Молекулярно-генетический мониторинг за эпидемическими клонами Staphylococcus aureus и Acinetobacter baumannii в системе эпидемиологического надзора за внутрибольничными инфекциями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.02.02, кандидат наук Гончаров, Артемий Евгеньевич

• Гончаров, Артемий Евгеньевич
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Гончаров, Артемий Евгеньевич

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 Молекулярно-генетические методы в системе эпидемиологического надзора за инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи (обзор литературы)

1.1 Молекулярная эпидемиология возбудителей ИСМП

1.2 Генетическая гетерогенность госпитальных популяций актуальных возбудителей инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи и значение горизонтального генетического обмена в формировании госпитальных штаммов

1.3 Острова патогенности и их роль в формировании эпидемических свойств у возбудителей инфекционных заболеваний

1.4 Роль интегронов и связанных с ними кассет генов в формировании эпидемических свойств у возбудителей инфекционных заболеваний

1.5 Применение методов молекулярно-генетического типирования в структуре эпидемиологического надзора за инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ГЛАВА 3 ОБОСНОВАНИЕ НЕОБХОДИМОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

МЕТОДОВ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОГО ТИПИРОВАНИЯ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ ЗА ИСМП

3.1 Staphylococcus aureus и Acinetobacter baumannii как актуальные возбудители ИСМП в условиях современного мегаполиса

3.2 Востребованность методов молекулярно-генетического типирования в рутинной практике эпидемиологического наблюдения за ИСМП

в стационарах

3.3 Оценка диагностических возможностей молекулярно-генетических методов внутривидового типирования при расследовании вспышек

и в процессе эпидемиологического наблюдения за случаями ИСМП

3.3.1 Использование RAPD-генотипирования в рамках эпидемиологического наблюдения за ацинетобактерной инфекцией в стационарах

3.3.2 Проспективное наблюдение за клональной структурой MRSA в крупных специализированных стационарах Санкт-Петербурга

3.3.3 Изучение клональной структуры госпитальных популяций

A. baumannii в ходе многоцентрового исследования

3.4 Оценка возможности распространения отдельных штаммов S. aureus и A. baumannii между отделениями медицинских организаций и между медицинскими организациями

3.5 Генетическая гетерогенность госпитальных популяций возбудителей ИСМП

ГЛАВА 4 ЭПИДЕМИЧЕСКИЕ КЛОНЫ ACINETOBACTER BA UMANNII И STAPHYLOCOCCUS AUREUS: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

4.1 Результаты молекулярно-генетического типирования госпитальных

и негоспитальных штаммов Staphylococcus aureus

4.2 Результаты молекулярно-генетического типирования госпитальных штаммов Acinetobacter baumannii

ГЛАВА 5 РОЛЬ РЕКОМБИНАЦИОННОЙ И МУТАЦИОННОЙ

ИЗМЕНЧИВОСТИ В ЭВОЛЮЦИИ ЭПИДЕМИЧЕСКИХ

ГЕНОТИПОВ A. BAUMANNII И S. AUREUS

5.1 Эпидемиологическое значение некоторых мобильных и

мобилизуемых генетических элементов

5.1.1 Оперон pgaABCD-полиморфизм и возможность горизонтального

генетического переноса от других микроорганизмов

5.1.2 Интегроны I класса

5.2 Мутационная изменчивость S. aureus и потенциальная роль мутаторного фенотипа в адаптации стафилококков к факторам

госпитальной среды

Глава 6 ПОЛНОГЕНОМНОЕ СЕКВЕНИРОВАНИЕ КАК ИНСТРУМЕНТ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ ЗА ВОЗБУДИТЕЛЯМИ ИСМП

6.1 Полногеномное секвенирование штамма A. baumannii 60 Perm

6.2 Мозаичный характер генома штамма Acinetobacter baumannii 28 как иллюстрация глобализации распространения мобильных генетических элементов

6.3 Значение методов полногеномного секвенирования в структуре эпидемиологического надзора за возбудителями инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи

ГЛАВА 7 КОНЦЕПЦИЯ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОГО

МОНИТОРИНГА В СИСТЕМЕ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО

НАДЗОРА ЗА ИСМП

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетический мониторинг за эпидемическими клонами Staphylococcus aureus и Acinetobacter baumannii в системе эпидемиологического надзора за внутрибольничными инфекциями»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

К числу глобальных вызовов, с которыми столкнулось человечество в XX столетии, относится широкое распространение устойчивости возбудителей инфекционных заболеваний к лекарственным препаратам [Antimicrobial resis-tance: global report on surveillance. World Health Organization, 2014], что наиболее ярко проявляется в отношении возбудителей инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи (ИСМП).

ИСМП поражают 5-10% пациентов, находящихся в стационарах, в том числе не менее половины пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии [Vincent JL, Rello J, Marshall J, et al. 2009].

Медицинское и социальное значение данной группы заболеваний чрезвычайно велико, так например, лишь с одним из представителей данной группы инфекций - метициллинрезистентным Staphylococcus aureus (MRSA) в США связано около 19 000 смертей ежегодно, что существенно превышает число лиц, погибающих от ВИЧ-инфекции [Klevens R.M., Morrison M.A., Nadle J., et al., 2007].

В России по данным официальной статистики ежегодно регистрируется примерно 30 тыс. случаев ИСМП (что составляет примерно 0,8 на 1 000 пациентов), однако экспертные оценки, основанные на экстраполяции данных статистики зарубежных стран, в частности США, показывают, что их истинное число составляет не менее 2-2,5 млн человек [Покровский В.И., Семина Н.А., Ковалева Е.П., 2006].

Неоднократно отмечался глобальный характер распространения детерминант резистентности к антимикробным препаратам, при этом значительную угрозу представляет возможность выноса за пределы стационаров и распространения в обществе устойчивых к антимикробным препаратам микроорганизмов или ге-

нетических структур, содержащих гены антибиотикорезистентности [Otto M., 2013; Pitout J.D., 2013]. Госпитальная среда в данном контексте рассматривается как своеобразный «плавильный котел», в котором формируются новые вирулентные и устойчивые к антимикробным препаратам штаммы возбудителей инфекционных заболеваний [Зуева Л.П., Яфаев Р.Х., 2005]. Данное обстоятельство позволяет поставить вопрос о необходимости слежения за госпитальными популяциями условно-патогенных микроорганизмов с целью прогнозирования формирования и распространения новых мультиантибиотикорезистентных эпидемических клонов.

Востребованность слежения за клональной структурой популяций возбудителей ИСМП обусловлена также необходимостью быстрого реагирования на эпидемические вспышки, обусловленные «госпитальными» штаммами, сформировавшимися в стационарах и штаммами, заносимыми в стационары из других медицинских организаций.

Однако теоретические основы проведения подобного мониторинга в системе эпидемиологического надзора за ИСМП не разработаны, в частности не определены принципы рационального использования методов молекулярно-генетического типирования возбудителей данных инфекций в различных эпидемических ситуациях.

Настоящая работа посвящена разработке системы молекулярно-генетического мониторинга за инфекциями, обусловленными двумя типичными нозокомиальными патогенами - Staphylococcus aureus и Acinetobacter baumannii. Интенсивная циркуляция данных возбудителей в стационарах различного профиля, многообразие клинических форм инфекций, склонность к клональному распространению делает инфекции, обусловленные этими микроорганизмами, удобными моделями для изучения закономерностей эпидемического процесса ИСМП и позволяет рассчитывать на возможность экстраполяции полученных результатов на госпитальные инфекции, обусловленные другими возбудителями.

Оценивая медико-социальную значимость инфекций ацинетобактерной и стафилококковой этиологии, необходимо отметить их лидирующую роль в структуре ИСМП в современный период. Так, по данным многоцентровых исследований, Staphylococcus aureus является ведущим возбудителем внутрибольнич-ных инфекций в России и зарубежом, при этом наибольшую опасность представляет распространение метициллин-резистентных штаммов золотистого стафилококка (MRSA), частота которых в отдельных стационарах в России достигает 78 % [Jones M.E., 2004, Сидоренко С.В., 2004; Dekhnich A. et al., 2011].

В число ведущих грамотрицательных возбудителей ИСМП на территории России входит также Acinetobacter baumannii [Мартинович А.А., Эйдельштейн М.В., 2014]. Отмечено, что частота внутрибольничных ацинетобактерных инфекций растет во всем мире. Так, если в 80-ые годы прошлого столетия регистрировались единичные случаи заболеваний, вызванных ацинетобактерами, то к настоящему времени бактерии этой группы являются причиной до 10% внутриболь-ничных инфекций. [Harngbeger H. et al., 1999]. Необходимо отметить, что инфекции, обусловленные данным возбудителем, характеризуются высокой летальностью, достигающей 75% при сепсисе [Lizaso D. et al., 2008].

Очевидно, что противоэпидемические и профилактические мероприятия в отношении инфекций, обусловленных MRSA и Acinetobacter baumannii должны основываться на оценке популяционной структуры данных возбудителей, в частности, необходимо, чтобы применяемые вмешательства были эффективны в отношении госпитальных и эпидемических штаммов (клонов), что определяет актуальность темы настоящего исследования.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время в отношении большинства возбудителей внутриболь-ничных инфекций, включая перечисленные выше микроорганизмы, установлен факт их клонального распространения в стационарах отдельных географических регионов и целых континентов.

Так, например, с помощью различных молекулярно-генетических методов типирования установлено, что в отличие от метициллинчувствительных S.aureus, подавляющее большинство клинических изолятов метициллинрезистентных стафилококков (MRSA) принадлежат к ограниченному числу генетических линий или клонов. Использование для типирования метода секвенирования внутренних фрагментов 7 «housekeeping» генов (метод мультилокусного секвенирования -MLST), позволило установить принадлежность этих клонов всего лишь к 5 филогенетическим линиям или клональным комплексам: CC5, CC8, CC22, CC30, CC45. Наиболее диверсифицированными являются клональные комплексы CC8/239 и CC5, которые содержат различные эпидемические штаммы и клоны, такие как «архаичный» эпидемический клон (ST8), португало-бразильский эпидемический клон (MLST тип 239), иберийский (MLST тип 247), японо-американский (MLST тип 5) и другие. В стационарах России ранее было выявлено эпидемическое распространение штаммов MRSA, генетически родственных EMRSA-1 (бразильскому клону), португало-бразильскому и иберийскому клонам [Дмитриенко О.А. и соавт., 2008].

В мировой литературе также описаны эпидемические клоны A. baumannii [Koeleman J.G.M., Stoof J., van der Bijl M.W. et al., 2001; Lolans K., Rice T.W., Munoz-Price L.S., Quinn J.P., 2006]. Так, например, зафиксирована вспышка ацинетобактерной инфекции, обусловленная одним клоном карбапенем-устойчивого A. baumannii, охватившая в период с июля по сентябрь 1999 года 15 нью-йоркских госпиталей. [Landman D., Quale J.M., Mayorga D., 2002]. Межгоспитальный перенос полиантибиотикорезистентных ацинетобактеров зафиксирован в Сан-Пауло (Бразилия) и Йоханнесбурге (ЮАР) [Marais E., de Jong G., Ferraz V. et al., 1996].

Использование комбинации генотипических методов (AFLP-анализ и пульс-электрофорез) позволило выявить эпидемическое распространение в стационарах Зарубежной Европы и Северной Африки всего лишь трех клонов поли-антибиотикорезистентного ацинетобактера, вызывающих эпидемические вспышки. [Nemec A., Janda L., Melter O. & Dijkshoorn L., 1999; van Dessel H., Dijkshoorn

L., van der Reijden T., Bakker, 2003]. Для этих трех клонов выявлена определенная географическая приуроченность: если клон 1 встречается в скандинавских странах, а также Польше, Италии, Южной Африке, клон 2 был выявлен только на юге Европы (Испания, Португалия, Турция) и в Южной Африке, клон 3 был найден в Нидерландах, Франции и Испании. Эпидемические клоны ацинетобак-тера обнаруживались также в России. В частности, эпидемический клон данного возбудителя был идентифицирован при генетическом типировании методом RAPD-ПЦР в сочетании с ПДРФ-ПЦР анализом вариабельного участка интегрона I класса в стационарах географически удаленных регионов РФ (СПб и Краснодар), [Соломенный А.П., Яфаев Р.Х., Гончаров А.Е., 2005, 2007].

Таким образом, на сегодняшний день, имеются основания для предположения о широкой циркуляции в госпитальных условиях эпидемических штаммов золотистого стафилококка и ацинетобактера, что обуславливает необходимость внедрения методов оценки клональной структуры госпитальных популяций этих микроорганизмов в системе эпидемиологического надзора за ними. Данная система, на наш взгляд, должна учитывать возможность микроэволюционных изменений возбудителей, происходящих в ходе их внутрибольничного и межбольничного распространения.

Наиболее доступной для анализа характеристикой популяции возбудителя, отражающей ее микроэволюционные изменения, является частота идентификации в ней штаммов, обладающих факторами патогенности, ассоциированными с возможностью реализации эпидемического потенциала. Многочисленные эпидемиологические исследования зафиксировали факты изменения вирулентности популяции возбудителя на протяжении эпидемического цикла (острой или хронической эпидемической вспышки). Так, например, В.Д. Беляковым (1975) описано быстрое повышение вирулентности популяции Streptococcus pyogenes при распространении в организованных коллективах. Последующие исследования [Beres B., Sylva G.L., Sturdevant D.E. et al., 2004] позволили предположить, что переход к эпидемическому распространению происходит у стрептококка группы А серотипа М3 при накоплении мутаций в гене, кодирующем М-белок.

Основанная на эпидемиологических наблюдениях теория саморегуляции паразитарных систем [Беляков В.Д., Голубев Д.Б., Каминский Г.Д., Тец В.В., 1987] постулирует возможность направленной самоперестройки гетерогенной популяции паразита в ходе эпидемического процесса, сопровождающейся изменениями вирулентности. Применительно к некоторым условно-патогенным микроорганизмам - возбудителям внутрибольничных инфекций (Pseudomonas aeruginosa, Serratia marscescens) изменения вирулентности в ходе эпидемической вспышки были описаны [Зуева Л.П., 1984, Любимова А.В., Зуева Л.П., 2004], однако молекулярные события, лежащие в основе таких изменений, практически не изучались. В то же время, увеличение степени вирулентности, очевидно, отражает процесс отбора более вирулентных субпопуляций из изначально гетерогенной популяции возбудителя. Показано, например, что значительный рост числа инва-зивных стафилококковых инфекций кровотока в центральном регионе Франции в 2006 году связан с увеличением доли штаммов, несущих ген белка токсического шока (tst) [Van der Mee-Marquet N. et al., 2007].

В связи с данной проблемой активно изучается роль горизонтального генетического обмена, широко распространенного в госпитальных популяциях возбудителей внутрибольничных инфекций [Dzidic S. et al, 2003].

Предполагается, что эволюционно успешные (в т.ч. эпидемические) варианты условно-патогенных микроорганизмов содержат участки генома с генами вирулентности, которые являются мобильными генетическими элементами (МГЭ) и могут передаваться от одного штамма к другому. Данные генетические элементы, называемые «островами патогенности», имеются, в том числе у эпидемических клонов стафилококков. Для S. aureus в базе данных PAI DB (http://www.paidb.re.kr) представлен 61 аллельный вариант островов патогенности, несущих многочисленные гены суперантигенов (sea-seq), лейкоцидинов, гемолизинов и других факторов патогенности.

Анализ результатов полногеномного секвенирования по GC - составу, частоте содержания кодонов и динуклеотидов, позволил отнести 28 регионов хромосомы клинически значимого штамма A. baumannii ATCC 17978 к вероятным

геномным островам. В дальнейшем [Smith M.G., Gianoulis T.A., Pukatzki S., et al., 2007] на экспериментальных моделях было показано, что 16 участков - геномных островов, действительно имеют значение в реализации патогенных свойств ацинетобактера. Данные геномные острова, обладающие свойствами островов патогенности, идентифицированы также в геноме эпидемического штамма A. baumannii ACICU отнесенного к паневропейскому клональному комплексу II [Iacono M. et al., 2008] .

Таким образом, геномы клинически значимых штаммов A. baumannii и S. aureus содержат многочисленные участки, связанные с вирулентностью.

Учитывая, что вирулентные характеристики возбудителей инфекционных заболеваний нередко сопряжены со способностью к реализации механизма передачи (т.е. связаны с контагиозностью), представлялось важным в рамках данного исследования оценить эпидемиологическое значение штаммов указанных возбудителей, обладающих различным набором факторов патогенности. Кроме того, исследования были направлены на изучение потенциального эпидемиологического значения других факторов, определяющих геномный полиморфизм A. baumannii и S. aureus. В частности, оценивались частоты обнаружения штаммов, несущих интегроны I класса. Данная группа мобилизуемых генетических элементов представляет собой природные устройства для захвата и переноса генных кассет, содержащих гены устойчивости к антимикробным препаратам [Domingues S., da Silva G.J., Nielsen K.M., 2015; Ploy M.C., Lambert T., Couty J.P., Denis F., 2000].

Цель: разработать новый компонент системы эпидемиологического надзора за внутрибольничными инфекциями на локальном, региональном и глобальном уровнях - молекулярно-генетический мониторинг за эпидемическими клонами Acinetobacter baumannii и Staphylococcus aureus.

Задачи:

1. Оценить клональную структуру штаммов S. aureus, A. baumannii, вызывающих случаи внутрибольничных инфекций в лечебно-профилактических учреждениях, методами молекулярно-генетического типирования.

2. Оценить масштабы распространения отдельных филогенетических линий исследуемых бактерий, циркулирующих в российских стационарах.

3. Провести анализ распространенности и эпидемиологической значимости штаммов исследуемых бактерий, имеющих мобильные генетические элементы (острова патогенности, интегроны I класса), оценить распространенность штаммов S. aureus с повышенной частотой мутаций.

4. Предложить тактику применения методов генотипирования S. aureus, A. baumannii для идентификации эпидемических клонов в системе эпидемиологического надзора на локальном, региональном и глобальном уровнях.

5. Обосновать целесообразность применения метода полногеномного се -квенирования в структуре эпидемиологического надзора за возбудителями инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи.

Научная новизна

Разработана стратегия применения методов молекулярно-генетического типирования возбудителей инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, в различных эпидемических ситуациях и предложена концепция молеку-лярно-генетического мониторинга в системе эпидемиологического надзора за но-зокомиальными инфекциями на локальном, региональном и национальном (глобальном) уровнях.

Выявлены наиболее распространенные в российских стационарах филогенетические линии (международные эпидемические клоны) Staphylococcus aureus и Acinetobacter baumannii а также получены новые данные, характеризующие эпидемиологическую значимость международных эпидемических клонов данных патогенов.

Установлено, что для представителей международных эпидемических клонов изучаемых микроорганизмов характерно наличие определенных островов па-тогенности (SAPI1, vSaa и vSaP у эпидемических MRSA и островов патогенно-сти, ассоциированных с геном ацинетобактина basI и геном калиций-зависимого гемолизина-токсина rtx у эпидемических клонов ацинетобактера).

Установлено, что длительно персистирующие в стационарах эпидемические клональные линии Acinetobacter baumannii, как правило, представлены штаммами, несущими в составе генома интегроны I класса.

Впервые проведено полногеномное секвенирование и аннотирование генома российского эпидемического штамма Acinetobacter baumannii клональной линии II и раскрыты особенности его генотипа, определяющие патогенный и эпидемический потенциал.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы связана с получением новых данных о структуре госпитальных популяций Staphylococcus aureus и Acinetobacter bau-mannii, представляющих ценность для использования в системе эпидемиологического надзора за данными возбудителями. В результате сопоставления особенностей генетической структуры популяций Staphylococcus aureus и Acinetobacter baumannii циркулирующих в стационарах на обширной географической территории сформировано представление о генетических особенностях, которыми обладают высококонтагиозные возбудители инфекций, связанные с оказанием медицинской помощи. К таким особенностям можно отнести ярко выраженную кло-нальную структуру их популяций, а также наличие способности к реализации вирулентных свойств наряду с возможностью накопления резистома, высокую адаптивную способность за счет рекомбинационных и мутационных генетических преобразований.

Получены данные, подтверждающие предположение о том, что эволюция эпидемических клонов условно-патогенных микроорганизмов идет в направлении оптимизации организации генома, включая тонкую настройку механизмов

реализации патогенного генотипа за счет изменения структуры островов пато-генности, а также отбора штаммов с повышенной частотой мутаций.

Данные о геномном полиморфизме, затрагивающем отдельные гены факторов патогенности, использованы в практических целях, в частности предложены способы идентификации генотипов, свойственных госпитальным штаммам. Данные практические решения реализованы в изобретениях: «Способ выявления госпитальных штаммов» (патент RU 2404254) 20.07.2010), «Способ определения генотипов золотистого стафилококка» (патент RU 252649, 20.08.2014).

Разработана стратегия применения методов молекулярно-генетического типирования возбудителей инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, в различных эпидемических ситуациях и предложена концепция молеку-лярно-генетического мониторинга в системе эпидемиологического надзора за но-зокомиальными инфекциями на локальном, региональном и национальном (глобальном) уровне.

Нуклеотидная последовательность генома карбапенем-резистентного штамма A. baumannii Perm, отнесенного ко II пандемической клональной линии, размещена в международной базе Genbank (GenBank Acc. № AUZL00000000). В GenBank также депонированы последовательности геномов штамма A. baumannii 28 (GenBank Acc. № MAFT00000000), Acinetobacter lwoffii 51m (Acc. № LZDF00000000), Serratia liquefaciens 72 (Acc. № MQRG00000000), Serratia fonti-cola 51 (Acc. № MQRH00000000), Serratia marcescens subsp. marcescens 99 (Acc. № MQRI00000000), Serratia marcescens subsp. marcescens 189 (Acc. № MQRJ00000000A Enterococcus faecium strain 4686 (Acc. № MQRF00000000), фрагментов 16S ДНК штаммов Psychrobacter faecalis 90 и 97 под номерами KJ398192 и KJ398193, соответственно.

Методология и методы исследования

В работе применен комплекс эпидемиологических, микробиологических и молекулярно-генетических методов. Эпидемиологический метод включил в себя проспективное эпидемиологическое наблюдение за ИСМП, обусловленными S.

aureus и A. baumannii в нескольких лечебно-профилактических учреждениях, характеризовавшихся высоким риском перекрестного инфицирования пациентов (два травматологических и ожоговый стационар).

Кроме того, в 2007-2013 годах было проведено многоцентровое исследование, направленное на изучение клональной структуры данных микроорганизмов в лечебно-профилактических учреждениях ряда регионов России и Казахстана. В данное исследование были включены культуры микроорганизмов, выделенных микробиологическими лабораториями 25 лечебно-профилактических учреждений 11 регионов России и Казахстана в течение 2005-2011 годов. В общей сложности было изучено 1177 культур.

В рамках настоящего исследования было также изучено несколько штаммов бактерий семейства Moraxellaceae, к которому в настоящее время относится род Acinetobacter , в частности штамм Acinetobacter lwoffii 51m, выделенный при исследовании палеонтологического материала (туша шерстистого мамонта (Mammuthus primigenius)) и два штамма Psychrobacter faecalis из орнитогенного местообитания на побережье Антарктиды. Кроме того, в работе проведен сравнительный геномный анализ геномов нескольких природных штаммов условно -патогенных микроорганизмов, также впервые секвенированных и аннотированных. В частности, секвенирован геном штамма Serratia fonticola str. 51 (выделен из туши ископаемого «омолойского» лося (Alces alces)),Serratia plymutica str.tumat (выделен из туши щенка периода плейстоцена), Serratia liquefaciens 72 (выделен из биосубстрата колонии пингвинов Адели на острове Токарева в Антарктиде). Помимо природных штаммов полногеномному секвенированию подверглись также госпитальные штаммы Serratia marcescens subsp. marcescens (99,189,716) и ванкомицин-резистентный эпидемический штамм Enterococcus faecium 4686.

Положения, выносимые на защиту:

1. Применение в системе эпидемиологического надзора за инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи, комплексного молекулярно-

генетического мониторинга, включающего в себя использование методов быстрого внутривидового типирования, основанных на полимеразной цепной реакции, позволяет наиболее эффективным образом устанавливать эпизоды внутри-госпитального и межгоспитального распространения возбудителей внутриболь-ничных инфекций.

2. Эпидемические клоны MRSA и Acinetobacter baumannii, в основном, представлены штаммами, содержащими мобильные генетические элементы, связанные с реализацией патогенного потенциала (острова патогенности, интегроны I класса). Идентификация вариабельных участков данных генетических структур может быть использована в качестве генетического маркера в системе эпидемиологического наблюдения за циркуляцией госпитальных штаммов S. aureus и A. baumannii.

3. Полногеномное секвенирование в системе молекулярно-генетического мониторинга за ИСМП может быть использовано для эффективной оценки патогенного потенциала и резистома изолятов, представляющих госпитальные штаммы и эпидемические клоны, выявления филогенетических связей между эпидемическими клонами, циркулирующими в различных географических регионах.

Степень достоверности результатов исследования

Достоверность полученных результатов обусловлена системным подходом с применением современных эпидемиологических, микробиологических, моле-кулярно-генетических и статистических методов, обширностью и разнообразием репрезентативного материала, полученным за длительный период и включающим результаты эпидемиологического наблюдения за 1177 пациентами с внутриболь-ничными инфекциями различной этиологии, высокой чувствительностью и специфичностью использованных молекулярно-генетических методов исследования (ПЦР, секвенирование, электрофорез в пульсирующем поле, секвенирование нового поколения), использованием современных электронных баз данных молеку-лярно-генетического типирования (mlst.net, spa-server), а также баз данных нук-леотидных последовательностей DDBJ/EMBL/GenBank .

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертационной работы были представлены на научных конференциях и симпозиумах международного и всероссийского уровня, в частности, на следующих мероприятиях: 6-м международном симпозиуме биологии Acinetobacter (6th International Symposium on the Biology of Acinetobacter) (Dublin, Ireland, 2004); 7-м международном симпозиуме биологии Acinetobacter (7th International Symposium on the. Biology of. Acinetobacter) (Barcelona, Spain, 2006), 7-м Севе-ро-Балтийском Международном конгрессе по инфекционным заболеваниям (7th Nordic-Baltic Congress on Infectious Diseases) «Current Challenges and New Opportunities» (Riga, Latvia, 2006); 8-м Северо-Балтийском Международном конгрессе по инфекционным заболеваниям (7th Nordic-Baltic Congress on Infectious Diseases) «Well-Known Infections» (Санкт-Петербург, 2008), Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные осложнения при иммунодепрессиях» (Санкт-Петербург, 2010), XII Международном конгрессе по антимикробной терапии (Москва, 2010); региональном заседании Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов, иммунологов и паразитологов (Санкт-Петербург, 2010), I Всероссийской с международным участием школе-конференции молодых ученых «Современные проблемы микробиологии, иммунологии и биотехнологии» (Пермь, 2011); Международном совещании по борьбе с новыми болезнями и их надзору (International Meeting on Emerging Diseases and Surveillance) (IMED 2011) (Vienna, Austria, 2011); XIII-м Международном конгрессе по бактериологии и прикладной микробиологии (XIII International Congress of Bacteriology and Applied Microbiology) "The Unlimited The World of Microbes" IUMS 2011 (Sapporo, Japan, 2011); 15-м Международном конгрессе по инфекционным заболеваниям (15th International Congress on Infectious diseases) (Таиланд, Бангкок, 2012); Всероссийской научно-практической конференции по медицинской микробиологии и клинической микологии (XV Кашкинские чтения) (Санкт-Петербург, 2012); Международной конференции: "Руководство ВОЗ по практическому выполнению гигиены рук в Балтийском регионе" (BARN Hand Hygiene Conference WHO guidelines for Hand Hygiene Practical Implementation in the Baltic Region (Riga, Latvia, 2013); Всероссийской

научно-практической конференции по медицинской микробиологии и клинической микологии (XVI Кашкинские чтения) (Санкт-Петербург, 2013); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Эпидемиология в XXI веке: новые горизонты профилактики» (Кемерово 2013); IV конгрессе с международным участием «Экология и здоровье человека на Севере» (Якутск, 2013); III международном конгрессе по профилактике инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи ( Москва, 2013); Всероссийской научно-практической конференции по медицинской микробиологии и клинической микологии (XVII Кашкинские чтения) (Санкт-Петербург, 2014); III Санкт-Петербургском международном экологическом форуме "Окружающая среда и здоровье человека: фундаментальные, клинические и экологические аспекты современной микробиологии" (Санкт-Петербург, 2004); Всероссийской научно-практической конференции специалистов по контролю инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, с международным участием (Москва, 2014); III Российском конгрессе с международным участием "Молекулярные основы клинической медицины - возможное и реальное", посвященного 75-летию со дня рождения Е.И. Шварца (Санкт-Петербург, 2015); 25-м Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным болезням (25th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases) (Copenhagen, Denmark, 2015); Российско-китайской научно-практической конференции по медицинской микробиологии и клинической микологии (XVIII Кашкинские чтения), (Санкт-Петербург, 2015); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Контроль и профилактика инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи» (Москва, 2015); 5-м Международном семинаре (The 5th Baltic Antibiotic Resistance collaborative Network Workshop) «Planning for the future of the BARN Network» (2015);

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гончаров, Артемий Евгеньевич, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Активность сульфадиазина серебра в отношении Acinetobacter baumannii, выделенных в ожоговых стационарах / А.П. Соломенный [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. - 2005. - № 7. - С. 37.

2. Биоразнообразие и эволюция циркулирующих популяций бактерий и вирусов. Новые проблемы медицинской микробиологии / А.Б. Жебрун [и др.] // Журнал эпидемиологии, микробиологии и иммунобиологии. - 2011. - № 5. -С. 93-98.

3. Введение в молекулярную эпидемиологию инфекционных заболеваний: учебное пособие / Л.П. Зуева [и др.]. - СПб., 2013. - 88 с.

4. Ведущие эпидемиологически значимые клоны золотистого стафилококка, циркулирующие в географически удаленных регионах Евразии / А.Е. Гончаров [и др.] // Медицинский альманах. - 2014. - № 4 (34). - С. 27-30.

5. Вспышка, вызванная Serratia marcesens в отделении реанимации новорожденных / А.В. Любимова [и др.] // Инфекционный контроль в лечебно-профилактических учреждениях : сб. науч. тр. под ред. Л.П. Зуевой. - СПб. : СПбГМА им. И.И. Мечникова, 2000. - С .87-88.

6. Генетическая структура метициллин-резистентных штаммов Staphylococcus epidermidis, выделенных в педиатрическом отделении онкологического стационара / А.Е. Гончаров [и др.] // Профилактическая и клиническая медицина. - 2012. - № 2 (43). - С. 57-61.

7. Генетические особенности основных возбудителей инфекций мочевы-водящих путей / Б.И. Асланов [и др.] // Профилактическая и клиническая медицина. - 2013. - № 1 (46). - С. 69-74.

8. Генетическое разнообразие Acinetobacter baumannii в отделении ожоговой реанимации / А.П. Соломенный [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2006. - № 2. - С. 25-30.

9. Геном российского эпидемического штамма Acinetobacter baumannii: «консервативный агрессор» / А.Е. Гончаров [и др.] // Проблемы медицинской микологии. - 2014 - Т. 16, № 2. - С. 58.

10. Генотипический анализ карбапенем-устойчивого штамма Acinetobacter baumannii / А.Е. Гончаров [и др.] // Пермский медицинский журнал. - 2011. - Т. XXVIII, № 6. - С. 95-99.

11. Гончаров, А.Е. Молекулярно-генетический мониторинг в системе эпидемиологического надзора за инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи : федеральные клинические рекомендации / А.Е. Гончаров [и др.]. -Нижний Новгород, 2016. - 48 с.

12. Гончаров, А.Е. Штаммы с повышенной частотой мутаций в популяциях S. aureus различных spa-типов: Потенциальное эпидемиологическое значение / А.Е. Гончаров // Медицина в Кузбассе. - 2015. - T. 14, № 4. - С. 26-29.

13. Госпитальная эпидемиология. Руководство к практическим занятиям: учеб. пособие / под ред. Л.П. Зуевой. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 416 с.

14. Гостев, В.В. Фенотипическая и генотипическая характеристика мети-циллинрезистентных представителей вида Staphylococcus aureus. автореф. дис. ... канд. биол. наук : 03.02.03 / Гостев Владимир Валерьевич. - М., 2013. - 22 с.

15. Дмитренко, О.А. Молекулярно-генетические аспекты эпидемиологии внутрибольничных инфекций, вызванных представителями вида Staphylococcus aureus, устойчивыми к метициллину/оксациллину : дис. ... д-ра мед. наук : 03.00.07, 14.00.30 / Дмитренко Ольга Александровна. - М., 2008. - 228c.

16. Жебрун, А.Б. Молекулярная, геномная, метагеномная эпидемиология: перспективы / А.Б. Жебрун // Инфекция и иммунитет. - 2013. - Т. 3, № 2. -С. 105-106.

17. Зуева, Л.П. Обоснование мониторинга чувствительности к дезинфек-тантам микроорганизмов, циркулирующих в стационарах / Л.П. Зуева [и др.] // Дезинфекционное дело. - 2011. - № 2. - С. 45-48.

18. Зуева, Л.П. Молекулярная эпидемиология возбудителей инфекционных заболеваний: контуры будущего / Л.П. Зуева, А.Е. Гончаров // Медицина в Кузбассе. - 2013. - Т.12, №2. - С. 9-13.

19. Идентификация фрагмента острова высокой патогенности иерсиний у госпитальных штаммов энтеробактерий / В.Ю. Хорошилов [и др.] // Профилактическая и клиническая медицина. - 2013. - № 1 (46). - С. 66-68.

20. Инфекция кровотока, вызванные Staphylococcus aureus, в отделении реанимации для пациентов с тяжелой термической травмой / Н.В. Сатосова [и др.] // Инфекции в хирургии. - 2011. - Т. 9, № 3. - С. 19-22.

21. Карбапенем-резистентные штаммы Pseudomonas aeruginosa в специа-лизиованном хирургическом стационаре по лечению тяжелых ранений и травм / Т.Н. Суборова [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2012. - Т. 14, № 2, Приложение 1. - С. 50.

22. Клональная структура метициллинрезистентных штаммов Staphylococcus epidermidis, выделенных у пациентов педиатрического отделения онкологического стационара / А.Е. Гончаров [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2012. - Т. 14, № 2, Приложение 1. - С. 22.

23. Мартинович, А.А. Генетическое разнообразие и фармакодинамиче-ское обоснование прогноза резистентности к антимикробным препаратам нозо-комиальных штаммов Acinetobacter spp. в различных регионах России и Беларуси: автореферат дис. ... канд. мед. наук : 14.03.06 ,03.02.03 / Мартинович Алексей Александрович. - Смоленск, 2010. - 28 с.

24. Мартинович, А.А. Рост нечувствительности к карбапенемам и частоты продукции карбапенемаз у нозокомиальных штаммов Acinetobacter spp. в России в 2002-2012 гг. / А.А. Мартинович, М.В. Эйдельштейн // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2014. - №2. - С. 22-25.

25. Метициллинрезистентные стафилококки - возбудители внутриболь-ничных инфекций: идентификация и генотипирование : методические рекомендации / Г.Ф. Лазикова [и др.]. - М., 2006. - 43 с.

26. Мультиплексная ПЦР-диагностика интегронов резистентности возбудителей нозокомиальной инфекции / А.П. Соломенный [и др.] // Инфекции в хирургии. - 2011. - Т. 9, № 3. - С. 26-27.

27. Национальная концепция профилактики инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи и информационный материал по ее положениям. [Электронный ресурс] / В.И. Покровский [и др.]. - М., 2012. - 82 с. - Режим доступа: http://nasci.ru/_resources/directory/32/common/Nacional_naya_koncepciya.pdf

28. Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам. Федеральные клинические рекомендации. Утв. Межрегиональной ассоциацией по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (XVI международный конгресс по антимикробной химиотерапии МАКМАХ/ESCMID, 21-23 мая 2014, Москва); профильной комиссией МЗ РФ по КЛД (Всероссийская научно-практическая конференция по медицинской микробиологии и клинической микологии (XVII Кашкинские чтения), 9-11 июня 2014, Санкт-Петербург) [Электронный ресурс]. - СПб., 2014. - 154 с. - Режим доступа: http://www.fedlab.ru/upload/iblock/648/_-_-_-_-_-_.pdf.

29. Опыт применения бактериофага пиоцианеус для купирования сине-гнойной инфекции в отделении реанимации новорожденных / А.В. Любимова [и др.] // Материалы VII Съезда Всероссийского о-ва эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. — М., 1997. - Т. 2. - С. 180-181.

30. Особенности развития эпидемического процесса гнойно-септических инфекций в центре амбулаторной гнойной хирургии / М.Г. Дарьина [и др.] // Ста-ционарозамещающие технологии. Амбулаторная хирургия. - СПб., 2007. - № 4. -С. 77-78.

31. Особенности штаммов Pseudomonas aeruginosa, вызывающих госпитальные инфекции у пациентов хирургических отделений ФНЦТИО им. В.И. Шумакова / О.Л. Воронина [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2012. - Т. 14, № 2. - С. 88-99.

32. Оценка спектра генов вирулентности у инфекционных агентов -штаммов Pseudomonas sp. / Б.И. Асланов [и др.] // Профилактическая и клиническая медицина. - 2013. - № 1 (46). - С. 63-66.

33. Подходы к слежению за метициллин-резистентными золотистыми стафилококками в травматологическом стационаре / В.Ю. Хорошилов [и др.] // Профилактическая и клиническая медицина. - 2012. - № 2 (43). - С. 65-67.

34. Покровский, В.И. Внутрибольничные инфекции: проблемы и пути решения / В.И. Покровский, Н.А. Семина // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2000. - № 5. - С. 12-14.

35. Появление интегрон-позитивного полирезистентного штамма Acinetobacter baumannii в российских стационарах / А.П. Соломенный [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2008. - № 4. -С. 89-91.

36. Природно-техногенная очаговость инфекционных болезней на территории антарктических поселений / А.Л. Панин [и др.] // Успехи современной биологии. - 2016. - Т. 136, № 1. - С. 53-67.

37. ПЦР-идентификация фрагментов генов островов патогенности в ме-тициллинрезистентных штаммах Staphylococcus aureus / А.Е. Гончаров [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2013. - № 1. - С. 19-23.

38. Разработка на международном уровне материалов для обучения медицинских работников вопросам инфекционного контроля / А. Гамбреус [и др.] // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - СПб., 2008. - № 2. - С. 134-136.

39. Разработка стартовой схемы применения антибиотиков в отделении реанимации новорожденных / А.В. Любимова [и др.] // Профилактическая и клиническая медицина. - 2011. - № 2 (39). - С. 61-62.

40. Распоряжение Правительства РФ от 28 декабря 2012 г. N 2580-р. [Электронный ресурс] / М. - 2014. -19 с. Режим доступа https://www.rosminzdrav.ru/ministry/61/23/stranitsa-967/stranitsa-974.

41. Распространение генов комплекса immune evasion cluster и других факторов вирулентности у Staphylococcus aureus / В.В. Гостев [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2013. - Т. 15, № 4. -С. 270-278.

42. Распространенность и молекулярная эпидемиология грамотрицатель-ных бактерий, продуцирующих металло-Р-лактамазы, в России, Беларуси и Казахстане / М.В. Эйдельштейн [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2012. - Т. 14, № 2. - С. 132-153.

43. Распространенность островов патогенности, несущих ген токсина стафилококкового септического шока (tsst-1), среди штаммов золотистого стафилококка, выделенных у пациентов стационаров и здоровых носителей / А.Е. Гончаров [и др.] // Профилактическая и клиническая медицина. - 2012. - № 3 (44). -С. 55-58.

44. Саморегуляция паразитарных систем: (молекулярно-генетические механизмы) / В. Д. Беляков [и др.]. - Л., 1987. -240 с.

45. Сидоренко, С.В. Молекулярные основы устойчивости к антибиотикам / С.В. Сидоренко, В.И. Тишков // Успехи биологической химии. - 2004. - Т. 44. -С. 263-306.

46. Словарь-справочник терминов и понятий в области госпитальной эпидемиологии / Л. П. Зуева [и др.]. - СПб., 2015. - 231 с.

47. Соломенный, А.П. Генотипический анализ нозокомиальных штаммов Acinetobacter baumannii / А.П. Соломенный, Н.А. Зубарева, А.Е. Гончаров // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2015. - Т. 17, № 4. -С. 297-300.

48. Соломенный, А.П. Особенности генетического контроля биопленко-образования у бактерий рода Acinetobacter / А.П. Соломенный, Н.А. Зубарева, А.Е. Гончаров // Пермский медицинский журнал. - 2016. - Т. 33, № 4. - С. 65-72.

49. Способ выявления госпитальных штаммов: Пат. № 2404254, Рос. Федерация МПК7 C12Q 1/68 (2006.01) C12Q 1/04 (2006.01)/ А.Е. Гончаров, Л.П. Зуева, В.В. Колоджиева, В.Ю. Хорошилов; заявитель и патентообладатель Государ-

ственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им.И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (RU). - № 2009100490/10, заявл. 11.01.2009; опубл. 20.11.2010. Бюл. № 32.

50. Способ определения генотипов золотистого стафилококка: Пат. № 2526497, Рос. Федерация МПК7 C12Q 1/68 (2006.01) C12N 1/20 (2006.01) C12N 15/11 (2006.01) C12R 1/445 (2006.01) / А.Е. Гончаров, Л.П. Зуева, В.В. Колоджие-ва; заявитель и патентообладатель Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (RU). -№ 2012135751/10, заявл. 31.10.2012; опубл. 20.08.2014. Бюл. № 23.

51. Сравнительный анализ геномов холерных вибрионов эльтор, выделенных до начала и в разные периоды седьмой пандемии холеры / А.В. Осин [и др.] // Генетика микроорганизмов. - 2005. - № 1 (41). - С. 53-62.

52. Стафилококковое носительство среди госпитализированных ВИЧ-инфицированных пациентов / А.Е. Гончаров[и др.] // Инфекции в хирургии. -2009.- Т. 7 - №1. - С.30-33.

53. Стрептококковая инфекция/ В. Д. Беляков [и др.]. - Л., 1978. - 294 с.

54. Тец, В.В. Микробные биопленки и проблемы антибиотикотерапии / В.В. Тец, Г.В. Тец // Практическая пульмонология. - 2013. - №4. - С. 60-64.

55. Фенотипические и молекулярно-генетические особенности возбудителей раневой ожоговой инфекции / Н.А. Гординская [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2012. - Т. 14, № 4. - С. 342-346.

56. Эпидемиологические особенности инфекций, вызванных метицил-линрезистентными Staphylococcus aureus в Кемеровской области / Т.В. Ефимова [и др.] // Медицинский альманах. - 2011. - № 5 (18). - С. 204-206.

57. Эпидемиологический мониторинг циркуляции эпидемически значимых штаммов MRSA на территории Кемеровской области / Е.Б. Брусина,

Л.С. Глазовская, Т.В. Ефимова, А.Е. Гончаров // Эпидемиология и вакцинопро-филактика. - 2012. - № 5. - С. 20-24.

58. Эпидемиология антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus в России: результаты многоцентрового исследования / Страчунский Л.С. [и др.] Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2002. - №4(4). - С. 325-336.

59. Эпидемический штамм метициллин-резистентного Staphylococcus aureus в стационарах Санкт-Петербурга / А.Е. Гончаров[и др.] // Журнал эпидемиологии, микробиологии и иммунобиологии. - 2010, № 5. - С. 24-29.

60. Яфаев, Р.Х. Эпидемиология внутрибольничной инфекции / Р.Х. Яфа-ев, Л.П. Зуева. - Л. : Медицина, 1989. - 284 с.

61. 16S ribossomal DNA amplification for phylogenetic study / W.G. Weisburg [et al.] // J. Bacteriol. - 1991. - Vol. 173. - P. 697-703.

62. A multicentre hospital outbreak in Sweden caused by introduction of a vanB2 transposon into a stably maintained pRUM-plasmid in an Enterococcus faecium ST192 clone / A. Sivertsen [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 25., №9. - P. e103274.

63. A pathogenicity island replicon in Staphylococcus aureus replicates as an unstable plasmid / C. Ubeda [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2007. -Vol. 104, № 36. - P. 14182-14188.

64. Acinetobacter calcoaceticus-Acinetobacter baumannii complex species in clinical specimens in Singapore / T.H. Koh [et al.] // Epidemiol. Infect. - 2012. -Vol. 140, № 3. - Р. 535-853.

65. Active Bacterial Core surveillance (ABCs) MRSA Investigators. Invasive methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in the United States / R.M. Klevens [et al.] // JAMA. - 2007. - Vol. 17, № 298(15). - Р. 1763-1771.

66. Alvarez-Fraga, L. Draft genome sequence of the biofilm-hyperproducing Acinetobacter baumannii clinical strain / L. Alvarez-Fraga [et al.] // Genome Announc. - 2015. - Vol. 3, №4. - P. 824-835.

67. An outbreak of Serratia liquefaciens at a rural health center in The Gambia / U.N. Ikumapayi [et al.] // J. Infect. Dev. Ctries. - 2016. - №31. -Vol. 10, № 8. -Р. 791-798.

68. Antimicrobial resistance of nosocomial strains of Staphylococcus aureus in Russia: results of a prospective study / L.S. Stratchounski [et al.] // J. Chemother. -2005. - Vol. 17, № 1. - P. 54-60.

69. Antimicrobial resistance: global report on surveillance. World Health Organization, 2014 [Электронный ресурс]. - Geneva, Switzerland. - 2014. - 254 p. -Режим доступа: http://www.who.int/drugresistance/documents/surveillancereport/en/

70. Assessment of Mycobacterium tuberculosis transmission in Oxfordshire, UK, 2007-12, with whole pathogen genome sequences: an observational study / T.M. Walker [et al.] // Lancet Respir Med. - 2014. - Vol. 2, № 4. - P. 285-292.

71. Association of Class 1 and 2 Integrons with Multidrug-Resistant Acineto-bacter baumannii International Clones and Acinetobacter nosocomialis Isolates / N. Martins [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2015. - Vol. 59, №1. -P. 698701.

72. Bacterial whole-genome sequencing revisited: portable, scalable, and standardized analysis for typing and detection of virulence and antibiotic resistance genes / S.R. Leopold [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2014. -Vol. 52, № 7. - Р. 23652370.

73. Beloin, C. Escherichia coli biofilms / C. Beloin, A. Roux, J.M. Ghigo // Curr. Top. Microbiol. Immunol. - 2008. - Vol. 322. - Р. 249-289.

74. Biofilm Formation and Quorum-Sensing-Molecule Production by Clinical Isolates of Serratia liquefaciens / S. Remuzgo-Martinez [et al.] // Appl. Environ. Microbiol. - 2015. - Vol. 81, № 10. - P. 3306-3315.

75. Carniel, E. The Yersinia high-pathogenicity island. / E. Carniel. // Int Microbiol -1999. - Vol. 2, № 3. - Р. 161-167.

76. Chambers, H.F. The changing epidemiology of Staphylococcus aureus / H.F. Chambers // Emerg. Infect. Dis. - 2017. - Р. 178-182.

77. Characterization of a Large Outbreak by CTX-M-1-producing Klebsiella pneumoniae and Mechanisms Leading to In Vivo Carbapenem Resistance Development / A. Mena [et al.] // J. Clin. Microb. - 2006. - Vol. 44, №. 8. - P. 2831-2837.

78. Characterization of epidemiologically unrelated Acinetobacter baumannii isolates from four continents by use of multilocus sequence typing, pulsed-field gel electrophoresis, and sequence-based typing of bla(OXA-51-like) genes / A. Hamouda [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2010. -Vol. 48, № 7. - P. 2476-2483.

79. Characterization of MRSA isolates from Portuguese hospitals by multiply genotyping techniques / A. Sousa [et al.] // Microb. Drug. Resistance. - 1996. - Vol. 2, № 3. - P. 331-341.

80. Citywide clonal outbreak of multiresistant Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa in Brooklyn, NY: the preantibiotic era has returned / D. Landman [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2002. - Vol. 8, № 162(13). - P. 1515-1520.

81. Class 1 integron in staphylococci / Z Xu [et al.] // Mol Biol Rep. - 2011. -Vol. 38, № 8. - P. 5261-5279.

82. Class I integrons in Gram-negative isolates from different European hospitals and association with decreased susceptibility to multiple antibiotic compounds / P. Martinez-Freijo [et al.] // Antimicrob. Chemother. - 1998. - Vol. 42. - P. 389-696.

83. Clonal expansion during Staphylococcus aureus infection dynamics reveals the effect of antibiotic intervention / G. McVicker [et al.] // PLoS Pathog. - 2014. - Vol. 10, № 2. - P. 2-14.

84. Comparative analysis of superintegrons: engineering extensive genetic diversity in the vibrionaceae / D. A. Rowe-Magnus [et al.] // Genome Res. - 2003. -Vol. 3. - P. 428-442.

85. Comparative Genomics and Drug Resistance of a Geographic Variant of ST239. Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Emerged in Russia / T. Yamamoto [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 1. - P. 29187.

86. Comparative genomics and transduction potential of Enterococcus faecalis temperate bacteriophages / A. Yasmin [et al.] // J. Bacteriol. - 2010. - Vol. 192, № 4. -P. 1122-1130.

87. Comparison of multiple-locus variable-number tandem-repeat analysis with pulsed-field gel electrophoresis, spa typing, and multilocus sequence typing for clonal characterization of Staphylococcus aureus isolates / N. Malachowa [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2005. - Vol. 43, № 7. - P. 3095-3100.

88. Complete genome sequence of the podoviral bacteriophage YMC/09/02/B1251 ABA BP, which causes the lysis of an OXA-23-producing car-bapenem-resistant Acinetobacter baumannii isolate from a septic patient / J. Jeon [et al.] // J. Virol. - 2012. -Vol. 86, № 22. - P. 12437-12438.

89. Cox, EC Recombination, mutation and the origin of species / E.C. Cox // Bioessays. - 1995 - Vol. 17, № 9. -P. 747-749.

90. Cupane, L. Patients with Panton-Valentine leukocidin positive Staphylococcus aureus infections run an increased risk of longer hospitalization / L. Cupane [et al.] // Int. J. Mol. Epidemiol. Genet. - 2012. -Vol. 3, № 1. - P. 48-55.

91. Detection of Staphylococcus aureus by polymerase chain reaction amplification of the nuc gene / OG Brakstad [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 1992. -Vol. 30, № 7. - P. 1654-1660.

92. Development of a multilocus sequence typing scheme for characterization of clinical isolates of Acinetobacter baumannii / S.G. Bartual [et al.] / J. Clin. Microbiol. - 2005. -Vol. 43, № 9. - P. 4382-4390.

93. Differences in Acinetobacter baumannii strains and host innate immune response determine morbidity and mortality in experimental pneumonia / A. de Breij [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol.7, № 2. - e30673.

94. Dijkshoorn, L. An increasing threat in hospitals: multidrug-resistant Acinetobacter baumannii / L. Dijkshoorn, A. Nemec., H. Seifert // Nat. Rev. Microbiol. -2007. - Vol. 5. - P. 939-951.

95. Discovery of a woolly mammoth (Mammuthus primigenius) carcass from Malyi Lyakhovski Island (New Siberian Islands) / S. Grigoriev [et al.] // Abstr. Book VIth Int. Conf. Mammoths Their Relat. SASG - 2014. - Vol. 102. - P. 64-65.

96. Distinct Clones of Yersinia pestis Caused the Black Death / S. Haensch [et al.] // PLoS Pathog. - 2010. -Vol. 6, № 10. - e1001134.

97. Diversity of aminoglycoside-resistance genes and their association with class 1 integrons among strains of pan-European Acinetobacter baumannii clones / A. Nemec [et al.] // J. Med. Microbiol. - 2004. - Vol. 53. - Р. 1233-1240.

98. Draft genome of the mountain pine beetle, Dendroctonus ponderosae Hopkins, a major forest pest / C.I. Keeling [et al.] // Genome Biol. - 2013. - Vol. 27 № 14(3). - P. R27.

99. Draft Genome Sequence of Enterococcus faecium Strain 58m, Isolated from Intestinal Tract Content of a Woolly Mammoth, Mammuthus primigenius / А. Goncharov [et al.] // Genome Announcements. - 2016. - Vol. 4, № 1. - e01706-01715.

100. Dzidic, S Horizontal gene transfer-emerging multidrug resistance in hospital bacteria / S. Dzidic, V. Bedekovic // Acta Pharmacol Sin. - 2003. -Vol. 24, № 6. -Р. 519-526.

101. Emerging resistance among bacterial pathogens in the intensive care unit-a European and North American Surveillance study (2000-2002) / M.E. Jones [et al.] //Ann. Clin. Microbiol. Antimicrob. - 2004. - Vol. 29. - Р. 3-14.

102. Enhanced tracking of nosocomial transmission of endemic sequence type 22 methicillin-resistant Staphylococcus aureus type IV isolates among patients and environmental sites by use of whole-genome sequencing / P.M. Kinnevey [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2016. -Vol. 54. -Р. 445-448.

103. Escherichia coli Sequence Type ST131 as the Major Cause of Serious Multidrug-Resistant E. coli Infections in the United States / J.R Johnson [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 3, № 51. - Р. 286-294.

104. European Centre for Disease Prevention and Control. Roadmap for integration of molecular typing into European-level surveillance and epidemic preparedness - Version 1.2, 2013 [Электронный ресурс]. - Stockholm, 2016. - P. 23. - Режим доступа: http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/molecular-typing-EU-surveillance-epidemic-preparedness-2016-19-roadmap.pdf

105. Evaluation of molecular typing methods in characterizing a European collection of epidemic methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains: the

HARMONY collection / B.D. Cookson [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2000. - Vol. 45, № 6. - Р. 1830-1837.

106. Evolution of methicillin-resistant Staphylococcus aureus towards increasing resistance / B. Strommenger [et al.] // J. Antimicrob. Chemother. - 2014. - Vol. 69, № 3. - P. 616-622.

107. Expression profiling using cDNA microarrays / D.J. Duggan [et al.] // Nat. Genet. - 1999. -Vol. 21. - Р.10-14.

108. Figura, N. Helicobacter pylori determinants of pathogenicity / N Figura, M.J. Valassina // Chemother. - 1999 -Vol. 11, № 6. - Р. 591-600.

109. Fitzpatrick, M.A. Utility of whole-genome sequencing in characterizing Acinetobacter epidemiology and analyzing hospital outbreaks / M.A. Fitzpatrick, E.A. Ozer, A.R. Hauser // J. Clin. Microbiol. - 2016. -Vol. 54. - Р. 593-612.

110. Fournier, P.-E. Comparative genomics of multidrug resistance in Acinetobacter baumannii / P.-E.Fournier, D.Vallenet, V. Barbe // PLoS Genetics. - 2006. -Vol. 2, № 1. - e7.

111. Genetic diversification of methicillin-resistant Staphylococcus aureus as a function of prolonged geographic dissemination and as measured by binary typing and other genotyping methods / W. van Leeuwen [et al.] // Res. Microbiol. - 1998. -Vol. 149, № 7. - P. 497-507.

112. Genetic diversity and safety aspects of enterococci from slightly fermented sausages / B Martin [et al.] // J Appl Microbiol. - 2005 -Vol.98, №5. - P. 1177-1190.

113. Genome microarray analysis of transcriptional activation in multidrug resistance yeast mutants / J. DeRisi [et al.] // Jacq C & Goffeau AFEBS . - 2000. -Vol. 470. - Р. 156-160.

114. Genomes in flux: the evolution of archaeal and proteobacterial gene content / B. Snel [et al.] // Genome Res. -2002. -Vol.12, №1. - Р. 17-25.

115. Genome-wide molecular dissection of serotype M3 group A Streptococcus strains causing two epidemics of invasive infections / S.B. Beres [et al.] // Musser Proc Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2004. - Vol. 32. - Р. 11833-11838.

116. Genomically Informed Surveillance for Carbapenem-Resistant Enterobac-teriaceae in a Health Care System / N.D. Pecora [et al.] // MBio. - 2015. -Vol. 28, № 6(4). - e01030.

117. Genotypic and phenotypic similarity of multiresistant Acinetobacter bau-mannii isolates in the Czech Republic / A. Nemec [et al.] // J. Med. Microbiol. - 1999. - Vol. 48, № 3. - P. 287-296.

118. Global emergence of trimethoprim/sulfamethoxazole resistance in Steno-trophomonas maltophilia mediated by acquisition of sul genes / M.A. Toleman [et al.] // Emerg. Infect. Dis - 2007. -Vol. 13. - P. 559-565.

119. Global spread of vancomycin-resistant Enterococcus faecium from distinct nosocomial genetic complex / R.J. Willems [et al.] // Emerg. Infect. Dis. - 2005. -Vol. 11, № 6. - P. 821-828.

120. Goering, R.V. Molecular strain typing for the clinical laboratory:current application and future direction / R.V. Goering // Clin. Microbiol. Newsl. - 2000. -Vol. 22. - Р. 169-173.

121. Goering, R.V. The molecular epidemiology of nosocomial infection: past, present and future / R.V. Goering // Rev. Med. Microbiol. - 2000. - Vol. 11. - Р. 145152.

122. Gombac, F. Molecular characterization of integrons in epidemiologically unrelated clinical isolates of Acinetobacter baumannii from Italian hospitals reveals a limited diversity of gene cassette arrays / F. Gombac [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. -2002. - Vol. 46. -Р. 3665-3668.

123. Goncharov, A. Genotypic structure and susceptibility to antimicrobial agents of Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa in russian burn intensive care units / A. Goncharov, A. Solomenny, B. Aslanov // International Journal of Antimicrobial Agents. - 2007. - Vol. 29. - № S2. - Р. 655.

124. Gostev, V.V. Diversity of SCCmec elements in MRSA from Russia. Interscience Conference / V.V. Gostev, A.E. Goncharov, S.V. Sidorenko // Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) [Электронный ресурс]. - 2012 - Режим доступа:

http://www. icaaconline.com/php/icaac2013 abstracts/data/papers/2012/C2/2012_C2-1385.htm.

125. Grundmann, H. Emergence and resurgence of meticillin-resistant Staphylococcus aureus as a public-health threat / H. Grundmann, M. Aires-de-Sousa, J. Boyce, E. Tiemersma // Lancet. - 2006. -Vol. 368. - P. 874-885.

126. Harmonization of pulsed-field gel electrophoresis protocols for epidemiological typing of strains of methicillin-resistant Staphylococcus aureus: a single approach developed by consensus in 10 European laboratories and its application for tracing the spread of related strains / S. Murchan [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2003. -Vol. 41. - P. 1574-1585.

127. High prevalence of class 1 integrons in clinical isolates of methicillin-resistant Staphylococcus aureus from India. Indian /NP Marathe [et al.] // J. Med. Microbiol. -2015 - Vol. 3, № 2. - P. 231-236.

128. High rate of macrolide resistance in Staphylococcus aureus strains from patients with cystic fibrosis reveals high proportions of hypermutable strains / A.L. Prunier [et al.] // J. Infect. Dis. - 2003. - Vol. 187. - P. 1709-1714.

129. Hosseinidoust, Z. Evolution of Pseudomonas aeruginosa virulence as a result of phage predation / Z. Hosseinidoust, T.G. van de Ven, N. Tufenkji // Appl. Environ. Microbiol. - 2013. -Vol. 79, № 19. - Р. 6110-6116.

130. Hsieh, P. Molecular mechanisms of DNA mismatch repair / P. Hsieh // Mutat. Res. - 2001. - Vol. 486. - Р. 71-87.

131. Identification and characterization of bacterial pathogens causing bloodstream infections by DNA microarray / B.E. Cleven [et al.] // J. Clin. Microbiol. -2006. - Vol. 44. - Р. 2389-2397.

132. Identification of a new geographically widespread multiresistant Acinetobacter baumannii clone from European hospitals / H. van Dessel [et al.] // Res. Microbiol. - 2004. - Vol. 155, № 2. -P. 105-112.

133. Identification of Acinetobacter baumannii by detection of the blaOXA-51-like carbapenemase gene intrinsic to this species / J.F. Turton [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2006. - Vol. 44, № 8 - P. 2974-2976.

134. Identification of epidemic strains of Acinetobacter baumannii by integrase gene PCR / J.G. Koeleman [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2001. - Vol. 39, № 1. - Р. S-13.

135. Identification of Salmonella enterica serovar Dublin-specific sequences by subtractive hybridization and analysis of their role in intestinal colonization and systemic translocation in cattle / G.D. Pullinger [et al.] / Infect. Immun. - 200S. -Vol. 76, № 11. - P. 5310-5321.

136. Identification of variable-number tandem-repeat (VNTR) sequences in Acinetobacter baumannii and interlaboratory validation of an optimized multiple-locus VNTR analysis typing scheme / C. Pourcel [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2011. -Vol. 49, № 2. - P. 539-54S.

137. Integrons and gene cassettes in clinical isolates of co-trimoxazole-resistant gram-negative bacteria / M.Grape [et al.] // Clin. Microbiol. Infect. - 2005. - Vol. 11. -P. 1S5-192.

13S. Integrons: an antibiotic resistance gene capture and expression system / M.C. Ploy [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. - 2000. - Vol. 38, № 6. - Р. 483-487.

139. Interhospital transfer of pan-resistant Acinetobacter strains in Johannesburg, South Africa / E. Marais [et al.] // Am. J. Infect. Control. - 2004. - Vol. 32, № 5. - P. 27S-2S1.

140. International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units / J.L. Vincent [et al.] // JAMA. -2009. - Vol. 302, № 21. - P. 23232329.

141. Issack, M.I. Investigation of an outbreak of vancomycin-resistant Entero-coccus faecium by random amplified polymorphic DNA (RAPD) assay / M.I. Issack, E.G. M. Power, G.L. French // J. Hosp. Infect. - 1996. - Vol. 33. - Р.191-200.

142. Jarvis, W.R. Usefulness of molecular epidemiology for outbreak investigations / W. R. Jarvis // Infect. Control Hosp. Epidemiol. - 1994. - Vol. 15. - Р. 500-503.

143. Jores, J. Impact of the locus of enterocyte effacement pathogenicity island on the evolution of pathogenic Escherichia coli / J. Jores, L. Rumer, L.H. Wieler // Int. J. Med. Microbiol. - 2004. - Vol. 294, № 2-3. - Р. 103-113.

144. Kawalec, M. Outbreak of vancomycin-resistant enterococci in a hospital in Gdansk, Poland, due to horizontal transfer of different Tn1546-like transposon variants and clonal spread of several strains / M. Kawalec, M. Gniadkowski, W. Hryniewicz // J. Clin. Microb. - 2000. - Vol. 38, № 9. - Р. 3317-3322

145. Killgore, G.E. Use of arbitrary primed PCR to type Clostridium difficile and comparison of results with those by immunoblottyping / G.E.Killgore, H. Kato // J. Clin. Microbiol. - 1994. - Vol. 32. - Р. 1591-1593.

146. Kunin, V. The balance of driving forces during genome evolution in pro-karyotes. / V. Kunin, C.A. Ouzounis // Genome Res. - 2003. -Vol. 13, № 7. - Р. 15891594.

147. Laboratory procedures for the epidemiologic analysis of microorganisms. / Arbeit RD [et al.] // Manual of clinical microbiology. 6th edition. American society for Microbiology. - 1995. - Р. 190-208.

148. Lang, A.S. Gene transfer agents: phage-like elements of genetic exchange / A.S. Lang, O. Zhaxybayeva, J.T. Beatty // Nat. Rev. Microbiol. - 2012. -Vol. 11, № 10(7). - Р. 472-482.

149. Liu, P.Y. Use of different PCR-based DNA fingerprinting techniques and pulsed-field gel electrophoresis to investigate the epidemiology of Acinetobacter calco-aceticus-Acinetobacter baumannii complex / P.Y. Liu, W.L. Wu // Diagn Microbiol Infect. Dis. - 1997. - Vol. 29, № 1 - Р. 19-28.

150. Malachowa, N. Mobile genetic elements of Staphylococcus aureus / N. Malachowa, F.R. DeLeo // Cell Mol. Life Sci. - 2010. - Vol. 67, № 18. - P. 30573071.

151. Mazel, D. Integrons: agents of bacterial evolution / D. Mazel // Nat. Rev. Microbiol. - 2006. - Vol. 4. - P. 608-620.

152. MLVA-генотипирование метициллинрезистентных штаммов золотистого стафилококка, циркулирующих в специализированных стационарах географически удаленных регионов России / А.Е. Гончаров [и др.] // Инфекции в хирургии. - 2011. - Т. 9, № 3. - С. 28-30.

153. Molecular analysis of antibiotic resistance gene clusters in Vibrio cholerae O139 and Ol SXT constins / B. Hochhut [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. -2001. - Vol. 45. - Р. 2991-3000.

154. Molecular analysis of mutS expression and mutation in natural isolates of pathogenic Escherichia coli / B Li [et al.] // Microbiology. - 2003. - Vol. 149, № 5. -Р. 1323-1331.

155. Molecular characterization and susceptibility of methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus isolates from hospitals and the community in Vladivostok, Russia / T. Baranovich [et al.] // Clin. Microbiol Infect. - 2010. -Vol. 16, № 6. - Р. 575-582.

156. Molecular characterization of methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates in three different Arab world countries / I. Sabri [et al.] // Eur. J. Microbiol. Immunol -Vol. 3, № 3. - P. 183-187.

157. Molecular differentiation of common promoters in Salmonella class 1 integrons / T. Kim [et al.] // J. Microbiol. Methods. - 2007. -Vol. 68. - P. 453-457.

158. Molecular epidemiology of sequential outbreaks of Acinetobacter baumannii in an intensive care unit shows the emergence of carbapenem resistance/ R. Zarilli [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2004. - Vol. 42. - P. 946-953.

159. Molecular typing of methicillin-resistant Staphylococcus aureus by pulsed-field gel electrophoresis: comparison of results obtained in a multilaboratory effort using identical protocols and MRSA strains / M. Chung, [et al.] // Microb. Drug Resist. -2000. - Vol. 6. - Р. 189-198.

160. Multicity outbreak of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii isolates producing the carbapenemase 0XA-40 // K. Lolans [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2006. - Vol. 50, № 9. - Р. 2941-2945.

161. Multi-drug resistant Iberian epidemic clone of methicillin-resistant Staphylococcus aureus endemic in a hospital in northern Portugal / A. Sousa [et al.] // Microb. Drug Resistance. - 1995. - Vol. 1, № 4. - P. 299-306.

162. Multilocus sequence typing for characterization of methicillin-resistant and methicillin-susceptible clones of Staphylococcus aureus / M.C. Enright [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2000. -Vol. 38, № 3. - P. 1008-1015.

163. Multilocus sequence typing of Swedish invasive group B Streptococcus isolates indicates a neonatally associated genetic lineage and capsule switching / S.-L. Luan [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2005. - Vol. 43, № 8. - P. 3727-3733.

164. Na, SY. Analysis of Colonization and Genotyping of the Exotoxins of Staphylococcus aureus in Patients with Atopic Dermatitis / S.Y. Na [et al.] // Ann. Dermatol. - 2012. - Vol. 24, № 4.-P. 413-419.

165. New insights into Acinetobacter baumannii pathogenesis revealed by high-density pyrosequencing and transposon mutagenesis / M.G. Smith [et al.] // Genes Dev. - 2007. -Vol. 21, № 5. - P. 601-614.

166. New method for typing Staphylococcus aureus strains: multiple-locus variable number tandem repeat analysis of polymorphism and genetic relationships of clinical isolates / A. Sabat [et al.]. // J. Clin. Microbiol. - 2003. - Vol. 41. - P. 18011804.

167. Next-generation sequencing (NGS) in the microbiological world: How to make the most of your money / A.T. Vincent [et al.] // J. Microbiol. Methods. - 2016. -Vol. 16. - P. 30031-30038.

168. Nosocomial bloodstream infections caused by gram-negative bacilli: epidemiology and risk factors for mortality / D. Lizaso [et al.] // Rev. Chilena Infectol. -2008. - Vol. 25, № 5. -P. 368-373.

169. Nosocomial Infections Caused by Acinetobacter baumannii: Are We Losing the Battle? / D. Protic [et al.] // Surg. Infect. (Larchmt). - 2016. - Vol. 17, № 2. -P. 236-242.

170. Novel and diverse integron integrase genes and integron-like gene cassettes are prevalent in deep-sea hydrothermal vents / H. Elsaied [et al.] // Environ. Microbiol. - 2007. - Vol. 9. - P. 2298-2312.

171. Occurrence and characteristics of class 1, 2 and 3 integrons in Escherichia coli, Salmonella and Campylobacter spp. in the Netherlands / A. van Essen-Zandbergen [et al.] // J. Antimicrob. Chemother. - 2007. - Vol. 59. - P. 746-750.

172. Otto, M. Staphylococcus aureus toxins / M. Otto // Curr. Opin. Microbiol. - 2014. -Vol. 17. - P. 32-37.

173. Partridge, S.R. Analysis of antibiotic resistance regions in Gramnegative bacteria / S.R. Partridge // FEMS Microbiol. Rev. - 2011. -Vol. 35. - P. 820-855.

174. Pathogenicity islands occurrence in epidemic MRSA strains from Russia and Kazakhstan / A. Goncharov [et al.] // Int. J. Infect. Dis. - 2013. - Vol. 16, № S1. -P. 368.

175. PCR mapping of integrons reveals several novel combinations of resistance genes / C. Levesque [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 1995. -Vol. 39. - P. 185-191.

176. PCR-based DNA fingerprinting (REP-PCR, AP-PCR) and pulsed-field gel electrophoresis characterization of a nosocomial outbreak caused by imipenem- and meropenem-resistant Acinetobacter baumannii / G. Bou [et al.] //J. Clin. Microbiol. Infect. - 2000. - Vol. 6, №12. - P. 635-643.

177. Pitout, JD. Enterobacteriaceae that produce extended-spectrum p-lactamases and AmpC p-lactamases in the community: the tip of the iceberg? / J.D. Pi-tout // Curr Pharm Des. - 2013. - Vol. 19, № 2. - P. 257-263.

178. Population structure and characterisation of Staphylococcus aureus from bacteraemia at multiple hospitals in China: association between antimicrobial resistance, toxin genes and genotypes / W. He [et al.] // Int. J. Antimicrob. Agents. -2013. - Vol. 42, № 3. - P. 211-219.

179. Possible role of integrase gene polymerase chain reaction as an epidemio-logical marker: study of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii isolated from nosocomial infections / A Gaur [et al.] // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2007. -Vol. 29, № 4. - P. 446-450.

180. Rapid bacterial whole-genome sequencing to enhance diagnostic and public health microbiology / S. Reuter [et al.] // JAMA Intern. Med. - 2013. - Vol. 173, № 15. - P. 1397-1404.

181. Rapid determination of hospital-acquired meticillin-resistant Staphylococcus aureus lineages / J.D. Cockfield [et al.]// J. Med. Microbiol. - 2007. - Vol. 56, № 5. - P614-619.

182. Rapid evolution and spread of carbapenemases among Enterobacteriaceae in Europe / R. Canton [et al.] // Clin. Microbiol. Infect. - 2012.-Vol. 18. - P. 413-431.

183. Rayssiguier, C. The barrier to recombination between Escherichia coli and Salmonella typhimurium is disrupted in mismatch-repair mutants / C. Rayssiguier, D.S. Thaler, M. Radman // Nature. - 1989. -Vol. 342, № 6248. - P. 396-401.

184. Reply to "Isolating Viable Ancient Bacteria: What You Put In Is What You Get Out" / A. Goncharov [et al.] // Genome Announcements. - 2016. -Vol. 4, № 4. -e00734-16.

185. Role of mutator alleles in adaptive evolution / F. Taddei, [et al.] // Nature.

- 1997. - Jun 12. - Vol. 387, № 6634. - P. 700-702.

186. Salmonella Pathogenicity Island 4 encodes a giant non-fimbrial adhesin and the cognate type 1 secretion system / RG Gerlach [et al.] // Cell Microbiol. - 2007. -Vol. 9, № 7. - P. 1834-1850.

187. Schubert, S. The Yersinia high-pathogenicity island (HPI): evolutionary and functional aspects / S. Schubert, A. Rakin, J. Heesemann // Int. J. Med. Microbiol.

- 2004. - Vol. 294, № 2-3. - P. 83-94.

188. Shuffling of mobile genetic elements (MGEs) in successful healthcare-associated MRSA (HA-MRSA) / J.A. Lindsay [et al.] // Mob. Genet. Elements. - 2012.

- Vol. 2, № 5. - P. 239-243.

189. Single cell genomics indicates horizontal gene transfer and viral infections in a deep subsurface Firmicutes population / J.M. Labonte [et al.] // Front Microbiol. -2015. -Vol. 6. - P. 349.

190. Sobecky, P.A. Horizontal gene transfer and mobile genetic elements in marine systems / P.A. Sobecky, T.H. Hazen // Methods Mol. Biol. - 2009. - Vol. 532. - P. 435-453.

191. Solomennyi, A. Extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii belonging to the international clonal lineage I in a Russian burn intensive care unit / А. Solomennyi, А. Goncharov, L.P. Zueva // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2015. -Vol. 45, № 5. - P. 525-528.

192. Solomennyi, A. International epidemic clones of Acinetobacter baumannii in Russia / А. Solomennyi, A. Goncharov, T. Suborova // Int. J. Infect. dis. - 2012. -Vol. 16, № S1. - P. 371.

193. Solomennyi, A. NDM-1-positive MDR Klebsiella pneumoniae strain identified in Russia / A. Solomennyi, A. Goncharov, T. Suborova // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2013. - Vol. 42, № S2. - P. 70.

194. S0rum, H. Identification and cloning of a tetracycline resistance gene from the fish pathogen Vibrio salmonicida / H. S0rum, M. Roberts, J. Crosa // Antimicrob. Agents Chemother. - 1992. - Vol. 36, № 3. - P. 611-615.

195. Spa-сиквенстипирование штаммов золотистого стафилококка, циркулирующих в географически удаленных регионах Евразии / А.Е. Гончаров [и др.] // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2014. - Т. 6, № 2. - С. 19-22.

196. Spread and maintenance of a dominant MRSA clone during an outbreak of a MRSA disease in a Spanish hospital / MA Dominguez [et al.] // J Clin Microb. -1994. -Vol.32. - Р. 2081-2087.

197. Staphylococcus aureus pathogenicity island DNA is packaged in particles composed of phage proteins / M.A. Tormo [et al.] // J. Bacteriol. - 2008. - Vol. 190, № 7. - P. 2434-2340.

198. Supersize me: how whole-genome sequencing and big data are transforming epidemiology / R.R. Kao [et al.] // Trends Microbiol. - 2014. - Vol. 22, № 5. -P. 282-291.

199. The evolution of methicillin resistance in Staphylococcus aureus: similarity of genetic backgrounds in historically early methicillin-susceptible and -resistant isolates and contemporary epidemic clones / M.I. Crisóstomo [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2001. - Vol. 98, № 17. -P. 9865-9870.

200. The origin of the Haitian cholera outbreak strain / C.S. Chin [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2011 - Vol. 364, № 1. - P.33-42.

201. The population structure of Acinetobacter baumannii: expanding multire-sistant clones from an ancestral susceptible genetic pool / L. Diancourt [et al.] // PLoS One. - 2010. -Vol. 5, №4. - e10034.

202. The SOS response controls integron recombination / E. Guerin [et al.] // Science. - 2009. -Vol. 324. - P. 1034.

203. The success of acinetobacter species; genetic, metabolic and virulence attributes / N.D. Pecora [et al.] // PLoS One. - 2012. -Vol. 7, № 10. - e46984.

204. The usefulness of whole genome sequencing in the management of Staphylococcus aureus infections / J. Price [et al.] // Clin. Microbiol. Infect. - 2013. -Vol. 19, № 9. -P. 784-789.

205. Tn5045, a novel integron-containing antibiotic and chromate resistance transposon isolated from a permafrost bacterium / M Petrova [et al.] // Res Microbiol. -2011. - Vol. 162, № 3. - P. 337-345.

206. Typing of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a university hospital setting by using novel software for spa repeat determination and database management / D. Harmsen [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2003. -Vol. 41, № 12. - P. 5442-5448.

207. Use of sequence-based typing and multiplex PCR to identify clonal lineages of outbreak strains of Acinetobacter baumannii / J.F. Turton [et al.] // Clin. Microbiol. Infect. - 2007. - Vol. 13, № 8. - P. 807-815.

208. Uses of Staphylococcus aureus GeneChips in genotyping and genetic composition analysis / P.M. Dunman [et al.] // J. Clin. Microbiol. -Vol. 42. - P. 4275-4283.

209. Validation of pulsed-field gel electrophoresis and spa typing for long-term, nationwide epidemiological surveillance studies of Staphylococcus aureus infections / M. Hallin[et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2007. -Vol. 45. - P. 127-133.

210. Variable-number tandem repeat analysis and multilocus sequence typing data confirm the epidemiological changes observed with Staphylococcus aureus strains isolated from bloodstream infections / N. van der Mee-Marquet [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2009. - Vol. 47, № 9. -P. 2863-2871.

211. Whole genome sequencing of meticillin-resistant Staphylococcus aureus / M. Kuroda [et al.] // Lancet. - 2001. -Vol. 357, № 9264. - P. 1225-1240.

212. Whole-genome pyrosequencing of an epidemic multidrug-resistant Aci-netobacter baumannii strain belonging to the European clone II group / M. Iacono [et al.] //Antimicrob. Agents Chemother. - 2008. - Vol. 52, № 7. - P. 2616-2625.

213. Whole-Genome Sequence of Serratia liquefaciens HUMV-21, a Cytotoxic, Quorum-Sensing, and Biofilm-Producing Clinical Isolate / M. Lazaro-Diez [et al.] // Genome Announc. - 2015. - Vol. 3, № 3. - e00533-15.

214. Whole-genome sequencing reveals clonal expansion of multiresistant Staphylococcus haemolyticus in European hospitals / JP Cavanagh [et al.] // J. Antimicrob. Chemother. - 2014. - Vol. 69, № 11. - P. 2920-2927

215. Wide dissemination of OXA-23-producing carbapenem-resistant Acineto-bacter baumannii clonal complex 22 in multiple cities of China / Y. Fu [et al.] // J. Antimicrob. Chemother. - 2010. - Vol. 65, № 4. - P. 644-650.

216. Widespread Transfer of Resistance Genes between Bacterial Species in an Intensive Care Unit: Implications for Hospital Epidemiology / N. A. Naiemi [et al.] // J. Clin. Microb. - 2005. -Vol. 43. - № 9. - P. 4862-4864.

217. Winn, H.N. Group B streptococcus infection in pregnancy / H.N. Winn // Clin. Perinatol. - 2007. - Vol. 34, № 3. - P. 387-392.

218. Zubareva, N. Multi-Drug Resistant Klebsiella pneumoniae and K. oxytoca Strains in Russian Hospitals / N. Zubareva, A. Goncharov, A.P. Solomenny // Klebsiella Infections: Epidemiology, Pathogenesis and Clinical Outcomes (Eds.: L.A. Pereira and A. Santos). - New York : Nova Science Publishers, 2013. - P. 209-220.