Прогнозирование формирования и прогрессирования дегенеративного аортального стеноза по факторам риска тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.39, кандидат медицинских наук Андропова, Оксана Владимировна

• Андропова, Оксана Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Андропова, Оксана Владимировна

Введение.

Глава 1 Кальциноз клапанного аппарата сердца и аортальный стеноз: клинические, метаболические и иммунно-гистохимические проявления обзор литературы).

1.1 Дегенеративный аортальный стеноз: факторы риска, оценка тяжести и течение заболевания.

1.2 Дегенеративный аортальный стеноз: изменения гормонального гомеостаза кальция и липидного обмена, иммунные нарушения.

1.3 Дегенеративный аортальный стеноз: персистирование микробных агентов и воспаление.

1.4 Аортальный стеноз: методы визуализации и количественной оценки кальциноза клапанов сердца.

Глава 2 Клиническая характеристика больных, методы исследования— ^

2.1. Клиническая характеристика больных. ^

2.1.1. Выявление потенциальных факторов риска развития и прогрессирования кальциноза аортального клапана.

2.1.2 Оценка факторов прогрессирования дегенеративного аортального стеноза.

2.1.3 Влияния кальциноза клапанов на летальные исходы.

2.2 Лабораторные методы исследования.

2.3 Инструментальные методы исследования.

2.3.1 Эхокардиографическое исследование.

2.3.2 Многосрезовая спиральная компьютерная томография сердца и коронарных артерий.

2.3.3 Ультразвуковое дуплексное сканирование артерий нижних конечностей и брахиоцефальных артерий.

2.3.4 Остеоденситометрия.

2.4 Методы статистического анализа данных.

Глава 3 Выявление потенциальных факторов развития и прогрессирования кальциноза аортального клапана и аортального стеноза.

3.1 Кальциноз аортального клапана: ассоциированные клинические состояния.

3.2 Кальциноз внутрисердечных структур: методы визуализации.

3.2.1 Эхокардиографическое исследование сердца: новые возможности оценки аортального стеноза.

3.2.2 Многосрезовая спиральная компьютерная томография сердца: возможности визуализации и оценки кальциноза клапанного аппарата сердца.

3.3. Кальциноз клапанов сердца и атеросклероз периферических артерий.

3.4 Дегенеративный аортальный стеноз: показатели иммунного статуса, минерального и липидного обмена.

Глава 4 Дегенеративный аортальный стеноз: факторы прогрессирования и принципы предупреждения клапанных нарушений.

4.1 Факторы прогрессирования.

4.2 Влияние ингибиторов HMG-CoA-редуктазы на течение дегенеративного аортального стеноза.

4.3 Прогнозирование течения дегенеративного аортального стеноза.

Глава 5 Кальциноз внутрисердечных структур: влияние на летальные исходы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование формирования и прогрессирования дегенеративного аортального стеноза по факторам риска»

Актуальность темы

Генеральная Ассамблея Организации Объединенных Наций объявила 1999 год Международным годом пожилых людей. Увеличение продолжительности жизни населения обостряет существующие социально-демографические и экономические проблемы. К 2020 году число пожилых людей, старше 65 лет, составит 690 миллионов человек, а уровень смертности от неинфекционных заболеваний (в первую очередь, от сердечно-сосудистых) достигнет 49.7 миллионов случаев в год. В России доля пожилых людей в составе населения превышает 20 процентов [15, 17].

Дегенеративный аортальный стеноз (ДАС) в настоящее время занимает третье место в структуре клапанных поражений. Стремительное старение населения приводит к увеличению частоты выявления этого порока. У 30-60% пациентов с умеренным клапанным стенозом в последующие годы развивается аортальный стеноз тяжелой степени. Скорость уменьшения площади аортального отверстия, по оценкам исследователей, колеблется от 0.1 до 0.3 см /год. 75% пациентов с аортальным стенозом тяжелой степени с клиническими проявлениями умирают, если не выполнена оперативная коррекция порока [50, 53, 73, 118]. Даже при отсутствии гемодинамически значимой клапанной обструкции кальциноз аортального клапана (АК) связан с увеличением приблизительно на 50% риска сердечно-сосудистой смертности, возникновения инфарктов миокарда и инсультов [120].

Несмотря на то, что ДАС был описан Monckeberg J.G. в 1904 году [98], причина кальцификации при дегенеративных изменениях клапанов сердца до сих пор остается неясной. Распространенность кальциноза внутрисердечных структур и прогностически неблагоприятное течение ДАС требует раннего выявления факторов, ассоциированных с прогрессированием клапанных нарушений. Предполагают, что дегенеративная кальцификация может быть завершающей стадией атеросклеротического поражения клапанов, латентно протекавшего ревматического вальвулита, развиваться вследствие хронического воспаления или персистирования микробных агентов.

При неадекватной эхокардиографической визуализации и систолической дисфункции левого желудочка возможны трудности в определении истинной тяжести аортального стеноза. Многие авторы определяют этиологию и степень тяжести аортального стеноза только при проведении инвазивных исследований гемодинамики [70, 72, 75] или стресс-тестов [37, 45, 99, 147].

В отечественной и зарубежной литературе отсутствуют клинические работы, посвященные визуализирующим методам количественной оценки кальциноза аортального клапана, выявлению связи между кальцинозом клапанов и атеросклерозом периферических артерий, влиянию воспаления на структурно-функциональные изменения аортального клапана у одной и той же группы пациентов. Определение предикторов формирования ДАС позволит активно и своевременно воздействовать на эти факторы с целью замедления кальцификации АК и прогрессирования ДАС, а также - предупреждения развития серьезных осложнений.

Цели и задачи исследования

Цель исследования: выявить потенциальные факторы риска прогрессирования кальциноза аортального клапана и формирования дегенеративного аортального стеноза. Задачи исследования:

1. Оценить вклад ассоциированных клинических состояний в развитие ДАС и ревматического аортального стеноза.

2. Определить значение функционального индекса EF/PG в оценке тяжести аортального стеноза и в прогнозировании течения ДАС.

3. Оценить значение нарушений липидного и минерального обмена, а также степени выраженности эктопической кальцификации в прогрессировании ДАС.

4. Уточнить роль воспаления и возможных этиологических факторов (Chlamydia pneumoniae, цитомегаловирус) в развитии дегенеративного поражения АК.

5. Определить клиническую значимость нового метода визуализации (МСКТ сердца и коронарных артерий) в диагностике кальциноза клапанного аппарата сердца.

Научная новизна

Впервые в клинической практике использована методика количественной оценки кальцификатов клапанного аппарата сердца при многосрезовой компьютерной томографии сердца, сопоставлены томографические и эхокардиографические данные с показателями иммунного воспаления, минерального, липидного обмена и функциональным состоянием левого желудочка. Определены корреляции между лучевыми (эхокардиографическим, ультразвуковым дуплексным сканированием, томографическим) методами количественной оценки кальцификации, костной резорбцией и воспалением.

Методика определения корригированных функциональных индексов, ранее использовавшихся только для оценки тяжести «критического» аортального стеноза, дополнена возможностью их использования при стенозах легкой и средней степени тяжести. Впервые предложены методы прогнозирования течения ДАС и развития недостаточности кровообращения, основанные на определении доступного индекса тяжести аортального стеноза.

Выявленные факторы, ассоциированные с прогрессированием аортального стеноза, представленная модель прогнозирования течения ДАС позволяют уточнить механизмы прогрессирования кальцификации и формирования дегенеративного аортального стеноза и найти новые подходы к ранней диагностике, лечению, предупреждению осложнений и увеличению продолжительности жизни пациентов.

Практическая ценность

Выявлены клинические состояния, ассоциированные с прогрессированием кальцификации аортального клапана и стенозированием аортального отверстия, как при дегенеративном, так и ревматическом аортальном стенозе. Проведенное исследование позволило определить предикторы развития и прогрессировать ДАС: исходные показатели площади аортального отверстия и скоростные характеристики систолического аортального потока, кальциноз митрального кольца, дислипидемия, гипокальциемия, увеличение концентрации С-реактивного белка. При исследовании маркеров воспаления мы первыми обнаружили достоверные корреляционные зависимости между концентрациями интерлейкинов (ИЛ-6 и ИЛ-8) и кальцификацией аортального клапана.

Созданная математическая модель прогрессирования ДАС по изменению индекса тяжести аортального стеноза EF/PG позволяет прогнозировать течение заболевания. Индекс тяжести обладает высокой диагностической точностью в оценке аортального стеноза (чувствительность 87-90%, положительное прогностическое значение 95%). Наиболее информативен индекс при неадекватной эхокардиографической визуализации сердца и у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка. Данный индекс может быть использован для оценки течения ревматического аортального стеноза.

Проведенное исследование показало высокую клиническую значимость МСКТ в количественной оценке кальцификации клапанного аппарата сердца. МСКТ сердца позволяет оценить кальциноз аортального клапана и тяжесть аортального стеноза при неадекватной эхокардиографической визуализации сердца, при этом чувствительность метода достигает 98%.

Выявленная связь между кальцификацией клапанов, воспалительным процессом, метаболическими и гемодинамическими нарушениями позволяет определить стратегию замедления прогрессирования аортального клапанного стеноза вне зависимости от его этиологии.

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Андропова, Оксана Владимировна

выводы

1. Кальциноз клапанов сердца, преимущественно аортального, является предиктором нарушений коронарного и мозгового кровообращения. Развитие инфаркта миокарда (84%) и нарушений мозгового кровообращения (74%) в большей степени ассоциировано с кальцинозом аортального клапана, чем с кальцинозом митрального клапана (48 и 53%) или митрального кольца (62 и 56%).

2. Основными причинами аортального стеноза у лиц пожилого возраста (старше 65 лет) являются дегенеративное поражение аортального клапана и ревматизм. Для этих заболеваний характерны такие общие симптомы, как недостаточность кровообращения (р<0.044), обмороки (р<0.009), желудочковая экстрасистолия высоких градаций (р<0.004) и симптомокомплекс стенокардии (р<0.035). При ревматическом аортальном стенозе чаще, чем при дегенеративном, диагностировали фибрилляцию предсердий (р=0.030) и нарушение мозгового кровообращения (р=0.035).

3. Для дегенеративного аортального стеноза характерно изолированное поражение аортального клапана, а также сочетание с кальцинозом митрального кольца (12%) и гемодинамически значимым кальцинозом коронарных артерий (57%). У пациентов с ревматическим аортальным стенозом были выявлены митральный стеноз (100%), недостаточность митрального клапана (100%), недостаточность аортального клапана (78%>), недостаточность трикуспидального клапана (100%) и трикуспидальный стеноз (11%).

4. Функциональный индекс EF/PG позволяет точнее, чем стандартные эхокардиографические показатели, оценить тяжесть аортального стеноза (как ревматического, так и дегенеративного) и прогноз течения заболевания. Чувствительность этого индекса составляет 87%.

5. Кальцификация аортального клапана и дегенеративный аортальный стеноз были ассоциированы с пожилым возрастом (р<0.001), кальцинозом кольца митрального клапана (р=0.033), снижением концентрации ионизированного кальция (р<0.001), остеопорозом (р=0.004) и отдельными показателями ремоделирования внеклеточного матрикса (уровень р от 0.030 до <0.001).

6. Предикторами, определяющими скорость прогрессирования дегенеративного аортального стеноза, являются исходные значения площади аортального отверстия (р<0.001), пиковая скорость (р=0.047), систолический трансклапанный градиент давления (р=0.006), индекс тяжести аортального стеноза (р=0.002), а также - повышенные концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности (р<0.001), щелочной фосфатазы (р=0.001) и С-реактивного белка (р=0.049).

7. Средняя скорость стенозирования аортального отверстия составила 0.24 2 см /год, при этом максимальная скорость отмечена в начале клапанного л поражения (0.34 см /год). Снижение индекса тяжести аортального стеноза (EF/PG) происходило со средней скоростью -0.16 в год. При дегенеративных аортальных стенозах средне-тяжелой и тяжелой степени скорость стенозирования аортального отверстия замедлялась.

8. Получена статистически значимая корреляционная зависимость между кальцинозом внутрисердечных структур и степенью выраженности атеросклероза периферических артерий.

9. Выявлена достоверная связь между концентрациями С-реактивного белка (р<0.001), интерлейкина-6 (р<0.001) и степенью кальцификации аортального клапана, что свидетельствует о возможной роли воспаления в прогрессировании кальцификации и формировании дегенеративного аортального клапанного стеноза.

10. При неадекватной эхокардиографической визуализации многосрезовая спиральная компьютерная томография сердца в 98% случаев позволяет оценивать тяжесть аортального стеноза по индексу кальция аортального клапана.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В диагностике поражений клапанного аппарата сердца у пожилых пациентов следует иметь в виду возможность развития как ревматического, так и дегенеративного аортального стеноза.

2. Высокая прогностическая значимость индекса тяжести аортального стеноза (EF/PG) позволяет внести его в протокол стандартного эхокардиографического исследования пациентов с аортальным стенозом любой этиологии.

3. При неадекватной эхокардиографической визуализации аортального клапана рекомендуется проведение многосрезовой спиральной компьютерной томографии сердца для уточнения тяжести кальцификации клапана.

4. Наличие отчетливой взаимосвязи кальциноза внутрисердечных структур и атеросклероза периферических артерий позволяет считать ультразвуковое дуплексное сканирование артерий необходимым исследованием у лиц пожилого возраста.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Андропова, Оксана Владимировна, 2005 год

1. Аврунин А.С., Корнилов Н.В., Иоффе И.Д., Емельянов В.Г. Параметры метаболизма минерального матрикса костной ткани //Остеопороз и остеопения. 2000. - №4. - С.2-4.

2. Алекберова З.С., Мач Э.С., Герасимова Е.В. и др. Состояние периферических артерий у больных с системной красной волчанкой //Клин. мед. 2004. - №4. - С.46-49.

3. Василенко В.Х., Фельдман С.Б., Могилевский Э.Б. Пороки сердца. -Ташкент: Медицина, 1983. 366 с.

4. Долгов В.В., Ермакова И.П. Лабораторная диагностика обмена костной ткани. Основные компоненты костной ткани //Остеопороз и остеопения. -2000. №4. - С.29-39.

5. Дупляков Д.В., Емельяненко В.М. Возможности стресс-эхокардиографии в диагностике патологии аортального клапана. Ч. 1 //Кардиология. — 2002. №8. — С.87-91.

6. Каражас Н.В. Цитомегаловирусная инфекция современная диагностика //Клин. лаб. диагностика. — 1998. - №2. - С.16-17.

7. Лекции по кардиологии: В 3 т. /Под ред. Л.А. Бокерия, Е.З. Голуховой. -М.: Изд-во НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2001. Т.2. - 288 с.

8. Назаренко Г.И., Кишкун А.А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. М.: Медицина, 2000. - 544 с.

9. Насонов Е.Л., Панюкова Е.В., Александрова Е.Н. С-реактивный белок -маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные) //Кардиология. — 2002. №7. - С.53-62.

10. Ю.Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза //Тер. арх. -2002. №5. - С.80-85.

11. Палеев Н.Р., Палеев Ф.Н. Цитокины и их роль в патогенезе заболеваний сердца //Клин, медицина. 2004. - №5. - С.4-7.

12. Пожилые люди в Российской Федерации: положение, проблемы, перспективы: Нац. докл. /Вторая Всемирная ассамблея по проблемам старения, Мадрид, 8-12 апр. 2002 г. М.: Права человека, 2002. - 56 с.

13. Полубенцева Е.И. Воспалительные заболевания сердца: Лекции по кардиоревматологии в слайдах и табл.: Учеб. пособие. М., 2002. - 94 с.

14. Программа развития ООН «Возраст мудрости возраст созидания». - М.,1999.-96 с.

15. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А. М.: Медиасофт, 2002. — 312 с.

16. Риггз Б.Л., Мелтон Л.Д. Остеопороз. М.: Бином; СПб.: Нев. диалект,2000.-560 с.

17. Руководство по остеопорозу /Под ред. Л.И. Беневоленской. — М: Бином. Лаборатория базовых знаний, 2003. 524 с.

18. Сигидин Я. А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани (Системные ревматические заболевания): Руководство для врачей. М.: «Медицина», 2004. — 640 с.

19. Терновой С.К, Синицын В.Е. Спиральная компьютерная и электроннолучевая ангиография. — М.: Видар, 1998. 144 с.

20. Титов В.Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие интерлейкина-1, интерлейкина-6 и активность гипоталамо-гипофизарной системы (обзор литературы) //Клин. лаб. диагностика. 2003. — №12. -С.3-10.

21. Ультразвуковая допплеровская диагностика сосудистых заболеваний /Под ред. Ю.М. Никитина, А.И. Труханова. М.: Видар, 1998. - 432 с.

22. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. М.: Практика, 1993.-347 с.

23. Шостак Н.А., Карпова Н.Ю, Рашид Н.Ю., Пискунов Д.В. Аортальные пороки сердца в практике ревматолога: аортальный стеноз //Consilium-medicum. 2003. - Т.5, №.11.- С.620-625.

24. Adler A., Fink N., Spector D. et al. Mitral annulus calcification a window to diffuse atherosclerosis of the vascular system //Atherosclerosis. - 2001. -Vol.155.-P.l-8.

25. Adler A., Koren A., Fink N. et al. The association between mitral annulus calcium and carotid atherosclerotic disease //Stroke. 1998. - Vol.29: -P.1833-1837.

26. Adler A., Levinger U., Koren A. et al. Relation of nonobstructive aortic valve calcium to carotid arterial atherosclerosis //Amer. J. Cardiol. 2000. - Vol.86. -P.l 102-1105.

27. Adler A., Vaturi M., Wiser I. et al. Nonobstructive aortic valve calcium as a window to atherosclerosis of the aorta //Amer. J. Cardiol. 2000. - Vol.86. -P.68-71.

28. Adler A., Zabarski R.S., Vaturi M. et al. The association between mitral annulus calcium and aortic atheroma as detected by transesophageal echocardiography study //Amer. J. Cardiol. 1998. - Vol.81. - P.784-786.

29. Agatston A.S., Janowitz W.R., Hildner F.J. et al. Quantification of coronary artery calcium using ultrafast computed tomography //J. Amer. Coll. Cardiol. -1990.-Vol.15.-P.827-832.

30. Agmon Y., Khandheria B.J., Meissner I. et al. Aortic valve sclerosis and aortic atherosclerosis: Different manifestation of the same disease? Insight from a Population-based study //J. Amer. Coll. Cardiol. 2001. - Vol.38. - P.827-834.

31. Agmon Y., Khandheria B.J., Tajik J.A. et al. Inflammation, infection and aortic valve sclerosis. Insight from the Olmsted County (Minnesota) Population //Atherosclerosis. 2004. - Vol. 174. - P.337-342.

32. Amato M.C., Moffa P.J., Werner K.E., Ramires J.A. Treatment decision in asymptomatic aortic valve stenosis: Role of exercise testing //Heart. 2001. -Vol.86.-P.381-386.

33. Andreassen J.J., Farholt S., Jensen J.S. Failure to detect Chlamidia pneumoniae in calcific and degenerative arteriosclerotic aortic valves excised during open heart surgery //APMIS. 1998. - Vol.106. - P.717-720.

34. Antonini-Canterin F., Faggiano P., Zanuttini D. Is aortic valve resistance more clinically meaningful than valve area in aortic stenosis? //Heart. 1999. -Vol.82.-P.9-10.

35. Antonini-Canterin F., Pavan D., Burelli C. et al. Validation of the ejection fraction-velocity ratio: a new simplified "function-corrected" index for assessing aortic stenosis severity //Amer. J. Cardiol. 2000. - Vol.86. - P.427-433.

36. Arad Y., Spadaro L.A., Goodman К et al. Prediction coronary events with electron beam computed tomography //J. Amer. Coll. Cardiol. 2000. - Vol.36. -P.1253-1260.

37. Aronow W.S., Ahn C., Kronzon I., Goldman M.E. Association of coronary risk factors and use of statins with progression of mild valvular aortic stenosis in older persons //Amer. J. Cardiol. 1999. - Vol.84. - P. 1044-1048.

38. Bahler R.C., Desser D.R., Finkelhor R.S. et al. Factors leading to progression of valvular aortic stenosis //Amer. J. Cardiol. 2001. - Vol.88. - P.693-695.

39. Becker C.R., Kleffel Т., Crispin A. et al. Coronary arteries calcium measurement: agreement of multirow detection and electron beam CT //Amer. J. Radiol. 2001. - Vol. 176. - P. 1295-1298.

40. Bednarz J.E., Krauss D., Lang R.M. An echocardiographic approach to the assessment of aortic stenosis //J. Amer. Soc. Echocardiography. 1996. -Vol.9. - P.286-294.

41. Bellamy M.F., Pelikka P.A., Klarich K.W. et al. Association of cholesterol levels, hydroxymethylglutary coenzime-a reductase inhibitor treatment, and progression aortic stenosis in the community //J. Amer. Coll. Cardiol. 2002. -Vol.40.-P. 1723-1730.

42. Bermejo J., Odreman R., Feijoo J. et al. Clinical efficacy of Doppler-echocardiograhic indices of aortic valve stenosis: a comparative test-based analysis of outcome //J. Amer. Coll. Cardiol. 2003. - Vol.41. - P. 142-151.

43. Boca Radiology Group. Cardiac Score //www. Bocaradiology.com/ Procedures/Cardiac Score.html. 12.02.03.

44. Boone A., Cheriex E., Lodder J., Kessels F. Cardiac valve calcification: characteristics of patients with calcification mitral annulus or aortic valve //Heart. 1997. - Vol.78. - P.472-474.

45. Bostrom K., Watson K.E., Horn S. Bone morphogenetic protein expression in human atherosclerotic lesion//J. Clin. Invest. 1993. - Vol.91. - P.l800-1809.

46. Boudoulas H. Etiology of valvular heart disease //Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2003. - Vol. 1. - P. 523-532.

47. Braunwald E. Heart disease: a textbook of cardiovascular medicine. — 6th ed. — Philadelphia: Saunders, 2001. 2297 p.

48. Budoff M.J. Prognostic value of coronary artery calcification //JCOM. 2001. - Vol.8.-P.42-48.

49. Carabello B.A, Green L.H., Grossman W. et al. Hemodynamic determinants of prognosis aortic valve replacement in critical aortic stenosis and advanced congestive heart failure //Circulation. 1980. - Vol.62. - P.42-48.

50. Carabello B.A. Evaluation and management of patients with aortic stenosis //Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 1746-1750.

51. Chan K.L. Is aortic stenosis a preventable disease? //J. Amer. Coll. Cardiol. -2003.-Vol.42.-P.593-599.

52. Chapman C.M.L., Beilby J.P., Humphries S.E. et al. Association of an allelic variant of interleukin-6 with subclinical carotid atherosclerosis in an Australian community population //Eur. Heart J. 2003. Vol.24. - P. 1494-1499.

53. Connolly H.M., Oh J.K., Schaff H.V. et al. Severe aortic stenosis with low transvalvular gradient and severe left ventricular dysfunction: result of aortic valve replacement in 52 patients //Circulation. 2000. - Vol.101. - P. 19401946.

54. Cosmi J.E., Kort S., Tunick P.A. et al. The risk of development of aortic stenosis in patients with "benign" aortic valve thickening //Arch. Intern. Med.2002. Vol. 162, N 20. - P.2345-2347.

55. Cowell S.J., Newby D.E., Burton J. et al. Aortic valve calcification on computed tomography predicts the severity, of aortic stenosis //Clin. Radiol.2003.-Vol.58.-P.712-716.

56. Detrano R.C., Hsiai Т., Wang S. et al. Prognostic value of coronary calcification and angiographic stenosis in patients undergoing coronary angiography //J. Amer. Coll. Cardiol. 1996. - Vol.27. - P.285-290.

57. Dreger S.A., Taylor P.M., Allen S.P., Yacoub M.H. Profile and localization of matrix metalloproteinases (MMPs) and their tissue inhibitors (TIMPs) in human heart valves //J. Heart Valve Dis. 2002. - Vol.11. - P.875-880.

58. Drolet M.C., Arsenault M., Couet J. Experimental aortic valve stenosis in rabbits //J. Amer. Coll. Cardiol. 2003. - Vol.41. - P. 1211-1217.

59. Edep M.E., Shirani J., Wolf P., Brown D.L. Matrix Metalloproteinase Expression in Non-Rheumatic Aortic Stenosis //Cardiovasc. Pathol. 2000. -Vol.9.-P.281-286.

60. Faggiano P., Aurigemma G.P., Rusconi C., Gaasch W.H. Progression of valvular aortic stenosis in adults: Literature review and clinical implication //Amer. Heart J. 1996. - Vol.132. - P.408-417.

61. Faggiano P., Antonini-Canterin F., Erlicher A. et al. Progression of aortic valve sclerosis to aortic stenosis //Amer. J. Cardiol. 2003. - Vol.91. - P.99-101.

62. Feldman T. Rheumatic heart disease //Curr. Opin. Cardiol. 1996. - Vol.2. -P.126-130.

63. Filsoufi F., Aklog L., Adams D.H., Byrne J.G. Management of mild to moderate aortic stenosis at the time of coronary artery bypass grafting //J. Heart Valve Dis. 2002. - Vol. 11, Suppl. 1. - P.45-49.

64. Freeman R.V., Otto C.M. Management of asymptomatic valvular aortic stenosis /And. Heart J. 2002. - Vol.54. - P.31-38.

65. Galante A., Pietroiusti A., Vellini M. et al. C-reactive protein is increased in patients with degenerative aortic valvular stenosis //J. Amer. Coll. Cardiol. -2001.- Vol.38. -P.1078-1082.

66. Garcia D., Dumesnil J.G., Durand L.-J. et al. Discrepancies between' catheter and Doppler estimates of valve effective orifice area can be predicted from the pressure recovery phenomenon //J. Amer. Coll. Cardiol. 2003. - Vol.41. -P.435-442.

67. Glader C.A., Birgander L.S., Soderberg S. et al. Lipoprotein (a), Chlamidia pneumoniae, leptin and tissue plasminogen activator as risk markers for valvular aortic stenosis //Eur. Heart J. 2003. - Vol.24. - P. 198-208.

68. Gonsalves L.M, Cardoso A., Luis F. et al. Correlation between aortic transvalvular gradient obtained with Doppler ultrasonography and with hemodynamics study. Role of the underlying etiology //Rev. Port. Cardiol. -1996.- Vol.10. -P.717-722.

69. Harris T.B., Ferrucci I., Traxy R.P. et al. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly //Amer. J. Med. — 1999. Vol.l06. -P.506-512.

70. Heinrich R.S., Marcus R.H., Ensley A.E. et al. Valve orifice area alone is in insufficient index of aortic stenosis severity: Effects of the proximal and distal geometry on transaortic energy loss //J. Heart Valve Dis. 1999. — Vol.8. -P.509-515.

71. Higuchi M.L., Higuchi-Dos-Santos M.H., Pierri H. et al. Micoplasma pneumoniae and Chlamidia pneumoniae in calcified nodules of aortic stenotic valves //Rev. Inst. Med. Trop. S. Paulo. 2002. - Vol.44. - P.209-212.

72. Hobson E.E., Ralston S.H. Role of genetic factors in the pathophysiology and management of osteoporosis //Clin. Endocrinology. 2001. - Vol.54. - P. 1-9.

73. Jacob M.P. Extracellular matrix remodeling and matrix metalloproteinases in the vascular wall during aging and in pathological conditions //Biomed. Pharmacother. 2003. - Vol.57. - P. 195-202.

74. Juvonen J., Juvonen Т., Laurila A. et al. Can degenerative aortic valve stenosis be related to persistent Chlamidia pneumoniae infection //Ann. Intern. Med. -1998.-Vol. 128.-P.741-744.

75. Juvonen J., Laurila A., Juvonen T. et al. Detection of Chlamidia pneumoniae in human nonrheumatic stenotic aortic valves //J. Amer. Coll. Cardiol. 1997. -Vol.29.-P.1054-1059.

76. Kaden J.J., Bickelhaupt S., Grobholz R. et al. Pathogenetic role of Chlamidia pneumoniae in calcific aortic stenosis: immunohistochemistry study and review of the literature //J. Heart Valve Dis. 2003. - Vol.12. - P.447-453.

77. Karpuz H., Ozsahin M., Aebischer N. et al. Usefulness of the echocardiographic velocity ratio for detection of significant aortic stenosis //J. Amer. Coll. Cardiol. 1999. - Vol.84. - P.l 101-1103.

78. Kizer J.R., Geffer W.B., de Lemos A.S. et al. Electron beam computed tomography for the quantification of aortic valvular calcification //J. Heart Valve Dis. 2001. - Vol. 10. - P.361 -366.

79. Lamb H.J., Beyerbacht H.P., Roos A. Left ventricular remodeling early after aortic valve replacement: Differential effects on diastolic function in aortic valve stenosis and aortic regurgitation //J. Amer. Coll. Cardiol. — 2002. -Vol.40.-P.2182-2188.

80. Lee Y.S., Chou Y.Y. Endothelial alterations and senile calcific aortic stenosis: an electron microscopic observation //Proc. Nat. Sci. Counc. Repub. China. -1997.-Vol.21.-P.137-143.

81. Lee Y.S., Chou Y.Y. Pathogenetic mechanism of senile calcific aortic stenosis: the role of apoptosis //Chin. Med. J. 1998. - Vol. 1 П.- P.934-939.

82. Levine S. A., Likoff W. B. Some notes on the transmission of heart murmurs //Ann. Intern. Med.- 1944.- Vol.21.- P. 298-304.

83. Lindroos M., Kupari M., Valvanne J. et al. Factors associated with aortic valve degeneration in the elderly //Eur. Heart J. 1994. - Vol.15. - P.865-870.

84. Mann D.L., Usher B.W., Hammerman S. et al. The fractional shortening-velocity ratio: validation of a new echocardiographic Doppler method for identifying patients with significant aortic stenosis //J. Amer. Coll. Cardiol. -1990. Vol.15. - P. 1578-1584.

85. Matsumura Т., Ohtaki E., Misu K. et al. Etiology of aortic valve disease and recent changes in Japan//Int. J. Cardiol. 2002. - Vol.86. - P.217-223.

86. Mehta J.L., Saldeen T.G.P., Rand K. Interactive role of infection, inflammation and traditional risk factors in atherosclerosis and coronary artery disease //J. Amer. Coll. Cardiol. 1998. - Vol.31. - P. 1217-1225.

87. Mills R., Bhatt D.L. The Yin and Yang of arterial inflammation //J. Amer. Coll. Cardiol. 2004. - Vol.44. - P.50-52.

88. Mohler E.R. Ill, Cannon F., Reynolds C. et al. Bone formation and inflammation in cardiac valves //Circulation. 2001. - Vol.103. - P.l522-1528.

89. Monckeberg J.G. Der normale histologische Bau und die Sklerose der Aortenklappen //Virch. Arch. Pathol. Anat. 1904. - Bd.176. - S.472-496.

90. Monin J.L., Monchi M., Gest V. et al. Aortic stenosis with severe left ventricular dysfunction and low transvalvular pressure gradients //J. Amer. Coll. Cardiol. 2001. - Vol.37. - P.2101 -2107.

91. Moreau M., Brocheriou I., Petit L. et al. Interleukin-8 mediated downregulation of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 expression in cholesterol-loaded human macrophages //Circulation. 1999. — Vol.99. -P.420-426.

92. Moreno R., Zamorano J. New imaging techniques in the assessment of patients with aortic stenosis //Herz. 2002. - Vol.27. - P.246-253.

93. Morgan-Hughes G.M., Owens P.E., Roobottom C.A., Marshall A.J. Three dimensional volume quantification of aortic valve calcification using multislice computed tomography //Heart. 2003. - Vol.89. - P.l 191-1194.

94. Munt В., Legget M.E. Kraft C.D. et al. Physical examination in valvular aortic stenosis: correlation with stenosis severity and prediction of clinical outcome //Amer. Heart J. 1999. - Vol.137. - P.298-306.

95. Nassimiha D., Aronow W.S., Ahn C., Goldman M.E. Association of coronary risk factors with progression of valvular aortic stenosis in older persons //Amer. J. Cardiol. 2001. - Vol.87. - P. 1313-1314.

96. Neito F.J., Adam E., Sorlie P. et al. Cohort study of cytomegalovirus infection as a risk factor for carotid intimal-medial thickening, a measure of subclinic atherosclerosis //Circulation. 1996. - Vol.94. - P.922-927.

97. Nilsson J., Ares M.P.S., Lindholm M. et al. Inflammation and cholesterol //Eur. Heart J. 2002. - Suppl.A. - A. 18-25.

98. Niu Т., Xu H. Candidate genes for osteoporosis: therapeutic implications //Amer. J. Pharmocogenetics. 2001. - Vol. 1. - P. 11 -19.

99. Northrup W.F. Ill, Dubois K.A., Kshettry V.R. et al. Trends in aortic valve surgery in a large multi-surgeon, multi-hospital practice, 1979-1999 //J. Heart Valve Dis. 2002. - Vol. 11.- P.768-779.

100. Novaro G.M., Tiong I.Y., Pearce G.L. et al. Effect of hydroxymethylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors on the progression of calcific aortic stenosis //Circulation. 2001. - Vol.104. - P.2205-2209.

101. O'Brien K.D., Kuusisto J., Reichenbach D.D. et al. Osteopontin is expressed in human aortic valvular lesions //Circulation. — 1995. — Vol.92. — P.2029-2032.

102. O'Brien K.D., Reichenbach D.D., Marcovina S.M. et al. Apolipoproteins B, (a) and E accumulate in the morphologically early lesion of degenerative valvular aortic stenosis //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1996. — Vol.16. -P.523-532.

103. Olsson M., Dalsgaard C.-J., Haegerstrand A. Accumulation of T lymphocytes and expression of interleukin-2 receptors in non-rheumatic stenotic aortic valves//J. Amer. Coll. Cardiol. 1994. - Vol.23. - P. 1162-1170.

104. Olsson M., Rosenqvist M., Nilsson J. Expression of HLA-DR antigen and smooth muscle cell differentiation markers by valvular fibroblasts in degenerative aortic stenosis //J. Amer. Coll. Cardiol. 1994. — Vol.24. -P. 1664-1671.

105. Olsson M., Thyberg J., Nilsson J. Presence of oxidized low density lipoprotein in nonrheumatic stenotic aortic valve //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol. 19. - P. 1218-1222.

106. O'Rourke R.A., Brundage B.H., Froelicher V.F. et al. ACC/AHA Expert Consensus Document on electron-beam computed tomography for the diagnosis and prognosis of coronaiy arteiy disease //J. Amer. Coll. Cardiol. — 2000. -Vol.36. P.326-340.

107. Ortlepp J.R., Hoffmann R., Ohme F. et al. The vitamin D receptor genotype predisposes to the development of calcific aortic valve stenosis //Heart. 2001. - Vol.85. - P.635-638.

108. Otto C.M. Calcification of bicuspid aortic valve //Heart. 2002. -Vol.88.-P.321-322.

109. Otto C.M., Burwash I.G., Legget M.E. et al. Prospective study of asymptomatic valvular aortic stenosis //Circulation. 1997. - Vol.95. - P.2262-2270.

110. Otto C.M., Kuusisto J., Reichenbach D.D. et al. Characterization of the early lesion of "degenerative" valvular aortic stenosis. Histological and immunohistochemical studies //Circulation. 1994. - Vol.90. - P.844-853.

111. Otto C.M., Lind B.K., Kitzman D.W. et al. Association of aortic-valve sclerosis with cardiovascular mortality and morbidity in the elderly //N. Engl. J. Med. 1999. - Vol.341. - P.142-147.

112. Palta S., Pai A.M., Gill K.S. New insight into the progression of aortic stenosis: implication for secondaiy prevention //Circulation. 2000. - Vol.101. - P.2497-2502.

113. Peltier M., Trojette F., Sarano M.E. et al. Relation between cardiovascular risk factors and nonrheumatic severe calcfic aortic stenosis among patients with a three-cuspid aortic valve //Amer. J. Cardiol. 2003. -Vol.91. -P.97-99.

114. Pereira J.J., Lauer M.S., Bashir M. et al. Survival after aortic valve replacement for severe aortic stenosis with low transvalvular gradient andsevere left ventricular dysfunction //J. Amer. Coll. Cardiol. 2002. - Vol.39. -P.1356-1363.

115. Petty G.W., Khandheria B.K., Wisnant J.P. et al. Predictors of cerebrovascular events and death among patients with valvular heart disease //Stroke. 2000. - Vol.31. - P.2628-2635.

116. Pierri H., Nussbacher A., Decourt L.V. et al. Clinical predictors of prognosis in severe aortic stenosis in unoperated patients >75 years of age //Amer. J. Cardiol. 2000. - Vol.86. - P.801-804.

117. Poggianti E., Venneri L., Chubuchny V. et al. Aortic valve sclerosis with systemic endothelial dysfunction //J. Amer. Coll. Cardiol. 2003. - Vol.41. — P.136-141.

118. Pohle K., Maffert R., Ropers D. et al. Progression of aortic valve calcification, association with coronary atherosclerosis and cardiovascular risk factors //Circulation. 2001. - Vol.104. - P. 1927 -1932.

119. Pohle K., Schlundt C., Kusus M. et al. The amount of aortic valve calcification quantified by electron beam tomography - impacts the clinical course of severe aortic valve stenosis //Eur. Heart J. - 2003. - Vol.24, Abstr.Suppl.-A.358.

120. Prokop M., Galanski M. Spiral and multislice computed tomography of the body. Stuttgart etc: Thieme, 2003. - 1972 p.

121. Raggi P. Coronary calcium on electron beam tomography imaging as a surrogate marker of coronary arteries disease //Amer. J. Cardiol. 2001. -Suppl.87. - P.27A-34A.

122. Raggi P. Prognostic implication of absolute and relative calcium scores //Herz. 2001. - Vol. 26. - P.252-259.

123. Raggi P., Boulay A., Chasan-Taber S. Cardiac calcification in adult hemodialysis patients. A link between end-stage renal disease and cardiovascular disease? //J. Amer. Coll. Cardiol. 2002. - Vol.39. - P.695-701.

124. Rahimtoola S.H. Severe aortic stenosis with low systolic gradient. The good and bad news //Circulation. 2000. - Vol. 101. - P. 1892-1894.

125. Rajamannan N.M., Subramaniam M., Springett M. et al. Atorvaststin inhibits hypercholesterinemia-indueed cellular proliferation and bone matrix production in the rabbit aortic valve //Circulation. 2002. — Vol.105. - P.2660-2665.

126. Rajamannan N.M., Gersh В., Bonow R.O. Calcific aortic stenosis: from bench to the bedside emerging clinical and cellular concepts //Heart. - 2003. -Vol.89.-P.801-805.

127. Rajappan K., Rimoldi O.E., Dutka D.P. et al. Mechanisms of coronary microcirculatory dysfunction in patients with aortic stenosis and angiographically normal coronary arteries //Circulation. — 2002. Vol.105. -P.470-476.

128. Ralston S.H. The impact of the human genome on endocrinology //J. Clin. Endocrinology and Metabolism. 2002. - Vol.87. - P.2460-2466.

129. Recommendations on the management of the asymptomatic patients with valvular heart disease (Working Group report) //Eur. Heart J. 2002. - Vol.23. — P.1253-1266.

130. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J., Hennekens C.H. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men //Circulation. 2000. - Vol.101. - P.1767-1772.

131. Romanens M. Atherosclerosis imaging for primary prevention of coronary heart disease special emphasis on calcium scoring using multislice computed tomography //www.kardiolab.cli/01080101.pdf. 12.02.03.

132. Rosenhec R., Binder Т., Porenta G. et al. Predictors of outcome in severe, asymptomatic aortic stenosis //N. Engl. J. Med. 2000. - Vol.343. — P.611-617.

133. Rumberger J.A., Brundage B.H., Rader D.J., Kondos G. Electron beam computed tomographic coronary calcium scanning: a review of guide-lines on use in asymptomatic persons //Mayo Clin. Proc. 1999. - Vol.74. - P.243-252.

134. Satta J., Melkko J., Pollanen R. Progression of human aortic valve stenosis is associated with tenascin-C expression //J. Amer. Coll. Cardiol. -2002.-Vol.39.-P.96-101.

135. Schmermund A., Baumgart D., Sack S. et al. Assessment of coronary calcification by electron-beam computed tomography in symptomatic patients with normal, abnormal or equivocal exercise stress test //Eur. Heart J. 2000. -Vol.21.-P.1674-1682.

136. Shanahan C.M., Cary N.R.B., Metcalfe J.C., Weissberg P.L. High expression of genes for calcification-regulating protein in human atherosclerotic plaques //J. Clin. Invest. 1994. - Vol.93. - P.2393-2402.

137. Shavelle D.M., Budoff M.J., Buljubasic N. et al. Usefulness of aortic valve calcium scores by electron-beam computed tomography as a marker for aortic stenosis //Amer. J. Cardiol. 2003. - Vol.92. - P.349-353.

138. Shivelly B.K., Charlton G.A., Crawford M.H., Chaney R.K. Flow dependence of valve area in aortic stenosis: relation to valve morphology //J. Amer. Coll. Cardiol. 1998. - Vol.31. - P.654-660.

139. Smith R.L., Larsen D., Crawford M.N., Shively B.K. Echocardiographic predictors of survival in low gradient in aortic stenosis //Amer. J. Cardiol. -2000. Vol.86. - P.804-807.

140. Spronk H.M.H., Soute B.A.M., Schurgers l.J. et al. Matrix Gla protein accumulates at the border of regions of cacification and normal tissue in the media of the arterial vessel wall //Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. -Vol.289.-P.485-490.

141. Steiner I., Dominik J. Biopsy of the heart valves: 872 cases //Cesk. Patol. -2000.-Vol.1.-P. 15-20.

142. Stewart B.F., Siscovic D., Lind B.K. et al. Clinical factors associated with calcific aortic valve disease //J. Amer. Coll. Cardiol. 1997. - Vol.29. -P.630-634.

143. Stratford N., Britten K., Gallagher P. Inflammatory infiltrates in human coronary atherosclerosis //Atherosclerosis. 1986. — Vol.59. - P.271-276.

144. Sugihara N., Matsuzaki M., Kato Y. The relation between bone calcium metabolism and senile aortic valve calcification //Nippon Ronen Igakkai Zasshi.- 1992. Vol.29. - P.403-410.

145. Task Force on Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology //Eur. Heart J. 2001. - Vol.22. - P. 1374-1450.

146. Tavendale R., Parratt D., Pringle S.D. et al. Serological markers of Chlamidia pneumoniae infection in men and women and subsequent coronary events. The Scottish Heart Health Study Cohort //Eur. Heart J. 2002. -Vol.23. -P.301-307.

147. Taylor P.M., Allen S.P., Dreger S.A., Yacoub M.H. Human cardiac valve interstitial cells in collagen sponge: a biological three-dimensional matrix for tissue engineering //J. Heart Valve Dis. 2002. - Vol.11. - P.298-307.

148. Uyama O., Yoshimoto Y., Yamamoto Y., Kawai A. Bone changes and carotid atherosclerosis in postmenopausal women //Stroke. 1997. - Vol.28. — P.1730-1732.

149. Von der Recke P., Hansen M.A., Hassager C. The association between low bone mass at the menopause and cardiovascular mortality //Amer. J. Med.- 1999.-Vol.106.-P.273-278.

150. Vehmaan-Kreula P., Puolakkainen M., Sarvas M.et al. Chlamidia pneumoniae proteins induce secretion of the 92-kDa gelatinase by humanmonocyte-derived macrophages //Atheroscler. Thromb. Vase. Biol. 2001. -Vol.21.-E.l-8.

151. Volpato S., Gralnic J.M., Ferrucci L. et al. Cardiovascular disease, interleukin-6 and the risk of mortality in older women. The women's health and aging study //Circulation. -2001. Vol.103. - P.947-953.

152. Wallby L., Janerot-Sjoberg В., Steffensen Т., Broqvist M.T Lymphocyte infiltration in non-rheumatic aortic stenosis: a comparative descriptive study between tricuspid and bicuspid aortic valves //Heart. 2002. -Vol.88. -P.348-351.

153. Wang A.Y.-M., Wang M., Woo J. Cardiac valve calcification as an important predictor for all-cause mortality and cardiovascular mortality in long-term peritoneal dialysis patients: a prospective study //J. Amer. Soc. Nephrol. -2003.-Vol.14.-P.159-168.

154. Warren B.A., Yong J.L.C. Calcification of the aortic valve: its progression and grading //Pathology. 1997. - Vol.29. - P.360-368.

155. Ways R., Zelinger A., Raggi P. High coronary artery calcium scores pose an extremely elevated risk for hard events //J. Amer. Coll. Cardiol. 2002. - Vol.39.-P.225-230.

156. Weyman A.E. Principles and practice of echocardiography. 2nd ed. -Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1994. - 1336 p.

157. Wierzbicky A., Shetty C. Aortic stenosis: an atherosclerotic disease? //J. Heart Valve Dis. 1999. - Vol.8. - P.416-423.

158. Wong N.D., Hsu J.C., Detrano R.C. et al. Coronary artery calcium evaluation by electron beam computed tomography and its relation to new cardiovascular events //Amer. J. Cardiol. 2000. - Vol.86. - P.495-498.

159. Woods A., Brull D.J., Humphries S.E., Montgomery H.E. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6 //Eur. Heart J. 2000. - Vol.21. - P. 1574-1583.

160. Yacoub M.H., Cohn L.H. Novel approaches to cardiac valve repair. From structure to function. Pt. 1 //Circulation. 2004. - Vol.109. - P.942-950.

161. Yacoub M.H., Cohn L.H. Novel approaches to cardiac valve repair. From structure to function. Pt. 2 //Circulation. 2004. - Vol.109. - P. 10641072.

162. Zile M.R., Green G.R., Schuyler G.T. et al. Cardiocyte cytoskeleton in patients with left ventricular pressure overload hypertrophy //J. Amer. Coll. Cardiol. 2001. - Vol.37. - P. 1080-1084.

163. Zwaka T.P., Hombach V., Torzewski J. C-reactive protein-mediated low density lipoprotein uptake by macrophages //Circulation. 2001. - Vol.103. -P.l 194-1197.