Генетические маркеры привычного невынашивания беременности I триместра тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Садекова, Ольга Николаевна

• Садекова, Ольга Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Садекова, Ольга Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Этиология и патогенез привычного невынашивания беременности.

1.2 Основные патогенетические звенья, принимающие участие в формировании ПНБ.

1.2.1 Нарушения в системе гемостаза.

1.2.2 Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия.

1.2.3 Нарушение регуляции артериального давления.

1.2.4 Нарушения ангиогенеза.

1.3 Гены системы гемостаза.

1.4 Гены белков тромбоцитарных рецепторов.

1.5 Гены, вовлеченные в патогенез эндотелиальной дисфункции.

1.6 Гены, участвующие в регуляции артериального давления.

1.7 Гены ростовых факторов.

Глава 2. КОНТИНГЕНТ, МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Контингент исследования.

2.2 Определение полиморфизма исследуемых генов.

2.2.1 Выделение геномной ДНК.

2.2.2 Полимеразная цепная реакция (ПЦР).

2.2.3 Методы идентификации полиморфизма генов.

2.3. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН.

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

4.1. Анализ полиморфных маркеров исследованных генов.

4.2. Анализ комбинаций полиморфных маркеров исследованных генов.

4.3. Многофакторный анализ.

4.4 Разработка балльной шкалы оценки риска предрасположенности к ПНБ

4.5 Резюме.

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

5.1 Гены белков системы гемостаза.

5.2 Гены белков тромбоцитарных рецепторов.

5.3 Гены белков, вовлеченных в патогенез эндотелиальной дисфункции

5.4 Гены белков, принимающих участие в регуляции АД.

5.5 Гены ростовых факторов.

5.6 Многофакторный анализ и шкала баллов.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические маркеры привычного невынашивания беременности I триместра»

Актуальность работы.

ПНБ представляет собой полиэтиологический симптомокомплекс, в основе развития которого наиболее часто лежат структурные изменения эндометрия, инфекционные, эндокринные, иммунологические и генетические факторы в различных сочетаниях [36].

Почти у половины женщин выяснить причину ПНБ не удается. С одной стороны, трудности поиска причинного фактора можно объяснить полиэтиологичностью данного симптомокомплекса. С другой стороны, важную роль в формировании ПНБ играют изменения в органах и системах организма, которые формируются в результате воздействия первичного этиологического агента, и в дальнейшем принимают независимое участие в патогенезе данного заболевания.

Одним из механизмов, приводящих к ПНБ в I триместре, является нарушение процессов имплантации и плацентации. К основным изменениям, происходящим в эндометрии в этот период, относятся процессы ангиогенеза, свертывания крови и фибринолиза, а также ремоделирования экстрацеллюлярного матрикса [11; 18]. Нарушение одного или нескольких этих звеньев в конечном итоге способствует нарушению формирования маточно-плацентарного кровотока, тем самым приводя к неадекватному обеспечению растущего плода кислородом и питательными веществами, клиническими проявлениями которого могут быть угроза прерывания беременности, неразвивающаяся беременность и самопроизвольный выкидыш [48; 54].

Выявление групп риска по формированию ПНБ позволило бы прогнозировать это тяжелое осложнение беременности, осуществлять предгравидарную подготовку в необходимом объеме, должный мониторинг течения такой беременности и проводить своевременную коррекцию выявленных нарушений.

Поскольку немаловажное место среди других факторов риска формирования ПНБ занимает генетическая предрасположенность, носительство тех или иных аллелей определенных генов может видоизменять течение биохимических процессов в организме матери и способствовать формированию ПНБ [16]. При этом большой интерес представляет изучение полиморфизма генов, принимающих участие в процессах имплантации и плацентации, к которым относятся гены белков системы гемостаза (факторы II, V, VII, БХШ, БВО, РА1-1, МТОТЯ), тромбоцитарных рецепторов (Ор1а и врШа), белков, вовлеченных в патогенез эндотелиальной дисфункции (еЖ)8, ЫАО(Р)Н-оксидаза), белков, принимающих участие в регуляции АД (АТД, АСЕ, АСТ) и ростовых факторов (УЕвЕ, УЕО¥К2, А^-2).

На сегодняшний день существует большое количество данных, подтверждающих роль полиморфизма тромбофилических факторов в развитии гестационных осложнений, в том числе и ПНБ [3; 22]. В то же время полиморфизм генов других патогенетических факторов может не принимать непосредственного участия в патогенезе ПНБ, однако оказывать косвенное, хотя и не менее значимое, влияние на предрасположенность к формированию данной патологии. В связи с этим вопрос о целесообразности ДНК-диагностики и определении необходимого объема исследования точечных мутаций генов у женщин с ПНБ остается открытым.

Важное значение в формировании предрасположенности к ПНБ имеет не столько носительство мутантных аллелей вовлеченных генов по отдельности, сколько их комбинации. В поддержку этого предположения существует большое количество работ, посвященных вкладу совместного носительства нескольких мутантных аллелей в развитие тех или иных осложнений беременности [38; 60; 94; 151].

В связи с этим совершенно очевидна необходимость дальнейших исследований, которые помогут расширить представления о роли генетического полиморфизма в патогенезе ПНБ, что, в свою очередь, обеспечит новый подход к диагностике данного заболевания, а также более продуктивную предгравидарную подготовку и ведение беременности у женщин с ПНБ.

Цель работы.

Целью настоящего исследования стало выявление прогностически значимых генетических маркеров ПНБ, разработка алгоритма генодиагностического исследования женщин в рамках подготовки к беременности и прогнозирования риска формирования ПНБ.

Задачи исследования.

1. Изучить и сопоставить частоту встречаемости аллелей и генотипов у пациенток с ПНБ на ранних сроках по сравнению с пациентками с реализованной репродуктивной функцией следующих генов:

- белков, участвующих в регуляции процессов гемостаза (2021(Ю/А гена БП, 1691 в/А гена БУ, 353^ гена БУП, 34У/Ь гена БХШ, (-455)С/А гена БВО, 40/50 гена РАМ, 677С/Т гена МТНБЯ);

- тромбоцитарных рецепторов (807 С/Т гена Ор1а, РЬА1/А2 гена врШа);

- белков, вовлеченных в патогенез эндотелиальной дисфункции (8940/Т и 4а/Ь гена е>Ю8 и 242С/Т гена СУВА, кодирующего субъединицу р22рЬох ЫАБН-оксидазы);

- белков, принимающих участие в регуляции АД (1166А/С гена АТД, IЮ гена АСЕ, 235М/Т и (-6)С/А гена АвТ);

- ростовых факторов ((-1154)С/А, (-2578)С/А, 936С/Т и (-634)С/С гена УЕвБ, 1719А/Т и (-604)Т/С гена УЕв¥К2, (-735)С/А гена Ап%-2).

2. Изучить взаимосвязь иосительства комбинаций вышеуказанных генов с формированием предрасположенности к развитию ПНБ и выявить аллельные варианты, обладающие наибольшей прогностической ценностью.

3. Разработать алгоритм генетического обследования беременных с ПНБ и критерии оценки результатов.

Научная новизна.

1. Впервые проведена многосторонняя оценка генотипа, включающая гены системы гемостаза, ангиогенеза, регуляции функции эндотелия и артериального давления у женщин с ПНБ и с реализованной репродуктивной функцией.

2. Впервые дана оценка прогностической значимости не только отдельных полиморфизмов (353R/Q гена FVII, 34V/L гена FXIII, (-455)G/A гена FBG, 677С/Т гена MTHFR, 4а/Ь гена NOS, 242С/Т гена CYBA, 235М/Т гена AGT, (-634)G/C гена VEGF), но и их сочетаний (MTHFR - FVII, FBG -FVII, FXIII - FVII, eNOS - CYBA) для определения генетической предрасположенности к формированию ПНБ.

3. На основе данных проведенного исследования впервые предложен алгоритм оценки результатов генетического анализа пациенток с ПНБ.

Практическая значимость.

1. Результаты проведенного исследования обосновывают необходимость проведения генетического анализа с комплексной оценкой генов системы гемостаза, тромбоцитарных рецепторов и генов, вовлеченных в патогенез эндотелиальной дисфункции, как наиболее прогностически значимых в отношении течения беременности у пациенток с ПНБ на прегравидарном этапе.

2. Результаты данной работы указывают на целесообразность использования балльной шкалы оценки результатов генотипирования для своевременного выявления пациенток с высоким риском формирования ПНБ и последующего назначения таким женщинам соответствующей терапии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Формирование ПНБ ассоциировано с носительством аллельных вариантов генов системы гемостаза (БУИ, БХШ, БЕЮ, МТНРЯ) и ангиогенеза (УЕвР), генов тромбоцитарных рецепторов (Ор1а, врШа), генов белков, участвующих в формировании дисфункции эндотелия (еЫ08, СУВА) и регуляции АД (АвТ).

2. Важную роль в оценке генетической предрасположенности играет оценка комбинаций генов (пары РУИ-МТНРЯ, РУП-БХШ, РУИ-РВв), а также подсчет количества одновременно выявляемых мутаций (пары е>Ю8-СУВА, аллельные варианты гена УЕвР).

3. Носительство полиморфных маркеров разных генов вносит неодинаковый вклад в формирование предрасположенности к ПНБ, отличающийся как по направленности действия (протективное или негативное), так и по его выраженности.

4. Для выявления степени риска формирования предрасположенности к ПНБ целесообразно использование балльной шкалы оценки результатов генотипйрования аллельных вариантов генов РХШ (У34Ь), АвТ (М235Т), еМ)8 (4а/Ь), ОрШа (РЬА1/А2) и РУН (11353(2).

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования используются в учебном процессе; для оценки данных генотипирования пациенток с ПНБ; а также при выполнении государственного контракта № 16.512.11.2030 от 14 февраля 2011 г. с Министерством образования и науки РФ по теме: «Разработка метода дифференцированного выявления генетических маркеров аллельных вариаций генов материнской и фетальной ДНК, ведущих к нарушению роста и развития плода, в крови матери». и

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на совместном семинаре сотрудников кафедры биохимии и молекулярной медицины, кафедры акушерства и гинекологии факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова и кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН (8 июня 2012 г.).

Материалы диссертации доложены на XIII Международной конференция «Ломоносов» (Москва, 2006); студенческой научной конференции с международным участием «Татьянин день» (Москва, 2007); 14м международном студенческом медицинском конгрессе (Гронинген, Нидерланды, 2007); I международной научно-практической конференции «Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине» (Москва, ноябрь 2010); 13м международном конгрессе по контраверсиям в акушерстве, гинекологии и вопросах бесплодия (Берлин, Германия, 2010).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 15 печатных работ в отечественной и зарубежной печати, из них 3 - в журналах, включенных в перечень ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 186 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография включает 175 источников литературы (28 - отечественные и 147 - зарубежные). Работа иллюстрирована 45 таблицами и 58 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Садекова, Ольга Николаевна

ВЫВОДЫ

1. У женщин с ПНБ, в отличие от женщин с реализованной репродуктивной функцией, отмечается:

- достоверное увеличение частоты встречаемости мутантных аллелей 34L гена FXIII (31,3% и 22,3%, р=0,022), (-455)А гена FBG (33,2% и 21,9%, р=0,004), 677Т гена MTHFR (36,3% и 17,7%, р=0,0001), 4а eNOS (26,6% и 16,5%, р=0,007), генотипа 235МТ гена AGT (57,0% и 43,1%, р=0,034) и генотипа (-634)GC гена VEGF (50,0% и 36,1%, р=0,032), а также повышенная частота встречаемости аллели 242Т гена CYBA (37,9% и 30,8%, р=0,088), что указывает на значимую роль носительства этих полиморфных маркеров в формировании предрасположенности к ПНБ.

- достоверное снижение частоты встречаемости мутантных аллелей 353Q гена FVII (5,9% и 11,5%, р=0,022), 807Т гена Gpla (16,1% и 25,8%, р=0,006) и PLA2 гена GpIIIa (10,9% и 20,4%, р=0,003), а также пониженная частота встречаемости аллели (-604)С гена KDR (41,8% и 50,4%, р=0,062) и генотипа (-604)СС (14,8% и 23,8%, р=0,083), что отражает их протективный эффект на гестационный процесс.

- отсутствие различий по частоте встречаемости у женщин с ПНБ и женщин контрольной группы мутантных аллелей 4G гена PAI-1 (54,6% и 55,0%), 894Т гена eNOS (28,2% и 24,6%), (-б)А гена AGT (45,3% и 50,4%), D гена АСЕ (45,3% и 53,1%), 1166С гена AT1R (35,9% и 37,3%), (-1154)А (36,7% и 31,9%), (-2578)С (49,6% и 49,2%) и 936Т (14,1% и 14,2%) гена VEGF, 1719Т (29,3% и 23,8%) гена KDR, (-735)А гена Ang-2 (38,3% и 38,8%), что свидетельствует об отсутствии влияния носительства данных аллелей на формирование симптомокомплекса ПНБ.

2. Существует ассоциация между ПНБ и комбинациями аллельных вариантов генов MTHFR - FVII (677TT+/353RQ-), FXIII - FVII (34VL+/353RQ), FBG - FVII ((-455)AA+/353RQ-), которые достоверно чаще встречаются среди пациенток с ПНБ в отличие от женщин группы контроля р=0,04, р=0,0001 и р=0,005 соотв.). Наибольшей прогностической ценностью обладает оценка полиморфизма генов системы гемостаза (БУИ, БХШ, БЕЮ, МТИРЯ), тромбоцитарных рецепторов (Ор1а, ОрШа), генов, принимающих участие в процессах дисфункции эндотелия (еЫОБ, СУВА) и регуляции АД (АСТ).

3. Алгоритм оценки генотипа пациенток с ПНБ должен включать в себя анализ не только отдельных аллельных вариантов, но и их комбинаций, а при необходимости и подсчета количества мутантных аллелей. Минимальный набор определяемых однонуклеотидных замен для отнесения пациентки к группе низкого, среднего или высокого риска развития ПНБ включает в себя аллельные варианты У34Ь гена БХШ, М235Т гена АСТ, 4а/Ь гена еМ)8, 11353(3 гена БУП и РЬА1/А2 гена врШа с последующим подсчетом суммарного балла.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В рамках обследования пациенток с ПНБ целесообразно проведение развернутого генодиагностического исследования с анализом комбинаций генотипов и количества мутантных аллелей.

2. Анализ аллельных вариантов У34Ь гена РХШ, М235Т гена АвТ, 4а/Ь гена еЫОБ, Я353С) гена БУИ и РЬА1/А2 гена йрШа с последующим подсчетом суммарного балла по предложенной шкале позволяет отнести пациентку к группе низкого, среднего или высокого риска развития ПНБ, что, в свою очередь, дает возможность своевременно начать проведение необходимой медикаментозной коррекции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Садекова, Ольга Николаевна, 2012 год

1. Агаджанова, A.A. Современные методы терапии больных с привычным невынашиванием беременности / A.A. Агаджанова // Русский медицинский журнал.-2003.-Т. 11, №1. С.3-6.

2. Адо А.Д. Патофизиологическая физиология: пособие для ВУЗов. М.: Дрофа, 2009.-716 с.

3. Генетические основы предрасположенности к акушерской и гинекологической патологии / Баранов B.C., Иващенко Т.Э., Швед Н.Ю. и др. // Мол. мед. 2007. - № 3. - С. 19-26.

4. Зависимость между возникновением стабильной артериальной гипертензии у детей и полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой и кинин-брадикининовой системы / Глотов A.C., Иващенко Т.Э., Образцова Г.И. и др. // Мол. Биол. 2007. - Т. 4, № 1. - С. 18-25.

5. Роль эндометрия в генезе невынашивания беременности / Е.М. Демидова, В.Е. Радзинский, А.П. Мельников и др. // Акушерство и гинекология. 2005. - № 6. - С. 11-13.

6. Значение локальных клеточных взаимодействий в эндометрии в процессе вынашивания беременности / Е.М. Демидова, В.Е. Радзинский, И.Н. Волощук и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2006. -Т. 5(1).-С. 67-74.

7. Тромбофилия в акушерской практике: учебно-методическое пособие / Зайнулина М.С. и др. под ред. Э.К. Айламазяна, H.H. Петрищева СПб.: Изд-во Н-Л, 2005. - 46 с.

8. Кузник Б.И. Физиология и патология системы крови: руководство для студентов лечебного, педиатрического и стоматологического факультетов. -3-е изд., испр. и доп. М.: Вузовская книга, 2004. - 296 с.

9. Липатов И.С. Оценка степени тяжести плацентарной недостаточности у беременных / И.С. Липатов, В.А. Мельников, Ю.В. Тезиков // Российский Вестник акушера-гинеколога. 2008. - Т.5. - С.38-43.

10. Невынашивание беременности и полиморфизм генов системы свертывания крови / Малышева О.В., Беспалова О.Н., Иващенко Т.Э. и др. // Ж. акуш. и жен. болезн. 2007. - Т. LVI, № 1. - С.21-27.

11. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод -Руководство для врачей. Москва, 2001. - 448 с.

12. Можейко, JI. Ф. Шкала балльной оценки угрозы невынашивания беременности: инструкция по применению / JI. Ф. Можейко, И. В. Тихоненко. Минск: БГМУ, 2009. - 7 с.

13. Молекулярные основы регуляции имплантации и плацентации. / JI.A Никитина, Е.М. Демидова, В.Е. Радзинский и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007. - Т. 6, № 3. - С. 43-48.

14. Роль матриксных белков, цитокинов и факторов ангиогенеза маточно-плацентарного комплекса в регуляции имплантации. / JI.A. Никитина, Е.М. Демидова, В.Е. Радзинский и др. // Акушерство и гинекология. 2007. № 3. - С. 5-10.

15. Панченко, Е.П. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии / Е.П. Панченко, А.Б. Добровольский М: Спорт и культура, 1999. - 464 с.

16. Патрушев, Л.И. Генетические механизмы наследственных нарушений гемостаза. / Л.И. Патрушев // Биохимия. 2002. - Т. 67, № 1. - С. 40-55.

17. Радзинский, В.Е. Прогнозирование гестоза и задержки развития плода по генотипам матери и плода. / В.Е. Радзинский, A.B. Иткес, Т.В. Галина // Акушерство и гинекология. 2003. - №4. - С.23-26.

18. Ранние сроки беременности. / Радзинский В.Е. и др. 2-е изд., испр. и доп., под ред. В.Е. Радзинского, A.A. Оразмурадова. М.: Москва, Status Praesens, 2009. - 480 с.

19. Садекова, О.Н. Роль генетической предрасположенности в развитии невынашивания беременности. / О.Н. Садекова, Л.А. Никитина //

20. Вестник молодых ученых «Ломоносов». Выпуск III. М.: Макс Пресс, 2006. -С. 374-382.

21. Анализ полиморфных маркеров ДНК для прогноза осложнений беременности: методическое пособие по молекулярной генетике / Л.М. Самоходская и др. М.: Из-во Моск. Ун-та, 2009. - 36 с.

22. Определение индивидуального генетического риска развития сердечно-сосудистых заболеваний: методическое пособие по молекулярной генетике / Л.М. Самоходская и др. под ред. В.А.Ткачука М.: Изд-во Моск. Ун-та, 2010. - 80 с.

23. Неотложные состояния в акушерстве: руководство для врачей / В.Н. Серов и др. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 784 с.

24. Привычная потеря беременности / В.М. Сидельникова. М.: Триада-Х, 2005. - 304 с.

25. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием: методические пособия и клинические протоколы / В.М. Сидельникова. 2-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2011. - 224 с.

26. Сидорова, И.С., Макаров, И.О. Клинико-диагностические аспекты фетоплацентарной недостаточности. М.: МИА, 2005. - 296 с.

27. Сидорова, И.С., Макаров, И.О. Течение и ведение беременности по триместрам. М.: МИА, 2007. - 415 с.

28. Физиология человека: в 3 т. / Шмидт Р., Тевс Г. М.: Мир, 2005 -865 с.

29. Preeclampsia in North Indian women: the contribution of genetic polymorphisms / S. Aggarwal, N. Dimri, I. Tandon et al. // J. Obstet. Gynaecol. Res.-2011.-Vol. 37, N. 10.-P. 1335-41.

30. Contribution of VEGF polymorphisms to variation in VEGF serum levels in a healthy population / H.H. Al-Habboubi, M.S. Sater, A.W. Almawi et al. // Eur Cytokine Netw. 2011. - Vol. 22, N. 3. - P. 154-158.

31. NADPH oxidase-derived reactive oxygen species mediate decidualization of human endometrial stromal cells in response to cyclic AMP signaling / M. Al-Sabbagh, L. Fusi, J. Higham et al. // Endocrinology. 2011. -Vol. 152;N. 2.-P. 730-40.

32. Al Sallout, R.J. Polymorphisms in NOS3, ACE and PAI-1 genes and risk of spontaneous recurrent miscarriage in the Gaza Strip / R.J. Al Sallout, F.A. Sharif// Med. Princ. Pract. 2010. - Vol. 19, N. 2. - P. 99-104.

33. Vascular endothelial growth factor (VEGF) gene polymorphisms may influence the efficacy of thalidomide in multiple myeloma / N.F. Andersen, U. Vogel, T.W. Klausen et al. // Int. J. Cancer. 2012. - Vol. 151, N.5. - P. E636-642.

34. Placental expression of VEGF family mRNA in adverse pregnancy outcomes / P.H. Andraweera, G.A. Dekker, J.A. Laurence et al. // Placenta. -2012. Vol. 33, N. 6. - P. 467-72.

35. A common polymorphism in the 5'-untranslated region of the VEGF gene is associated with diabetic retinopathy in type 2 diabetes / T. Awata, K. Inoue, S. Kurihara et al. // Diabetes. 2002. - Vol. 51, N. 5. - P. 1635-9.

36. Baek, K.H. Recurrent pregnancy loss: the key potential mechanisms / K.H. Baek, EJ. Lee, Y.S. Kim // Trends. Mol. Med. 2007. - Vol. 13, N. 7. -P. 310-7.

37. Polymorphisms of the angiotensin converting enzyme gene in Iranian Azeri Turkish women with unexplained recurrent pregnancy loss / M. Bagheri, I.

38. Abdi Rad, M.D. Omrani et al. // Hum. Fertil. (Camb). 2010. - Vol. 13, N. 2. -P. 79-82.

39. Synergistic effect of renin-angiotensin system and nitric oxide synthase genes polymorphisms in pre-eclampsia / C. Benedetto, L. Marozio, G. Ciccone et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2007. - Vol. 86, N. 6. - P. 678682.

40. Recurrent abortions in Asian Indians: no role of factor V Leiden Hong Kong/Cambridge mutation and MTHFR polymorphism / A. Biswas, P. Choudhry, A. Mittal et al. // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2008. - Vol. 14, N. 1. - P. 102104.

41. Decidualized pseudopregnant rat uterus shows marked reduction in Ang II and Ang-(l-7) levels / K.B. Brosnihan, M.S. Bharadwaj, LjM. Yamaleyeva, et al. // Placenta. 2012. - Vol. 33. N. 1. - P. 17-23.

42. Burton, G.J. Oxygen, early embryonic metabolism and free radical-mediated embryopathies / G.J. Burton, J. Hempstock, E. Jauniaux // Reprod. Biomed. 2003. - Vol. 6, N. 1. - P. 84-96.

43. Burton, G.J. Placental oxidative stress: from miscarriage to preeclampsia / G.J. Burton, E. Jauniaux // J. Soc. Gynecol. Investig. 2004. - Vol. 11,N.6.-P. 342-352.

44. Burton, G.J. The influence of the intrauterine environment on human placental development / G.J. Burton, E. Jauniaux, D.S. Charnock-Jones // Int. J. Dev. Biol. 2010. - Vol. 54, N. 2-3. - P. 303-312.

45. Vasoconstrictively acting AT1R A1166C and NOS3 4/5 polymorphisms in recurrent spontaneous abortions (RSA). / T. Buchholz, P. Lohse, E. Kosian et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 2004. - Vol. 51, N. 5. - P. 323-8.

46. Platelet FcgammaRIIA expression is associated with the alpha2 integrin C807T gene polymorphism in type 2 diabetes / D.C. Calverley, L.V. Baldermann, K. Moran et al. // Platelets. 2006. - Vol. 17, N. 2. - P. 78-83.

47. Inflammation and miscarriage // O.B. Christiansen, H.S. Nielsen, A.M. Kolte // Semin. Fetal. Neonatal. Med. 2006. - Vol. 11., N. 5. - P. 302-308.

48. Ciacci C. Early pregnancy loss in celiac women: The role of genetic markers of thrombophilia / C. Ciacci, R. Tortora, O. Scudiero // Dig. Liver. Dis. -2009. Vol. 41, N. 10. - P. 717-720.

49. Association of ACE I/D polymorphism and recurrent miscarriages in an Italian population with a pre-modern reproductive pattern / R.M. Corbo, L. Ulizzi, L. Piombo et al. // Ann. Hum. Biol. 2011. - Vol. 38, N. 1. - P. 102-105.

50. Coulam, C.B. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and recurrent pregnancy loss /C.B. Coulam, R.S. Jeyendran // Am. J. Reprod. Immunol. 2008. - Vol. 59, N. 4. -P. 301-305.

51. Comparison of thrombophilic gene mutations among patients experiencing recurrent miscarriage and deep vein thrombosis / C.B. Coulam, D. Wallis, J. Weinstein et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 2008. - Vol. 60, N. 5. -P. 426-431.

52. Association of novel genetic Loci with circulating fibrinogen levels: a genome-wide association study in 6 population-based cohorts / A. Dehghan, Q. Yang, A. Peters // Circ. Cardiovasc. Genet. 2009. - Vol. 2, N. 2. - P. 125-133.

53. Demir, R. Expression of VEGF receptors VEFGR-1 and VEGFR-2, angiopoietin receptors Tie-1 and Tie-2 in chorionic villi tree during early pregnancy // Folia. Histochem. Cytobiol. 2009. - Vol. 47, N. 3. - P. 435-445.

54. Allelic polymorphism of endothelial NO-synthase gene and its functional manifestations / V.E. Dosenko, V.Y. Zagoriy, N.V. Haytovich et al. // Acta. Biochim. Pol. 2006. - Vol. 53, N. 2. - P. 299-302.

55. Integrated associations of genotypes with multiple blood biomarkers linked to coronary heart disease risk / F. Drenos, P.J. Talmud, J.P. Casas et al. // Hum Mol Genet. -2009.-Vol. 18, N. 12.-P. 2305-2316.

56. Eller, A.G. Vascular endothelial growth factor-A gene polymorphisms in women with recurrent pregnancy loss // A.G. Eller, D.W. Branch, L. Nelson // .J Reprod. Immunol. 2011. - Vol. 88, N. 1. - P. 48-52.

57. Fan, W. Association of genetic polymorphisms in endothelial nitric oxide synthase 3 gene with recurrent early spontaneous abortion / W. Fan, S.W. Li, Y. Wang // Zhonghua. Yi. Xue. Yi. Chuan. Xue. Za. Zhi. 2007. - Vol. 24, N. 1. -P. 23-26.

58. Ferrara, N. Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress / N. Ferrara // Endocr. Rev. 2004. - Vol. 25, N. 4. - P. 581-611.

59. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase / P. Frosst, H.J. Blom, R. Milos et al. // Nat. Genet. 1995. - Vol. 10, N. 1. -P. 111-3.

60. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and pregnancy / G. Galazios, D. Papazoglou, P. Tsikouras et al. // J Matern Fetal Neonatal Med. 2009. - Vol. 22, N.5. - P. 371-8.

61. Gerhardt, A. The polymorphism of platelet membrane integrin alpha2betal (alpha2807TT) is associated with premature onset of fetal loss / A. Gerhardt, R.E. Scharf, B. Mikat-Drozdzynski // Thromb. Haemost. 2005. -Vol.93,N. l.-P. 124-129.

62. Ghosh, K. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G gene polymorphism in women with fetal loss / K. Ghosh, S.Shetty, S. Vora // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2009. - Vol. 107, N. 2. - P. 159-60.

63. Girling, J.E. Regulation of endometrial vascular remodelling: role of the vascular endothelial growth factor family and the angiopoietin-TIE signalling system / J.E. Girling, P.A. Rogers // Reproduction. 2009. - Vol. 138, N. 6. - P. 883-893.

64. Novel functional germline variants in the VEGF receptor 2 gene and their effect on gene expression and microvessel density in lung cancer / D.M. Glubb, E. Cerri, A. Giese et al. // Clin Cancer Res. 2011. - Vol. 17, N. 16. - P. 5257-5267.

65. Goodman, C. Vascular endothelial growth factor gene polymorphism and implantation failure / C. Goodman, R.S. Jeyendran, C.B. Coulam // Reprod. Biomed. 2008. - Vol. 16, N. 5. -P. 720-723.

66. Are polymorphisms in the ACE and PAI-1 genes associated with recurrent spontaneous miscarriages? / C. Goodman, J. Hur, C.S. Goodman et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 2009. - Vol. 62, N. 6. - P. 365-370.

67. The contribution of placental oxidative stress to early pregnancy failure / J. Hempstock, E. Jauniaux, N. Greenwold et al. // Hum. Pathol. 2003. -Vol. 34.-P. 1265-1275.

68. Hicklin, D J. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis / D.J. Hicklin, L.M. Ellis // J. Clin. Oncol. -2005. Vol. 23, N. 5. - P. 1011-1027.

69. Hingorani A.D. Endothelial nitric oxide synthase polymorphisms and hypertension // Curr. Hypertens. Rep. 2003. - Vol. 5, N 1. - P. 19-25.

70. Absence of Factor V Leiden, thrombomodulin and prothrombin gene variants in Black South African women with pre-eclampsia and eclampsia. / B. Hira, R.J. Pegoraro, L. Rom et al. // BJOG. 2003. - Vol. 110. - P. 327-328.

71. Vascular endothelial growth factor A (VEGF-A) is involved in guidance of VEGF receptor-positive cells to the anterior portion of early embryos / S. Hiratsuka, Y. Kataoka, K. Nakao et al. // Mol. Cell. Biol. 2005. - Vol. 25, N 1.-P. 355-63.

72. B. Huppertz. The feto-maternal interface: setting the stage for potential immune interactions / B. Huppertz // Semin. Immunopathol. 2009. -Vol. 29. - P. 83-94.

73. Hussein, A.S. Association between factor V Leiden mutation and poor pregnancy outcomes among Palestinian women / A.S. Hussein, H. Darwish, K. Shelbayeh // Thromb. Res. 2010. - Vol. 126, N. 2. - P. e78-82.

74. The 4G/5G polymorphism of PAI-1 promoter gene and the risk of myocardial infarction: a meta-analysis / L. Iacoviello, F. Burzotta, A. Di Castelnuovo et al. // Thromb. Haemost. 1998. - Vol. 80, N. 6. - P. 1029-1030.

75. Polymorphisms in the coagulation factor VII gene and the risk of myocardial infarction / L. Iacoviello, A. Di Castelnuovo, P. De Knijff et al. // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338, N. 2. -P. 79-85.

76. Inbal, A. Role of coagulation factor XIII (FXIII) in angiogenesis and tissue repair / A. Inbal, R. Dardik // Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2006. -Vol. 35, N. 1-2.-P. 162-165.

77. Ioannidis, J.P. 'Racial' differences in genetic effects for complex diseases / J.P. Ioannidis, E.E. Ntzani, T.A. Trikalinos // Nat. Genet. 2004. - Vol. 36,N. 12.-P. 1312-1318.

78. High risk of recurrent spontaneous abortion during second trimester in women carriers of polymorphism A2 in platelet glycoprotein Ilb/IIIa / P. Ivanov, R. Komsa-Penkova, I. Ivanov et al. // Akush. Ginekol. (Sofiia). 2008. - Vol. 47.-P. 43-49.

79. Plasminogen activator inhibitor type 1 activity in women with unexplained very early recurrent pregnancy loss / P. Ivanov, R. Komsa-Penkova, I. Ivanov et al. // Akush. Ginekol. (Sofiia). 2010. - Vol. 49, N. 5. -P. 3-8.

80. NAD(P)H oxidase and pro-inflammatory response during maximal exercise: role of C242T polymorphism of the P22PHOX subunit / P. Izzicupo, V. Di Valerio, M.A. D' Amico et al. // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2010. -Vol. 23, N. l.-P. 203-211.

81. Allele-dependent transcriptional regulation of the human integrin alpha2 gene / B. Jacquelin, M.D. Tarantino, M. Kritzik et al. // Blood. 2001. -Vol. 97, N. 6. -P.1721-1726.

82. The regulation of trophoblast migration across endothelial cells by low shear stress: consequences for vascular remodelling in pregnancy / J.L. James, J.E. Cartwright, G.S. Whitley et al. // Cardiovasc. Res. 2012. - Vol. 93, N. 1. -P. 152-161.

83. Comparison of colour Doppler features and pathologic findings in complicated early pregnancy / E. Jauniaux, J. Zaidi, D. Jurkovic et al. // J. Hum. Reprod. 1994. - Vol. 9. - P. 243-247.

84. Pathophysiology of histological changes in early pregnancy loss / E. Jauniaux, G.J. Burton // Placenta. 2005. - Vol. 26, N. 2-3. - P. 114-123.

85. Jauniaux, E. Placental-related diseases of pregnancy: Involvement of oxidative stress and implications in human evolution / E. Jauniaux, L. Poston, G.J. Burton // Hum. Reprod. Update. 2006. - Vol. 12, N. 6. - P. 747-755.

86. A protective contribution of the Q allele of the R353Q polymorphism of the Factor VII gene in individuals with chronic stable angina? / S. Jeffery, J. Poloniecki, E. Leatham et al. // Int. J. Cardiol. 2005. - Vol. 100, N. 3. - P. 395399.

87. Jenkins, L.D. Preeclampsia risk and angiotensinogen polymorphisms M235T and AGT -217 in African American and Caucasian women / L.D. Jenkins, R.W. Powers, M. Cooper // Reprod Sci. 2008. - Vol. 15, N. 7. -P. 696-701.

88. Kamal, M. Do serum angiopoietin-1, angiopoietin-2, and their receptor Tie-2 and 4G/5G variant of PAI-1 gene have a role in the pathogenesis of preeclampsia? / M. Kamal, W. El-Khayat // J. Investig. Med. 2011. - Vol. 59, N. 7.-P. 1147-1150.

89. A1166C variant of angiotensin II type 1 receptor gene is associated with severe hypertension in pregnancy independently of T235 variant of angiotensinogen gene / G. Kobashi, A. Hata, K. Ohta et al. // J. Hum. Genet. -2004.-Vol. 49, N. 4.-P. 182-186.

90. FXIII polymorphisms, fibrin clot structure and thrombotic risk / C. Kobbervig, E. Williams // Biophys. Chem. 2004. - Vol. 112. - P. 223-228.

91. Plasminogen activator inhibitor-1 and its cofactor vitronectin stabilize arterial thrombi after vascular injury in mice / S. Konstantinides, K. Schafer, T. Thinnes et al. // Circulation. 2001. - Vol. 103, N.4. - P. 576-583.

92. Inherited thrombophilia as the reason of recurrent miscarriges in the first trimester of pregnancy / G. Kurzawiñska, A. Seremak-Mrozikiewicz, K. Drews et al. // Ginekol. Pol. 2009. - Vol. 80, N. 9. - P. 657-63. 103

93. Kutteh, W.H. Recurrent pregnancy loss: an update / W.H. Kutteh // Curr Opin Obstet Gynecol. 1999. - Vol. 11, N.5. - P. 435-439.

94. The frequency of early, spontaneous miscarriage associated with the leu33pro polymorphism of Glycoprotein Ilia: a pilot study / I. Lambrinoudaki, E. Armeni, G.J. Kaparos et al. // Aust N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 2010. - Vol. 50, N. 5. -P. 485-490.

95. Lane, D.A. Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease. / D.A. Lane, P.J. Grant // Blood. 2000. - Vol. 95, N 5.-P. 517-532.

96. The P1(A1/A2) polymorphism of glycoprotein Ilia and cerebrovascular events in hypertension: increased risk of ischemic stroke in high-risk patients / F. Lanni, G. Santulli, R. Izzo et al. // J. Hypertens. 2007. - Vol. 25, N. 3.-P. 551-556.

97. Localization of angiogenic growth factors and their receptors in the human endometrium throughout the menstrual cycle and in recurrent miscarriage / G.E. Lash, B.A. Innes, J.A. Drury et al. // Hum. Reprod. 2012. - Vol. 27, N. 1. -P. 183-95.

98. Lessey, B.A. Adhesion molecules and implantation / B.A. Lessey // J. Reprod. Immunol. 2002. - Vol. 55, N. 1-2. - P. 101-112.

99. Coagulation factor VII, R353Q polymorphism, and serum choline-containing phospholipids in males at high risk for coronary heart disease / A.S. Lindman, J.I. Pedersen, H. Arnesen et al. // Thromb. Res. 2004. - Vol. 113, N. l.-P. 57-65.

100. Lockwood, C.J. The deciduas regulates hemostasis in human endometrium / C.J. Lockwood, G. Krikun, F Schatz // Semin. Reprod. Endocr. -1999.-Vol. 17, N. l.-P. 45-51.

101. Polymorphisms in the factor VII gene and ischemic stroke in young adults / S. Lopaciuk, J. Windyga, C.W. Watala et al. // Blood. Coagul. Fibrinolysis. 2010. - Vol. 21, N. 5. - P. 442-447.

102. Prevalence of the coagulation factor XIII polymorphism Val34Leu in women with recurrent miscarriage / Y. Lopez Ramirez, M. Vivenes, A. Miller et al. // Clin. Chim. Acta. 2006. - Vol. 374, N. 1-2. - P. 69-74.

103. Thrombophilias and adverse pregnancy outcomes: Results from the Danish National Birth Cohort / J.A. Lykke, L.A. Bare, J. Olsen et al. // J. Thromb. Haemost. 2012. - Vol. 10, N. 7. - P. 1320-1325.

104. Factor VII polymorphisms in populations with different risks of cardiovascular disease / M.P. de Maat, F. Green, P. de Knijff et al. // Arterioscler. Thromb Vase Biol.-1997.-Vol. 17,N.10.-P. 1918-23.

105. The C242T CYBA polymorphism as a major determinant of NADPH oxidase activity in patients with cardiovascular disease / P. Mehranpour, S.S. Wang, R.R. Blanco et al. // Cardiovasc. Hematol. Agents. Med. Chem. 2009. -Vol. 7, N. 3.-P. 251-259.

106. Neuronal nitric oxide synthase and human vascular regulation / N. Melikian, M.D. Seddon, B. Casadei et al. // Trends. Cardiovasc. Med. 2009. -Vol. 19, N. 8.-P. 256-262

107. ANGPT2 Genetic Variant is Associated with Trauma-Associated Acute Lung Injury and Altered Plasma Angiopoietin-2 Isoform Ratio / N.J. Meyer,

108. M. Li, R. Feng et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2011. - Vol. 183, N. 10. -P. 1344-1353.

109. Association of angiotensin-converting enzyme insertion-deletion polymorphism with preeclampsia / B. Miskovic, J. Sertic, A. Stavljenic-Rukavina, et al. // Coll. Antropol. 2008. - Vol. 32, N. 2. - P. 339-343.

110. Vascular endothelial growth factor production is regulated by gene polymorphisms / M. Mohammadi, M.R. Bazrafshani, P.J. Day et al. // Iran. J. Immunol. 2009. - Vol. 6, N. 3. -P. 119-29.

111. Polymorphisms of the insertion / deletion ACE and M235T AGT genes and hypertension: surprising new findings and meta-analysis of data / A. Mondry, M. Loh, P. Liu et al. // BMC Nephrol. 2005. - Vol. 6, N. 1. - P. 1.

112. C677T polymorphism of the methylentetrahydrofolate reductase gene as risk factor in women with recurrent abortion / A. Morales-Machin, L. Borjas-Fajardo, J.M. Quintero et al. // Invest. Clin. 2009. - Vol. 50, N. 3. - P. 327-333.

113. Mukhopadhyay, R. MTHFR C677T and factor V Leiden in recurrent pregnancy loss: a study among an endogamous group in North India / R. Mukhopadhyay, K.N. Saraswathy, P.K. Ghosh // Genet. Test. Mol. Biomarkers. -2009. Vol. 13, N. 6. -P. 861-865.

114. Maternal factor V Leiden mutation is associated with HELLP syndrome in Caucasian women / S. Muetze, B. Leeners, J.R. Ortlepp et al. // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 2008. - Vol. 87, N. 6. - P. 635-642.

115. T-786~>C mutation in the 5'-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm / M. Nakayama, H. Yasue, M. Yoshimura et al. // Circulation. 1999. - Vol. 99, N. 22. - P. 2864-2870.

116. Nielsen, A.H. Current topic: the uteroplacental renin-angiotensin system / A.H. Nielsen, K.H. Schauser, K. Poulsen // Placenta. 2000. - Vol. 21, N. 5-6. - P. 468-477.

117. Niemiec, P. The 242T variant of the CYBA gene polymorphism increases the risk of coronary artery disease associated with cigarette smoking andhypercholesterolemia / P. Niemiec, I. Zak, K. Wita // Coron. Artery. Dis. 2007. -Vol. 18, N. 5. - P. 339-46.

118. Integrin, alpha 2 gene C807T polymorphism and risk of ischemic stroke: a meta-analysis / G.K. Nikolopoulos, A.E. Tsantes, P.G. Bagos et al. // Thromb. Res. 2007. - Vol. 119, N. 4. - P. 501-510.

119. Genetic variation in the renin-angiotensin system and autonomic nervous system function in young healthy Japanese subjects / M. Nishikino, T. Matsunaga, K. Yasuda et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. - Vol. 91, N. 11.-P. 4676-4681.

120. Thrombophilic polymorphisms in pre-eclampsia: altered frequency of the functional 98C>T polymorphism of glycoprotein Ilia / K.M. O'Shaughnessy, B. Fu, S. Downing et al. // J. Med. Genet. 2001. - Vol. 38, N. 11. - P. 775-777.

121. Association of -634G/C and 936C/T polymorphisms of the vascular endothelial growth factor with spontaneous preterm delivery / D. Papazoglou, G. Galazios, M.I. Koukourakis et al. // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 2004. - Vol. 83, N. 5.-P. 461-465.

122. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and idiopathic recurrent pregnancy loss / D. Papazoglou, G. Galazios, K. Papatheodorou et al. // Fertil. Steril. 2005. - Vol. 83, N. 4. - P. 959-963.

123. Inherited thrombophilias and unexplained pregnancy loss: an incident case-control study / E. Pasquier, C. Bohec, D. Mottier et al. // J. Thromb. Haemost. 2009. - Vol. 7, N. 2. - P. 306-311.

124. Angiopoietin-2 polymorphism in women with idiopathic recurrent miscarriage / D. Pietrowski, C. Tempfer, H. Bettendorf et al. // Fertil Steril. -2003. Vol. 80, N. 4. - P. 1026-9.

125. Plaisier, M. Decidualisation and angiogenesis / Plaisier M. // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2011. - Vol. 25, N. 3. - P. 259-271.

126. A meta-analysis of association between C677T polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene and hypertension / X. Qian, Z. Lu, M. Tan et al. // Eur. J. Hum. Genet. 2007. - Vol. 15, N.12. - P. 1239-1245.

127. The C242T-polymorphism of the NADPH/NADH oxidase gene p22phox subunit is not associated with preeclampsia / M.T. Raijmakers, E.M. Roes, E.A. Steegers et al. // J. Hum. Hypertens. 2002. - Vol. 16. - P. 423-425.

128. Placental NAD(P)H oxidase mediated superoxide generation in early pregnancy / M.T. Raijmakers, G.J. Burton, E. Jauniaux et al. // Placenta. 2006. -Vol. 27, N. 2-3.-P. 158-63.

129. Rojkjaer L.P. Clot stabilization for the prevention of bleeding / L.P. Rojkjaer, R. Rojkjaer // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 2007. - Vol. 21, N. 1. -P. 25-32.

130. Safarinejad, M.R. Effects of the T-786C, G894T, and Intron 4 VNTR (4a/b) polymorphisms of the endothelial nitric oxide synthase gene on the risk of prostate cancer / M.R. Safarinejad, S. Safarinejad, N. Shafiei // Urol Oncol. 2012.

131. A polymorphism in the CYP17 gene relates to the risk of recurrent pregnancy loss / F. Sata, H. Yamada, A.Yamada et al. // Mol Hum Reprod. -2003. Vol. 9, N. 11. - P. 725-728.

132. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms are associated with acute renal allograft rejection / M. Shahbazi, A.A. Fryer, V. Pravica, et al. // J. Am. Soc. Nephrol. 2002. - Vol. 13, N. 1. - P. 260-264.

133. Functional effects of NAD(P)H oxidase p22(phox) C242T mutation in human leukocytes and association with thrombotic cerebral infarction / Y. Shimo-Nakanishi, T. Hasebe, A. Suzuki et al. // Atherosclerosis. 2004. - Vol. 175, N. l.-P. 109-15.

134. Seo, W.S. Expression of endometrial protein markers in infertile women and the association with subsequent in vitro fertilization outcome /W.S. Seo, B.C. Jee, S.Y. Moon // Fertil Steril. 2011. - Vol. 95, N. 8. - P. 2707-2710.

135. The connection between Arg353Gln polymorphism of coagulation factor VII and recurrent miscarriages / A. Seremak-Mrozikiewicz, K. Drews, G. Kurzawinska et al. // Ginekol Pol. 2009. - Vol. 80, N. 1. - P. 8-13.

136. Serrano, T. Bleeding duodenal ulcer and association with polymorphism of endothelial constitutive nitric oxide synthase gene / T. Serrano, E. Piazuelo, R. Benito // Dig Dis Sci. 2002. - Vol. 47, N. 5. - P. 996-1000.

137. Siegerink, B. Genetic variants of coagulation factor XIII and the risk of myocardial infarction in young women / B. Siegerink, A. Algra, F.R. Rosendaal // Br J Haematol. 2009. - Vol. 146, N. 4. - P. 459-461.

138. Singh, H. Adhesion molecules in endometrial epithelium: tissue integrity and embryo implantation / H. Singh, J.D. Aplin // J Anat. 2009. - Vol. 215,N. l.-P. 3-13.

139. Genetic variants in the angiopoietin-2 gene are associated with increased risk of ARDS / L. Su, R. Zhai, C.C. Sheu et al. // Intensive Care Med. -2009.-Vol. 35, N. 6. -P.1024-1030.

140. Association of polymorphisms/ haplotypes of the genes encoding vascular endothelial growth factor and its KDR receptor with recurrent pregnancy loss / M.T. Su, S.H. Lin, I.W. Lee et al. // Hum Reprod. 2011. - Vol. 26, N. 4. -P. 758-764.

141. Recurrent early pregnancy loss and endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms / V. Suryanarayana, L. Rao, M. Kanakavalli et al. // Arch Gynecol Obstet. 2006. - Vol. 274, N. 2. - P. 119-124.

142. Sutherland, A.E. Developmental regulation of integrin expression at the time of implantation in the mouse embryo / A.E. Sutherland, P.G. Calarco, C.H. Damsky // Development. 1993. - Vol. 119, N.4. - P. 1175-1186.

143. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction / J.A. Suwaidi, S. Hamasaki, S.T. Higano et al. // Circulation. 2000. - Vol. 101, N. 9. - P. 948-954.

144. Beta-fibrinogen G-455A polymorphisms and recurrent miscarriage / C. Ticconi, F. Mancinelli, P. Gravina et al. // Gynecol Obstet Invest. 2011. -Vol. 71, N. 3.-P. 198-201.

145. Polymorphisms of the angiotensin-converting enzyme and angiotensinogen gene in patients with atrial fibrillation / N.P. Topal, B. Ozben, V.S. Hancer et al. // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst.- 2011. Vol. 12, N. 4.-P. 549-556.

146. Polymorphisms in VEGF, progesterone receptor and IL-1 receptor genes in women with recurrent spontaneous abortion / E. Traina, S. Daher, A.F. Moron et al. // J Reprod Immunol. 2011. - Vol. 88, N. 1. - P. 53-57.

147. Genetic polymorphisms in the fibrinolytic system of placentas with massive perivillous fibrin deposition / R. Uxa, D. Baczyk, J.C. Kingdom et al. // Placenta. 2010. - Vol. 31, N. 6. - P. 499-505.

148. Genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system in preterm delivery and premature rupture of membranes / L.L. Valdez-Velazquez, A. Quintero-Ramos, S.A. Perez et al. // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. -2007. Vol. 8, N. 4. - P. 160-168.

149. Vaughan D.E. PAI-1 and atherothrombosis / D.E. Vaughan // J. Thromb. Haemost. 2005. - Vol. 3. - P. 1879-1883.

150. ACE and MTHFR gene polymorphisms in unexplained recurrent pregnancy loss / V. Vettriselvi, K. Vijayalakshmi, S.F. Paul et al. // J Obstet Gynaecol Res. 2008. - Vol. 34, N. 3. - P. 301-306.

151. Vora, S. Thrombophilic dimension of recurrent fetal loss in Indian patients / S. Vora, S. Shetty, K. Ghosh // Blood Coagul Fibrinolysis. 2008. - Vol. 19, N. 6.-P. 581-584.

152. Placental histomorphology in unexplained foetal loss with thrombophilia / S. Vora, S. Shetty, M. Khare et al. // Indian J Med Res. 2009. -Vol. 129, N. 2.-P. 144-149.

153. Polymorphisms of KDR gene are associated with coronary heart disease / Y. Wang, Y. Zheng, W. Zhang et al. // J Am Coll Cardiol. 2007. -Vol. 50, N. 8.-P. 760-767.

154. Endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp gene polymorphism, blood pressure and hypertension in a general population sample / B. Wolff, H.J. Grabe, C. Schlüter et al. // J Hypertens. 2005. - 23, N. 7. - P. 1361-1366.

155. Association of vascular endothelial growth factor gene polymorphisms with recurrent spontaneous abortion in Chinese Han women / X. Xing, J. Yan, Y. Zhao et al. // Am J Reprod Immunol. 2011. -Vol. 65, N. 5. -P. 521-525.

156. Association of coagulation factor V, VII gene polymorphisms with coronary heart disease / G. Xu, G.D. Jin, G.S. Fu, et al. // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2003. - Vol. 20, N. 1. -P. 39-42.

157. Relationship between three thrombophilic gene mutations and unexplained recurrent early spontaneous abortion / L. Xu, X.M. Liu, H.Y. Zhang et al. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2007. - Vol. 42, N. 3. - P. 180-183.

158. Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study / Q. Yang, S. Kathiresan, J.P. Lin et al. // BMC Med Genet. 2007. - Vol. 8 Suppl 1. -P. S12.

159. Seven haemostatic gene polymorphisms in coronary disease: metaanalysis of 66,155 cases and 91,307 controls / Z. Ye, E.H. Liu, J.P. Higgins et al. // Lancet. 2006. - Vol. 367, N. 9511. - P. 651-658.

160. A prospective case-control study analyzes 12 thrombophilic gene mutations in Turkish couples with recurrent pregnancy loss / G.I.Yenicesu, M. Cetin, O. Ozdemir et al. // Am J Reprod Immunol. 2010. - Vol.63, N. 2. -P. 126-135.

161. Yokoyama, M. Role of the vascular NADH/NADPH oxidase system in atherosclerosis / M. Yokoyama, N. Inoue, S.Kawashima // Ann N Y Acad Sci. -2000. Vol. 902. -P. 241-247.

162. The M235T variant of the angiotensinogen gene is related to development of self-reported hypertension during pregnancy: the Prospect-EPIC cohort study / M.H. Zafarmand, A. Franx, S. Sabour et al. // Hypertens Res. -2008.-Vol. 31, N. 7.-P. 1299-12305.

163. Zhu, M.M. Meta-analysis of the association of platelet glycoprotein Ilia PLA1/A2 polymorphism with myocardial infarction / M.M. Zhu, J. Weedon, L.T. Clark II Ami Cardiol. 2000. - Vol. 86, N. 9. -P. 1000-58.