Моксифлоксацин в комплексной терапии туберкулеза (эксперентальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.26, кандидат медицинских наук Дашиева, Дарима Галсановна

• Дашиева, Дарима Галсановна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дашиева, Дарима Галсановна

Введение 5

Глава 1. Обзор литературы.10

1.1. Повышение эффективности химиотерапии — актуальная проблема 10-12 современной фтизиатрии.

1.2. Применение фторхинолонов во фтизиатрии.

1.2.1. Фторхинолоны I -II поколения и их противотуберкулезная 12-18 активность.

1.2.2. Новые фторхинолоны III-IV поколений. 18

1.2.3. Моксифлоксацин - представитель IV поколения фторхинолонов

1.2.4. Механизм действия моксифлоксацина 20

1.2.5. Спектр антимикробной активности моксифлоксацина 22

1.2.6. Фармакокинетика моксифлоксацина 24

1.2.7. Нежелательные реакции при применении моксифлоксацина и 26-30 других фторхинолонов

Глава 2. Материал и методы исследований 31

Глава 3. Противотуберкулезная активность моксифлоксацина in 38-42 vitro

Глава 4. Сравнительная эффективность лечения моксифлоксацином и 43-51 ломефлоксацином генерализованного туберкулеза мышей, вызванного лекарственно-устойчивыми МБТ.

Глава 5. Антимикробная активность моксифлоксацина в сочетании с 52-55 основными ПТП на модели генерализованного туберкулеза мышей.

Глава 6. Влияние моксифлоксацина на функциональную активность 56-68 клеток фагоцитарной системы и клеток легочной ткани

6.1. Влияние моксифлоксацина на морфокинетические параметры ле- 56-58 точной ткани

6.2. Влияние моксифлоксацина на функциональную активность фаго- 58-68 цитирующих клеток

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Моксифлоксацин в комплексной терапии туберкулеза (эксперентальное исследование)»

1. Актуальность темы

В современной эпидемиологической ситуации по туберкулезу и в условиях ограниченного арсенала противотуберкулезных средств применение препаратов фторхинолонового ряда оправдано для лечения туберкулезного воспаления с лекарственной резистентностью возбудителя и осложненного неспецифической инфекцией [10, 34, 41, 49, 90].

Фторхинолоны II поколения - офлоксацин [25, 28, 78, 91, 148], ципроф-локсацин [33, 55, 60], ломефлоксацин [35, 37 42, 60, 72] - успешно применяются в комплексной химиотерапии у больных с остропрогрессирующим деструктивным туберкулезом легких, выделяющих устойчивые штаммы мико-бактерий туберкулеза. Препарат ломефлоксацин (Максаквин, «Сёрл», США) был официально зарегистрирован в России в качестве противотуберкулезного препарата (ПТП).

В 2000 г. зарегистрирован и разрешен к клиническому применению новый препарат группы фторхинолонов - моксифлоксацин (Авелокс, « Байер АГ», Германия).

Моксифлоксацин - это 8-метоксифторхинолоновый антибиотик. Добавления метоксигруппы и азабициклоструктуры в положении С7 привели к расширению спектра активности моксифлоксацина в отношении грамполо-жительных возбудителей, улучшению фармакокинетических свойств, которые обеспечивают однократное дозирование, хорошее проникновение в легочную ткань и отсутствие потенциальной фототоксичности [1, 95, 96, 134, 143]. Как и другие фторхинолоны последнего поколения моксифлоксацин проявляет бактерицидную активность, связывая и ингибируя топоизомеразы II (гиразы) и IV классов [7, 92, 131, 149, 151].

Клиническая эффективность моксифлоксацина была изучена при вне-больничных инфекциях дыхательных путей (пневмония, бронхит, синусит) [5, 50, 81, 94, 96]. Информации о применении моксифлоксацина при туберкулезе в доступной нам литературе не обнаружено. Однако имеются данные по действию этого препарата in vitro на микобактерии туберкулеза (МБТ) [120, 133, 1356 143]. По данным Gillespie S.H. и соавторов [124, 125, 126] минимальная подавляющая концентрация (МПК) моксифлоксацина в отношении лекарственно-чувствительных штаммов МБТ - 0,25 мкг/мл; лекарственно-устойчивых штаммов МБТ - 0,5 мкг/мл. По уровню противотуберкулезной активности моксифлоксацин не уступал офлоксацину, левофлоксацину и спарфлоксацину.

Результаты приведенных исследований и характеристика моксифлоксацина позволяют считать его перспективным препаратом для фтизиатрии и требуют дальнейшего изучения его противотуберкулезной эффективности в эксперименте на животных и возможностей применения в комплексной химиотерапии.

Цель исследования: экспериментальное обоснование применения моксифлоксацина в комплексной терапии туберкулеза.

Задачи исследования:

1. Изучить противотуберкулезную активность моксифлоксацина в сравнении с ломефлоксацином в отношении лекарственно-устойчивых и лекарственно-чувствительных штаммов МБТ in vitro.

2. Оценить эффективность лечения моксифлоксацином и ломефлоксацином на модели генерализованного туберкулеза мышей, вызванного лекарственно-устойчивыми МБТ.

3. Оценить антимикробную активность сочетаний моксифлоксацина с основными ПТП (изониазид, рифампицин, пиразинамид).

4. Изучить особенности влияния моксифлоксацина на фагоцитирующие клетки и клетки легочной ткани.

Научная новизна:

1. Выявлена высокая противотуберкулезная активность моксифлоксацина с выраженным бактерицидным действием в отношении чувствительных и лекарственно-резистентных культур МБТ. Впервые изучен эффект последействия моксифлоксацина на МБТ, который в 1,4 раза более продолжительный, чем у ломефлоксацина.

2. Определена высокая дозозависимая противотуберкулезная эффективность моксифлоксацина на модели генерализованного лекарственно-резистентного туберкулеза мышей.

3. Впервые установлено повышение антимикробной активности сочетания моксифлоксацина с изониазидом и пиразинамидом; комбинация с рифампицином носит индифферентный характер взаимодействия на микробном уровне.

4. Впервые определена максимально переносимая концентрация моксифлоксацина клеточными элементами легочной ткани (50 мкг/мл). В пределах концентраций (до 50 мкг/мл) моксифлоксацин не оказывает отрицательного влияния на функциональную активность фагоцитирующих клеток легких и крови.

Научно-практическая значимость:

1. Моксифлоксацин проявляет высокое бактерицидное действие в отношении чувствительных и полирезистентных МБТ. Определен продолжительный период последействия препарата на МБТ.

2. Моксифлоксацин по действию на МБТ превосходит противотуберкулезную активность ломефлоксацина.

3. Усиление антимикробного эффекта сочетаний моксифлоксацина с основными ПТП может обеспечить повышение эффективности лечения лекарственно-резистентного туберкулеза.

4. Выявлены особенности действия различных концентраций моксифлоксацина и определена безопасная предельно переносимая концентрация (до 50 мкг/мл) для клеточных элементов легочной ткани и фагоцитирующих клеток.

Положения, выносимые на защиту:

1. В условиях эксперимента (in vitro, in vivo) научно обоснована противотуберкулезная активность моксифлоксацина.

2. Сочетание моксифлоксацина с изониазидом и пиразинамидом обеспечивает повышение антимикробной активности в отношении лекарственно-резистентных МВТ.

3. Выявлены особенности действия моксифлоксацина на клеточные элементы легочной ткани и фагоцитирующие клетки крови.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследований легли в научное обоснование новых режимов комплексной химиотерапии больных деструктивным туберкулезом легких с включением моксифлоксацина, которые внедрены в практику 2-го терапевтического отделения клиники фтизиопульмонологии; вошли в курс лекций для курсантов, аспирантов и ординаторов НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на конференции молодых ученых, посвященной международному дню борьбы с туберкулезом (Москва, 2002 г), на X Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство"

Москва, 2003); на конференциях терапевтического отдела НИИ фтизио-пульмонологии ММА им. И.М.Сеченова, (2003, 2004 г.)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на.95 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 169 источников (97 отечественных и 72 в иностранной печати). Диссертация иллюстрирована 16 таблицами, 3 рисунками, 4 диаграммами.

Заключение диссертации по теме «Фтизиатрия», Дашиева, Дарима Галсановна

Выводы

1. Моксифлоксацин проявляет высокую противотуберкулезную активность с выраженным бактерицидным действием в отношении чувствительных и лекарственно-резистентных культур МБТ (МПК 0,25-0,5 мкг/мл; МБК 0,5-1 мкг/мл). Моксифлоксацин по уровню МПК и МБК в 2-4 раза активнее ломефлоксацина.

Эффект последействия моксифлоксацина на МБТ в 1,4 раза более продолжительный, чем у ломефлоксацина.

2. В условиях монотерапии экспериментального туберкулеза доказан высокий дозозависимый лечебный эффект и установлена оптимальная доза моксифлоксацина (100 мг/кг), которая в 4 раза ниже, чем для ломефлоксацина.

3. На модели генерализованного туберкулеза мышей, вызванного полирезистентными МБТ, установлено повышение антимикробного эффекта при сочетании моксифлоксацина с изониазидом и пиразинамидом. Сочетание моксифлоксацина с рифампицином носит индифферентный характер взаимодействия на микробном уровне.

4. В культуре ткани определена максимально переносимая концентрация моксифлоксацина для клеточных элементов легочной ткани мышей (50 мкг/мл), которая не вызывала выраженных изменений морфокинетических параметров.

5. В присутствии моксифлоксацина в концентрациях 10 и 50 мкг/мл наблюдается повышение уровня стимулированной хемилюминесценции легочных макрофагов и нейтрофилов крови, что можно расценивать как усиление бактерицидного потенциала данных клеток.

Практические рекомендации

1. Экспериментально обосновано применение моксифлоксацина для лечения больных остро прогрессирующим и лекарственно-резистентным туберкулезом.

2. Для повышения антимикробного эффекта и эффективности лечения туберкулеза целесообразно применение моксифлоксацина в сочетании с изониазидом и пиразинамидом.

3. По противотуберкулезной активности моксифлоксацин существенно превосходит противотуберкулезный препарат ломефлоксацин.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дашиева, Дарима Галсановна, 2004 год

1. Авелокс. Монография. Байер. 2000, 52с.

2. Бактерицидное действие максаквина на микобактерии туберкулеза./ А.Д. Куничан, Г.Н Можокина, Г.Б Соколова, М.Н. Шапатава // Проблемы туберкулеза 1997.- № 1.- С. 53-54.

3. Баласанянц Г.С. Показатели общего анализа крови в оценке состояния больных казеозной пневмонией // Проблемы туберкулеза 2000.- № 1 .С. 41-44

4. Баласанянц Г.С. Остро прогрессирующий туберкулез легких: диагностика, клиника, лечение: Автореф. дисс. .д. м.н. СПб., 2000.

5. Белоусов Ю.Б., Галеева Ж.А., Ефременкова О.В. Роль фторхинолонов в лечении пневмонии // Антибиотики и химиотерапия 2002.- Т. 45,- № 9-С. 38-42.

6. Богадельникова И.В., Перельман М.И. Антибактериальная терапия туберкулеза легких. М.: «Универсум Паблишинг», 1997.- 80с.

7. Буш В., Дальхофф А., Цайлер Х.И. Настоящее и будущее хинолонов // Антибиотики и химиотерапия 1993.-Т.38.- № 2-3.- С. 3-8.

8. Виноградова Т.И. Повышение активности противотуберкулезных препаратов с помощью других антимикробных средств.// Проблемы туберкулеза 1999.-№3.- С. 59 - 62

9. Вишневская Е.Б., Кочеровец В.И., Вишневский Б.И. Фторхинолоны как антимикобактериальные препараты и их применение в лечении туберкулеза // Антибиотики и химиотерапия.-2002.-Т.47.-№6.-С. 42-47

10. Воронина Г.А. Эффективность химиотерапии больных остропрогрессирующими формами туберкулеза легких. Автореф. дисс. . к. м. н., Москва, 1999.- 18с.

11. Горохова Г.В. Динамика и структура лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза у больных легочным туберкулезом.// Проблемы туберкулеза 1997.- № 2.- С. 33-35.

12. Гуревич Г.Л. Лекарственно-устойчивые формы туберкулеза и методика их антибактериальной терапии.// Медицинские новости. -1998.- № 8.- С. 3-9.

13. Детекция и характеристика мутаций в гене гроВ резистентных к рифам-пицину клинических штаммов М. Tuberculosis / Э.В Генерозов, М.А. Альтшулер, В.М. Говорун и др.// Проблемы туберкулеза- 1999.- № 2.- С. 39-44.

14. Диагностика и эффективность лечения остро прогрессирующих форм туберкулеза./ Х.К. Аминов, И.Н. Антаменова и др.// III съезд науч.-мед. ассоц. фтизиатров. М.: Медицина, 1997.- С. 29.

15. Диагностика, клиника и тактика лечения остропрогрессирующих форм туберкулеза в современных эпидемиологических условиях./ А.Г Хомен-ко, В.Ю. Мишин, В.И. Чуканов и др.//Проблемы туберкулеза- 1995.- № 1.- С. 22-27.

16. Дифторхинолон ломефлоксацин в терапии инфекций, вызванных ми-кобактериями туберкулеза/ Г.Н. Можокина, Т.Н Левченко, Н.С. Смирнова и др. //II Росс. Нац. конгресс "Человек и лекарство", Москва, 10-15 апреля 1995. Тезисы докладов, С. 186.

17. Дорожкова И.Р., Попов С.А., Медведева И.М. Мониторинг лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза в России за 1979-98 гг. // Проблемы туберкулеза- 2000.- № 5.- С. 19-22.

18. Еремеев В.В., Майоров К.Б. Взаимодействие макрофаг микобактерия в процессе реакции микроорганизма на туберкулезную инфекцию // Проблемы туберкулеза- 2002.- № 3.- С. 54-57.

19. Ерохин В.В. Морфологические реакции в легких при химиотерапии экспериментального туберкулеза // Проблемы туберкулеза.- 2000.- № 5.- С. 15-19.

20. Ерохин В.В., Чупмин JI.B. Морфология остро прогрессирующей формы туберкулеза легких (казеозная пневмония).// Бюлл. СО РАМН.- 2000.- № 1.- С. 35-40.

21. Значение лекарственно-устойчивых МБТ в хирургии туберкулеза легких/ Ю.М Репин, А.О. Аветисян, А.В. Елькин и др. // Проблемы туберкулеза 2001.- № 9- С. 6-9.

22. Ильина Т.Я., Жангиреев А.А., Сидоренко О.А. Резистентность микобак-терий туберкулеза у впервые выявленных больных туберкулезом и при рецидивах заболевания.// Проблемы туберкулеза и болезней легких -2003.-№5.-С. 19-21

23. Иоанниди-Кизнер А.И. Влияние смешанной инфекции на клинические проявления и течение туберкулеза легких. Автореф. дисс. .к. м. н., Москва, 1995.- 16с.

24. Итоговая коллегия Министерства здравоохранения РФ // Проблемы туберкулеза.- № 6.- 2001.- С. 55-58.

25. Казеозная пневмония / Я.В.Лазарева, Г.Б. Соколова, В.А Корякин, И.П. Соловьева// Consiliummedicum.- 2000.- т. 2-№ 10.-С. 429-431.

26. Корякин В.А., Зелигер Л.Р., Галенко Н.Н. Таривид в ком плексной терапии больных туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза.-1991- № 9.-С. 38-40.

27. Куничан А.Д. Динамика клеточных элементов в культуре ткани из очага туберкулезного воспаления: Автореф. дисс.к.м.н. 1974.- 24с.

28. Куничан А.Д., Можокина Г.Н., Соколова Г.Б. Действие препаратов фторхинолонового ряда на клеточные элементы легочной ткани // II Росс.Нац. конгресс "Человек и лекарство", Москва, 10-15 апреля 1995. Тезисы докладов С. 186.

29. Куничан А.Д., Можокина Г.Н., Соколова Г.Б. Бактерицидная активность ломефлоксацина в отношении микобактерий туберкулеза // III Росс. Нац. конгресс "Человек и лекарство", Москва, 16-20 апреля 1996. Тезисы докладов С. 148.

30. Лекарственная устойчивость к МБТ проблема современной фтизиатрии./ В.И. Чуканов, В.Н. Голышевская, А.А. Корнеев, Н.В Кузьмина // II Росс. Нац. конгресс "Человек и лекарство", Москва, 10-15 апреля 1995. Тезисы докладов - С. 251.

31. Лечение больных остро прогрессирующими и лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза легких с использованием ципроф-локсацина и рибомунила / Г.Л. Гуревич, А.К Абрамовская, Е.М. Скрягин и др. //VI съезд фтизиатров Беларуси. 1998. С. 266.

32. Лечение лекарственно-резистентного туберкулеза./ Г.Б. Соколова, А.Д. Куничан, С.Е. Борисов и др.// Пособие для врачей-фтизиатров. Москва, 2003.- 26с.

33. Ломефлоксацин в комплексном лечении остропрогрессирующих форм туберкулеза легких./ Г.Б. Соколова, А.Д. Куничан, В.А. Корякин и др.// Антибиотики и химиотерапия 1998,- № 10. - С. 10-12.

34. Максаквин в комплексной терапии больных туберкулезом легких./ Г.Б. Соколова, А.Д. Куничан, В.А. Корякин и др. // Пульмонология. Приложение. -1993. -С. 73-76.

35. Максаквин в комплексном лечении туберкулеза //Г.Б. Соколова Г.Н.Можокина, А.Д. Куничан и др.// Проблемы туберкулеза 2000.- № 5.- С. 35-41.

36. Методы экспериментальной терапии. П/р. Г.Н. Першина. М, «Медицина», 1971.-С. 180.

37. Мишин В.Ю. Диагностика казеозной пневмонии в стационарах общей врачебной сети // 8-й Нац. конгресс по болезням органов дыхания. М., 1998. С. 325.

38. Мишин В.Ю. Современная стратегия лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких // Лечащий врач 2000.- № 3.- С. 4-9.

39. Мишин В.Ю. Актуальные вопросы туберкулеза органов дыхания. Учебное пособие. М.: "Триада", 2003.- 86с.

40. Можокина Г.Н. Препараты фторхинолонового ряда в комплексной химиотерапии туберкулеза (экспериментальное исследование). Автореф. дисс. .д.м.н. Москва, 1998.-21с.

41. Можокина Г.Н., Грачева М.П., Соколова Г.Б. Влияние ломефлоксацина на функциональную активность клеток фагоцитарной системы // Антибиотики и химиотерапия.- 1996.- № 3.- С. 25-29

42. Можокина Г.Н., Куничан А.Д., Соколова Г.Б. Синергизм действия ломефлоксацина и пиразинамида на микобактерии туберкулеза в эксперименте // V Росс. нац. конгресс "Человек и лекарство". Москва, 21-25 апреля 1998. Тезисы докладов.- С. 148.

43. Молекулярная медицина и лечение туберкулеза./ М.И. Перельман, Ю.Н Хомяков, В.И Киселев и др.// Проблемы туберкулеза 2001.- № 5.- С. 57.

44. Никитин А.В., Литовченко Н.В. Побочные действия фторхинолонов. Безопасность и переносимость левофлоксацина при клиническом применении.// Антибиотики и химиотерапия 2002.- № 4.- Т. 47.- С. 20-24.

45. Новикова Т.И. Особенности течения и эффективность лечения туберкулеза легких у больных, выделяющих полирезистентные микобактерии туберкулеза. Автореф. дисс. д. м. н., Москва, 1998.- 15 с.

46. Новые технологии химиотерапии туберкулезной инфекции./ Г.Б. Соколова,А.Д. Куничан, Г.Н. Можокина и др.// Антибиотики и химиотерапия -2000.-№9.- С. 30-37

47. Ноников В.Е. Антибактериальная терапия в пульмонологии.// Проблемы туберкулеза- 2000.- № 5.- С. 8-10.

48. Окуловская С.С., Гуревич Г.Л., Богомазов А.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом.// Проблемы туберкулеза 1999.- № 6.- С. 6-9.

49. Особенности механизма действия ломефлоксацина на микобактерии туберкулеза./ Г.Н. Можокина, А.Д. Куничан,Т.Н. Левченко и др.// Антибиотики и химиотерапия 1998.- № 10.- С. 13-16.

50. Оценка противотуберкулезной активности левофлоксацина in vitro и в культуре легочной ткани./ Г.Б. Соколова, А.Д. Куничан, К.В. Литовчен-ко, А.А. Цибанев // Антибиотики и химиотерапия 2002.- Т. 47.- № 12. -С. 15-19.

51. Падейская Е.Н. Активность максаквина в отношении микобактерий in vitro сравнительно с активностью других фторхинолонов.// Пульмонология. Приложение. -1993. -С. 71-73.

52. Падейская Е.Н. Значение ципрофлоксацина в терапии туберкулеза и других микобактериозов.// Антибиотики и химиотерапия 1997,- №6.- С. 15-25.

53. Падейская Е.Н. Переносимость и безопасность антимикробных препаратов группы фторхинолонов; редкие и очень редкие нежелательные явления.// Инфекция и антимикробная терапия 2001.- № 3/1. -С. 4-13.

54. Падейская Е.Н. Спарфло (пролонгированный дифторхинолон) антибактериальный препарат широкого спектра действия // Антибиотики и химиотерапия - 2002.- Т. 47.- № 1.- С. 26-36.

55. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. Москва,: «Логата», 1998.- 352 с.

56. Перельман М.И. Итоги противотуберкулезной работы в России в 2001 году.// Проблемы туберкулеза и болезней легких 2003.-№2.- С. 3-9.

57. Песоцкая Л.П. Индивидуальные режимы и сроки химиотерапии больных с деструктивным туберкулезом легких. Автореф. дисс. к.м.н., Москва, 1996.-17 с.

58. Полирезистентный туберкулез: угроза человечеству./ П. Фармер, А.С. Кононец, С.Е. Борисов и др.// Гарвардская мед. школа, Институт "Открытое общество". М.- 1999.

59. Попов С.А., Дорожкова И.Р., Медведева И.М. Компоненты мониторинга лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза для оценки эффективности национальной программы противотуберкулезной помощи населению // Проблемы туберкулеза- 2001.- № 2.- С. 18-20.

60. Препараты фторхинолонового ряда в комплексной химиотерапии туберкулеза./ Г.Н Можокина., А.Д Куничан., О.В. Макарова и др.// Пособие для врачей и научных сотрудников, Москва, 2001- 13с.

61. Противотуберкулезная активность ломефлоксацина в эксперименте /Г.Н Можокина, О.В Макарова, Г.Б Соколова, Л.П.Михайлова //Антибиотики и химиотерапия,- 1996.- № 7/8.- С. 31-34.

62. Пунга В.В., Стоюнин М.Б. Современная концепция выявления и лечения бациллярного туберкулеза легких.// Бюлл. СО РАМН.- 2000.- № 1.- С. 45-50.

63. Пухлик Б.М. Проблемы химиорезистентности туберкулеза и возможности ее решения // Проблемы туберкулеза- 1999.- № 6.- С. 17-20

64. Рабухин А.Е. Химиотерапия больных туберкулезом. М.: «Медицина» -1970.- 400с.

65. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Москва, 2000.- С. 287-292.

66. Сидоренко С.В. Перспективы применения моксифлоксацина для лечения инфекции мочеполовых путей// Антибиотики и химиотерапия-2002.- Т. 47.-№ 1.- С. 36-42.

67. Соколова Г.Б. Индивидуализированная химиотерапия туберкулеза легких (экспериментально-клинические исследования). Автореф. дисс. д. м. н., Москва, 2000.- 67с.

68. Соколова Г.Б. Новые технологии химиотерапии туберкулезной инфекции. Пособие для врачей. М. 2000,26с.

69. Соколова Г.Б. Максаквин (ломефлоксацин) в комплексном лечении туберкулеза. Пособие для врачей. Москва, 2002.- 17с.

70. Соколова Г.Б., Куничан А.Д., Можокина Г.Н. Пути повышения эффективности лечения больных туберкулезом.// Практический врач 1997.-№ 2.- С. 24-25.

71. Сосновская А.В. Эффективность фторхинолона таривида в отношении туберкулезных микобактерий //XI съезд врачей-фтизиатров. Ассоциация научно-медицинских обществ фтизиатров. СПб., 1992.- С. 58.

72. Степаншин Ю.Г., Степаншина В.Н., Шемякин И.Г. Важность преодоления первичной и вторичной лекарственной устойчивости. //Журнал микробиологии, эпидемиологии, иммунологии 1999.- № 3- С. 84-89.

73. Стрелис А.К., Янова Г.В. Остропрогрессирующий туберкулез новая категория больных // Проблемы туберкулеза - 1999.- № 2.- С. 4-5.

74. Суркова JI.K., Дюсмикеева М.И. Остропрогрессирующий туберкулез легких: морфологические и бактериологические особенности // Проблемы туберкулеза и болезней легких 2003 .-№3.- С. 33-35

75. Томан К. Туберкулез: выявление и химиотерапия. Женева, 1979; М.: «Медицина», 1980.- 137с.

76. Тунгусова О.С., Марьяндышев А.О. Молекулярные механизмы формирования лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза // Проблемы туберкулеза 2001.- № 6.- С. 21-23.

77. Ушкалова Е.А. Сравнительная характеристика респираторных фторхинолонов, зарегистрированных в России.// Антибиотики и химиотерапия -2002.-№ 11.- Т. 47.- С. 38-45.

78. Хоменко А.Г., Голышевская В.И., Корнеев А.А. Распространенность и микробиологическая характеристика штаммов микобактерий туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью // Росс. Мед. Вестн.-1998.- №4.- С.17-21.

79. Хоменко А.Г., Мишин В.Ю. Диагностика и лечение остро прогрессирующих форм туберкулеза.// Проблемы туберкулеза -1996.-№5.-С.21-23

80. Хоменко А.Г., Чуканов В.И., Корнеев А.А. Эффективность химиотерапии туберкулеза легких с лекарственно-устойчивыми микобак-териями.// Проблемы туберкулеза-1996.- №6.-С.42-44

81. Частота первичной и вторичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза./ В.Е. Громова, О.В. Додина, Е.Е. Полушкина и др.// IV Росс. Нац. конгресс «Человек и лекарство». Москва, 12-18 апреля 1997. Тезисы докладов. С. 192.

82. Чучалин А.Г. Новое поколение противотуберкулезных препаратов.// Проблемы туберкулеза 2000.- № 5.- С. 6-8.

83. Шевченко Ю.Л. Борьба с туберкулезом в России на пороге XXI века.// Проблемы туберкулеза 2000.- № 3.- С. 2-6.

84. Шилова М.В. Туберкулез в России в конце XX века.// Проблемы туберкулеза 2001.- № 5.- С. 8-13.

85. Шилова М.В., Хрулева Т.С. Сближение подходов ВОЗ и России к решению проблемы туберкулеза.// Б.Ц.Ж. 2000.- № 7-8.- С. 30-32.

86. Шмелев Е.И., Чуканов В.И. Применение фторхинолонов при туберкулезе.// Consilium medicum 2000- Т. 2.- № 10.- С. 429-431.

87. Эффективность применения офлоксацина в комплексном лечении больных туберкулезом легких, осложненных неспецифической бронхолегоч-ной инфекцией./ А.Г. Хоменко, В.Ю. Мишин, В.И. Чуканов и др.// Новые лекарственные препараты.-1995.- Вып.2.- С. 13-20.

88. Яковлев В.П. Антибактериальные препараты группы фторхиноло-нов.//РМЖ 1997.- Т. 5-№ 21.- С. 1405-1414.

89. Яковлев В.П., Изотова Г.Н., Яковлев С.В. Фармакокинетика фторхинолонов при различных заболеваниях.// Антибиотики и химиотерапия -1997.-Т. 41 -№ 1.- С. 23-30.

90. Яковлев В.П., Полушкина Н.Р. Моксифлоксацин: результаты клинического применения.// Антибиотики и химиотерапия -2002.- Т. 47.- № 10.-С. 32-35.

91. Яковлев В.П., Полушкина Н.Р. Моксифлоксацин: антимикробная активность и фармакокинетические свойства.// Антибиотики и химиотерапия 2002,- № 5.- Т. 47.- С. 19-29.

92. Яковлев С.В., Мохов О.И. Моксифлоксацин препарат нового поколения фторхинолонов для лечения инфекций дыхательных путей.// Инфекции и антимикробная терапия - 2000.- Т. 2- № 4.- С. 104-109.

93. Яковлев С.В., Яковлев В.П. Применение левофлоксацина в пульмонологии.//Пульмонология 2001.- № 3.- С. 76-83.

94. Absolute bioavailability of moxifloxacin./ С. Ballow, I. Lettieri, V. Agarwal e.a.// Clin. Ther.- 1999.-№ 21.- P. 513-22.

95. A comparishn of the bactericidial activity of quinolone antibiotics in a Mycobacterium fortuitym model./ S.H Gillespie, I. Morrissey, D. Y Evtrett e.a.// Med. Microbiol.- 2001- Yun.- 50 (6).-P. 565-70.

96. Activity of levofloxacin in a murine model of tuberculosis / S.P. Klemens, A.C. Sharpe, M.C. Rogge, M.N.Cynamon // Antimicrob. Agents Chemother. -1994-v.38 P. 1476-1477

97. Activity of old and new fluoroquinolones against nosocomial methicillin-resistant Staphylococcus aureus from a trauma Hospital / V.A/ Kretchikov, A.V. Dekhinich, S.I. Pylayeva e.a. // Int. J. Antimicrob. Agents -2001 -v. 17 (suppl.l)-P. 147

98. Adverse neurological reactions in patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis after coadministration of cycloserine and ofloxacin./ W. W Yew, C.F. Wong, P.C. Wong et al.// Clin. Infect. Dis.-1993.-№17.- P. 288-289.

99. Aubier M., Vester R., Regamey C. Once daily sparfloxacin versus high dosage amoxycillin in the treatment of community acquired, suspected pneumococcal pneumonia in adults.// Eur. Study Group Clin. Infect. Dis.-1998-№26.-P. 1312-1320.

100. Ball P. New antibiotics for community acquired lower respiratory tract infections: improved activity at a cost.// Intern, j. Antimicrob. Agents Chemother. -2000; 16:263-272

101. Ball P. Quinolone induced QT interval prolongation: a not unexpected class effect // Ibid.- 200; 45: 557-559

102. BAY 12-8039, a new 8-methoxyquinolone: comparative in vitro activity with nine other antimicrobials against anaerobic bacteria./ A. Mac Gowan, K. Bowker, H. Holt e.a.// J. Antimicrob. Chemother.- 1997.- № 40.- P. 503-9.

103. Bertino J., Fish D. The safety profile of the fluoroquinolones I I Clinical Therapeutics -2000; 22: 7: 798-817

104. Blondeau I.M., Felmingham D.V. In vitro and in vivo activity of moxiflox-acin against community respiratory tract pathogens.// Clin. Drug Invest. -1999; 18:1:57-78.

105. Blum M.D., Graham D.I., McCloskey C.A. Temafloxacin syndrome: review of 95 cases// Clin. Infect. Dis. 1994; 18: 946-950.

106. Chadwick M., Nickolson G., Gaya H. Combination chemotherapy with ciprofloxacin for infection with Mycobacterium Tuberculosis in mouse models // Amer. J. Med. -1989.-v.87.-suppl.5a-P.35-36

107. Comparative activity of moxifloxacin and other quinolones against macrolide sensitive and resistant Streptococcus pyogenes/ J. Blondeau, D. Church, R. Laskowski, S. Borsos // J. Antimicrob. Chemother. 1999; 44 (Suppl A): 131.

108. Comparative susceptibility to penicillin and quinolones of 1385 Streptococcus pneumonia isolates./ A. Buxbaum, U. Straschil, C. Moser e.a.// Antimicrob. Chemother. 1999; 43 (Suppl B): 13-18.

109. Crofton J., Chaulet P., Maher D. Guidelines for the management of drug-resistant tuberculosis. WHO Global Tuberculosis Programm, Geneva, 1997, WHO/TB/96.210 (Rev.l).

110. Cynamon M.N., Klemens S.P., Grossi M.A. Comparative activities of levofloxacin, ofloxacin and sparfloxacin 11 18-th Intern. Congr. Chemother.-Stockholm, june 27-july 2, 1993, Abstracts, p. 277, N 930.

111. Effect of food on the pharmacokinetics of a single oral dose of moxifloxacin 400 mg in healthy mall volunteers/ Lettieri I., Vargas R., Agarwal V., Liu P// Clin. Pharmacokinet., -2001; 40 (Suppl 1): 19-25.

112. Fass R. In vitro activity of BAY 12-8039, a new 8-methoxyquinolone// An-timicrob. Agents Chemother. 1997; 41: 1818-1824.

113. Fish D.N. Fluoroquinolone adverse effect and drug interactions // Pharmacotherapy -2001; 21:263-272.

114. Gillespie S.H. Preclinical microbiology Mycobacteria. In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium (Ed. by L.Mandell-Berlin: Springer-Vereag, 1999: 37-42.

115. Gillespie S.H. The activity of moxifloxacin and other fluoroquinolones against Mycobacteria tuberculosis and other mycobacteria.// Moxifloxacin in Practice. Ed.: Adam D., Finch R. e.a., Maxim Med., 1999; 1: 71-79.

116. Gillespie S., Billington O. Activity of BAY 12-8039 against mycobacteria // Proceedings of the 8th ICID9; 1998. May 15-18; Boston, USA. P. 176.

117. Glaxo Welcome voluntarily with draws Raxar (grepafloxacin). Press Release; October 26, 1999. Available at http: // www. fda. Gov / medwatch / safety /2000 / Raxar. html.

118. Grosset J.H., Truffot-Pernot C.H., Leucoeur H. Les associations thera-peutiques nowvelles et d'avenir dans la tuberculose pulmonaire // Prax. Klin. Pneumol.-1988- v.42- P.206-210

119. Guidelines for Surveillance of Drug Resistance Tuberculosis. WHO / Global Tuberculosis Programme. Geneva; Paris, 1997.

120. Hass H., Kubitzo D. Effects of dairy products on the oral bioavailability of moxifloxacin, a novel 8- methoxyfluoroquinolone, in healthy volunteers.// Clin. Pharmacokinet. 2001; 40 (Suppl. С 1): 32- 38.

121. Hooper D.C. Mechanisms of action of antimicrobials: focus on fluoroquinolones // Clin. Infect. Dis. 2001; 32 (Suppl 1): 9-15.

122. Hooper D. Mechanisms of fluoroquinolone resistance // Drug Resistance Updates-1999; 2:38-55.

123. In vitro activity of BAY 12-8039: a new 8-methoxyquinolone against Mycobacterium /Gross W.M., Vadney F.S., Ladutko L. e.a. // 37th Intersc. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., Toronto, 1997; Posters: No. 1-144.

124. In vitro activity of BAY 12-8039, a new fluoroquinolone / J. Woodcock, J. Andrews, F. Boswell e.a.//Antimicrob. Agents Chemother. 1997; 41: 101-6.

125. In vitro activity of four fluoroquinolones against Mycobacterium tuberculosis / I.C. Rodriguez, M. Ruiz, A. Climent e.a.// Intern. J. Antimicrob. Agents -2001; 17: 229-231.

126. In vitro activities of sitafloxacin (DU-6859a) and six other fluoroquinolones against 8.796 clinical bacterial isolates/ D. Milatovic, F. Schmitz, S. Brisse e.a. // Antimicrob. Agents Chemother.- 2000; 44: 1102-7.

127. In vitro and in vivo activities of levofloxacin against Mycobacterium tuberculosis./ B.Ji, N. Lounis, G. Truffot- Pernot, J. Grosset // Antimicrob Agenst Chemother 1995; 39: 6: 1341 -1353.

128. In vitro and in vivo activities of moxifloxacin and clinafloxacin against Mycobacterium tuberculosis/ Bin Lounes, C. Moglo, C. Truffot-Pernof e.a.// Antimicrob Agents Chemother.- 1998; 42 (8): 2066-9.

129. In vitro susceptibility of Mycobacterium tuberculosis to ofloxacin and ciprofloxacin in combination with rifampin and isoniazid / M. Casal, J. Gutierrez, J. Gonzalez e.a. // Chemother. (Basel) -1987-V.6-P. 437-439

130. In vitro and in vivo activities of levofloxacin against Mycobacterium tuberculosis./ B. Ji, N.Lounis, C. Truffot- Pernot, J. Grosset //J Antimicrob. Agenst Chemother. 1995; 39: 6: 1341

131. Koho S., Koga H., Kaku M. Prospective comparative study of ofloxacin and ethambutol for the treatment of pulmonary tuberculosis // Chest 1992; 102: 1815-1818.

132. Kubin R., Reiter C. Safety update of moxifloxacin: a current review of clinical trials and post marketing observational studies. // Proc. 40th ICAAC6; 2000; Toronto, 477

133. Lipsky B.A., Baker C.A. Fluoroquinolone toxicity profiles: a review focusing on newer agents // Clin. Infect. Dis. -1999.-v.28.-P.352 364. McGowan A.P. Moxifloxacin (BAY 12-8039): a new methoxyquinolone antibacterial agent //Drugs -1999; 8/2): 181-99.

134. Madaras T.A. Tuberculosis in the European Region 2000. Copenhagen. 2000.

135. Man I., Murphy J., Fergeson J. Fluoroquinolone phototoxicity: a comporision of moxifloxacin and lomefloxacin in normal volunteers //J. Antimicrob. Chemother. -1999; 43 Suppl. B: 77-82

136. Мог N., Vanderkolk J.M., Heifets L.B. Inhibitory and bactericidal activities of levofloxacin against M. tuberculosis in vitro and in human macrophages // Antimicrob. Agents chemother. 1994.- V.38.-P.1161-1164.

137. Nord C., Edlund C. Susceptibility of anaerobic bacteria to BAY 12-8039, a new methoxyquinolone // Clin. Microb. Infection, 1997; 3 (Suppl 2): 285

138. Ofloxacin in the treatment of multidrugresistant pulmonary tuberculosis / L J. Gonzales Montaner, D.J. Palmero, E.H. Abbete, L. Barrera // Tubercle and Lung Dis. 1996-V.77 -suppl.2 - P. 129

139. Onodera Y., Tanaka M., Sato K. Inhibitory activity of quinolones against DNA gyrase of Mycobacterium tuberculosis.// J. Antimicrob. Chemoter. -2001; 47:4: 447-450.

140. Pharmacokinetics and inflammatory-fluid penetration of moxifloxacin following oral or intravenous administration / R. Wisl, I. Andrews, G. Marshall, G. Hartman//Antimicrob. Agents Chemother. 1999; 43: 1508-10.

141. Ricci V., Piddock L. Characterization of the QRDR of gyr A of Bacteroides fragile and role in fluoroquinolone resistant // Proceedings of the 38th ICAAC9; 1998. Sept. 24-27; San Diego, USA. P. 121.

142. Safety profile of sparfloxacin in North American Phase in clinical trials / B.A. Lipsky, B.A. Dorn, D.I. Magnus, G.H. Talbot // 36 th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., New Orleans, 1996. Washington, 1996, Abstr. L M 13.

143. Schedletzky H., Wiedemann В., Heisig P. The effect of moxifloxacin on its target topoisomerases from Escherichia coli and Staphylococcus aureus // J. Antimicrob. Chemother., 1999; 43 (Suppl B): 31-7.

144. Skinner P. S., Furney S.K., Kleinert D. A. Comparison of activities of fluoroquinolones in murine macrophages infected with Mycobacterium tuberculosis // Antimicrob. Agents Chemother. 1995; 39: 3: 750- 753.

145. Souli M., Weneersten C., Eliopoulos G. In vitro activity of BAY 12-8039, a novel 8-methoxyquinolone, against species representative of respiratory tract infections // Proceedings of the 37th ICAAC6, 1997. Poster F 126.

146. Stass H. Absorption and bioavailability of moxifloxacin //Drugs -1999; 58: Suppl.: 14-15.

147. Stass H. Metabolism and excretion of moxifloxacin. Drugs 1999; 58: Suppl.: 16-17.

148. Stass H., Halabi A., Delesen H. No dose adjustment needed for patients withtVirenal impairment receiving oral BAY 12-8039 (M). 30 Inter. Conf Antimicrob Agents Chemother, San Diego, 1998; Abstr No. A-14.

149. Stass H., Kubitza D. Basic pharmacokinetics of moxifloxacin. Drugs 1999; 58: Suppl: 12-19

150. Stass H., Kubitza D. Pharmacokinetics and elimination of moxifloxacin, after oral and intravenous administration in man // J. Antimicrob. Chemother., 1999,43 (Suppl B): 83-90.

151. Stass H., Kubitza D., Unger S. The effect of food on the oral bioavailability of moxifloxacin in healthy mall volunteers. In: moxifloxacin in Practice. Adam D., Finch R. Ed. Maxim Med 2000; 3: 15-23.

152. Therapeutic effects of a new antibacterial substance ofloxacin in pulmonary tuberculosis./ T.M. Tsukamura, E. Nakamura, S. Yoshii e.a. // Am. Rev. Resp. Dis. 1985; 131: 352-356.

153. The Quinolones: 12nd ed. Andriole V.T. e.a. New York; London; Tokyo; Toronto, 1998; 441.

154. Truffot-Pernot B.J.C., Grosset J. In vitro and in vivo activities of sparfloxacin (AT 4140) against Mycobacterium tuberculosis //Tubercle -1991 -v.72 P. 181-186

155. Tsukamura M. Antituberculosis activity of ofloxacin (D L 8280) on experimental tuberculosis in mice.// Am. Rev. Resp. Dis.- 1985; 132: 915.

156. Uptake and intracellular activity of BAY 12-8039 in human neutrophils andthtissu-cultured epithelial cells/.A. Pascual, I. Garcia, S. Ballesta e.a. // 37 In-tersc. Conf. Antimicrob Agents Chemother.(Toronto).- 1997; Abstr. No. F199.

157. WHO report on Tuberculosis epidemic. Global Tuberculosis Programm, WHO, Geneva, 2000.