Оптимизация первой линии терапии агрессивных экстранодальных В-клеточных крупноклеточных лимфом с первичным поражением желудка или средостения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Рябчикова Виктория Владимировна

• Рябчикова Виктория Владимировна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Рябчикова Виктория Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЭКСТРАНОДАЛЬНОЙ ДИФФУЗНОЙ В-КЛЕТОЧНОЙ КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ ЖЕЛУДКА И ПЕРВИЧНОЙ МЕДИАСТИНАЛЬНОЙ (ТИМИЧЕСКОЙ) В-КЛЕТОЧНОЙ КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Экстранодальная диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома желудка

1.2 Первичная медиастинальная (тимическая) В-клеточная крупноклеточная лимфома

Глава 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика больных агрессивными диффузными экстранодальными лимфомами

2.2 Характеристика пациентов с экстранодальной диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой желудка

и методы их исследования

2.3 Характеристика пациентов с первичной медиастинальной (тимической) В-клеточной крупноклеточной лимфомой

и методы их исследования

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3. 1 Непосредственные и отдаленные результаты терапии пациентов с экстранодальной диффузной В-клеточной крупноклеточной

лимфомой желудка

3.2 Особенности и результаты терапии пациентов с первичной

медиастинальной В-клеточной крупноклеточной лимфомой

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А (справочное). Оценка эффективности лечения

лимфом по шкале Deauville при помощи ПЭТ

Приложение Б (справочное). Стадирование лимфом по Ann Arbor

(модификация Лугано, 2014)

Приложение В (справочное). Стадирование лимфом желудка:

сравнение классификаций

Приложение Г (справочное). Международный прогностический индекс (IPI)

Актуальность темы исследования

Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) является самой часто встречающейся агрессивной лимфомой как в России, так и в мире; за последние 30 лет 5-летняя выживаемость увеличилась с 35% в 1980 г. до 52% в 2009 г., что было продемонстрировано на основании изучения 43 564 больных в США [59]. ДВКЛ является заболеванием, при котором достижение ремиссии после первой линии терапии необходимо для благоприятного исхода заболевания [57, 65, 68, 69]; наибольшее число рецидивов приходится именно на первые 2 года после начала терапии; 5-летняя общая выживаемость при ранней неудачи лечения составляет 22,6% против 82,5% у остальных излеченных пациентов [95]. Режим R-СНОР, являющийся стандартом в настоящее время, позволяет достичь длительных ремиссий в 60-70% случаев [3]. В последние 20 лет проводилось множество исследований, направленных на улучшение результатов первой линии терапии больных ДВКЛ путем усиления химиотерапии. В лечении этого заболевания применяются различные режимы терапии, включая стандартные протоколы R-СНОР и R-DA-EPOCH, блоковую терапию и консолидирующую высокодозную химиотерапию с аутологичной трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток. Также проводится поиск альтернативных схем терапии - R-ACVBP, дополнительное использование бортезомиба, ибрутиниба и леналидомида, венетоклакса в комбинации с R-CHOP. Кроме того, в терапии важно учитывать эффективность обинотузумаба и проведение поддерживающего лечения с применением ритуксимаба. Но ни один из этих подходов не показал превосходства над режимом R-СНОР [2, 15, 62], который используется независимо от иммуногистохимического (ИГХ) - профиля или молекулярного подтипа лимфомы.

Недавно появился новый стандарт первой линии терапии пациентов с высоким риском прогрессирования, который включает в себя полатузумаб ведотин

в сочетании с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном (Ро1а-СНР), с отказом от применения винкристина. В ходе исследования III фазы POLARIX [84] получены обнадеживающие результаты в плане повышения выживаемости без прогрессирования; но в реальной клинической практике применение данного режима терапии все еще ограничено, широкое его применение - вопрос будущего. Согласно российским клиническим рекомендациям [1], лучевая терапия (ЛТ) с консолидирующей целью может применяться на зоны исходно пораженных лимфатических узлов или очагов экстранодального поражения у пациентов с 1-11 стадиями заболевания, и в ряде случаев - у пациентов с распространенными стадиями заболевания с исходно крупными или остаточными очагами. В ранних исследованиях показана важная роль ЛТ у пациентов с нодальной ДВКЛ 1-11 стадий [29, 32, 100, 126], а также у больных с крупными очагами поражения [82].

Термин «первичные экстранодальные неходжкинские лимфомы» охватывает различные виды неходжкинских лимфом, которые преимущественно поражают различные вне узловые области (органы и/или ткани). Они часто являются единственным симптомами болезни или ведущими проявлениями в клинической картине. Из всех лимфопролиферативных заболеваний экстранодальные НХЛ составляют около 25%. Среди них особенный интерес вызывают нередко встречающиеся агрессивные лимфомы: ДВКЛ с преимущественным поражением желудка и первичная медиастинальная (тимическая) крупноклеточная В-клеточная лимфома. Эти экстранодальные В-клеточные агрессивные лимфомы охарактеризованы и изучены, в отличие от нодальных, недостаточно в плане современных методов диагностики и подходов к терапии [4, 7].

В недавнем исследовании американских авторов [115] у 39 745 пациентов с ранними стадиями ДВКЛ добавление ЛТ к ИХТ улучшает 5-летнюю общую выживаемость в целом по группе по сравнению с таковыми показателями пациентов, получавших только ИХТ без ЛТ (85% против 80%), причем как нодальных, так и экстранодальных форм заболевания с поражением кожи, мягких тканей головы и шеи, яичка, щитовидной железы. Однако это улучшение не

наблюдалось у пациентов с поражением желудочно-кишечного тракта, костей, молочных желез и легких. Молекулярные подварианты ДВКЛ в этом исследовании не учитывались. Исследователи доказывают, что, хотя в настоящее время нет консенсуса при ДВКЛ по оптимальному применению ЛТ, все же можно предположить наличие определенных подгрупп пациентов, у которых ЛТ способствует улучшению отдаленных результатов. Наше исследование фокусируется на таких подгруппах и касается экстранодальной ДВКЛ желудка и ПМВКЛ.

Американские исследователи [39] проанализировали клиническое течение заболевания у больных экстранодальной ДВКЛ 1Е стадии, получавших лечение в 2000-2015 гг. в виде 3-6 циклов R-СНОР ± ЛТ (224 больных) и нодальной ДВКЛ I стадии (117 пациентов) с аналогичной терапией. Лучевая терапия проводилась у 69% пациентов в каждой группе; экстранодальные поражения были представлены в порядке уменьшения количества больных с поражением костей, желудка, яичка, тонкой кишки, молочной железы. Медиана наблюдения составила 5,5 лет. 10-летняя общая и беспрогрессивная выживаемость для всей группы (341 больной) была одинаковой - 77%, но при экстранодальных поражениях показатели были хуже. Консолидирующая ЛТ способствовала улучшению отдаленных результатов терапии, но только у пациентов с ПЭТ-позитивными результатами после завершения ИХТ, тогда как у больных, достигших полной метаболической ремиссии (ПЭТ-негативные результаты после ИХТ), лучевое лечение не приводило к повышению показателей 10-летней выживаемости. Следует отметить, что молекулярно-генетический статус в этом исследовании не учитывался. Авторы заключают, что при получении полной клинико-метаболической ремиссии после только ИХТ R-СНОР можно отказаться от ЛТ, но она обязательно должна проводиться у пациентов с ПЭТ-позитивными результатами после ИХТ.

Австралийские исследователи также указывают [55], что даже при ранних стадиях ДВКЛ экстранодальные поражения способствуют худшим результатам лечения, чем таковые при нодальных формах: 10-летняя общая выживаемость 70% против 89% соответственно. Авторы обсуждают 4 возможных стратегии лечения

пациентов ДВКЛ при ранних стадиях: 3-4 цикла R-СНОР + ЛТ; 6 циклов R-СНОР (как при распространенном процессе); 4 цикла R-СНОР + 2 дополнительных введения ритуксимаба; и, наконец, 3-4 цикла R-СНОР, затем при ПЭТ-отрицательных результатах - наблюдение, при ПЭТ-положительных после ИХТ данных - дальнейшее лечение, тактика которого не ясна. Эти подходы должны строиться индивидуально, исходя из данных МПИ, сопутствующей патологии и возраста.

Согласно Российским клиническим рекомендациям по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний 2013-2020 гг. [24] роль ЛТ в разные годы была неоднозначной и не очень четкой. В рекомендациях 2013 г. указана возможность проведения ЛТ у больных ДВКЛ только низкого и низкого промежуточного риска, достигших после ИХТ полной или частичной ремиссии, причем при этом продемонстрирована противоречивость результатов клинических исследований по этому вопросу. О применении ЛТ у пациентов других групп риска, или при стабилизации заболевания не было данных. В 2018 году ЛТ была предписана лишь для пациентов, которые достигли полного метаболического ответа после применения лекарственной терапии. Тем не менее, у этих пациентов также были выявлены обширные опухолевые области в начале лечения. После этого отмечается, что отсутствие лучевой терапии при наличии локальных стадий может быть целесообразным решением только тогда, когда имеется ПЭТ-негативный результат после того, как пройдено 2-3 цикла R-СНОР. Если присутствует частичная ПЭТ-позитивная ремиссия требуются назначение ЛТ до 36-40 Гр или вместо нее при DC 5 баллов после ИХТ и <70% сокращения объема опухоли после ИХТ провести ВХТ с ауто-ТСК.

В настоящее время стандартов терапии больных с распространенными стадиями нет, также как и каких-либо показаний к ЛТ у этих пациентов. Согласно Российским рекомендациям [1], пациентам с ДВКЛ 1-11 стадии, которые достигли противоопухолевого ответа после индукционной химиотерапии, может быть предложено проведение ЛТ на области, где изначально наблюдалось поражение лимфоузлов или экстранодальные очаги, а при Ш-1У стадии - ЛТ только

на зоны с исходно массивными опухолевыми образованиями и (или) изолированными очагами поражения костей (уровень убедительности рекомендаций С, доказательств 4).

Таким образом, очевидна недостаточная ясность в вопросе о необходимости ЛТ вообще и в разных клинических ситуациях после ИХТ, в частности. Поэтому в дизайне нашего исследования мы выделили две группы больных ДВКЛ желудка с ЛТ и без нее, сопоставимые по основным исходным прогностическим факторам и имеющими объективный ответ (полная или частичная ремиссия, стабилизация заболевания) на первую линию лекарственного лечения.

Успех лечения напрямую зависит от полноты первой ремиссии, но ее достижение не всегда возможно при использовании только лекарственной терапии, а значение ЛТ в конкретных клинических ситуациях изучено недостаточно [101]. Нет ясности также и в вопросах, касающихся роли ПЭТ/КТ с 18Р-ФДГ на разных этапах наблюдения и лечения указанных групп больных [48], кроме того, ведутся дискуссии о наиболее эффективной первой линии ИХТ при ПМВКЛ и необходимости ее сочетания с ЛТ.

Однако, использование данных ПЭТ для стратификации пациентов в настоящее время пока ограничено и применяется, в основном, в рамках клинических исследований. Этот метод еще не признан как стандартный подход в клинической практике. В эпоху до использования ритуксимаба применение облучения всех первичных зон поражения при ДВКЛ желудка и ПМВКЛ было довольно распространено. Внедрение ритуксимаба в схемы химиотерапии улучшило результаты лечения [13], но при этом необходимость облучения стала неочевидной. В опубликованных стандартах по ЛТ при лимфомах детализации ее применения при указанных локализациях нет [26, 27].

Степень разработанности темы исследования

Помимо самого типа лимфатической опухоли, ключевое значение имеет её местоположение с явно выраженной клинической картиной, специфическими

цитогенетическими и иммуноморфологическими особенностями, а также, частично, предсказуемым откликом на лечение. Вместе с тем, первичной локализации лимфомы уделяется недостаточное внимание [9], в том числе и в клинических рекомендациях.

Новые данные о биологии ДВКЛ пока еще не привели к желаемому успеху при рациональном выборе препаратов и схем терапии. Еще 20 лет назад было установлено [42], что ДВКЛ биологически гетерогенна с учетом различной степени зрелости В-клеток, что может быть прогностически значимо: В-клетки из терминальных центров (GCB) и из активированных В-клеток (ABC) [72]. Было установлено, что некоторые таргетные препараты, такие как бортезомиб, леналидомид и ибрутиниб более эффективны при АВС-подтипе ДВКЛ с внушающими доверие объяснениями указанного эффекта. Однако, в трех отдельных рандомизированных клинических исследованиях ученые не подтвердили улучшение результатов терапии при их совместном применении с R-СНОР у больных с АВС-подтипом ДВКЛ [53, 102, 110]. Это представляет собой значительное разочарование в попытках транслировать экспериментальные данные в клиническую практику. Современная лекарственная терапия ДВКЛ, а также роль лучевой терапии и совмещенная позитронно-эмиссионная и компьютерная томография с 18Р-фтордезоксиглюкозой (ПЭТ/КТ с 18Р-ФДГ) требуют дальнейшего изучения, особенно при различной первичной экстранодальной локализации [20, 47, 67]. Проведенный сетевой метаанализ 22 исследований (9 879 больных ДВКЛ) показал, что в общей группе пациентов ни один из альтернативных методов лечения не обладал значительным преимуществом перед R-GHOP-21 [11].

Таким образом, данное исследование актуально и может помочь разрешить вопросы, связанные с оптимальным использованием ПЭТ/КТ с 18Р-ФДГ в сопровождении пациентов на всех этапах наблюдения.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения больных экстранодальной ДВКЛ желудка и ПМВКЛ путем использования консолидирующей ЛТ в условиях реальной клинической практики.

Задачи исследования

1. Оценить непосредственные и отдаленные результаты терапии групп пациентов с экстранодальной ДВКЛ желудка, получивших терапию только с использованием ИХТ или иммунохимиолучевое лечение.

2. Провести анализ непосредственных и отдаленных результатов терапии групп пациентов с ПМВКЛ, которые получили только ИХТ или иммунохимиолучевое лечение.

3. Определить непосредственные и отдаленные результаты терапии групп пациентов с ПМВКЛ, начавших лечение с ИХТ по схеме R-СНОР или более интенсивной программы R-DA-EPOCH с наличием или отсутствием ЛТ.

4. Установить частоту проведения второй линии ИХТ у пациентов с ПМВКЛ, начавших лечение с R-СНОР или R-DA-EPOCH.

5. Проанализировать значение исходного и последующих ПЭТ/КТ-исследований с ^-ФДГ на разных этапах терапии при указанных видах лимфом.

Научная новизна исследования

Установлено важное значение ЛТ в лечении первичных пациентов с экстранодальной ДВКЛ желудка и ПМВКЛ в плане улучшения непосредственных и отдаленных результатов.

Определено важное прогностическое значение результатов ПЭТ/КТ-исследования с ^-ФДГ у пациентов с экстранодальной ДВКЛ желудка и ПМВКЛ, проведенных после ИХТ и ЛТ. Впервые была оценена роль и реальные

возможности ПЭТ/КТ с ^-ФДГ на всех этапах наблюдения и лечения у пациентов с экстранодальной ДВКЛ желудка.

Установлена частота проведения дополнительных линий лекарственного лечения у больных ПМВКЛ для достижения ремиссии при комбинированном лечении или только ИХТ в первой линии.

Практическая значимость

Результаты исследования могут быть полезны и актуальны для практического здравоохранения, включая онкологов, гематологов и радиотерапевтов. Показана сопоставимость схем R-СНОР и R-DA-EPOCH по непосредственной противоопухолевой эффективности пациентов с ПМВКЛ на первой линии терапии. Полученные данные имеют практическое значение в отношении применения ЛТ и роли ПЭТ/КТ с ^-ФДГ у пациентов с экстранодальной ДВКЛ желудка и ПМВКЛ на разных этапах клинического течения заболевания.

Методология и методы исследования

Методология, использованная в работе, была основана на научных исследованиях отечественных и зарубежных ученых, посвященных лечению экстранодальных лимфом.

Диссертационная работа выполнена в дизайне открытого ретроспективного контролируемого нерандомизированного исследования с использованием анамнестических, клинических, лабораторных, рентгенологических, иммуногистохимических, молекулярно-генетических данных о пациентах с ДВКЛ, ПМВКЛ и статистических методов анализа с помощью пакета прикладных программ Medcalc версия 19.1.3. (2019). При проведении данного исследования соблюдались требования Национального стандарта Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» по ГОСТу Р ИСО

Положения, выносимые на защиту

1. Применение ЛТ после ИХТ R-СНОР у пациентов с экстранодальной ДВКЛ желудка способствует улучшению как непосредственных, так и отдаленных результатов лечения.

2. Использование ЛТ после ИХТ, независимо от выбранной схемы (R-СНОР или R-DA-EPOCH), у пациентов с ПМВКЛ является обоснованным для улучшения результатов терапии.

3. Необходимость в проведении дополнительных линий лекарственной терапии у пациентов с ПМВКЛ в рамках комбинированного лечения в первой линии значительно ниже по сравнению с использованием только ИХТ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация первой линии терапии агрессивных экстранодальных В-клеточных крупноклеточных лимфом с первичным поражением желудка или средостения»

Апробация работы

Работа проведена в рамках плановых тем ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика А.М. Гранова» Минздрава России.

Результаты исследования доложены и обсуждены на: Невском радиологическом форуме (апрель 2018 г., Санкт-Петербург); 15th International Conference on Malignant Lymphoma (июнь 2019 г., Lugano, Switzerland); X съезде онкологов России (апрель 2019 г., г. Нижний Новгород); 3 форуме онкологии и радиологии (сентябрь 2020 г., Москва); XVII Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы» (октябрь 2020 г., Москва); XII Международном Конгрессе «Невский радиологический форум» (апрель 2021 г., Санкт-Петербург); V Всероссийском Конгрессе РАТРО «О простого к сложному к вершинам науки» (сентябрь 2021 г., Москва); Научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкологии и радиологии» (май 2022 г., г. Липецк); Межрегиональной научно-практической конференции с

международным участием «Северное сияние. Актуальные вопросы онкологии и радиологии» (октябрь 2022 г., г. Мурманск); VI Всероссийском научно-образовательном конгрессе с международным участием «Онкорадиология, лучевая диагностика и терапия» (февраль 2023 г., Москва); IX Петербургском международном онкологическом форуме «Белые ночи - 2023» (июль 2023 г., Санкт-Петербург); XIV съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (апрель 2024 г.; Душанбе, Таджикистан).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 9 научных работ, из них 2 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикаций основных результатов диссертационных исследований.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационной работы используются в практической работе отдела лучевых и комбинированных методов лечения и кафедры радиологии, хирургии и онкологии ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий им. ак. А.М. Гранова» Минздрава России (197758, Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 70), в практику работы городской клинической больницы № 15 (198205, Санкт-Петербург, ул. Авангардная, д. 4) и городской клинической больницы № 31 (197110, Санкт-Петербург, пр. Динамо, д. 3).

Личный вклад автора

Автором лично была сформулирована и обоснована актуальность темы исследования, цели и задачи, дизайн научного исследования. Автором создана и проанализирована электронная база данных пациентов, вошедших в исследование,

а также выполнен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Соискатель непосредственно участвовала в отслеживании отдаленных результатов лечения пациентов и проводила статистическую обработку полученных результатов.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Материал изложен на 100 страницах компьютерного текста, содержит 8 таблиц, 22 рисунка. Список литературы содержит 134 источников (28 отечественных и 106 иностранных авторов).

Глава 1

ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЭКСТРАНОДАЛЬНОЙ ДИФФУЗНОЙ В-КЛЕТОЧНОЙ КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ ЖЕЛУДКА И ПЕРВИЧНОЙ МЕДИАСТИНАЛЬНОЙ (ТИМИЧЕСКОЙ) В-КЛЕТОЧНОЙ КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Экстранодальная диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома желудка

Желудочно-кишечный тракт - это наиболее часто выявляемая экстранодальная локализация НХЛ, на долю которой приходится порядка 30-40% общего числа ЭНХЛ и от 4 до 20% всех НХЛ [52, 74]. Среди иммуноморфологических вариантов ЭНХЛ желудка наиболее распространены В-клеточные лимфомы - МАЬТ-лимфома и ДВКЛ [21, 49].

В качестве главного из имеющихся методов диагностики лимфом желудка можно назвать эндоскопическую биопсию новообразования, которая сопровождается гистологическим и иммуногистохимическим исследованием препаратов [116]. При использовании такой методики можно сформировать в детальном виде характеристики и свойства гистологического типа опухоли, впоследствии доступно определение варианта лимфомы, которые постоянно развиваются [123]. Клиническое и эндоскопическое представление поражения желудка представляет собой широкий спектр проявлений: от отдельных областей гиперемии и утолщения слизистой до многочисленных массивных опухолей с язвенными явлениями, которые могут вызывать осложнения в виде кровотечения, перфорации или стеноза.

В наши дни предпочтение остается за методами органосохраняющего лечения, таким образом хирургическое вмешательство в большинстве случаев

является нецелесообразным. Применение данного метода является оправданным исключительно в случаях наличия риска перфорации и (или) кровотечения при глубокой опухолевой инфильтрации [12, 40, 117, 121]. Абсолютное большинство больных лимфомами желудка, составляющее оставшуюся часть, должны получать органосохраняющее лечение [30, 113, 114]. Исследователи из Германии [125] изучали результаты лечения 393 больных с лимфомами желудка, у которых проводили или консервативное лечение (ЛТ или химиотерапию), или оперативное лечение. При медиане наблюдения 42 мес. общая выживаемость была 91% и 86%, соответственно.

Клинические симптомы при первичной лимфоме желудка неспецифичны и могут также встречаться при других заболеваниях данной локализации, таких как язвенная болезнь, аденокарцинома желудка. Среди наиболее часто встречающихся симптомов заболевания можно выделить [73, 116]: болевые ощущения в эпигастрии, симптомы анорексии у пациента, стремительное снижение веса и наличие кровотечений в желудочно-кишечном тракте. Стоит отметить, что снижение веса часто связано с локальным поражением структур желудочно-кишечного тракта и поэтому не всегда считается симптомом интоксикации в этой группе больных.

Физикальное обследование обычно в пределах нормы, но может выявить пальпируемое образование и/или периферическую лимфаденопатию, в том случае, если заболевание прогрессирует. Лабораторные исследования при поступлении пациентов зачастую находятся в пределах референсных значений, в отдельных случаях может присутствовать анемия и/или повышенная скорость оседания эритроцитов.

Экстранодальная лимфома желудка поражает слизистую и подслизистую оболочку органа, произрастает из собственной ткани собственной пластинки слизистой. При эндоскопии верхних отделов результаты разнообразны [28], в том числе это может быть эритема слизистой, а также объемное или полиповидное поражение с изъязвлением и/или без него. Для проведения дифференциального диагноза требуется выполнение множественных диагностических биопсии

из желудка, двенадцатиперстной кишки, желудочно-пищеводного перехода и из имеющихся патологических образований.

Согласно клиническим рекомендациям МЗ РФ, первичным пациентам с ДВКЛ 1-11 стадии в качестве первой линии терапии рекомендуется проводить 4-6 циклов ИХТ по схеме R-СНОР-21. Количество варьируется в зависимости от стадии заболевания и ответа на терапию; промежуточная оценка ответа проводится после 2-3 цикла полихимиотерапии. При достижении противоопухолевого ответа после окончания химиотерапии рекомендовано проведение курса ЛТ на области изначально поражённых лимфатических узлов и (или) экстранодального поражения до суммарной очаговой дозы (СОД) 30 Гр, разовая очаговая доза 1,8-2,0 Гр с консолидирующей целью [1]. При Ш-1У стадии ЛТ рекомендуют только на зоны исходных крупных очагов. Значение ЛТ в отношении отдельных типов экстранодальных лимфом остается неопределенным, кроме того, невысокий уровень убедительности рекомендаций (С) и достоверности доказательств (4).

Так же можно говорить о схожести и различиях между научными данными в отношении значения ПЭТ-исследования с ^-ФДГ у той категории пациентов, которая исследуется [88, 133]. Тот факт, что в очаге опухоли присутствует физиологическое накопление изотопа, делает ПЭТ-диагностику более трудной в практическом исполнении. Чтобы разрешить данный вопрос, требуется применять объединенным образом ПЭТ/КТ-исследования, что можно назвать структурным способом для проведения диагностики у пациентов. При этом, в научной среде отмечается недостаток исследований, касающихся практического применения метода ПЭТ/КТ при экстранодальной ДВКЛ желудка. Например, при МАЬТ-лимфоме желудка не всегда удается визуализировать морфологически подтвержденный диагноз [87].

Таким образом, если обратиться к исследованиям турецких авторов [94], можно увидеть следующее: у 6 из 25 больных ДВКЛ желудка показатель SUVmax варьирует от 10 до 40; нет информации относительно диагностической чувствительности и точности метода ПЭТ/КТ при наличии у пациента одной из агрессивных форм экстранодальных лимфом.

В то время как в лечении MALT-лимфом желудка долгое время эффективно применяется ЛТ [10, 132], то сведения о применении ЛТ для лечения больных ДВКЛ желудка единичны. На данный момент для пациентов с ДВКЛ желудка общепринятым является использование ИХТ аналогично таковой, как при нодальных лимфомах. Согласно клиническим рекомендациям при локальных стадиях таким пациентам проводится 4-6 циклов ПХТ по схеме R-СНОР-21. Тем не менее остается неоднозначной необходимость последующего применения ЛТ ДВКЛ желудка [75]. Если обсуждать ЛТ для таких пациентов имеется ряд противоречий, в частности речь идет о пациентах больных ДВКЛ желудка Ш-1У стадии, у которых было 6-8 циклов ИТХ по схеме R-СНОР [35, 36].

Группа ученых из Греции [66] за период 1980-2014 года наблюдала 165 больных ДВКЛ желудка (85% с I и II стадиями заболевания, 15% с III и IV стадией). Согласно представленным данным, 84 пациента исследуемой группы в качестве метода лечения получали только ИХТ по схеме СНОР, 55 человек -схеме R-СНОР. Гастроэктомия с или без последующей ЛТ была проведена 26 пациентам. Если среднее время выживаемости группы пациентов, проходящих хирургическое лечение без химиотерапии, составляет 21 месяц, что значительно ниже средней выживаемости в 16,5 лет у тех пациентов, которые получают химиотерапию. Непосредственное значение ЛТ в рамках уровня результативности лечения не было исследовано автором.

Научные представители из Японии [51] проводили исследования в сфере лечения пациентов с ДВКЛ желудка в 2009 году, участие приняли 75 пациентов. Исследование включало 35 пациентов ЬП стадиями и 40 - с Ш-^ стадиями. Пациенты с распространённой стадией опухолевого процесса проходили 6-8 циклов R-СНОР в рамках первичного лечения. Гастроэктомия была проведена у 10 пациентов из общего числа, что было обусловлено риском кровотечения у этих пациентов. 25 пациентам из группы была проведена ЛТ непосредственно после окончания 3 цикла R-СНОР на зоны первичного поражения. Большая часть пациентов из группы (83%) достигла ремиссии при медиане наблюдения 32 месяца; показатель 5-летней общей выживаемости - 72%.

Согласно данным исследования Mehmood [70], среди 125 пациентов с ДВКЛ желудка у 79% была I-II стадии, у 21% - III-IV стадия. 83% пациентов относились к группе низкого или низкого промежуточного риска прогрессирования по критериям международного прогностического индекса. Из них 39% больных получали только ИХТ, 23% - хирургическое лечение + ИХТ, а 38% - ИХТ + лучевую терапию. Общая 5-летняя выживаемость была схожей (73-79%) в группах комбинированного лечения и значительно превышала таковую группы только ИХТ (55%). В целом, общая 5-летняя выживаемость всей группы (125 больных) составила 68%, беспрогрессивная - лишь 57%, что указывает на недостаточный локальный контроль. Кроме того, отдаленные результаты значительно отличались: были значительно лучше у пациентов с низким риском (79%), чем таковые с низким промежуточным (61%), высоким промежуточным (42%) и высоким риском прогрессирования (29%), что свидетельствует о важной прогностической роли индекса у больных ДВКЛ желудка.

Исследования, проведенные учеными из Китая [127] в период с 1994 по 2015 годы, оценили результаты большой группы (303 пациента с ДВКЛ желудка), получающих различные терапевтические методики лечения. В исследуемой группе пациентов 192 получали только ИХТ, 21 пациенте проведено оперативное лечение, а 78 пациентов - ИХТ совместно с хирургическим вмешательством, стратегия «наблюдай и жди» - 12 больных. Медиана наблюдения по группе составляет 42 мес., при этом общая 3-летняя выживаемость составила 75%, а беспрогрессивная составила 80%. Общая выживаемость группы ИХТ с хирургическим лечением была сопоставима с этим показателем группы ИХТ (87% против 78%, р>0,1), что говорит об избыточности хирургического метода у этой категории больных. Напротив, добавление ЛТ обеспечило улучшение 3-летняя беспрогрессивной выживаемости (76,2% и 57,9%, р=0,017).

Итальянские ученые [98] изучали прогностическое значение результатов исходного и финального ПЭТ/КТ-исследования с ^-ФДГ у 57 больных ДВКЛ желудка I-IV стадии, получавших по 6 циклов ИХТ R-СНОР. Авторы дополнительно проводили анализ волюметрических параметров - MTV и TLG. ЛТ

не проводилась. Согласно опубликованным данным, при медиане наблюдения 80 месяцев медиана беспрогрессивной и общей выживаемости составила 69 и 80 месяцев, соответственно. После завершения терапии 72% пациентов смогли достичь полной ремиссии, 24,5% частичной ремиссии, а у 3,5% пациентов от общего числа не удалось добиться ремиссии и у них наблюдалось прогрессирование заболевания впоследствии. В последующем наблюдении у 26 (45,6%) пациентов отмечалось неблагоприятное течение заболевания с рецидивами или прогрессированием в среднем через 51 месяц (1-152 мес.), погибло 21 пациент. Трехлетняя и пятилетняя беспрогрессивная выживаемость составила 51% и 49%, соответствующие показатели общей выживаемости были 60% и 59%. Значения показателя SUV не имели существенного влияния на прогноз. Анализ результатов приведенного исследования показал крайне высокое количество рецидивов и случаев дальнейшего прогрессирования заболевания в группе больных, не получавших ЛТ; и как следствие этого - низкие показатели общей и беспрогрессивной выживаемости. Базовые показатели поражения желудка по данным волюметрических биомаркеров ПЭТ (MTV и TLG) были значительно выше у пациентов при дальнейшей частичной ремиссии или прогрессировании заболевания по сравнению с таковыми больных, достигших полной ремиссии. Тотальный метаболический объем опухоли и общий уровень гликолиза являлись независимыми факторами прогноза по результатам как беспрогрессивной, так и общей выживаемости. Однако, другие волюметрические метаболические показатели не имели связи с результатами терапии.

Анализ данных литературы последних лет по диагностике и лечению пациентов с экстранодальными ДВКЛ желудка показывает отсутствие единых стандартов. Нет ясности также и в вопросах, касающихся роли ПЭТ/КТ с ^F-ФДГ на разных этапах наблюдения и лечения указанной группе больных.

1.2 Первичная медиастинальная (тимическая) В-клеточная крупноклеточная лимфома

Первичная медиастинальная (тимическая) В-клеточная крупноклеточная лимфома - агрессивная опухоль из В-клеток мозгового слоя вилочковой железы. ПМВКЛ представляет собой отдельный клинико-морфологический подтип экстранодальной лимфомы. Это заболевание характеризуется специфическими клиническими, иммунофенотипическими и генетическими особенностями [15, 17]. ПМВКЛ относится к редким формам лимфом и составляет менее 3% всех неходжкинских лимфом и около 10% всех агрессивных В-клеточных лимфом [17]. ПМВКЛ развивается преимущественно у молодых женщин (средний возраст 35-37 лет).

Характерными клиническими особенностями являются развитие массивной опухоли передне-верхнего средостения с прорастанием в окружающие органы и ткани, что способствует частым нарушениям проходимости дыхательных путей и развитием синдрома сдавления верхней полой вены, также может распространяться на надключичные и шейные лимфатические узлы и отдаленные экстрамедиастинальные регионы [18, 92]. Поражение других групп лимфатических узлов и костного мозга при данном заболевании встречается редко. Кроме традиционных прогностических факторов при ПМВКЛ отмечают негативную роль в прогнозе наличие плеврального или перикардиального выпота - плохого общего соматического статуса [124].

Практика показывает, что у некоторых пациентов после завершения лекарственной терапии в области средостения может сохраняться остаточная опухолевая масса [9]. Это затрудняет дифференциальную диагностику между остаточной опухолевой тканью и очагами фиброза, которые часто обнаруживаются при этом заболевании. В таких случаях используется ПЭТ/КТ с ^-ФДГ [83], так как биопсия остаточной опухоли не получила широкого распространения [63].

Гистологические особенности строения опухоли характеризуются наличием крупных опухолевых клеток с различными ядерными характеристиками, напоминающих центробласты, большие центроциты или многодольчатые клетки. Иногда определяются единичные клетки, похожие по морфологии на клетки Ходжкина и двуюядерные клетки по типу клеток Рид-Штенберга. Клетки опухоли экспрессируют антигены, ассоциированные с В-клетками, такие как CD19, CD20, CD22, CD79a, но отсутствует экспрессия иммуноглобулина, CD5 и CD10. Они также могут экспрессировать CD30 с низким уровнем экспрессии. Уровень пролиферативной активности опухоли, измеряемый с помощью Кь67, обычно высокий и может колебаться от 40% до 90%, а иногда более 90% [8].

Дифференциальная диагностика заболевания обычно проводится с ДВКЛ с поражением средостения, с лимфомой Ходжкина, реже с другими доброкачественными и злокачественными опухолями средостения и, иногда, с инфекционными и воспалительными состояниями, которые могут проявляться поражением средостения.

В стандарты оказания медицинской помощи входят ИХТ по программам R-СНОР, R-МАСОР-В, R-DA-EPOCH; роль лучевой терапии на оставшиеся опухолевые массы, преимущественно на область средостения, неясна и остается одним из интригующих вопросов стратегии терапии ПМВКЛ [31, 54, 64]. В клинических рекомендациях МЗ РФ 2022 года по диагностике и лечению ПМВКЛ в отношении ЛТ указано, что её следует осуществлять только в отношении тех больных, у которых имеются массивные поражения средостения, также при достижении ремиссии после ИХТ [1]. В литературе активно обсуждаются данные об эффективности различных режимов ИХТ в качестве первой линии терапии, роли совмещенной ПЭТ/КТ с 18Р-ФДГ на всех этапах лечения, а также возможности ограничения метода ЛТ у различных категорий больных [25, 33, 90].

Турецкие исследователи изучали роль промежуточного ПЭТ/КТ при оценке выживаемости 103 больных ДВКЛ (средний возраст - 57 лет), получивших в период 2009-2019 гг. ИХТ по схеме R-СНОР. Допускалось стадирование без исходного (до лечения) ПЭТ/КТ-исследования. ЛТ на остаточные очаги проведена

всего 9 (8,7%) больным. Медиана беспрогрессивной выживаемости составила 21 мес., общей выживаемости - 33,5 мес.; при этом положительная прогностическая значимость ПЭТ/КТ составляла 65%, отрицательная - 78%; при интенсивности накопления 18Р-ФДГ в очагах после R-СНОР по критерию Deauville-5 и беспрогрессивная, и общая выживаемость были ниже, чем при ПЭТ-отрицательных результатах лечения (Приложение А). Следует указать, что у значительного числа больных (25%) отмечалась метаболическая активность после завершения R-СНОР. Авторы подчеркивают важное значение раннего обнаружения активного остаточного заболевания, что может позволить улучшить результаты риск-адаптированной терапии [119].

Прогностическое значение промежуточной ПЭТ/КТ оценивалось во многих исследованиях, тем не менее их результаты не всегда однозначны и противоречивы [25, 86, 96, 108]. Особенно очевиден недостаток клинических и научных данных о значении промежуточной ПЭТ/КТ у больных ПМВКЛ. Известно, что в целом эффективность лечения больных ПМВКЛ в значительной степени определяется результатами первой линии терапии - ИХТ с или без ЛТ. Высокодозная химиотерапия с ауто-ТГСК не рекомендована в первой линии [23]. При формировании рецидива заболевания или резистентности к первой линии терапии прогноз заболевания, как правило, расценивается как неблагоприятный. На сегодняшний день не выработано единого подхода в отношении выбора оптимальной терапевтической тактики для таких пациентов. Чаще всего используются общепринятые методы лечения, которые применяются для пациентов с другими формами рецидивирующей или рефрактерной ДВКЛ, и включают различные курсы ИХТ ^-ОНАР, R-ICE, R-GDP и др.), лучевую терапию (в случаях если ранее не проводилась). В последнее время разрабатываются, апробируются и внедряются новые лечебные подходы [80]. В клинических исследованиях используют терапию с использованием ингибиторов контрольных точек иммунного ответа, (САЕ.)-Т-клеточную терапию (последняя в настоящее время не доступна на территории Российской Федерации).

В ретроспективном исследовании, проведенном в одном из Центров в Великобритании [79], была проанализирована группа из 43 пациентов с ПМВКЛ II-IV стадий (Приложение Б), которые получали только ИХТ R-СНОР (38 пациентов) или R-СНОР с последующей ЛТ на средостение (5 больных). В целом, 5-летняя общая выживаемость составила 88%, а бессобытийная - 79%. По данным ПЭТ/КТ после химиВпотерапии, у 34 пациентов был достигнут полный метаболический ответ фС 1-3) и они далее только наблюдались, без рецидивов. У 9 больных был зарегистрирован частичный метаболический ответ фС 4), 7 из них также не получали ЛТ, ни у кого из них также не было рецидивов в средостении. Авторы считают, что у пациентов с отрицательными результатами ПЭТ после R-СНОР можно исключить ЛТ, остальных больных наблюдать.

В ретроспективном исследовании исследователи [112] продемонстрировали различия чувствительности к лечению у больных с рефрактерной или рецидивирующей формой ДВКЛ и ПМВКЛ. Пациенты с рецидивом ПМВКЛ часто оказываются резистентными к различным схемам химиотерапии второй линии.

Исторически в рамках первой линии лечения больные ПМВКЛ получали лечение ИХТ по схеме СНОР, однако достигаемые результаты были неудовлетворительными. Лучше они были при применении схемы МАСОР-В [93]. Небольшое рандомизированное исследование, включившее 87 пациентов с ПМВКЛ, продемонстрировало, что добавление ритуксимаба к схеме СНОР (Б.-СНОР) повышало процент достижения полного ответа с 54% до 80%, а 3-летнюю бессобытийную выживаемость с 52% до 78%; достоверных различий в общей выживаемости не наблюдали [91].

В международном проспективном исследовании IELSG-26 [134], проведенном среди 125 пациентов, получавших комбинированную химиолучевую терапию, 5-летняя общая выживаемость составила 92%, а беспрогрессивная выживаемость - 86%. Использование консолидирующей ЛТ после СНОР исторически было стандартом. Этот факт обоснован посредственными результатами применения только химиотерапии до появления ритуксимаба. В связи с этим, в исследовании IELSG-26 119 из 125 больных получали ЛТ

независимо от использования ритуксимаба. Это обосновывалось очень плохим прогнозом пациентов с неудачами первой линии терапии в анамнезе. Важно отметить, что из-за возможного риска развития поздних лучевых осложнений некоторые исследователи предлагают исключить лучевую терапию из схемы лечения пациентов с первичной опухолью мозгового слоя вилочковой железы. Вместо этого предлагается использовать только химиотерапию по схеме R-DA-ЕРОСН. Однако это предложение требует дальнейшего изучения и подтверждения на большой популяции пациентов [43]. Авторы из ВССА не применяли лучевое лечение только у ПЭТ-негативных пациентов после хороших непосредственных результатов R-СНОР [118], однако данное исследование не было рандомизированным. Следует отметить, что все указанные работы, посвященные исследованию роли консолидирующей ЛТ, выполнялись на общей группе пациентов, среди которых встречались больные с первичным прогрессированием. У данной категории пациентов проводится вторая линия ИХТ с возможной ауто-ТГСК, а проведение ЛТ при этом не считалось целесообразным.

Метод ПЭТ/КТ с 18Р-ФДГ является важным общепризнанным компонентом оценки эффективности ИХТ у пациентов с ПМВКЛ. Однако при агрессивных лимфомах с поражением средостения чувствительность ПЭТ-исследования широко варьирует в пределах от 33 до 87%, а специфичность - от 75% до 100%. Согласно данным MSCCC специфичность метода при ПМВКЛ является еще более низкой: так, ни у одного из 14 пациентов с ПЭТ-позитивными результатами после ПХТ по схеме R-ICE биопсия остаточной ткани в средостении не выявила наличия опухолевых клеток. Результаты исследования IELSG-26 аналогично показали довольно низкую частоту (50%) достоверности данных ПЭТ-исследования, свидетельствующих об отсутствии опухоли, после химиолучевого лечения при наличии клинической ремиссии.

Значительный вклад в изучение ПМВКЛ внесли итальянские исследователи. Авторы Р. et а1. [120] опубликовали результаты лечения 74 пациентов с

ПМВКЛ, в 2002-2011 гг. получавших R-МАСОР-В и ЛТ на область активно накапливающих 18Р-ФДГ в области средостения остаточных образований. При

медиане наблюдения 4 года выживаемость без прогрессии составила 90,5%. Когда медиана наблюдения составляла 4 года, у 82,4% пациентов была достигнута полная ремиссия; после курса ИХТ у 69% пациентов сохранялись метаболически активные очаги, подвергшиеся последующему облучению. Прогрессирование заболевания было зафиксировано у 5 пациентов (6,8%) в течение года после начала лечения. Согласно данным авторов, общая выживаемость через 10 лет составила 82%, а беспрогрессивная выживаемость - 87,6%. У больных с ПЭТ-негативными и ПЭТ-позитивными данными после завершения ИХТ не было отмечено статистически значимых различий в отношении беспрогрессивной выживаемости (90%) в пределах года от начала лечения. В рамках протокола IELSG-26 [128] 125 пациентов с ПМВКЛ проводились различные схемы 1 линии терапии, после чего 88 из них получили ЛТ. Полный метаболический ответ, соответствующий 1, 2, 3 баллам после завершения ИХТ согласно критериям Deauville (Приложение А), был зафиксирован у 74% больных и у 89% пациентов после комбинированного лечения ИХТ + ЛТ. Неблагоприятный прогноз течения болезни после ЛТ отмечался у 16 пациентов (12,8%) с ПЭТ-позитивным ответом (4-5 баллов по Deauville). У тех, кто достиг полного метаболического ответа после облучения, рецидивов не зарегистрировано, при этом медиана наблюдения составила 60 месяцев. Опираясь на данные исследователей в этой области [99], и некоторых авторов из Америки [85] значение волюметрических параметров MTVи TLG оказывают значительное влияние на выживаемость при ПМВКЛ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рябчикова Виктория Владимировна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агрессивные нефолликулярные лимфомы - диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, первичная медиастинальная В-клеточная лимфома, лимфома Беркитта : клинические рекомендации / И.В. Поддубная, Е.Н. Паровичникова, А.Д. Каприн, С.Р. Варфоломеева. - Москва: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2022. - 221 с.

2. Бабичева, Л.Г. Вызовы и перспективы 1-й линии терапии пациентов с диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой / Л.Г. Бабичева, И.В. Поддубная // Современная онкология. - 2023. - Т. 25, № 2. - С. 179-185.

3. Бессмельцев, С.С. Злокачественные лимфомы: история, распространённость, этиология и патогенез (лекция) / С.С. Бессмельцев // Вестник гематологии. -2023. - Т. 19, № 1. - С. 64-80.

4. Виноградова, Ю.Н. Значение лучевой терапии при химиолучевом лечении больных неходжкинскими лимфомами : дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.13 / Виноградова Юлия Николаевна. - Санкт-Петербург, 2015. - 204 с.

5. Виноградова, Ю.Н. Лучевая терапия первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы в условиях реальной клинической практики: кому? / Ю.Н. Виноградова, В.В. Рябчикова, Н.В. Ильин // Евразийский онкологический журнал : тезисы докладов XIV Съезда онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии). - 2024. - Т. 12, № 2. - С. 169.

6. Возможности совмещенной позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии у больных экстранодальной диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой желудка на разных этапах терапии / Ю.Н. Виноградова, М.М. Ходжибекова, В.В. Рябчикова [и др.] // Онкологический журнал. Лучевая диагностика, лучевая терапия. - 2022. -Т. 5, № 1. - С. 37-45.

7. Звонков, Е.Е. Первичные экстранодальные B-клеточные лимфатические опухоли: клиника, диагностика, лечение : дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.29 / Звонков Евгений Евгеньевич. - Москва, 2009. - 341 с.

8. Ковригина, А.М. Лимфома Ходжкина и крупноклеточные лимфомы / А.М. Ковригина, Н.А. Пробатова. - Москва: МИА, 2007. - 415 с.

9. Лечение 50 пациентов с первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой / Я.К. Мангасарова, А.У. Магомедова, Е.С. Нестерова [и др.] // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2017. - Т. 10, № 4. - С. 557-557.

10. Лучевое лечение в комбинированной терапии неходжкинских лимфом желудка / А.В. Крицкая, Ю.Н. Виноградова, М.М. Ходжибекова [и др.] // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2012. - Т. 5, № 3. - С. 214-217.

11. Лучинин, А.С. Лечение пациентов с впервые диагностированной диффузной В-крупноклеточной лимфомой: обзор литературы и метаанализ / А.С. Лучинин // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2022. - Т. 15, № 2. - С. 130-139.

12. Место хирургии в лечении осложненных форм неходжкинских лимфом желудочно-кишечного тракта / В.А. Шаленков, С.Н. Неред, И.В. Поддубная [и др.] // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2012. - Т. 5, № 4. - С. 338-348.

13. Михайлова, Н.Б. Роль ритуксимаба в лечении неходжкинских лимфом (реферативный обзор рандомизированных клинических исследований) / Н.Б. Михайлова // Современная онкология. - 2009. - Т. 11, № 3. - С. 28-31.

14. Оптимизация органосохраняющего лечения больных экстранодальной диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой желудка / Ю.Н. Виноградова, А.И. Чумаченко, В.В. Рябчикова [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2019. - Т. 9, № s3. - С. 3-8.

15. Опыт лечения первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы / М.А. Вернюк, Н.Г. Тюрина, О.А. Павлова [и др.] // Онкогематология. - 2013. - № 4. - С. 18-23.

16. Особенности и результаты терапии больных первичной медиастинальной В-клеточной крупноклеточной лимфомой / Ю.Н. Виноградова, В.В. Рябчикова,

A.И. Чумаченко [и др.] // Практическая онкология. - 2021. - Т. 22, №2 1. - С. 5971.

17. Первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома / Г.С. Тумян, И.З. Заводнова, М.Ю. Кичигина [и др.] // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. -2017. - Т. 10, № 1. - С. 13-24.

18. Первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома: диагностика отдаленных экстрамедиастинальных поражений и возможности лечения / Я.К. Мангасарова, А.У. Магомедова, А.М. Ковригина [и др.] // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2018. - Т. 11, № 3. - С. 220-226.

19. Позитронная эмиссионная томография в диагностике и мониторинге лимфопролиферативных заболеваний / В.И. Чернов, Е.А. Дудникова,

B.Е. Гольдберг [и др.] // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2018. - Т. 63, № 6. - С. 41-50.

20. Позитронная эмиссионная томография : руководство для врачей / под ред.

A.М. Гранова, Л.А. Тютина. - Санкт-Петербург: Фолиант, 2008. - 368 с.

21. Результаты комбинированного и комплексного лечения индолентных и агрессивных неходжкинских лимфом желудка / С.В. Голуб, В.А. Солодкий,

B.М. Сотников, Г.А. Паньшин // Вопросы онкологии. - 2015. - Т. 61, № 1. - С. 85-89.

22. Результаты терапии первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы. Опыт МРНЦ им. А.Ф. Цыба (Обнинск) / А.Ю. Терехова, Н.А. Фалалеева, А.Б. Галицына [и др.] // Клиническая онкогематология. -2024. - Т. 17, № 3. - С. 225-236. - doi:10.21320/2500-2139-2024-17-3-225-236.

23. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний / Д.Т. Абдурахманов, Г.Р. Абузарова, Т.А. Агеева [и др.]; Российское профессиональное общество онкогемато логов; Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования МЗ РФ; Национальное гематологическое общество. - Москва: Российское профессиональное общество онкогематологов, 2018. - 356 с. -ISBN 978-5-4465-1990-3.

24. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний / Л.С. Аль-Ради, И.Э. Белоусова, Е.А. Барях [и др.]; Российская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ, Российское профессиональное общество онкогематологов, Национальное гематологическое общество. - Москва: Медиа Медика, 2013. - 104 с. - ISBN 978-5-905305-07-8.

25. Современная лучевая терапия в мультимодальном лечении больных первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомой (результаты лечения 131 больного в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России) / О.П. Трофимова, И.З. Заводнова, Г.С. Тумян [и др.] // Современная онкология. - 2018. - Т. 20, № 4. - С. 5-15.

26. Справочник лучевого терапевта / Н.А. Антипина, Т.И. Богатырева, А.В. Бойко [и др.]; Национальный медицинский исследовательский центр радиологии Минздрава России. - Москва: Молодая гвардия, 2020. - 331 с. - ISBN 978-5235-04374-9.

27. Стандарты лучевой терапии / Н.А. Антипина, С.М. Банов, А.В. Бойко [и др.]. - Москва: Общество с ограниченной ответственностью Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2019. - 384 с. - ISBN 978-5-9704-4882-3.

28. Эндоскопическая и эндосонографическая диагностика неходжкинских лимфом желудка / О.А. Малихова, И.В. Поддубная, Л.В. Черкес [и др.] // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2012. - Т. 5, № 4. - С. 305-315.

29. Additional survival benefit of involved-lesion radiation therapy after R-CHOP chemotherapy in limited stage diffuse large B-cell lymphoma / J. Kwon, I.H. Kim,

B.H. Kim [et al.] // International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. -2015. - Vol. 92, № 1. - P. 91-98.

30. Aggressive primary gastrointestinal lymphomas: review of 91 patients treated with the LNH-84 regimen. A study of the Groupe d'Etude des Lymphomes Agressifs / G. Salles, R. Herbrecht, H. Tilly [et al.] // The American Journal of Medicine. - 1991. - Vol. 90, № 1. - P. 77-84.

31. Anderson, G. Primary mediastinal B-cell lymphoma: The role of consolidative radiation for a "terrible" lymphoma / G. Anderson, A. Shinde // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2021. - Vol. 111, № 3. - P. 592-593.

32. Bindra, R.S. The important role of radiation therapy in early-stage diffuse large B-cell lymphoma: time to review the evidence once again / R.S. Bindra, J. Yahalom // Expert Review of Anticancer Therapy. - 2011. - Vol. 11, № 9. - P. 1367-1378.

33. Biology and therapy of primary mediastinal B-cell lymphoma: current status and future directions / C. Lees, C. Keane, M.K. Gandhi, J. Gunawardana // British Journal of Haematology. - 2019. - Vol. 185, № 1. - P. 25-41.

34. Carbone, P.P. Report of the committee on Hodgkin's disease staging classification / P.P. Carbone // Cancer Res. - 1971. - Vol. 31. - P. 1860-1861.

35. Chemotherapy for management of localised high-grade gastric B-cell lymphoma: how much is necessary? / M. Raderer, A. Chott, J. Drach [et al.] // Annals of Oncology. - 2002. - Vol. 13, № 7. - P. 1094-1098.

36. Chemotherapy for the treatment of patients with primary high grade gastric B-cell lymphoma of modified Ann Arbor stages IE and IIE / M. Raderer, J. Valencak,

C. Osterreicher [et al.] // Cancer: Interdisciplinary International Journal of the American Cancer Society. - 2000. - Vol. 88, № 9. - P. 1979-1985.

37. Cheson, B.D. PET/CT in lymphoma: current overview and future directions / B.D. Cheson // Seminars in nuclear medicine. - 2018. - Vol. 48, № 1. - P. 76-81.

38. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised

controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group / M. Pfreundschuh, L. Trumper, A. Osterborg [et al.] // The Lancet Oncology. - 2006.

- Vol. 7, № 5. - P. 379-391.

39. Clinical characteristics and outcomes of extranodal stage I diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era / S. Bobillo, E. Joffe, J.A. Lavery [et al.] // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2021. - Vol. 137, № 1. -P. 39-48.

40. Coiffier, B. Does surgery belong to medical history for gastric lymphomas? /

B. Coiffier, G. Salles // Annals of oncology. - 1997. - Vol. 8, № 5. - P. 419-421.

41. Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / H. Tilly, M. Gomes da Silva, U. Vitolo [et al.] // Annals of oncology. - 2015. - Vol. 26. - P. v116-v125.

42. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling / A.A. Alizadeh, M.B. Eisen, R.E. Davis [et al.] // Nature. - 2000. -Vol. 403, № 6769. - P. 503-511.

43. Dose-adjusted EPOCH-rituximab therapy in primary mediastinal B-cell lymphoma / K. Dunleavy, S. Pittaluga, L.S. Maeda [et al.] // New England Journal of Medicine.

- 2013. - Vol. 368, № 15. - P. 1408-1416.

44. Dunleavy, K. Primary mediastinal B-cell lymphoma: biology and evolving therapeutic strategies / K. Dunleavy // Hematology 2014, the American Society of Hematology Education Program Book. - 2017. - Vol. 2017, № 1. - P. 298-303.

45. End-of-treatment and serial PET imaging in primary mediastinal B-cell lymphoma following dose-adjusted EPOCH-R: a paradigm shift in clinical decision making /

C. Melani, R. Advani, M. Roschewski [et al.] // Haematologica. - 2018. - Vol. 103, № 8. - P. 1337.

46. Favorable outcome of primary mediastinal diffuse large B-cell lymphoma: a Portugal Single-Center Experience / M. Tavares, A.M. Simas, A.E. Santo [et al.] // Hematol. Oncol. - 2015. - Vol. 33, suppl. 1. - P. 294-295.

47. FDG-PET/CT after two cycles of R-CHOP in DLBCL predicts complete remission but has limited value in identifying patients with poor outcome-final result of a UK

National Cancer Research Institute prospective study / N.G. Mikhaeel, D. Cunningham, N. Counsell [et al.] // British Journal of Haematology. - 2021. -Vol. 192, № 3. - P. 504-513.

48. FDG-PET-driven consolidation strategy in diffuse large B-cell lymphoma: final results of a randomized phase 2 study / R.O. Casasnovas, L. Ysebaert, C. Thieblemont [et al.] // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2017. - Vol. 130, № 11. - P. 1315-1326.

49. Ferry, J.A. Lymphomas of the Esophagus, Gastrointestinal Tract, Hepatobiliary / J.A. Ferry // Extranodal Lymphomas E-Book: Expert Consult-Online and Print. -2011. - P. 133.

50. First-line adjuvant radiotherapy improves PFS in primary mediastinal large b-cell lymphoma-a retrospective analysis of 102 patients from a single center / D. Salek, A. Janikova, J. Michalka [et al.] // Hematological Oncology. - 2019. - Vol. 37. - P. 458-458.

51. Gastric Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Analyses of Prognostic Factors and Value of Pretreatment FDG-PET Scan / D. Chihara, Y. Oki, S. Ine [et al.] // Blood. - 2009.

- Vol. 114, № 22. - P. 3703.

52. Gastrointestinal involvement in non-Hodgkin's lymphoma / R. Herrmann, A.M. Panahon, M.P. Barcos [et al.] // Cancer. - 1980. - Vol. 46, № 1. - P. 215-222.

53. Gene-expression profiling of bortezomib added to standard chemoimmunotherapy for diffuse large B-cell lymphoma (REMoDL-B): an open-label, randomised, phase 3 trial / A. Davies, T.E. Cummin, S. Barrans [et al.] // The Lancet Oncology. - 2019.

- Vol. 20, № 5. - P. 649-662.

54. Giulino-Roth, L. How I treat primary mediastinal B-cell lymphoma / L. Giulino-Roth // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2018. -Vol. 132, № 8. - P. 782-790.

55. Hawkes, E.A. Limited-stage diffuse large B-cell lymphoma / E.A. Hawkes, A. Barraclough, L.H. Sehn // Blood. - 2022. - Vol. 139, № 6. - P. 822-834.

56. High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation for relapsed/refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma / T. Aoki,

K. Shimada, R. Suzuki [et al.] // Blood cancer journal. - 2015. - Vol. 5, № 12. -P. e372-e372.

57. Hodgson, D.C. Consolidative radiation in DLBCL: evidence-based recommendations / D.C. Hodgson, N.G. Mikhaeel // Current Oncology Reports. -2015. - Vol. 17. - P. 1-10.

58. Impact of different induction regimens on the outcome of primary mediastinal B cell lymphoma in the prospective IELSG 37 trial / M. Martelli, E. Zucca, B. Botto [et al.] // Hematological Oncology. - 2021. - Vol. 39. - URL: https://doi.org/ 10.1002/hon.49_2879.

59. Impact of race and age and their interaction on survival outcomes in patients with diffuse large B-cell lymphoma / K. MacDougall, S. Day, S. Hall [et al.] // Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia. - 2023. - Vol. 23, № 5. - P. 379-384.

60. Improved survival with combined modality therapy in the modern era for primary mediastinal B-cell lymphoma / M.W. Jackson, C.G. Rusthoven, B.L. Jones [et al.] // American Journal of Hematology. - 2016. - Vol. 91, № 5. - P. 476-480.

61. Is it radiotherapy necessary for primary mediastinal B-cell lymphoma (PMBL) patients achieving PET negativity after immunochemotherapy / M. Trneny, K. Polgarova, A. Janikova [et al.] // Hematol. Oncol. - 2019. - Vol. 37, № S2. -P. 267-268.

62. Kahl, B.S. Management of Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Are We Getting Smarter? / B.S. Kahl // Journal of Clinical Oncology. - 2023. - Vol. 41, № 4. -P. 724-726.

63. Khan, M.K. Biopsy, as Deauville May Deceive / M.K. Khan, W.F. Mourad // International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. - 2021. - Vol. 111, № 3. - P. 594-595.

64. Kraus, R.To Radiate or Not to Radiate? Implications of PET Biomarkers in Primary Mediastinal B-cell Lymphoma / R. Kraus, R. Tao // International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. - 2021. - Vol. 111, № 3. - P. 594.

65. Liu, Y. Diffuse large B-cell lymphoma: 2019 update on diagnosis, risk stratification, and treatment / Y. Liu, S.K. Barta // American journal of hematology. - 2019. - Vol. 94, № 5. - P. 604-616.

66. Long-term follow-up of patients with non-hodgkin primary diffuse large B-cell lymphoma of the stomach: better outcome after immunochemotherapy / E. Hatjiharissi, M.D. Diamantidis, A. Papadopoulou [et al.] // Hematological Oncology. - 2017. - Vol. 35. - P. 377-377.

67. Long-term results of PET-guided radiation in patients with advanced-stage diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP / C.L. Freeman, K.J. Savage, D.R. Villa [et al.] // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. -2021. - Vol. 137, № 7. - P. 929-938.

68. Lymphoma Pathology, Diagnosis and Treatment / ed. by R. Marcus, J.W. Sweetenham, M.E. Williams. - Cambridge University Press, 2007. - 277 p.

69. Lymphomas Essentials for Clinicians / ed. by M. Ghielmini, S. Montoto. - ESMO Press, 2012. - 130 p.

70. Mehmood, T. Outcome of primary diffuse large B-cell lymphoma of the stomach-a single institute experience / T. Mehmood // Hematological Oncology. - 2017. - Vol. 35. - P. 377-377.

71. Modern radiation therapy for Hodgkin lymphoma: field and dose guidelines from the international lymphoma radiation oncology group (ILROG) / L. Specht, J. Yahalom, T. Illidge [et al.] // International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. - 2014. - Vol. 89, № 4. - P. 854-862.

72. Molecular subtypes of diffuse large B cell lymphoma are associated with distinct pathogenic mechanisms and outcomes / B. Chapuy, C. Stewart, A.J. Dunford [et al.] //Nature medicine. - 2018. - Vol. 24, № 5. - P. 679-690.

73. Neubauer, A. Gastrointestinal tract lymphomas / A. Neubauer, E. Zucca // Extranodal Lymphomas. - CRC Press, 2008. - P. 233-243.

74. Non-Hodgkin's lymphoma of the gastrointestinal tract: a population-based analysis of incidence, geographic distribution, clinicopathologic presentation features, and

prognosis. Danish Lymphoma Study Group / F. d'Amore, H. Brincker, K. Gr0nbaek [et al.] // Journal of clinical oncology. - 1994. - Vol. 12, № 8. - P. 1673-1684.

75. Non-surgical treatment with primary chemotherapy, with or without radiation therapy, of stage I-II high-grade gastric lymphoma / A.E. Ferreri, S. Cordio, M. Ponzoni [et al.] // Leukemia & lymphoma. - 1999. - Vol. 33, № 5-6. - P. 531541.

76. Observation vs. radiotherapy in primary mediastinal B-cell lymphoma patients with complete response to standard immunochemotherapy: The IELSG37 randomized trial / E. Zucca, A. Davies, I. Kryachok, G. Ciccone // Journal of Clinical Oncology. - 2023. - Vol. 41, № 17, suppl. - P. LBA7505-LBA7505.

77. Outcome of primary mediastinal large B-cell lymphoma in the rituximab era: impact of a pet-guided approach / A. Hayden, P. Tonseth, D.G. Lee [et al.] // Hematological Oncology. - 2019. - Vol. 37. - P. 156-157.

78. Outcomes after first-line immunochemotherapy for primary mediastinal B-cell lymphoma: a LYSA study / V. Camus, C. Rossi, P. Sesques [et al.] // Blood advances. - 2021. - Vol. 5, № 19. - P. 3862-3872.

79. Outcomes of Patients Treated With RCHOP With a PET-Adapted Approach for Consolidative Radiotherapy: A Retrospective Single-Center Study at the Royal Marsden Hospital / S. Li, B. Sharma, S. Yusuf [et al.] // Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia. - 2024. - Vol. 24, № 1. - P. 48-54.

80. Pembrolizumab in relapsed or refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma / P. Armand, S. Rodig, V. Melnichenko [et al.] // Journal of Clinical Oncology. -2019. - Vol. 37, № 34. - P. 3291-3299.

81. Phase II study of rituximab in combination with CHOP chemotherapy in patients with previously untreated, aggressive non-Hodgkin's lymphoma / J.M. Vose, B.K. Link, M.L. Grossbard [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2001. - Vol. 19, № 2. - P. 389-397.

82. Pinnix, C.C. Radiation therapy for diffuse large B-cell lymphoma: Indications, outcomes, and controversies / C.C. Pinnix // International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. - 2016. - Vol. 94, № 4. - P. 641-644.

83. Plastaras, J.P. PET/CT Responses in Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma: What's Negative? / J.P. Plastaras, J. Svoboda // International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. - 2021. - Vol. 111, № 3. - P. 595-596.

84. Polatuzumab vedotin in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma / H. Tilly, F. Morschhauser, L.H. Sehn [et al.] // New England Journal of Medicine. -2022. - Vol. 386, № 4. - P. 351-363.

85. Positron emission tomography-computed tomography predictors of progression after DA-R-EPOCH for PMBCL / C.C. Pinnix, A.K. Ng, B.S. Dabaja [et al.] // Blood advances. - 2018. - Vol. 2, № 11. - P. 1334-1343.

86. Positron emission tomography-guided therapy of aggressive non-Hodgkin lymphomas (PETAL): a multicenter, randomized phase III trial / U. Dührsen, S. Müller, B. Hertenstein [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2018. - Vol. 36, № 20. - P. 2024-2034.

87. Positron emission tomography with fluorine-18-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose (F18-FDG) does not visualize extranodal B-cell lymphoma of the mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)-type / M. Hoffmann., K. Kletter, M. Diemling [et al.] // Annals of oncology. - 1999. - Vol. 10, № 10. - P. 1185-1189.

88. Predicton of Overall Survival and Progression-Free Survival by the18F-FDG PET/CT Radiomic Features in Patients with Primary Gastric Diffuse Large B-cell Lymphoma / Y. Zhou, X.-L. Ma, L.-T. Pu [et al.] // Contrast Media Mol. Imaging. - 2019. - Vol. 2019. - P. 5963607.

89. Primary mediastinal B cell lymphoma in the positron-emission tomography era executive summary of the American Radium Society appropriate use criteria / B.S. Hoppe, R. Advani, S.A. Milgrom [et al.] // International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. - 2021. - Vol. 111, № 1. - P. 36-44.

90. Primary mediastinal B-cell lymphoma-metabolic and anatomical features in 18FDG-PET/CT and response to therapy / A. Kocurek, B. Malkowski, A. Giza, W. Jurczak // Contemporary Oncology/Wspolczesna Onkologia. - 2016. - Vol. 20, № 4. - P. 297-301.

91. Primary mediastinal B-cell lymphoma treated with CHOP-like chemotherapy with or without rituximab: results of the Mabthera International Trial Group study / M. Rieger, A. Österborg, R. Pettengell [et al.] // Annals of Oncology. - 2011. - Vol. 22, № 3. - P. 664-670.

92. Primary mediastinal large B-cell lymphoma: optimal therapy and prognostic factor analysis in 141 consecutive patients treated at Memorial Sloan Kettering from 1980 to 1999 / P.A. Hamlin, C.S. Portlock, D.J. Straus [et al.] // British journal of haematology. - 2005. - Vol. 130, № 5. - P. 691-699.

93. Primary mediastinal large B-cell lymphoma (PMLBCL): long-term results from a retrospective multicentre Italian experience in 138 patients treated with CHOP or MACOP-B/VACOP-B / G. Todeschini, S. Secchi, E. Morra [et al.] // British Journal of Cancer. - 2004. - Vol. 90, № 2. - P. 372-376.

94. Prognosis estimation under the light of metabolic tumor parameters on initial FDG-PET/CT in patients with primary extranodal lymphoma / K. Okuyucu, S. Ozaydin, E. Alagoz [et al.] // Radiology and Oncology. - 2016. - Vol. 50, № 4. - P. 360-369.

95. Prognosis Evaluation of the Progression of Diffuse Large B-Cell Lymphoma within 24 Months / M. Wan, H. Hong, X. Li [et al.] // Ann. Hematol. Oncol. - 2022. - Vol. 9, № 3. - P. 1398.

96. Prognostic analysis of interim 18 F-FDG PET/CT in patients with diffuse large B cell lymphoma after one cycle versus two cycles of chemotherapy / L. Yuan, M.C. Kreissl, L. Su [et al.] // European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. - 2019. - Vol. 46. - P. 478-488.

97. Prognostic factors (PFs) in primary mediastinal large B-cell lymphoma (PMLBCL) treated with rituximab-chop (RCHOP)±radiotherapy (RT) / T.P. Vassilakopoulos, S.G. Papageorgiou, M. Michail [et al.] // Hematological Oncology. - 2019. -Vol. 37. - P. 266-267.

98. Prognostic impact of pretreatment 2-[18F]-FDG PET/CT parameters in primary gastric DLBCL / D. Albano, F. Dondi, A. Mazzoletti [et al.] // Medicina. - 2021. -Vol. 57, № 5. - P. 498.

99. Prognostic value of 18FDG baseline functional PET parameters in primary mediastinal diffuse large B-cell lymphoma / L. Ceriani, E. Zucca, P.L. Zinzani [et al.] // Poster presentations. Oncology H, Hematological Oncology. - 2013. -P. 151-200.

100. R-CHOP 14 with or without radiotherapy in nonbulky limited-stage diffuse large B-cell lymphoma / T. Lamy, G. Damaj, P. Soubeyran [et al.] // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2018. - Vol. 131, № 2. - P. 174-181.

101. Radiotherapy of lymphomas / J. Balosso, F. Missohou, D. Antoni [et al.] // Cancer/ Radiothérapie. - 2022. - Vol. 26, № 1-2. - P. 388-396.

102. Randomized phase III trial of ibrutinib and rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone in non-germinal center B-cell diffuse large B-cell lymphoma / A. Younes, L.H. Sehn, P. Johnson [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2019. - Vol. 37, № 15. - P. 1285-1295.

103. Real-world experience of R-CHOP with or without consolidative radiotherapy vs DA-EPOCH-R in the first-line treatment of primary mediastinal B-cell lymphoma / E.H.L. Chan, L.P. Koh, J. Lee [et al.] // Cancer medicine. - 2019. - Vol. 8, № 10. -P. 4626-4632.

104. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification / B.D. Cheson, R.I. Fisher, S.F. Barrington [et al.] // Journal of clinical oncology. - 2014. - Vol. 32, № 27. - P. 3059-3067.

105. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Cotswolds meeting / T.A. Lister, D. Crowther, S.B. Sutcliffe [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 1989. - Vol. 7, № 11. -P. 1630-1636.

106. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas / B.D. Cheson, S.J. Horning, B. Coiffier [et al.] // Journal of clinical oncology. - 1999. - Vol. 17, № 4. - P. 1244-1244.

107. Report on a workshop convened to discuss the pathological and staging classifications of gastrointestinal tract lymphoma / A. Rohatiner, F. d'Amore, B. Coiffier [et al.] // Annals of Oncology. - 1994. - Vol. 5, № 5. - P. 397-400.

108. Research on the midterm efficacy and prognosis of patients with diffuse large B-cell lymphoma by different evaluation methods in interim PET/CT / X. Li, X. Xie, L. Zhang [et al.] // European Journal of Radiology. - 2020. - Vol. 133. - P. 109301.

109. Revised response criteria for malignant lymphoma / B.D. Cheson, B. Pfistner, M.E. Juweid [et al.] //Journal of clinical oncology. - 2007. - Vol. 25, № 5. - P. 579-586.

110. ROBUST: a phase III study of lenalidomide plus R-CHOP versus placebo plus R-CHOP in previously untreated patients with ABC-type diffuse large B-cell lymphoma / G.S. Nowakowski, A. Chiappella, R.D. Gascoyne [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2021. - Vol. 39, № 12. - P. 1317-1328.

111. Role of radiotherapy and dose-densification of R-CHOP in primary mediastinal B-cell lymphoma: A subgroup analysis of the unfolder trial of the German Lymphoma Alliance (GLA) / G. Held, L. Thurner, V. Poeschel [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2020.

- Vol. 38, № 15. - P. 8041-8041.

112. Salvage chemotherapy and autologous stem cell transplantation are inferior for relapsed or refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma compared with diffuse large B-cell lymphoma / J. Kuruvilla, M. Pintilie, R. Tsang [et al.] // Leukemia & lymphoma. - 2008. - Vol. 49, № 7. - P. 1329-1336.

113. Schmidt, W.P. Conservative management of gastric lymphoma: the treatment option of choice / W.P. Schmidt, N. Schmitz, R. Sonnen // Leukemia & lymphoma. - 2004.

- Vol. 45, № 9. - P. 1847-1852.

114. Stage-modified international prognostic index effectively predicts clinical outcome of localized primary gastric diffuse large B-cell lymphoma / S. Cortelazzo, A. Rossi, F. Roggero [et al.] // Annals of Oncology. - 1999. - Vol. 10, № 12. - P. 1433-1440.

115. Survival Outcomes of Limited-Stage Diffuse Large B-Cell Lymphoma Treated With Radiation Therapy / D.A. Ermann, V.A. Vardell, H. Shah [et al.] // Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia. - 2024. - Vol. 24, № 2. - P. 94-104.

116. The clinical spectrum and treatment of primary non-Hodgkin's lymphoma of the stomach / B.G. Taal, J.M. Burgers, P. van Heerde [et al.] // Annals of Oncology. -1993. - Vol. 4, № 10. - P. 839-846.

117. The diminishing role of surgery in the treatment of gastric lymphoma / S.S. Yoon, D.G. Coit, C.S. Portlock, M.S. Karpeh // Annals of Surgery. - 2004. - Vol. 240, № 1. - P. 28-37.

118. The outcome of primary mediastinal large B-cell lymphoma (PMBCL) in the R-CHOP treatment era / K.J. Savage, P.R. Yenson, T. Shenkier [et al.] // Blood. -2012. - Vol. 120, № 21. - P. 303.

119. The role of interim PET/CT on survival in diffuse large B cell lymphoma / M. Ulukoylu Mengu?, O. Mehtap, G. Daglioz Gorur [et al.] // Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia. - 2021. - Vol. 21, № 11. - P. e922-e927.

120. The role of rituximab and PET in the treatment of primary mediastinal large B-cell lymphoma / P. Zinzani, B. Casadei, C. Pellegrini [et al.]. // Hematol. Oncol. - 2013. - Vol. 31. - P. 128-129.

121. The role of surgery in the multimodal treatment of primary gastric non-Hodgkin's lymphomas a report of 76 cases and review of the literature / P.G. Gobbi, P. Dionigi, F. Barbieri [et al.] // Cancer. - 1990. - Vol. 65, № 11. - P. 2528-2536.

122. The treatment of primary mediastinal large B-cell lymphoma: a two decades monocentric experience with 98 patients / A. Broccoli, B. Casadei, V. Stefoni [et al.] // BMC cancer. - 2017. - Vol.17, № 1. - P. 1-8.

123. The 5th edition of the World Health Organization classification of haematolymphoid tumours: lymphoid neoplasms / R. Alaggio, C. Amador, I. Anagnostopoulos [et al.] // Leukemia. - 2022. - Vol. 36, № 7. - P. 1720-1748.

124. Treatment outcome and prognostic factors for primary mediastinal (thymic) B-cell lymphoma: a multicenter study of 106 patients / M. Lazzarino, E. Orlandi, M. Paulli [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 1997. - Vol. 15, № 4. - P. 1646-1653.

125. Treatment results in localized primary gastric lymphoma: data of patients registered within the German multicenter study (GIT NHL 02/96) / P. Koch, A. Probst, W.E.

Berdel [et al.] // Journal of clinical oncology. - 2005. - Vol. 23, № 28. - P. 70507059.

126. Treatment selection and survival outcomes in early-stage diffuse large B-cell lymphoma: do we still need consolidative radiotherapy? / J.A. Vargo, B.S. Gill, G.K. Balasubramani, S. Beriwal // Journal of clinical oncology. - 2015. - Vol. 33, № 32. - P. 3710-3717.

127. Treatment strategies and prognostic factors of primary gastric diffuse large B cell lymphoma: a retrospective study of 303 cases from china lymphoma patient registry / Y. Song, X. Cen, H. Yang [et al.] // Hematological Oncology. - 2017. - Vol. 35. -p. 378-378.

128. Use of the Lugano classification criteria for PET/CT assessment of primary mediastinal B-cell lymphoma after immunochemotherapy and irradiation in the IELSG-26 study / L. Ceriani, M. Martelli, P.L. Zinzani [et al.] // Hematol. Oncol. -2015. - Vol. 33, № S1. - P. 143.

129. WHO Classification of Tumours of the Haematopoietic and Lymphoid Tissues / E.S. Jaffe, S.H.C.E. Swerdlow, E. Campo [et al.]. - IARC Press, 2008. - URL: https://www.researchgate.net/publication/215837883_WHO_Classification_of_Tu mours_of_the_Haematopoietic_and_Lymphoid_Tissues.

130. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues /

S.H. Swerdlow, E. Campo, N.L. Harris [et al.]. 4thed. Lyon, France: IARC, 2017.

131. WHO handbook for reporting results of cancer treatment. - World Health Organization, 1979. - 45 p.

132. Yahalom, J. Principles, indications, and techniques of radiation therapy of lymphomas / J. Yahalom // The Lymphomas. - WB Saunders, 2006. - P. 203-224.

133. [18F] FDG PET in gastric non-Hodgkin's lymphoma / M. Rodriguez, H. Ahlstrom, A. Sundín [et al.] // Acta Oncologica. - 1997. - Vol. 36, № 6. - P. 577-584.

134. [18F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography predicts survival after chemoimmunotherapy for primary mediastinal large B-cell lymphoma: results of the International Extranodal Lymphoma Study Group IELSG-26 Study / M. Martelli,

L. Ceriani, E. Zucca [et al.] // Journal of clinical oncology. - 2014. - Vol. 32, № 17. - P. 1769-1775.

Приложение А (справочное)

Оценка эффективности лечения лимфом по шкале DeauvШe при помощи ПЭТ

Баллы Определение

1 Отсутствие накопления препарата в определяемом ранее патологическом очаге

2 Накопление препарата в патологическом очаге не превышает по интенсивности накопление препарата в неизмененных отделах средостения

3 Накопление препарата в патологическом очаге выше, чем в средостении, но не превышает уровня накопления препарата в правой доле печени

4 Накопление препарата в патологическом очаге несколько выше, чем в печени

5 Накопление препарата в патологическом очаге значительно выше, чем в печени, или определяется появление новых патологических очагов, связанных с заболеванием

Х Наличие очагов накопления18-ФДГ неясного, скорее воспалительного генеза, связь которых с основным заболеванием маловероятна

Стадирование лимфом по Ann Arbor (модификация Лугано, 2014)

Стадия Поражение лимфоузлов Экстранодальное поражение

Стадия I Вовлечение одного ЛУ или одной группы ЛУ Локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани без поражения ЛУ

Стадия II Вовлечение >2 групп ЛУ по одну сторону диафрагмы Стадия II bulky - стадия II c массивным поражением ЛУ Локализованное поражение экстралимфатического органа или ткани + поражение регионарных ЛУ по одну сторону диафрагмы

Стадия III Вовлечение ЛУ по обе стороны диафрагмы или вовлечение ЛУ выше диафрагмы с поражением селезенки

Стадия IV Диффузное или диссеминированное поражение экстралимфатического органа или ткани с/без вовлечения ЛУ либо поражение экстранодального органа или ткани + поражение нерегионарных ЛУ

Для определения распространенности опухолевого процесса используется стадирование по S.B. Murphy (аналогично - St. Jude)

I стадия:

• одна локальная экстранодальная или нодальная, за исключением медиастинальной, абдоминальной или эпидуральной локализации.

II стадия:

• одна экстранодальная опухоль с поражением региональных лимфоузлов;

• две и более групп лимфоузлов по одну сторону диафрагмы;

• две одиночные экстранодальные опухоли с/без поражения региональных лимфоузлов по одну сторону диафрагмы;

• первичная опухоль желудочно-кишечного тракта, локализованная в илеоцекальной области с/без поражения мезентериальных лимфоузлов;

• исключаются медиастинальные, абдоминальные и эпидуральные опухоли: ГШ. - резецированная опухоль (макроскопически полностью удалена);

IINR - не резецированная опухоль (макроскопически не полностью удалена).

III стадия:

• две одиночные экстранодальные опухоли по обе стороны диафрагмы;

• две и более областей лимфоузлов по обе стороны диафрагмы;

• все первичные внутригрудные опухоли (медиастинальные, плевральные);

• все обширные внутрибрюшные опухоли (нерезектабельные);

• все параспинальные и эпидуральные опухоли вне зависимости от других мест поражения.

IV стадия:

• любая из перечисленных выше локализаций опухоли с инициальным поражением центральной нервной системы и/или костного мозга (бласты <25%) и/или мультифокальным поражением скелета.

Стадирование лимфом желудка: сравнение классификаций

Схема стадирования лимфом ЖКТ (Лугано, 1993 г.) Стадия по Ann Arbor Стадия по TNM Распространение опухоли

Поражение ограничено ЖКТ

IE1 Слизистая, подслизистая IE T1 N0 M0 Слизистая, подслизистая

IE2 Мышечный слой, сероза IE T2 N0 M0 Мышечный слой

IE T3 N0 M0 Серозная оболочка

Распространение на брюшную полость

IIE1 Вовлечение ближайших локальных л/у IIE T1-3 N1 M0 Перигастральные л/у

IIE2 Вовлечение отдаленных регионарных узлов IIE T1-3 N2 M0 Отдаленные л/у

Пенетрация серозы и переход на соседние органы и ткани IIE T4 N0 M0 Инвазия прилежащих структур

IV Диссеминированное экстранодальное поражение или поражение наддиафрагмальных л/у IIIE T1-4 N3 M0 Поражение л/у по обе стороны диафрагмы, отдаленные метастазы (КМ, дополнительные экстранодальные очаги)

IV T1-4 N0-3 Ml

Международный прогностический индекс

Категория риска Кол-во факторов риска* Ожидаемая 3-летняя общая выживаемость, %

Низкий 0-1 91 (89-94)1

Низкий промежуточный 2 81 (73-86)

Высокий промежуточный 3 65 (58-73)

Высокий 4-5 59 (49-69)

*Факторы риска: • возраст старше 60 лет; • ECOG >2; • повышение ЛДГ; • стадия III-IV; • >1 экстранодальной зоны поражения.