Роль инсулинорезистентности в развитии эндотелиальной дисфункции и нарушении пуринового обмена тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Маркина, Наталья Викторовна

• Маркина, Наталья Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Маркина, Наталья Викторовна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУЫ

1.1. МС: Эпидемиология и социальная значимость.

1.2. Основные составляющие МС.

1.3. Роль инсулинорезистентности в развитие МС.

1.4. Роль жировой ткани в развитие метаболических и гемодинамических нарушений.

1.5. Взаимосвязь инсулинорезистентности и нарушений углеводного и ли-пидного обменов при МС.

1.6. Инсулинорезистентность и артериальная гипертензия.

1.7. Роль инсулинорезистентности в развитие нарушений пуринового обмена.'.

1.8. Эндотелиальная дисфункция и инсулинорезистентность.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов.

2.2.Клиническое обследование.

2.3.Определение лабораторных показателей.

2.4. Специальные методы исследования.

2.5. Методы лечения.•.

2.6. Статистические методы анализа.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Метаболизм глюкозы у больных МС.

3.1.1. Особенности состояния углеводного обмена в разных возрастных группах.

3.1.2. Особенности состояния углеводного обмена в зависимости от пола.

• 3.1.3. Метаболизм углеводов у женщин с МС в зависимости от репродуктивного статуса.

3.1.4. Влияние табакокурения на обмен углеводов.

3.1.5. Влияние нарушений углеводного обмена на гормонально-метаболические показатели.

3.2. Состояние липидного обмена у больных МС.

3.2.1. Особенности состояния липидного обмена в разных возрастных группах больных МС.

3.2.2. Параметры липидного спектра в зависимости от пола у больных МС.

3.2.3. Влияние курения на обмен липидов.

3.2.4.Метаболизм липидов у женщин с МС.

3.2.5. Влияние нарушений углеводного обмена на показатели липидного спектра.

3.3. Роль инсулинорезистентности в нарушении пуринового обмена.

3.4.Взаимосвязь между компонентами, составляющими МС, и функцией эндотелия.

3.4.1. Влияние возраста на1 функцию эндотелия у больных МС.

3.4.2. Состояние эндотелия у больных МС в зависимости от нарушений углеводного обмена.

3.4.3. Влияние половых различий на показатели метаболитов N0 и эн-дотелина-1.

3.4.4. Влияние менопаузы на функцию эндотелия.

3.4.5. Влияние табакокурения на функциональное состояние эндотелия.

3.5. Влияние снижение массы тёла на кластер метаболических и сердечно-сосудистых факторов риска при МС.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль инсулинорезистентности в развитии эндотелиальной дисфункции и нарушении пуринового обмена»

Актуальность проблемы

В последнее время большое внимание уделяется метаболическому синдрому (МС) — кластеру гормональных и метаболических нарушений, объединенных, общим патофизиологическим стержнем - инсулинорезистентностью (ИР). МС является одной из самых острых и дискутабельных проблем современной медицины. Распространенность, его среди населения планеты приобретает характер «неинфекционной» эпидемии. В-общей популяции метаболический синдром встречается от 14 — 24 %. У лиц старше 50 лет МС диагностируют уже в. 50-60% случаев [О.Яеауеп, 2002]. В'России каждый пятый имеет МС [Ю. П. Никитин, 2001].

Начальные признаки метаболических нарушений выявляются уже у подростков и юношей, имеющих отягощенную наследственность по диабету, ожирению и артериальной гипертензии [8. Сарпо, 2002], однако установление-диагноза МС как правило происходит спустя многие годы после дебюта заболевания.

Последние работы, посвященные МС, убедительно показывают, что сердечно-сосудистая система является основной мишенью, на которую воздействуют практически все компоненты МС [Р^тте^ 2003]. Составляющие метаболического синдрома играют ведущую роль в процессах ате-рогенеза, приводящего к развитию сосудистых осложнений и высокой смертности [А.Е.СаЬаПего, 2003].

Несмотря на многочисленные работы, касающиеся механизмов формирования отдельных составляющих МС, вопросов тактики лечения, до настоящего времени отсутствуют четкие данные о характере эндотелиальной дисфункции при МС в зависимости от продолжительности и выраженности степени инсулинорезистентности (ИР), концентрации, иммунореактивного инсулина (ИРИ). Последние годы «корзина» МС продолжает пополняться новыми заболеваниями и патологическими состояниями,.среди которых следует отметить и нарушение пуринового обмена, изучению которого не уделено должного внимания. Ранние, в ряде случаев обратимые нарушения, объединенные понятием МС длительное время протекают бессимптомно и начинают формироваться задолго до клинической манифестации сахарного диабета типа 2 (СД-2), ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии (АГ) [А.З.Оагш., В„Г.\У1Н, 2007]. Этим обусловлена важность своевременной диагностики МС, выявление которого в свою очередь поможет предотвратить стремительное распространение таких угрожающих жизни заболеваний, как СД-2 и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). С учетом.ведущей роли ИР при МС патогенетически оправданным1 следует считать назначение препаратов, повышающих чувствительность к инсулину и опосредовано влияющих на* состояние основных компонентов синдрома. Цель исследования:

Изучить характер взаимосвязей между инсулинорезистентностью, эндотели-альной дисфункцией^ нарушением, пуринового обмена у больных метаболическим синдромом в разные возрастные периоды. Задачи исследования:

1. Оценить функциональное состояние эндотелия при МС.

2. Изучить состояние липидного обмена и эндотелиальной функции* в-зависимости от степени нарушения углеводного обмена у больных МС.

3. Оценить состояние углеводного и липидного обмена, эндотелиальной функции в зависимости от наличия гиперурикемии.

• 1

4. Оценить состояние углеводного и липидного обменов у больных метаболическим синдромом в различных возрастных группах.

5. Изучить особенности вазодилятирующей и вазоконстрикторной функции эндотелия у больных МС на фоне орального глюкозотолерантного теста.

6. Оценить влияние сибутрамина и модификации образа жизни на массу тела, гормонально-метаболические показатели и функциональное состояние эндотелия у больных МС.

Научная новизна"

Впервые проведено комплексное изучение функционального состояния эндотелия в(зависимости от типа нарушения углеводного обмена, наличия бессимптомной гиперурикемии и подагры при синдроме инсулинорезистент-ности.

Впервые изучены гемодинамические, гормонально-метаболические изменения и функциональное состояние эндотелия у больных МС при снижении массы тела менее и> более 10% от исходного веса. Практическая значимость

Раннее выявление МС и принятие мер по снижению инсулинорези-стентности позволит предотвратить или улучшить течение таких грозных и тесно взаимосвязанных заболеваний, как атеросклерозу ИБС, артериальная гипертензия, сахарный диабет типа 21

Табакокурение больными МС усугубляет инсулинорезистентность и атерогенные изменения липидного спектра крови.

У больных МС модификация образа^жизнив качестве монотерапии не эффективна и требуется ее комбинация с фармакотерапией для достижения снижения массы тела на 10% и более от исходного веса.

Высокая степень распространенности бессимптомной гиперурикемии у больных МС требует обязательного определения концентрации мочевой кислоты в биохимическом анализе крови. Положения, выносимые на защиту

1. Изучение метаболизма углеводов и жиров в разные возрастные периоды на фоне ОГТТ выявляет гормонально-метаболические нарушения: базаль-ную и стимулированную гиперинсулинемию, нарушения углеводного обмена (нарушение гликемии натощак, нарушение толерантности к глюкозе), атерогенные изменения липидотранспортной системы, проявляющиеся в повышении уровней общего ХС, ТГ, ХС ЛПНП и снижении ХС ЛПВП.

2. В условиях инсулинорезистентности нарушение функции эндотелия характеризуется преобладанием вазоконстрикции: Скрытая; эндотелиальная дисфункция выявляется определением уровней, эндотелина-1 и метаболитов N0 на фоне ОГТТ.

3. При МС оптимальным снижением веса является потеря не менее 10 % от исходной массы тела для значимого улучшения; метаболических нарушений; эндотелиальной функции и; гемодинамических показателей.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена-на. совместном заседании^ кафедры, эндокринологии и диабетологии л/ф: МГМСУ, кафедры, эндокринологии ФШЮ и госпитальной терапии № 2 ММА им: И. М:Сеченова 7 октября 2008 года; Представленные вфаботе результаты-доложены на конференции молодых? ученых- МГМСУ в 2006 году, на IV Всероссийском диабетологическом-конгрессе (Москва, 2008). Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, из них 5 статей в периодических изданиях, включенных в список рекомендованных ВАК РФ. Структура и объем диссертации

Диссертация; состоит из введения и четырех глав: обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов; собственных данных,, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы^, включающего 21 отечественных и 140 зарубежных источников публикаций: Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и включает 33 таблицы и 24 рисунка. Внедрение результатов исследования.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Маркина, Наталья Викторовна

выводы

1. У больных МС нарушения углеводного, жирового и пуринового обменов имеют тесную взаимосвязь с инсулинорезистентностью: независимо от возрастного фактора характерны базальная и стимулированная гиперинсулинемия;снижение чувствительности периферических тканей к действию инсулина;

- в возрасте 36-50 лет наблюдаются выраженные атерогенные изменения в липидном спектре крови, указывающие на высокий риск сердечнососудистой патологии.

2. По мере прогрессирования нарушений углеводного обмена отмечается достоверное повышение атерогенных липидов крови: ТГ, ХС ЛПНП и расчетного коэффициента — индекса атерогенности. В) группе больных с I

НТГ отмечаются наиболее выраженные проявления эндотелиальной дисфункции.

3. Бессимптомная гиперурикемия отмечается у 61% больных МС, что позволяет считать данное нарушение частым компонентом метаболического синдрома.

4. Нарушение пуринового обмена у больных МС сопровождается тенденцией к повышению уровня атерогенных липидов и тенденцией к более выраженным изменениям в функциональном состоянии эндотелия.

5. Постпрандиальная гиперинсулинемия в условиях инсулинорезистентно-сти позволяет сохранить у больных с бессимптомной гиперурикемией углеводный обмен на уровне нормальной толерантности к глюкозе.

6. У больных МС без явного СД-2 повышены базальные концентрации ме-' таболитов оксида азота и эндотелина-1. Повышение базальной концентрации оксида азота у больных МС носит компенсаторный характер, направленный на вазодилятацию в ответ на высокий уровень эндотелина-1 и провоспалительного цитокина ФНО-а.

7. Повышение вазоконстрикторной и снижение вазодилятирующей функция эндотелия при МС без явного СД-2 выявляется на фоне глюкозотоле-рантного теста.

8. При МС наиболее оптимальным для значимого улучшения метаболических нарушений, а также достоверного снижения САД и ДАД, ФНО-а и СРБ, является снижение веса не менее чем на 10% от исходной массы.

Практические рекомендации:

1. Обследование пациентов с избыточной массой тела и висцеральным ожирением в обязательном порядке должно включать определение: общего ХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, мочевой кислоты, проведение ОГТТ с определением гликемии, ИРИ.

2. У больных МС необходимо исключать курение как фактор, усугубляющий атерогенные изменения липидного профиля.

3. При МС с целью снижения веса на 10% и более рекомендуется наряду с модификацией образа жизни включить фармакотерапию.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Маркина, Наталья Викторовна, 2009 год

1. Александров, А. А. Гиперинсулинемня и артериальная гипертония: возвращаясь к выводам United Kingdom Prospective Diabetes Study / A. A. Александров, P. Г. Оганов // Русский медицинский журнал. — 2002. — Т. 10,№ 11.-С. 486-492.

2. Алмазов, В. А. Синдром инсулинорезистентности / В. А. Алмазов, Я. В Благосклонная, Е. В. Шляхто // Артериальная гипертензия. — 1997. — Т. 3,№ 1.-С. 7-17.

3. Аметов, А. С. Ожирение и сердечно-сосудистые заболевания / А. С. Аметов, Т. Ю. Демидова, A. JI. Целиковская // Терапевтический архив. -2001.-№ 1.-С. 66-69.

4. Ангелина, М. А. Влияние острой никотиновой нагрузки на показатели углеводного обмена и реактивность плечевой артерии у пациентов с метаболическим синдромом : автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 2006. 23 с.

5. Аничков, Д. А. Метаболический, синдром: критерии диагностики и возможности антигипертензивной терапии / Д. А. Аничков, Н. А. Шостак // Русский медицинский журнал. — 2002. — Т. 10, № 27. — С. 1258 — 1262

6. Аронов, Д. М. Лечение и профилактика атеросклероза. М., 2000. — С.412.

7. Балаболкин, М. И. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа / М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова // Сахар, диабет. — 2001.-№ 1.-С. 28-36.

8. Барскова, В. Г. Метаболический синдром и кардиоваскулярные нарушения при подагре : Дис. д-ра мед. наук. М., 2006 . — 291 с.

9. Белоусов, Ю.Б. Артериальная гипертензия и ожирение: принципы рациональной терапии // Ю. Б. Белоусов, К. Г. Гуревич // Consilium medicum. 2003. - Т.9, № 5. - С. 12 - 17.

10. Бутрова, С. А. Синдром инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении. // Лечащий врач. — 1999. — № 7. — С. 32 — 36.

11. Дедов, И. И. Патогенетические аспекты ожирения / И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко Т. И. Романцова // Ожирение и метаболизм. — 2004. — №■ 1.-С. 3-9.

12. Елисеев, М. С. Синдром инсулинорезистентности при подагре : Дис. . канд. мед. наук. М:, 2006. - 149 с.

13. Ланг, Г.Ф. Гипертоническая болезнь. М.: Медицина, 1950; 496 с.

14. Манухина, Е. Б. Защитные и повреждающие эффекты периодической, гипоксии: роль оксида азота / Е. Б. Манухина, X. Ф. Дауни, Pi Т. Мал-лет, И. Ю. Малышев // Вестник Российской АМН. — 2007. — № 2. — С. 25 -33.

15. Мкртумян, А. М. Основной подход к,фармакотерапии метаболического синдрома / А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова // Consilium Medicum. — 2006. Т. 8, № 5. - С.54 - 58

16. Пищулина, А. А. Овариальная гиперандрогенемия и метаболический синдром / А. А. Пищулина, Е. А. Карпова // Русский медицинский журнал. 2001. - № 2. - С.93 - 98

17. Репина, М. А. Менопаузальный метаболический журнал и ожирение. Журн. акуш. и жен. бол. — 2003. — № 3. — С.75 —84.

18. Шахнович, Р. М. Маркёры воспаления и ОКС / Р. М. Шахнович, А. Б. Басинкевич // Кардиология СНГ. — 2005. — №3. — С. 58 — 65.

19. Шестакова, М. В. Дисфункция эндотелия — причина или следствие метаболического синдрома? // Русский медицинский журнал. — 2001. —Т.9, №2. С.88— 90.

20. Activation of the endothelin system in insulin resistance / R. J.Irving, J.P.Noon, G.C.Watt et al. // Q. J. Med. 2001. - № 94. - P.312 - 326.

21. Acute regulation of fatty acid oxidation and AMP-activated protein kinase in human umbilical vein endotehlial cells / Z. Dagher, N. Ruderman, K.Tornheim, Y. Ido et al. // Circ. Res. -2001. — № 88. P. 1276 - 1282.

22. Adiposity and fat distribution outcome measuresiassessment and clinical implications / L. J. Aronne, R. K. Segal // Obes Res. — 2002. — Vol.10, № 1— P.14-21.

23. Alberti, G. Introduction to the metabolic syndrome. // Eur. Heart J. — 2005.— №.7, (supplJD). P. D3— D5.

24. Alderman, M. H. Serum Uric Acid As a Cardiovascular Risk Factor for Heart Desease // Current Hypertension Reports. — 2001. — № 3 — P. 184 — 189.

25. Angiogenic factors are elevated in overweight and obese individuals / J. V. Silha, M. Krsek, P. Sucharda, L. J. Murphy // Int. J. Obes. — 2005. —Vol.11, №9.-P. 1308-1314.

26. Apparent hydroxyl radical production by peroxynitrite: implications for end othelial injury from nitric oxide and superoxide / J. S. Beckman, T.W. Beckman, J. Chen et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 1990. № 87. -P. 1620-1624.

27. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of sibutramine in the treatment of binge-eating disorder / J.C. Appolinario, J. Bacaltchuk, R. Sichieri et al. // Archives of General Psychiatry. — 2003. — Vol. 60, №11. -P.1109- 1116.

28. Association of Low Interleukin-10 Levels with the Metabolic Syndrome in Obese Women / K. Esposito, A. Pontillo, F. Giugliano et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - 88. - P. 1055- 1058.141

29. Associations of serum uric acid with markers of inflammation, metabolic syndrome, and subclinical coronary atherosclerosis / T. A. Coutinho, S. T. Turner, P. A. Peyser et al. // Am. J. Hypertens. 2007. - Vol. 20, № 1. — P.83 — 89.

30. Bagry, H. S. Metabolic syndrome and insulin resistance / H. S. Bagry, S. Raghavendram, F. Carli // Anesthesiology. 2008. - Vol. 108, № 3. — P. 506-523.

31. Barton, M. The therapeutic potential of endothelin receptor antagonists in cardiovascular disease / M. Barton, W. Kiowski // Curr. Hypertens. Rep. — 2001.-№. 3, P. 322-330.

32. Beckman, J. S. Nitric oxide, superoxide, peroxynitrite: the good, the bad, and ugly / J. S. Beckman, W. H. Koppenol // Am. J. Physiol. — 1996 . — 271. — P.C1424 — C1437.

33. Benz, D. Total nitric oxide and health a free radical and scavender of free radicals / D Benz, P. Cadet, K. Mantione // Med. Sci Monit. — 2002. — № 8. - RA1 — RA 4.

34. Berkowitz D. Blood lipid and uric acid interrelationships // JAMA . — 1964. -№190.-P. 856-858.

35. Berkowitz D. Gout, hyperlipidemia and diabetes interrelationships//JAMA. -1966.-№ 197.-P. 77-78.

36. Boden G. Fatty acid — induced inflammation and insulin resistance in skeletal muscle and liver. // Current Diab. Reports. — 2006. — № 3. — P. 177—181.

37. Body weight and mortality among women / J. Manson, G. Colditz, M. Stampfer et al. N. Engl. J. Med. -1990. № 322. - P.882- 889.

38. Bosello, O. Visceral obesity and metabolic syndrome / O. Bosello, M. Zam-boni // Obes. Rev. 2000. - №1. - P. 47- 56

39. Bovert, P. High prevalence of cardiovascular risk factors in Seychelles (Indian Ocean)/ P. Bovert, C.Shamlaye, A .Kitua et al. // Arterioscler. Thromb. -1991.-№ 11.-P.1730- 1736.

40. Btay, G.A. Current and potential drugs for treatment of obesity / G. A. Btay, F. L. Greenway // Endocr. Rev 1999. - № 20. - P.805 - 875.

41. Byrne, C. D. The metabolic syndrome / C.D.Byrne, S.H. Wild // Chichester.- 2005.-418 p.

42. Caballero, A. E. Endothelial dysfunction in obesity and insulin resistance: a road to diabetes and heart disease // Obesity Res. — 2003. — № 11. — P. 1278- 1289.

43. Camus, J.P. Goute, diabete, hyperlipemie: un trisyndrom metabolique // Rev Rhumatol. — 1966.-№ 33.-P. 10 14.

44. Caprio,S. Central adiposity and its metabolic correlates in obese adolescent girls / S.Caprio, L.D.Hyman, C.Limb et al. // Am. J. Physiol. 2002. — № 269.-P. E118-E126.

45. Cardiovascular action of insulin / R. Munyiappa, M. Montagnani, K. K. Koh, M. J. Quon // Endocrine Rewiews. 2007. - Vol. 28, №<5. - P.463 — 491.

46. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome / B. Isomaa, P.Almgren, T.Tuomi et al. // Diabetes. Care. — 2001.- № 24. P.683— 689.

47. Cefalu, W. T. Insulin Resistance: Cellular and Clinical Concepts // Exp. Biol. Med. 2001. № 226. - P. 13 - 26.

48. Central obesity as a major determinant of increased high-sensitivity C-reactive protein in metabolic syndrome / A. C. Santos, C. Lopes, J. T. Gui-maraes, H. Barros Santos // Int. J. Obes. Vol. — 29, №12. — P. 1452 — 1456.

49. Cersosimo, E. Insulin resistance and endothelial dysfunction: the road map to cardiovascular diseases / E. Cersosimo, R. A. DeFronzo // Diabetes. Metab. Res. Rev. 2006. - Vol. 22 № 6. - P. 423 - 436.

50. Contribution of the metabolic syndrome to sudden death risk in asymptomatic men: the Paris Prospective Study I / J. P. Empana, P. Duciemetiere, B. Balkau, X. Jouven et al. // Eur. Heart. J. 2007. - № 28. - P. 1149 -1154.

51. Cseh K, Winkler G, Melczer Zl The role of tumour necrosis factor (TNF)-a resistance in obesity and insulin resistance. // Diabetologia. — 2000. Vol. — 43, №. — P.4525.

52. Dallaire, P. Obesity-linked insulin resistance: is the nitric oxide the missing link? / Pi Dallaire, A. Marette // Canad. J. Diabetes. — 2004. — Vol. 28, № l.-P. 59- 66.

53. Decreased plasma adiponectin concentration in patients with essential hypertension / M. Adamczak, A. Wiecek, T. Funahashi et al. // Am J Hypertens. -2003,-Vol.16, № l.-P. 69-75.

54. De Caterina, R. Endothelial dysfunctions: common denominators in vascular disease.// Cur. Opin. Lipidol. — 2000. — № 11. — P. 9 — 23.

55. Duckworth,W.C. Insulin Degradation: Progress and Potential / W.C. Duckworth, R.G.Bennett, F.G.Hamel // Endocr. Rev. 1998. -Vol.19, № 5. - P. 608 - 624.

56. Dunaif, A. Insulin resistance and the polycystic ovarian syndrome: mechanisms and implications for pathogenesis.// Endocr. Rev. — 1997. — № 18. — P.774 — 800.

57. Engelhgart, H. T. Gout, diabetes mellitus and obesity, a poorly recognized syndrome / H. T. Engelhgart, E. L.Wagner // South. Med. J. -1950. — № 43. — P.51—53.

58. Estrogens Increase Transcription of the Human Endothelial NO! Synthase Gene Analysis of the Transcription Factors Involed / H. Kleinert, T.Wallerath, C. Euchenhofer, I. Ihrig-Biedert, Li*. Huide // Hypertension. — 1998. -Vol. 31. -P.582 588.

59. Feldman E. B. Hypertriglyceridemia in gout / E. B. Feldman; S. L.Wallance // Circulation. 1964. - № 29. - P. 508 - 513.

60. Fernández-Real, J. M. Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome / J. M. Fernández-Real, W. Ricart // Endocrine Reviews. — 2003. Vol. 24, № 3. - P. 278 - 301.

61. Free fatty acid elevation impairs insulin-mediated vasodilation and nitric oxide production / H.O. Steinberg, G. Paradisi, G.Hook et al. // Diabetes. — 2000.- №49.-p. 1231-1238.

62. Free fatty acid-induced insulin resistance is associated with activation of protein kinase C theta and alterations in the insulin signaling cascade / M. E. Griffin, M. J. Marcucci, G. W. Cline et al. // Diabetes. 1999. - № 48. -P. 1270- 1274.

63. Free fatty acids trigger apoptosis and inhibit cell cycle progression in human vascular endothelial cells / M. Artwohl, M. Roden, W.Waldhausl et al. // FASEB J. — 2004, № 18. P. 146-148.

64. Garcia, Puig J. Uric acid as a cardiovascular risk factor in arterial hypertension / J. Garcia Puig, L.M. Ruilope // J. Hypertens. 1999. № 17. — P. 869 -872.

65. Genetic polymorphism PC-1 K121Q and ethnic susceptibility to insulin resistance / N. Abate, L. Carulli, A. J. Cabo-Chan et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol. 88, № 12. - P. 5927 - 5934.

66. Ginsberg H. N. Metabolic Syndrome: Focus on Dyslipidemia / H.N.Ginsberg, Y.L. Zhang, A. Hernandez-Ono // Obesity. — 2006. — №14 (suppl 1). — P.41S — 49S.

67. Ginsberg H.N.The insulin resistance syndrome: impact on lipoprotein metabolism and atherothrombosis / H.N. Ginsberg, L.S. Huang // J. Cardiovasc. Risk. 2000. - Vol. 7, № 5. - P. 325 - 331.

68. Goya,W.S. Serum Uric Acid Is Not an Independent Risk Factor for Coronary Heart Desease. Current Hypertension Reports. — 2001. — № 3. — P. 190 — 196.

69. Grundy, S.M. What is the contribution of obesity to the metabolic syndrome? // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. — 2004. — № 33. — P. 267— 282.

70. Gwozdziwiczova, S. TNFa in the development of insulin resistance and other disorders in metabolic syndrome. S. Gwozdziwiczova, R. Lichovska, R. B. Yahia // Biomed. Paper. 2005. - Vol. 149, №1. - P. 109 -117.

71. Havel, P. J. Update on adipocyte hormones: regulation of energy balance and carbohydrate/lipid metabolism. // Diabetes. — 2004. — № 53 (suppl 1). — P. S143-S151.

72. Hayden, M. R.The central role of vascular extracellular matrix and basement membrane remodeling in metabolic syndrome and type 2 diabetes: the matrix preloaded / M. R. Hayden, J. R. Sowers, S. C. Tyagi // Cardiovasc. Diabetol. -2005. — №4.-P. 5-9.

73. High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease. Four prospective American studies / D. L.Gordon, J'. L. Probstfieldi, R. J. Garrison et al. // Circulation. 1989. - №79. - P. 8 - 15.

74. Hiroyasu, I. Metabolic syndrome and the risk of ischemic heart Disease and1istroke among japanese men and women / I. Hiroyasu, S. Shinichi, A. Kita-mura // Stroke. 2007. - №38. - P. 1744 - 1751.

75. Hunter, S. J. Insulin action and insulin resistance: diseases involving defects in insulin receptors, signal transduction, and the glucose transport effector system / S. J.Hunter, W.T.Garvey // Am. J! Med. 1998. - № 105. - P. 331-345.

76. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia. C.Weyer, T. Funahashi, S.Tanaka et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol. 86, № 5. - P. 1930 - 1935.

77. Improved endothelium-dependent vasodilation after blockade of endothelin receptors in patients with essential hypertension / C. Cardillo* U. Campia, C. Kilcoyne et al. // Circulation. — 2002. — № 105. — P.452 456.

78. Inducible Nitric Oxide Synthase Has Divergent Effects on Vascular and Metabolic Function in Obesity / B.T.Noronha, J.-M. Li, S. B. Wheatcroft et al.

79. Diabetes. 2005. - Vol.54, № 4. - P. 1082-1089.i147i