Моноклональные иммуноглобулины при болезни Шегрена тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.39, кандидат медицинских наук Логвиненко, Оксана Алексеевна

• Логвиненко, Оксана Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Логвиненко, Оксана Алексеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.л.»

Глава I ЗНАЧИМОСТЬ МОНОКЛОПАЛЬНЫХ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ПРИ БОЛЕЗНИ ШЁГРЕНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).~ I

1.1. Моноклональиая секреция и болезнь Шёгрсна.-.

1.2. Ассоциация между болезнью Шегрена н лимфомамн.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика больных болезнью Шёгрена.

2.2. Методы исследования.

2.3. Методы статнсти ческой обработки данных.

Глава 3. МОИОКЛОНАЛЬИЫЕ ИММУНОГЛОБУЛИНЫ ПРИ БОЛЕЗНИ

ШЁГРЕНА.;.

3.1. Характеристика моноклинальных иммуноглобулинов.

3.2. Характеристика полнклональных иммуноглобулинов.

3.3. Клинические и лабораторные проявления, ассоциированные с наличием моноклоиальных иммуноглобулинов.

3.4. Показания к иммунохимическому исследованию сыворотки крови и мочи больных болезнью Шёгрена.

3.5. Моноклонапьиость экспрессии иммуноглобулинов в биоитатах малых слюиных жеяй-,.,,.,".

Глава 4. ИММУНОГЛОБУЛИНСЕКРЕТИРУЮЩИЕ ЛИМФОМЫ ПРИ

БОЛЕЗНИ ШЁГРЕНА. 8»

4.1. Значимость обнаружения моноклоиал ьных иммуноглобулинов в диагностике лнмфом.

4.2. Характеристика инмуноглобулинсехретарующнх и несекре тирующих лнмфои .,.

4.3. Факторы, способствующие диагностике лимфом у болоньи

Ш6] реп; наряду с Ч.1КЛМПМ1,:.: чи иммуноглобулинами. '" I

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Моноклональные иммуноглобулины при болезни Шегрена»

Актуальность проблемы

Болезнь ШЙгрсна (БШ) заболевание, характеризующееся лнмфоидной инфильтрацией экзокринных желёз, пол и клепальной В-клеточной активацией н имеющее выраженную тенденцию к злокачественной трансформации. Особая предрасположенность к развитию лимфом патогенетически обусловлена возможностью формирования лимфондной ткани в слюнных железах. При БШ слюнные железы являются местом наиболее частой экстранодальной локализации лимфом, нэ которых подавляющее большинство - В-клеточные лимфомы маргинальной зоны МАЬТ-тнпа (из ассоциированной со слизистыми оболочками лимфоидной ткакн) (Васильев В.И. и др., 2006; Яоуег В. а а.1., 1997; Уои1ваге118 М, с( а!., 1999).

БШ не может однозначно рассматриваться как доброкачественное состояние, учитывая высокий рнск лимфом нрн этом заболевании (Камап 5. е* а!., 1978; Уа1е£»ш О. е1 а]п 1997). Лимфомы составляют до 50% в структуре летальности при БШ (Васильев В.И. и др., 2004; \iasaki У. е1 а]., 2004). Смертность при БШ. сравнимая со смертностью в общей популяции, возрастает нрн развитии лнмфопрояиферативных заболеваний (Зкорои1| Р, с! в)., 2000; ]оаппк1|к J. « а]., 2002; ТЬеапйсг Е. е! а1-, 2004),

Как известно, моноклональность - неотъемлемый этап перехода от аутоиммунного состояния к лнмфомс (2Ытт I. с( а!. 1975; ОаагЛоиапеп Е. е1 а!, 1981). Однако, хотя моноклональная экспансия является характерной для неоплазин, сама по себе моноклональная пролиферация не означает наличие опухоли, Мнение о том, представляет лн моноклональная В-клеточная популяция в лнмфоэпнтелнальном сналоадсннтс раннюю лнмфому или более доброкачествешшй тип экспансии, является спорным.

Полагэют, что цитостатическая терапия при моноклональной гаммапатии, ассоциированной с аутоиммунными заболеваниями, может приводить к ограничению или регрессии моноклональной пролиферации и тем самым отодвигать на неопределённый срок возможность распознавания опухоли (Андреева Н.Е., Балакирева Т,В., 2002), При недостаточной терапия или безуспешном лечении больные со смешанной моноклональной криоглобулннемней погибают» ках правило, раньше, чем размеры злокачественной лимфопролиферацнн достигают предела, за которым морфологический диагноз опухоли становится несомненным.

Обнаружение моиоклональных иммуноглобулинов в сыворотке н/илн их лёгких испей в моче больных предполагает, что моноклональный процесс присутствует на ранних стадиях БШ одновременно с полнклопальной В-клеточной активацией, т.е, в отсутствии явного злокачественного лимфопролнферзтивного заболевания (Taoufas A. ct aU, 1986). С другой стороны, моноклональные иммуноглобулины н/илн их фрагменты являются маркёрами В-клеточных сскретнруюших лнмфом (Wallers М, ct al„ 1986).

Данные о частоте моноклональной гаммапатни при БШ варьируют в широких пределах - от 10% до 100% {Moutsopoulos Н, ct at., 1983; Pennec Y. el at, 1984), Согласно результатам исследований, 8-17% пациентов с БШ имеют смешанную моноклональиую крногл обул пиемию, содержащую Мк моиоклональиый иммуноглобулин (Василиев В.И. и др., 2004; Tziaufas А. etal. 19%).

В единичных работах оценивалась значимость моноклональной гаммапатнн при БШ, полученные результаты противоречивы. Сообщается, что лнмфопролифератнвные заболевания диагностированы у 6% больных БШ, имеющих моноклональные иммуноглобулины в сыворотке (Bhto-Zeron P. et al., 2005) либо, что моноклональные иммуноглобулины и/нли свободные лёгкие цепи иммуноглобулинов в моче обнаруживаются у больных БШ только при наличии лнмфомы (Walters М. et al., 1986). Считается, что смешанная моноклональная криоглобулннсмня может быть предиктором лнмфом при БШ {Васильев В.И. и др„ 2004; ТяоиГаз А. е1 а1., 19%).

Суля по опубликованным данным* частоте! встречаемости н значимость моноклональных иммуноглобулинов при БШ остается не уточнённой. В частности, не ясно, является ли моноклональная секреция маркёром развития лнмфом при этом заболевании Это позволило дам сформулировать «ель н задачи настоящего исследования,

Цель исследования

Оценить клиническое значение моноклональных иммуноглобулинов при болезни Шегрена.

Садани исследования

1. Изучить частоту н спектр мококлоналышх иммуноглобулинов

2. Провести анализ клинических и лабораторных показателей у больных с моноклональными иммуноглобулинами

3. Оценить значимость моноклопальных иммуноглобулинов в диагностике лнмфом при болезни Шегрена

4. Представить характеристику иммуноглобулннсскрстируюшнх лнмфом

5. Установить факторы, способствующие диагностике лимфом при болезни Шегрена наряду с моноклональными иммуноглобулинами.

Научная новизна

Определена частота и дана характеристика моноклональных иммуноглобулинов при БШ. Представлены показания к иммукохнмнческому негодованию сыворотки крови и мочи больных БШ. Оценена значимость моноклональных иммуноглобулинов как предиктора и маркера лимфом при БШ. Показано, что моноклопальная секреция, увеличивая частоту лимфом, ухудшает выживаемость больных БШ.

Практическая значимость

Исследование уточняет влияние моноклональных иммуноглобулинов на клиническую симптоматику и течение БШ, конкретизирует подходы к диагностике имму и о глобул н нее крегиру ю щи х лимфом.

Своевременное выявление и наблюдение больных с моноклональной секрецией будет способствовать ранней диагностике лимфопролиферативиых заболеваний» т.е. лимфом низкой степени злокачественности и малой опухолевой массы, что может улучшить прогноз больных БШ.

Положения, выносимые ни защиту

1. Болезнь Шегрена - заболевание с агрессивной В-клетачноЙ лнмфопролиферацией, которая может приводить к появлению моноклональной секреции иммуноглобулинов.

2. Наличие моноклональной секреции при БШ ассоциировано со значительным увеличением околоушных слюнных желёз, генерализованной лимфаденонатией, крноглобулинемией и крноглобулннемнческнм васкулитом, дефицитом полнклональных иммуноглобулинов, повышением уровня иммуноглобулинов класса М и, в ряде случаев, с клиническими проявлениями синдрома гнпсраязкостн крови.

3- У половины больных БШ ыоноклопальная секреция иммуноглобулинов связана с развитием лимфом, в остальных случаях она протекает как моноклональная гаммапатня неопределенного значения.

-94. Моноклональные иммуноглобулины в сыворотке крови и (или) их свободные лёгкие цели и моче могут рассматриваться как неблагоприятный прогностический фактор, весомый предиктор развития лимфом при БШ

5. При наличии у больных БШ моноклональной секреции а сочетании со значительным увеличением околоушных слюнных желёз и (илн) генералнтованной лнмфаленопатией должна обязательно проводиться биопсия околоушной слюнной железы и (или) лимфатического узла для исключения злокачественной лимфопролиферации.

Вмел реп не в практику

Результаты работы внедрены в практику ГУ Института ревматологии РАМН, используются при чтении лекций.

Апробация диссертации

Основные положения лмссергацнн докладывались на Х1-ХП Российском национальном конгрессе «Человек н лекарство» (Москва, 2004, 2005)» Всероссийской научно-практической конференции «Образование, наука и практика в стоматологии» (Москва, 2004), заседании Ученого Совета ГУ Института ревматологии РАМН (Москва, 2005), заседании ревматологической секции Московского терапевтического общества (Москва, 2005). Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета ГУ Института ревматологии РАМН 28 нюня 2006 года.

-10-Публнкяини

Результаты научных исследований отражены в 10 печатных работах в отечестве иных и зарубежных изданиях.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена иа 147 страницах машинописного текста и состоит из введен ня, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав с результатами собственных исследований, обсужден ня полученных данных, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирован* 28 таблицами, Ю рисунками, 3 клиническими примерами Бнблио^-рафическнй указатель содержит 180 источников, в том числе 19 отечественных и 161 иностранный

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Логвиненко, Оксана Алексеевна

ВЫВОДЫ При невыборочном обследовании 176 больных БШ моноклопальные иммуноглобулины в сыворотке крови и (или) нх свободные легкие цепи в моче обнаружены у 28 (15,9%) больных. Чаще моноклоналыше иммуноглобулины выявлялись в сыворотке: изолированно у 14 (50%) больных н в сочетании с протеннурней Бене-Джонса у 7 (25%) больных. Превалировали иммуноглобулины класса М (у 63,6% бальных). Легкие цепи иммуноглобулинов были представлены преимущественно (у 89,7% больных) кап па-типом (соотношение к/к. =* 9/1), В большинстве случаев (62%) отмечался следовой уровень моноклинальной секреции Медиана количественно измеряемого уровня моноклоиальных иммуноглобулинов составила 12,9 г/л,

2. У больных БШ с моноклональной секрецией иммуноглобулинов по сравнению с больными БШ без моноклональной секреции чаще наблюдались: крноглобулинемия (на 5t,5%, pO.OOl), крноглобулннемическнй васкулит (на 51,2%. р--0,001), генерализованная лнмфаденопатня (на 33,2%, р<0,001), дефицит полнкдонапъных иммуноглобулинов (на 29,6%, р<0,00|), и была в 2 раза больше медиана уровня ígM в сыворотке (р=0,004), а также отмечалась тенденция к более частому значительному увеличению околоушных слюнных желбз (на 16,8%, р-0,083).

3, Моноклоиальная секреция иммуноглобулинов может считаться предиктором лимфом при БШ. В течение всего исследования лнмфомы были диагностированы у больных БШ с моноклональной секрецией иммуноглобулинов достоверно чаще (у 16 нэ 28 больных, 57,1%, р<0,001), чем у больных с полнклональной секрецией (у 16 нз 148 больных, 10,8%), Риск развития новых случаев лимфом в процессе наблюдсння (медиана 2,4 года) у больных БШ с моноклональной секрецией был в раза выше, чем у пациентов без моноклональной секреции (р®0,001),

4. При одновременном наличии у больных БШ с моноклональной секрецией иммуноглобулинов генерализованной лимфзденопатии частота диагностики лнмфом повышается с 15,4% до 80%, а в случае обнаружения значительно увеличенных околоушных слюнных жел£з достигает 100%,

5. У больных БШ частой локализацией лимфом (как нммуноглобулннсекретирующнх, так и несекретирующих) являются слюнные железы (в 46,9% случаев), преимущественно околоушные. Локализованное поражение слюнных желёз наблюдалось у 7 (21,9%) из 32 больных с лнмфомами. Изолированная лкмфома слйзных желез у больных БШ наблюдалась редко (у 1 больного, 3,1%).

6. 5-летняя выживаемость больных БШ с моноклональной секрецией иммуноглобулинов составляла 70,3% к была меньше, чем у больных с поликлональной секрецией (91,8%, р<0,001), Среди летальных неходов БШ лнмфомы составляли значительную часть (62,5%). Летальные неходы у больных БШ с моноклональной секрецией были обусловлены в основном лнмфомами (у 7 из 8 больных. 87,5%), а также крноглобулннемическнм васку л игом Летальные неходы у больных БШ с полнклоначьной секрецией, обусловленные лнмфомамн, наблюдались реже (у 3 из 8 больных, 37,5%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целыо своевременной диагностики моноклональной секреции иммуноглобулинов, являющейся предиктором развития лнмфом при БШ, нммунохимнческое исследование сыворотки крови и мочн показано больным со значительно увеличенными околоушными слюнными железами, генерализованной лимфаденопатией, крноглобулинемией и крноглобулинемическнм васкулктом, дефицитом иммуноглобулинов в сыворотке, повышением в сыворотке более 313 МЕ/мл,

2. При обнаружении моноклональных иммуноглобулинов в сыворотке крови и (нлн) их свободных лёгких цепей в моче необходимо тщательное, целенаправленное и регулярное обследование больных БШ для выявления лимфопролиферативного заболевания

3. У больных БШ с моноклональной секрецией иммуноглобулинов в сочетании со значительным увеличением околоушных слюнных желез и (или) генерализованной лимфаденопатией необходима биопсия соответствующей ткани для поиска злокачественной лимфопролнферации,

4. Биопсия малых слюнных желёз с целью диагностики лимфом при БШ информативна только в случае их явного клинического поражения (увеличения).

5. Основанием для диагностического поиска лнмфопролиферативных заболеваний является развитие у больных БШ клинических признаков синдрома гипервязАгостн крови: кровоточивости слизистых оболочек, головных болей, головокружений, еннкопальных состояний, дыхательной недостаточности.

6. Контроль количественного уровня моноклональных иммуноглобулинов может являться одним из методов оценки эффективности терапии больных БШ. У больных со следовым уровнем монокдональной секреции с этой целью можно ориентироваться на концентрацию 1еМ в сыворотке кропи.

Следует принимать во внимание возможность развития при БШ не только лимфопролнфератнвных заболеваний, но н острого лейкоза, проявляющегося панцитопенней в периферической крови.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Логвиненко, Оксана Алексеевна, 2006 год

1. Андреева Н.Е., Чернохвостова Е.В, Иммуноглобулинопатнн. М/ Медицина, 1985. - 240 с.

2. Баркзгвн ЗС Нарушения гемостаза у онкогепатологических больных // Клиническая онкогематология I Под ред. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2001, - С. 469-4795, Варламова Е.Ю. Иммунохимичеекая диагностика ппраяротеинемий //

3. Клиническая онкогематология / Под ред. М.А. Волковой. М.; Медицина, 2001.-С. 411-419.

4. Васильев В.И, Ходарев Н.В., Мач Э.С- н др. Криоглобулинемня при болезни Шёгрена //Тер. Архив 1990. - N° 5, - С. 66-70.

5. Ю.Васкльсв В.И., Симонова М.В., Сафонова Т.Н. Критерии диагноза болезни и синдрома Шёгрена // Избранные лекции по клиническойревматологии / Под ред. В-А. Насоновой, Н.В. Бунчука, М.: Медицина, 2001.-С. 112-132

6. Васильев В,И., Пробатова H.A., Варламова Е.Ю. и др. Прогностическое значение смешанной моноклональной крноглобулннемнн при болезни Шсгрена // Тер. Архив. 2004, - № 8. 61-68,

7. Васнльев В.И., Пробатова Н А., Тупнцин Н-Н- и др. MALT-лимфомы при болезни Шйгрена // Тер. Архив. 2006. - Jft 1,-С. 45-52.

8. Н.Городецкий В.Р. Иммуноглобулннсекретнруюшис лимфомы: Автореф. днеканд, мед, наук. Москва, 2000. - 22 с.

9. Городецкий В,Р. Васильев В.И., Пробатова H.A. и др. Лимфомы у больных с синдромом Шйгрена // Российский Мед, Журнал 2003. № I. -С. 10-13.

10. Дёмина Е-А-, Вотякова О.М. Моноклопальные гаммапатнн И Клиническая онкогематология / Под ред. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2001. -С. 420-422.

11. Новик А.А, Классификация злокачественных лнмфом (рекомендации ВОЗ). СПб.: ЭЛБИ, 2000. 126 С,

12. Пробатова H.A. Морфологические критерии диалюстнкн злокачественных лнмфом /I Клиническая онкогематология / Под рсд. М.А Волковой. М.: Медицина, 2001.-С- 301-313.

13. Родионова EJ>., Туннцнн H.H., Васильев В.И. и др. Изучение уровня экспрессии HLA-DR молекул на поверхности эпителиальных клеток малых слюнных желёз при болезни Шёгрсна// Иммунология. 2005. ■ №6.- С, 357-359.

14. Abu-Shakra M-, Gladman D,, Urowitx M, Malignancy in systemic lupus erythematosus ft Arthritis Rheum. ¡996. - V, 39. - P. 1050-1054.

15. Alexanian R Monoclonal gammopathy in lymphoma H Arch. Intern. Med. -1975.-V. 135.-P. 62-64

16. Alexaman R., Weber D. Liu F Differential diagnosis of monoclonal gammopathies ft Arh. Pathol. Lab. Med. ¡999. - V. 123. - P. 108-113

17. Anaya J.r McGuff II., Banks P. et al. Clinicopathological factors relating malignant lymphoma with Sjogren's syndrome // Semin. A rthritis Rheum. -1996.-V. 25.-P.337-346.

18. Anderson L„ Talal N. The spectrum of benign to malignant ¡ymphoproliferation in Sjogren's syndrome U Clin. Exp. Immunol. 1972. -V. 10,-P. 199-219.

19. Anderson L., Cummmgs N., Asofsky R. et al. Salivary gland immunoglobulin and rheumatoid factor synthesis in Sjogren's syndrome. Natural history and response to treatment // Amer. J. Med. 1972. - V. 53- - P. 456-463.

20. Asatiani E„ Cohen P. Ozdemirli M, et al. Monoclonal gammopathy in extranodal marginal zone lymphoma (ENMZL) correlates with advanced disease and bone marrow involvement // Am. J. Hemafol 2004, - V- 77. -P, 144-146.

21. BahIer D., Swcrdlow Clonal salivary gland infiltrates associated with myoepithelial sialadenitis (Sjogren's syndrome) begin as nontnalignant antigen-selected expansions // Blood. 1998. - V.91.-P. 1864-1872.

22. Bergon.zi C„ Merhni G., Morandi S. el al. Selective bone marrow involvement of lymphoplasmacytic cells secreting monoclonal IgA rheumatoid factor in a patient with Sjogren's syndrome and serum hyperviscosity // Ann. Rheum. Dis, 1987.-V. 46,-P. 938-942.

23. Biasi D., Caramaschi P., Ambrosctti A. et al. Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma of the salivary glands occurring in patients affected by

24. Brigdcn M- The search for meaning m monoclonal protein // Postgrad. Med. -1999.-V. 106.-P. 135-142.

25. Brito-Zeron P. Ramos-Casals M., Nardi N. et al. Circulating monoclonal immunoglobulins in Sjogren's syndrome: prevalence and clinical significance in 237 patients // Medicine (Baltimore), 2005. - V, 84. - P. 90-97.

26. Brouet X, Clauvel J„ Danon F. et al. Biologic and clinical significance of cryoglobulins. A report of 86 cases H Am. I. Med. 1974, - V. 57. -P. 775-788.

27. Bumm }., Talal N. The association of malignant lymphoma with Sjogren's syndrome It Trans, Assoc. Am. Physicians. 1963. - V. 76. - P. 45-55

28. Cavalli F., Isaacson P., Gascoync R. et al. MALT lymphomas U Hematology. -2001. P 241-258.

29. Clcnci T., Faure M., Chouvet B. et al. Buschke's scleredema and monoclonal dysglobultnemia: apropos of 3 cases abstract. II Dcrmatologica. 1983, -V. t66. - P, 240-246,

30. Danicls T., Talal N, Diagnosis and differential diagnosis of Sjogren's syndrome II In Talal N.t Mout&opoulos H,. Kassan S. (cds,). Sjogren's syndrome. Clinical and immunological aspects. Berlin.: Springer-Vcrlag, 1987.-P. 193-199.

31. DeCoteau W,, Katakkar S,. Skinnider L. et al, Sjogren's syndrome terminating as a myeloproliferative disorder//J, Rheumatol- 1975. - V. 2 - P. 331-335,

32. De Vila S-, Öoiocchj M., Sorrentmo D. ei al. Characterization of prelymphomatous stages of B cell Iviriphoprolifi: ration in Sjogren's syndrome // Arthri tis Rhcum. 1997. - V. 40. - P 3! 8 331.

33. Diax-Jou3ften E. Ruiz-Arguelles Q., Vcga-Ortiz J. ö at. From benign polyclonal to malignant monoclonal lymphoproliferation in a patient with primary Sjogren's syndrome // Arthritis Rheum, 1981. - V. 24. - P. 850-853.

34. Falzon M., Isaacson P The natural history of benign lymphoepithelial lesion of the salivary gland in which there is a monoclonal population of B cells // Am. J. Surg, Pathol. 1991 - V, 15, P- 59-65.

35. Farmcr J., Lamha M, Jordan D, et al. Lymphoproliferattve lesions of the lacrimal gland: clinicopathological, immunohistochemical and molccular genetic analysis //Can. J. Ophthalmol. 2005. - V. 40- - P. 151-160,

36. Jg.Fishlcder A., Tubbs R, Hesse 13. et al. Uniform detection of immunoglobulin-gcne rearrangement m benign lymphocpithehal lesions //N. Engl, J, Med. -1987,-V. 316. P. 1118-1121.

37. Fox R-. Bumol T.t Fantozzi R. et al. Expression of histocompatibility antigen HLA-DRby salivary gland epithelial cell in Sjogren's syndrome// Arthritis Rheum. 1986, - V, 29. - P. 1105-1111.

38. Fox R., Cher P., Carson D. et al, Expression of cross-reactive idiotypc on rheumatoid factor tn patients with Sjogren's syndrome // J, Immunol. 1986. -V. 136.-P, 477-483.

39. SS.Guamer J„ Austin G,, Nassar V. et al. Biclonal gammopathy (IgG kappa and IgG lambda) in 3 patient with non-Hodgktn's lymphoma It Arch. Pathol. Lab. Med. 1986. - V. 110. - P. 445-441

40. Hams N. Lymphoid proliferations of the salivary glands // Am, J. Clin. Pathol . 1999, - V. 111 (Suppl 1), - P 94-103.

41. Hcer M„ Joller-Jemelka H., Fontana A. et al. Monoclonal gammopathy in chronic active hepatitis // Liver. 1984, - V. 4, -P. 255-263,

42. Hcmandez J., Olive A,, Ribcra J. et al. Probability of the development of non-Hodgkin1g lymphoma in pnmary Sjogren's syndrome // Scand, J, Rheumatol, -1996.-V. 25,-P, 96-97.

43. Isaacson P., Wright D, Malignant lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. A distinctive type of B-cctI lymphoma ii Cancer 1983.- V. 52. -P, 1410-1416.

44. Jordan R., Pnngle JT> Speight P. High frequency of light chain restriction in labial gland biopsies of Sjogren's syndrome detected by in situ hybridization U V Pathol. 1995. - V. 177. - P; 35-40.

45. SS.Kcren D., Alexanian R„ Gocken J, et al. Guidelines for clinical and laboratory evaluation of patients with monoclonal gammopathies // Arch. Pathol, Lab, Med. 1999. - V, 123, - P. 106-107.

46. Kôvary P., Vakilzadeh F., Mâcher E, ct al Monoclonal gammopathy in scleredema fi Arch. Dermatol 1981, - V. 117. - P. 536-539.

47. Kruiiic A., Hene R., van der Heide A. et al. Long-term followup of patients with Sjogren's syndrome // Arthritis Rheum. 1996. - V. 39. - P. 297-303.

48. RS.Kylc R , Robinson R., Kallmann J Use clinical aspects of biclonal gammopathies. Review of 57 cases // Am. I. Med. 1981. - V. 71. -P. 999-1008,

49. Kyle R. The monoclonal gammopaihies // Clin. Chem. 1 994. - V. 40. -P. 2154-2161.

50. M.Kyle R., Rajkumar S. Monoclonal gammopathtes of undetermined significance // Rev. Clin. Exp. Haematol 2002. V. 6. - P. 225-252.

51. Kyle R. Themeau T., Rajkumar S. et al, A long-term study of prognosis in monoclonal gammopathyof undetermined s igmficance //N, Engl J Med,-2002. V. 346. - P 564-569.

52. Kyle R., Themeau T.„ Rajkumar S. et al, Long-term follow-up of IgM monoclonal gammopathy of undetermined significance H Blood. 2003. -V. 102. - P. 3759-3764.

53. Kyle R., Rajkumar S, Monoclonal gammopaihies of undetermined significance: a review// Immunol. Rev 2003, - V. 194, - P. 2-139.

54. Kyle R,, Blade J,, Rajkumar S, Monoclonal gammopaihies of undetermined significance // In Malpas J., Bcrgsagel D.( Kyle R., Anderson K. (eds.). Myeloma: biology and management. 3cd edn. - Philadelphia: - W.B.Saunders Company, 2004. - P. 315-352.

55. Kyle R,, Rajkumar S. Monoclonal gammopathics of undetermined significance it Best Pract, Res. Clin. Haematol. 2005, - V, 18, - P. 689-707.

56. La Civita L., Zignego A., Monti M. et al, Mixed cryoglobulinemia as a possible preneoplastic disorder // Arthritis Rheum, 1995. - V. 38. -P. 1859-1860.

57. Manette X. Lymphomas in patients with Sjogren's syndrome: review of the literature and Physiopathologie hypotheses // Leuk. Lymph. 1999. - V. 33. - P. 93-99.

58. Mcllemkjacr L„ Lrnet M„ Gridley G. et al. Rheumatoid arthritis and cancer risk ft Eur, J. Cancer. -1996. V. 32A. - P. 1753-1757.

59. Moutsopoulos H., Steinberg A., Fauci A, et al. Higli incidence of free monoclonal lambda light chains in the sera of patients with Sjogren's syndrome Hi. Immunol, 1983. - V, 130. - P, 2663-2665.

60. Moutsopoulos H. Costello R„ Drosos A. et al. Demonstration and identification of monoclonal proteins in the urine of patients with Sjogren's syndrome // Ann. Rheum. Dis. 1985. - V. 44. - P. 109-112.

61. Nagasaki M., Fujimoto T„ Umemura Y. et al. Primary Sjogren's syndrome presenting as unconsciousness associated with gA-lambda M-protein [abstract. // Nihon. Rinsbo. Meneki. Gakkai, Kaishi. 1999, - V. 22. -P. 151-157.

62. Nassonova V,, Lossjev G., Khodarev N. et al. Subjective hyperviscosity syndrome symptoms m Sjogren's syndrome patients // Clin. Exp. Rheumatol. -1991.-V.9.-P. 327,

63. Nishiyama S., Miyawaki S. Splenic marginal zone B-cell lymphoma associated with primary Sjogren's syndrome // Clin. Rheumatol. 2004. -V. 23. - P. 242-245.

64. Noel P. Kyle R. Monoclonal protein in chronic lymphocytic leukemia // Am. J. Clin. Pathol. 1987. - V. 83. - P. 385-388.

65. Dstertand C. Monoclonal gammopathies their identification and biological significance // Clinica Chimica Acta. - 1989. = V. 180. - P. 1 -22.

66. J19* Palmer R,, Evcson J„ Gustcrson B. 'Epjmyocpiihelial' islands in lympboepithelial lesions; an nnmunohistochenucal study //Virchows Arch. A. Pathol. Anat, Histopathol. 1986. - V 408. - P 603-609

67. Papadoponlos N. EJin R-, Wilson D. Incidence of 7-glabulin banding in the healthy population by high resolution electrophoresis // Clin. Chern, -1982.-V. 28.-P. 707-709.

68. Pancnie D., Anaya L, Combe B. el al. Non-Hodgkin's lymphoma associated with primary Sjogren's syndrome U Eur. J. Med, 1992. - V. L -P. 337-342,

69. PascalU E , Pezzoli A, Scrum and unne monoclonal immunoglobulins m malignant non-Hodgkin's lymphoma H Acta Haematol, 1986. - V. 75. -P. 193-198.

70. Pedcrsen R,, Pedcrsen N. Primary non-Hodgkin's lymphoma of the thyroid gland' a population based study II Hisiopathology. 1996. - V. 28. -P. 25-32.

71. Pennée Y-, Youinou P., Moitier D. et al, Gougerot-Sjôgren's syndrome and monoclonal immunoglobulin H Rev. Med. Intern. 1984. - V 5. -P. 303-307.

72. Pezzoli A„ Pascali E. Monoclonal Bencc Jones proteinuria in chronic lymphocytic leukemia // Scand. i. Haematol. 1986 - V. 36, - P. 18-24.

73. Pisa E. Pisa P., Kang H.I ct al. High frequency of I (14; 18) translocation in salivary gland lymphomas from Sjogren's syndrome patients U J. Exp. Med. 1991. - V. 174. - P. I24J-I25Q.

74. Pontet F., Halimi C., Brocard A. et al. Biclonal immunoglobulin M disglobulmaemia: evolving aspects in a case of primary Sjögrens syndrome U Eur J. Clin. Chem. Clin. Biochcm. 1997. - V. 35. - P. 287-290.

75. Porcel J., Ordi J., Tolosa C. et al. Monoclonal gammopathy m systemic lupus erythematosus // Lupus. 1992. - V. L-P. 263-264.

76. Prior P. Cancer ami rheumatoid arthritis: epidemiologic considérations // Am. J. Med 1985. - V, 78. - P. 15-21,

77. Pruzanski W. Rhcumalological disorders and monoclonal gammopathy -a new syndrome? // Br. J. Rheumatol. 1987, - V. 26. - P. 406-408.

78. Ramos-Casals M„ Cervera R., Yagüc J. et al, Cryoglobulinemia in primary Sjögren 's syndrome; prevalence and clinical characteristics in a series of 115 patients // Semin, Arthritis Rheum, 1998, - V. 28, - P 200-205.

79. Rothrtun S., Bloch M,( Houser F, Sjögren's syndrome associated with lymphoblastoma and hypersplcnism U Arch. Dermatol. Syph. 1951. - V. 63. - P. 642-643.

80. Royer B., Cazals-Hatcm D., Stbilia i. et al. Lymphomas in patients with Sjögren's syndrome are marginal zone B-cell neoplasms, arise tn diverse cxtranodal and nodal siies, ami arc not associated with viruses // Blood- 1997. -V. 90 -P 766-775.

81. Rubin LH Urowitz M,, Pruzanski W. Systemic lupus erythematosus with paraproteinemia U Arthritis Rheum. 1984. - V. 27. - P, 638-644.

82. Samaria V., Rose N. Neoplastic lymphoproliferation in autoimmune disease; an updated review // Clin, Immunol. Immunopathol. 1992. - V. 3. -P. 205-213,

83. Shokn F„ Magecd R , Маиак В. et al, Lymphoprohferalion in primary Sjogren's syndrome, Evidcncc of selective expansion of а В cell subset characterized by the expression of cross-rcactive ldiotypcs U Arthritis Rheum, -1993.-V. 36.-P. 1128-1136

84. Sibtlia J,, Cohen-Solal J., Limbach F. et al. Prevalence of monoclonal gamrnopalhy and myeloma in в cohort of primary Sjogren's syndrome U Arthntis Rheum, 1999. - V. 42 (abstract Suppl), - P. 140.

85. Sotto J,, Rucfi A-, Bensa J. et al. Malignant non-Hodgkin's lymphoma associated with a scrum monoclonal immunoglobulin {abstract. H Presse Med. 1986.-V. 15,-P. 569-573,

86. Speight P., Jordan R, Colloby P, et al. Early detection oflymphomas in Sjogren's syndrome by in situ hybridization for к and X light chain mRNA in labial salivary glands И Oral. Oncol., Eur. J, Cancer. 1994. - V. ЗОВ. -P. 244-247.

87. Stewart A., Blenkinsopp P., Henry K. Bilateral parotid MALT lymphoma and Sjogren's syndrome U Br. J. Oral. Maxillofac. Surg. 1994. V. 32.-P, 318-322.

88. Sugai S-, Konda S., Shirasaki Y, et at. Mon-IgM monoclonal gammopathy in patients with Sjogren's syndrome // Am. J. Med. 1980. -V. 68.-P. 861-866,

89. Sugai S., Shimizu S., Konda S. Lymphoproliferative disorders in Japanese patients with Sjogren's syndrome It Scand. i. Rheumatol. 1986. -V.61 (Suppl),-P. It8-122.

90. Sugai S., Shimizu S., Konda S. et al, Lymphoproliferative disorders m Japanese patients with Sjogren's syndrome // In Talal N., Kassan S. (eds). Sjogren's syndrome: clinical and immunological aspects, Berlin: Springer Verlag, 1987. - P 144-161

91. Sugai S., Tachibana J,. Shimizu S, et al. Monoclonal lymphoproliferation in major and minor salivary glands in patients with Sjogren's syndrome // Clin. Exp. Rheumatol. 199L- V. 9.-P, 335.

92. Sutcliffe N. Inane M., Speight P. et al. Predictor of lymphoma development in primary Sjogren's syndrome // Semin. Arthritis Rheum. -1998.-V. 28.-P. 80-87.

93. Symmons D.t Ahem B., Bacon P, et al. Lymphoproliferative malignancies in rheumatoid arthritis // Arm. Rheum. Dis. 1984. - V. 43. -P. 132-133.

94. Talal N.( Bunim J. The development of malignant lymphoma in the course of Sjogren's syndrome // Amer. J. Med. 1964. - V. 36. - P. 529-540.

95. Talal N. Socoloff L. Barth W. Extrasahvary lymphoid abnormalities in Sjogren's syndrome (reticulum cell sarcoma, «pseudolymphoma», macroglobutmemia) U Amer. J. Med- 1967. - V, 43. - P. 50-64.

96. Talal N., Asofsky R., Lightbody P. Immunoglobulin synthesis by salivary gland lymphoid cell in Sjogren's syndrome // J, Clin. Invest. 1970. -V. 49. - P. 49-54.

97. Tapinos N,, Pofihroms M., Moutsopoqlos H. Lymphoma development in Sjogren's syndrome. Novel p53 mutations it Arthritis Rheum, 1999, - V,42, -V. 1466-1472.

98. Terpos EM Angelopoulou M„ Variami E, et al. Sjögren's syndrome associated with multiple myeloma tt Ann. Hcmatol. 2000, - V, 79. -P, 449-451,

99. Thcandcr E„ Manthorpc R„ Jacobsson L. Mentality and causes of death in primary Sjogren's syndrome, A prospective cohort study II Arthritis Rheum. 2004. - V. 50. - P. 1262-1269,

100. Tirelli A., Guastafierro S., Cava B, ct al, Tnclonal gammopathv in an extranodal non-Hodgkm's lymphoma patiem // .4m. J. Hcmaiol. 200?. -V. 73.-P, 273-275.

101. Trejo O., Ramos-Casals M., t.opc?-Gutl!ermo A, ct al Hematologic malignancies in patients with cryoglobulinemia: association with autoimmune and chronic viral diseases // Senm Arthritis Rheum. 2003, - V. 33. -P. 19-28.

102. TziouFas A., Manoussakis M., Costcllo R. ct al. Cryoglobulinemia in autoimmune rheumatic diseases. Evidence of circulating monoclonal cryoglobulins in patients with primary Sjögren's syndrome tt Arthritis Rheum 1986. - V. 29. - P. 1098-1104.

103. Valesini G-, Priori Ft,, Bavoillot D. et al. Differential nsk of Non-Hodgkin's lymphoma in Italian patients with primary Sjogren's syndrome H I Rheumatol. 1997 V. 24. - P. 2376-23S0.

104. Vitalt C, Bombardieri S., Moutsopoulos H. et at. Preliminary criteria for the classification of Sjogren's syndrome: Results of a prospective concerted action supported by the European Community // Arthritis Rheum. 1993. -V. 36, - P- 340-347.

105. Voulganchs M., Dafiii U-, Isenberg D. et al. Malignant lymphoma in primary Sjogren's syndrome. A multicenter, retrospective, clinical study by the European Concerted Action on Sjogren's syndrome U Arthritis Rheum 1999 -V.42.-P. 1765-1772.

106. Voulgarclis M., Moutsopoulos H, Lymphoproliferation in autoimmunity and Sjogren's syndrome ti Oirr. Rheum. Rep, 2003 - V, 5- - P. 317-323.

107. Vuckovic J„ Ilic A., Knezcvic N. et al. Prognosis in monoclonal gammopathy of undetermined significance It Br. J. Haematol. 1997, - V. 97. -P, 649-651.

108. Wakita H„ Asai T., Nakamura M. et al. Development of acute myelocytic leukemia in the course of Sjogren's syndrome (abstract. ft Rmsho. Kctsuekt. 1989 - V. 30, - P. 56-60,

109. Waldenstrom J. The occurrence of benign, essential monoclonal (M type) nonmacromolecular hypcrglobulinerrua and its differential diagnosis. IV. Studies in the gammapathies It Acta Med Scand. 1964. - V. 176. -P. 345-365.

110. Walters M-. Stevenson F., Herben A. et al. Urinary monoclonal free light chains in primary Sjogren's syndrome: an aid 10 the diagnosis of malignant lymphoma // Ann. Rheum. Dis. 1986. - V. 45. - P. 210-219

111. Wohrcr S. r S treubel B., B artsch R. e t a 1, M onoc lonal i mmunoglobuhn production is a frequent event in patients with mucosa-associatcd lymphoid tissue lymphoma it Clin. Cancer Res. 2004. - V, 10. - P. 7179-7181.

112. Wolfe F., Michaud K. Lymphoma in rheumatoid arthritis; the effect of methotrexate and antl-tumor nccrosis factor therapy in 18r572 patients // Arthritis Rheum, 2004. - V 50. - P. 1740-1751.

113. Youinou P., Le Goff P. Rcnier J. et at. Relationship between rheumatoid arthritis and monoclonal gammopathy (I J. Rheumatol. 1983. - V. 2. -P. 210-215,

114. Yournuu P., Papadopoulos N. Katsikis P. et al. Monoclonal immunoglobulins in the serum of patients with primary Sjogren's syndrome // Clin. Exp. Rheumatol. 1988. - V. 6. - P. 247-252.

115. Youinou P., Le Cone R, Ducymes M. Autoimmune diseases and monoclonal gammopathies II Clin. Exp. Rheumatol. 1996. - V. 14. -P. 55-58.

116. Zawadzk» Z„ Benedek T. Rheumatoid arthritis, dysproteinemic arthropaty and paraproteinemia U Arthritis Rheum. 1969. - V. 12. -P. 555-563.

117. Zufferey P., Meyer 0.,Grossin M , ct a). Primary Sjogren's syndrome (SS) and malignant lymphoma If Scand. J. Rheumatol. 1995. - V. 24. -P. 342-345.

118. Zulman J., Jaffe R., Talal N. Evidence that the malignant lymphoma of Sjôgren's syndrome is a monoclonal B-eell neoplasm // N. Engl. J- Med. -1978.-V. m-P. 1215-1220.