Влияние соматотропного гормона и интерлейкина-1 на функции фагоцитирующих клеток и его анализ у детей в зависимости от возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат биологических наук Калашникова, Надежда Сергеевна

• Калашникова, Надежда Сергеевна
• кандидат биологических наук
• 2001

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Калашникова, Надежда Сергеевна

Список используемых сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1. Молекулярные аспекты действия соматотропного гормона и интерлекина-1 на клетки

1.1. Соматотропный гормон

1.1.1 .Химическое строение и биологические свойства.

2.1.2 .Рецепторы и внутриклеточные сигнальные пути.

1.2. Интерлейкин -1.

1.2.1. Химическое строение и биологическая активность

1.2.2. Рецепторы и внутриклеточные сигнальные пути.

2. Влияние соматотропного гормона и интерлейкина-1 на адаптивный иммунитет и естественную резистентность

2.1. Адаптивный иммунитет.

2.1.1. Тимус иТ-клеточноезвено.

2.1.2. Воздействие на В-клетки.

2.2. Естественная резистентность.

2.2.1. Регуляция активности КК-клеток.

2.2.2. Модуляция фагоцитарного звена.

3. Интерлейкин -1 как гормон и соматотропный гормон как цитокин.

4. Соматотропный гормон, интерлейкин-1 и еозраст-ассоциированные изменения иммунной системы.

Глава 2. Материалы и методы

1. Гормон и интерлейкины.

2. Объекты исследования.

3. Методы.

3.1. Оценка фагоцитарной активности лейкоцитов периферической крови.

3.2. Оценка функционально-метаболической активности лейкоцитов в тесте НСТ-редукции.

3.3. Иммуноферментный анализ.

4. Методы статистической обработки данных.

Глава 3. Результаты собственных исследований и обсуждение

1 Влияние соматотропного гормона на функциональную активность фагоцитирующих клеток периферической крови человека in vitro.

1.1. Изменение общей фагоцитарной активности клеток при действии разных доз соматотропного гормона.

1.2. Влияние соматотропного гормона на вклад в общий фагоцитоз нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов.

1.3. Влияние соматотропного гормона на фагоцитоз отдельных типов клеток

1.3.1. Нейтрофильный фагоцитоз.

1.3.2. Фагоцитоз моноцитов.

1.3.3. Эозинофильный фагоцитоз.

1.4. Влияние соматотропного гормона на продукцию активных форм кислорода клетками периферической крови человека in vitro.

1.5.Влияние соматотропного гормона на продукцию лейкоцитами интерферона - гамма in vitro.

Влияние IL-la и IL-lp на функциональную активность фагоцитирующих клеток периферической крови человека in vitro.

2.1. Влияние интерлейкинов на общую фагоцитарную активность лейкоцитов.

2.2. Изменение вклада в общий фагоцитоз нейтрофилов, эозицофилов и моноцитов при действии 1Ь-1а и 1Ь-1(

2.3. Влияние интерлейкинов на фагоцитарную активность нейтрофилов.

2.4. Изменение фагоцитарной активности моноцитов при действии двух форм И,-1.

2.5. Ёлияние интерлейкинов на фагоцитарную активность эозинофилов.:.

2.6. Влияние интерлейкинов на продукцию активных форм кислорода клетками.

2.7. Сравнение действия ЕЬ-8 и двух форм 1Ь-1.

3. Возрастная динамика функциональной активности фагоцитов крови и ее связь с уровнями в сыворотке соматотропного гормона и интерлейкинов у детей.

3.1. Возраст-ассоциированные изменения концентраций соматотропного гормона, двух форм интерлейкина-1, интерлейкина-8, интерферона-гамма и рецепторного антагониста интрелейкина-1.

3.2. Оценка фагоцитарной активности клеток периферической крови мальчиков с 2 до 15 лет.

3.3. Корреляционный анализ возраст-ассоциированных изменений концентраций соматотропного гормона и цитокинов в сыворотке и показателей фагоцитарной активности клеток периферической крови детей.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние соматотропного гормона и интерлейкина-1 на функции фагоцитирующих клеток и его анализ у детей в зависимости от возраста»

Актуальность темы. Изучение регуляции функционирования иммунной системы является одной из важнейших проблем иммунологии [5,8,10]. Исследования в этой области включают в себя, с одной стороны, анализ действия гормонов на иммунную систему, а с другой, изучение внутрисистемных регуляторов - интерлейкинов - на иммунные клетки. Однако в настоящее время границы между разными уровнями регуляции стираются. Причины этого лежат в единых принципах функционирования, общих мишенях и структурных сходствах [8,42,286]. Появляется понятие «гормон-цитокиновая сеть» [148]. Для гормонов, считавшихся ранее веществами дистантного действия, продуцируемыми специализированными железами, доказана возможность синтеза отдельными клетками крови, с осуществлением аутокринного и паракринного эффектов [182]. Напротив, ряд классических местных регуляторов - цитокинов - обладают «дистантными» свойствами гормонов: продуцируются в кровь, длительно циркулируют в организме и даже определяются в моче [39,50].

Типичными представителями разных уровней регуляции иммунной системы - системного и местного - являются соматотропный гормон (СТГ) и интерлейкин - 1 (1Ь-1). Анализируя их химическое строение, клетки -мишени, механизмы взаимодействия с рецепторами, иммуномодулирующее действие, следует отметить существование общих свойств. Как соматотропный гормон, так и 1Ь-1 стимулируют увеличение размеров лимфатических органов, способствуют функциональной дифференцировке лимфоцитов, стимулируют антителогенез [31,55,96,163]. При этом в механизмах их действия на неспецифическую резистентность организма остается много нерешенных вопросов. Известно, что IL-1 играет важную роль в up- и down- регуляции острого воспаления [48], принимает участие в синтезе белков острой фазы, активирует систему комплемента, играет роль хемотаксического агента для нейтрофилов [24,104], стимулирует фагоцитарную активность макрофагов и способствует генерации ими супероксид аниона [8; 96]. Однако, остается не ясным, как ведет себя цитокин в отношении других способных к фагоцитозу клеток, в частности нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов. Кроме того, с появлением данных о существовании двух форм IL-1 - IL-la и IL-1(3 [95], возникает вопрос о сравнении эффектов их воздействия на фагоциты.

СТГ, так же как и IL-1, принимает участие в регуляции неспецифической резистентности. Он стимулирует миграцию моноцитов и макрофагов in vitro [114,156,243], активирует поглотительную активность тестикулярных макрофагов [117] активирует макрофаги и нейтрофилы к продукции супероксид аниона in vitro [91,111,156,282]. Вместе с тем, существующие данные противоречивы, большинство исследований проведено на клетках животных при экзогенном введении гормона в разных дозах, вследствие чего трудно сделать однозначные выводы о существовании дозозависимости, направленности и опосредованности действия СТГ. Кроме того, наличие специфических рецепторов и для СТГ, и для IL-1 на фагоцитах периферической крови предполагает возможность их прямого действия на данные клетки [49,114,260].

Учитывая использование препаратов соматотропина для лечения нарушений роста и развития [1,22], а Беталейкин (рекомбинантный IL-1(3) - в качестве иммуномодулятора широкого спектра действия [15], - изучение их эффектов на реакции неспецифического иммунитета у человека особо актуально. v

В рамках разработки межсистемного подхода к регуляции иммуногенеза сравнительный анализ воздействия СТГ и IL-1 на функции клеток иммунной системы определяется также и потребностями теоретической биологии. Одна из сложностей такого подхода заключается в необходимости учета множества факторов, участвующих в регуляции процессов в организме in vivo. Динамическое равновесие между различными гормонами, цитокинами и иммунной системой [8], возрастные изменения сонцентраций СТГ в сыворотке крови [1] и сходная направленность шмуномодулирующего действия СТГ и IL-1 [96,114] делают актуальным гзучение взаимосвязей «соматотропин - интерлейкин-1 - иммунная система» ! процессе роста человеческого организма. При этом оценка различных озраст-ассоциированных изменений в иммунной системе обычно касаются ограничных состояний - периода новорожденности или периода пожилого и гарческого возраста. В то время как возрастная динамика постнатального ункционирования иммунной системы и гормон-цитокиновой сети у детей тактически не изучена.

Цели и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилось изучение влияния соматотропного гормона и интерлейкина-1 на функции фагоцитирующих клеток периферической крови человека и возраст-ассоциированных изменений в системе «соматотропный гормон - интерлей-кин-1 - фагоциты крови».

В работе решались следующие задачи:

1. Изучение дозозависимости влияния соматотропного гормона на отдельные популяции фагоцитов крови

2. Сравнение действия интерлейкина-1 а и интерлейкина-113 на функции фагоцитов периферической крови человека in vitro.

3. Исследование возрастной динамики фагоцитарной активности клеток крови, концентраций интерлейкина-1 а, интерлейкина-1 J3 и соматотропного гормона.

4. Сравнительный анализ эффектов соматотропного гормона и интерлейкина-1 in vitro и взаимосвязей их уровней с показателями поглотительной активности клеток in vivo.

Научная новизна. В результате проведенных исследований впервые установлен характер дозозависимого воздействия СТГ и двух форм IL-1 на функциональную активность фагоцитирующих клеток периферической крови здорового человека in vitro. Выявлено, что действие СТГ, IL-la и IL-1(3 не одинаково сказывается на разных типах фагоцитирующих клеток. Показано, что основной мишенью для действия СТГ и IL-1 являются моноциты. Впервые получены данные о существовании различий в механизмах активации фагоцитирующих клеток под действием IL-la и IL-1J3. Проведен параллельный анализ возрастных изменений уровней СТГ, IL-la и IL-1(3 в сыворотке и функциональной активности фагоцитов периферической крови мальчиков с 2 до 15 лет. Выявлены корреляционные взаимосвязи между поглотительной активностью клеток и концентрациями СТГ и IL-1 в системах in vitro и in vivo.

Теоретическое и практическое значение работы. В теоретическом плане исследование способствует разработке нового системного подхода к роли гормонов и цитокинов в регуляции иммунной системы. Проведенные исследования дополняют имеющиеся сведения о влиянии СТГ и IL-1 на неспецифическую резистентность организма. Обосновано представление о дозозависимом действии СТГ и IL-1. Представлен фактический материал, согласно которому эффекты соматотропина и двух форм интерлейкина-1 в разной степени проявляется в отношении различных типов фагоцитирующих клеток периферической крови человека. На основании полученных данных сформулирована гипотеза о разной аффинности и/или экспрессии поверхностных рецепторов к соматотропному гормону на нейтрофилах, моноцитах и эозинофилах периферической крови человека. Выявлены различия в действии двух форм IL-1 на поглотительную активность моноцитов. Используя системный подход, были выявлены возраст-ассоциированные изменения функций фагоцитов крови у мальчиков в возрастном диапазоне с 2 до 15 лет. Результаты исследования следует учитывать при анализе влияния гормонов и цитокинов на функции иммунных клеток в исследованиях in vivo и при назначении соматотропного гормона и IL-1 в качестве терапевтических агентов. Полученные результаты внедрены в учебный процесс на кафедре микробиологии и иммунологии биологического факультета Пермского государственного университета.

Основные положения, выносимые на защиту. 1. Соматотропный гормон, IL-la и IL-ip дозозависимо стимулируют поглотительную способность и продукцию активных форм кислорода фагоцитами периферической крови человека, наибольший эффект гормон и цитокины оказывают на моноциты. 2. Действие а- и J3 - формы IL-1 на моноциты отличаются по направленности и силе воздействия. 3. Существует взаимосвязь между уровнем соматотропного гормона и показателями поглотительной активности нейтрофилов, концентрацией IL-la и фагоцитозом моноцитов, доказанная в исследованиях in vivo и in vitro.

Апробация работы и публикации. Основные положения работы были доложены и обсуждены на: Конференции молодых ученых «Современные проблемы экологии, микробиологии и иммунологии», Пермь, 1999, 2 Съезде иммунологов России, 1999; XIII и XV Российских научных конференциях «Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях», Челябинск, 1997 и 2000; Научной конференции «Актуальные проблемы фундаментальных исследований в области биологии и медицины», посвященной 110-летию института экспериментальной медицины, Санкт-Петербург, 2000; V Научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», С- Петербург, 2001; II Российской конференции молодых

14 ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», Москва, 2001; 4 конгрессе РААКИ «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии», Москва, 2001; . Международной конференции th «Проблемы загрязнения окружающей среды», Волгоград-Пермь, 2001; 13

European Immunology Meeting, Amsterdam, The Netherlands, 1997; III

International Congress of Pathophysiology. - Lanti, Finland, 1998; 14th Annual iL

Conference on Clinical Immunology & the 5 International Symposium on Clinical immunology, Washington, USA, 1999; 11th International Congress of Immunology, Stockholm, Sweden, 2001.

По теме диссертации опубликовано 18 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 175 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов и обсуждения, заключения, выводов. В диссертации 35 рисунков, 12 таблиц. Прилагаемый список литературы включает 299 наименований (20 отечественных и 279 зарубежных).

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Калашникова, Надежда Сергеевна

140 ВЫВОДЫ

1. Инкубация клеток крови с соматотропным гормоном в диапазоне концентраций от 1 до 100 нг/мл дозозависимо повышает поглотительную активность лейкоцитов и стимулированную зимозаном НСТ-редукцию. При этом снижается вклад в общий фагоцитоз нейтрофилов на фоне возрастающего фагоцитоза моноцитов.

2. Инкубация лейкоцитов в течение 48 часов с соматотропным гормоном в концентрациях 1, 10 и 100 нг/мл без митогена не влияет на продукцию клетками IFN-y.

3. IL-la и IL-1J3 1, 10 и 100 нг/мл при инкубации с клетками крови оказывают стимулирующие дозозависимые эффекты на поглотительную •активность, спонтанную и стимулированную зимозаном НСТ-редукцию. Наибольший эффект IL-1 a и IL-113 установлен для моноцитов.

4. Повышение поглотительной активности нейтрофилов и эозинофилов под влиянием IL-la и IL-1{3 сопоставимо по силе и направленности с эффектами, регистрируемыми для IL-8. Действие IL-la и IL-1J3, а также IL-la и IL-8 на моноциты различаются по величине и вектору.

5. При анализе сыворотки крови мальчиков выявлены положительные i корреляционные связи между концентрациями IL-la и IL-1(3, IL-1(3 и IL-8.

6. Ряд эффектов для гормона и цитокина не зависят от условий проведения исследований (in vivo или in vitro): для СТГ - уровень гормона взаимосвязан с перераспределением поглотительной активности внутри популяции нейтрофилов, для IL-la - максимальный эффект установлен для моноцитов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время становится очевидным, что для выяснения целостной картины взаимосвязанных и взаимозависимых процессов нейроэндок-ринной регуляции иммуногенеза, происходящих в организме недостаточно исследований действия только отдельных гормонов или только цитокинов. Объединение в рамках нашей работы исследований соматотропного гормона и двух форм интерлейкина-1 ставило целью, с одной стороны, изучение влияния каждого из них в отдельности на функциональную активность фагоцитов периферической крови, являющихся первым рубежом неспецифической защиты организма, а с другой стороны, было продиктовано существованием определенных сходств в строении и направленности иммуномодули-рующего действия этих веществ.

Выбранная нами модельная система «СТГ - 1Ь-1 - фагоциты», включала в себя два межсистемных «регулятора» - гормон и цитокин и «регулируемый объект» - фагоциты крови, обладающие специфическими рецепторами к исследуемым «регуляторам». Существование взаимосвязи между двумя «ре~ :уляторами» в данной системе оставалось под вопросом (рис.32).

Можно сказать, что использование данной системы, с одной стороны, ыло оправдано — в экспериментах in vitro было показано стимулирующее эзозависимое действие СТГ и двух форм IL-1 на функции фагоцитов крови, i vivo были выявлены ассоциации между уровнями гормона и IL-la с пока-1телями фагоцитарной активности клеток. Однако, с другой стороны, не-дотря на сходство в направленности действия СТГ и двух форм IL-1 на ункции фагоцитов крови, выявленное нами в экспериментах in vitro, зна-шых ассоциаций между уровнями СТГ и двух форм IL-1 in vivo выявлено ; было. Таким образом, следует, по-видимому, говорить о сходстве на ювне регулируемых объектов, т.е. механизмах, запускаемых внутри фаго-ггирующих клеток при взаимодействии с ними гормона или цитокина. яализируя литературные данные о многочисленных внутриклеточных сиг-льных путях гормона и цитокина, можно предположить, что сходные от-ики клеток на воздействие СТГ и IL-1 могут опосредоваться протеинкина-й С, принимающей участие в сигнальной трансдукции и соматотропного рмона, и IL-1 [216, 280] (рис.33).

Именно через активацию данной протеинкиназы в клетках индуциру-ся сигналы, приводящие в конечном счете к поглощению объекта фагоци-¡а, и параллельно запускается генерация активных форм кислорода. Эти i процесса, направленные на поглощение и уничтожение объекта фагоци-а, теоретически могут идти одновременно.

Рис. 33. Схема пересечения сигнальных путей СТГ и IL-1.

JAK-2 - тирозиновая киназа, IRAK - серин-треониновая киназа, ассоциированная с рецептором IL-1; PLC - фосфолипаза С, РКС - протеинкиназа С.

Однако в данном механизме для соматотропного гормона и интерлей-кина-1 были выявлены различия: СТГ увеличивает продукцию активных форм кислорода только в процессе поглощения объекта фагоцитоза (частиц шмозана), что проявляется в росте лишь стимулированного уровня редук-дии НСТ. В то время как IL-1, а- и (3-форма, активирует и стимулированный, i спонтанный уровни. Таким образом, для IL-1 запуск процессов поглоще-шя и уничтожения объектов могут идти независимо друг от друга. Данные ¡закты позволяют предположить, что в механизме передачи сигнала от ремеханизме передачи сигнала от рецептора 1Ь-1 кроме протеинкиназы С 1ринимает участие и другой посредник, запускающий только продукцию жтивных форм кислорода без включения процесса поглощения.

Табл. 9. Влияние СТГ и 1Ь-1 на поглотительную активность раз 1ых популяций фагоцитов крови.

СТГ 1Ь1 нейтрофилы эозинофилы моноциты

Поглотительная активность Т т г

Вклад в общий фагоцитоз 4 Т

1ерераспределение внутри популяции Снижение числа малоактивных клеток, увеличение высокоактивных Увеличение клеток с разной активностью поглощения Увеличение клеток с разной активностью поглощения озможный меха-изм прямого дей-твия Взаимодействие со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Наибольшая экспрессия и/или аффинность рецепторов на моноцитах. озможный меха-изм опосредован-ого действия Модуляция экспрессии или аффинности молекул клеточной адгезии (р1 - и Рг-интегрины), рецепторов к Рс-фрагменту или к компонентам комплемента.

Продукция активирующих факторов моноцитами - стимуляция, 1 - угнетение, - нет значимого эффекта

Регистрация процесса генерации активных форм кислорода не позволяет оценить эффекты исследуемых гормона и цитокина в отношении разных популяций фагоцитов крови - нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов. Дифференцированный метод подсчета фагоцитоза позволил выявить различия в активации отдельных популяций фагоцитов и выдвинуть гипотезу о различной экспрессии или аффинности рецепторов на данных популяциях клеток (табл.9).

Сходной в действии исследуемых гормона и цитокинов была их направленность на перераспределение активности среди всех популяций клеток, принимающих участие в фагоцитозе и внутри каждой из популяций в отдельности. При этом основной мишенью воздействия и СТГ и двух форм 11,-1 оказались моноциты. Вклад данной популяции клеток в общий фагоцитоз при добавлении исследуемых гормона или цитокина значительно увеличивался.

Причинами этого, вероятно, могут быть особенности рецепторного аппарата этих клеток: большей аффинности и/или экспрессии рецепторов для соматотропного гормона и 1Ь-1 на моноцитах, по сравнению с эозино-филами и нейтрофилами (рис.34,А). Другим возможным механизмом действия СТГ и 1Ь-1 может быть модуляция экспрессии или аффинности молекул слеточной адгезии, принимающих участие в процессе фиксации клеток к объекту фагоцитоза, в качества которых могут выступать р! - и |32-штегрины (1ТА1, УЬА) [107], а также рецепторы Рс-фрагменту и рецепторы : компонентам комплемента, в том случае если поглощаемые объект опсонзирован агрегатами неспецифических иммуноглобулинов [178] (рис. 34, ). Нельзя исключить и механизм опосредованного действия как для гор-она, так и для цитокина. В качестве возможного посредника эффектов СТГ лл предложен IFN-y, продукция которого, как показано в работах Mustafa al. [212] увеличивается под действием СТГ (рис. 34,С).

А. ецепторы

В.

С.

Молекула гормона или щщрна

Молекула она или кина FcR

LFA-1 YLA

•of f Jo Возможный ¿s^f^ посредник олекула гормона или цитокина

Рис. 34. Возможные механизмы эффектов 1Ь-1 и СТГ.

М - моноцит, Н - нейтрофил, Э - эозинофил; ЬГА-1, УЬА - молекулы гточной адгезии; РсК - рецептор к Бс фрагменту антител; СС11 - рецептор омпоненту комплемента

Однако, в исследуемом нами физиологическом диапазоне концентраций СТГ, в отличие от используемых в работе Mustafa et al. сверхфизиологических доз, изменения продукции данного цитокина выявлено не было, не подтверждает участие IFN-y в качестве посредника действия гормона на функции фагоцитов крови.

Существование IL-1 в виде 2 форм, обладающих сходством в строении и взаимодействующих с одними и теми же рецепторами, предполагало постановку вопроса о сравнении их эффектов на функции клеток. Для этого в настоящей работе был проведен анализ действия двух форм IL-1 на функциональную активность фагоцитов периферической крови человека и выявлено существование различий как по силе оказываемого ими эффекта, так и по его направленности. Результаты суммированы в таблице 10.

Табл. 10. Различия эффектов двух форм 1Ь-1 на поглотительную активность клеток.

IL-1a IL-10

Вклад нейтрофилов в общий фагоцитоз <-> 4

Процент фагоцитоза моноцитов Достоверные различия регрессий по среднему уровню и направленности

Фагоцитарный индекс моноцитов ч—> Т f - стимуляция, I - угнетение, - нет значимого эффекта

Для проверки опосредованности действия 1Ь-1 через 1Ь-8, описанной в работах КеШшку Б. е1 а1. [163], отклики клеток при инкубации с 1Ь-1а и 1Ь-1(3 были сопоставлены с результатами, полученными для 1Ь-8 (табл.11).

Табл. 11. Сравнение эффектов двух форм 1Ь-1 и 1Ь-8 на разные по уляции фагоцитов крови.

Нейтрофилы эозинофилы моноциты

1Ыа «1Ь-8

1Ь-1р «1Ь-1Р

1!-1р «1Ь-8 «1Ь-8 «1Ь-8

1Ь-1а «1Ь-1а - сходные эффекты, - достоверные различия эффектов

Общая направленность в действии всех трех цитокинов установлена злько в отношении популяций нейтрофилов и эозинофилов, в то время как яя моноцитов действие 1Ь-1а отлично от действия и 1Ь-1(3, и 1Ь-8. Причины гого могут быть следующие: 1). Особенности рецепторного аппарата на оноцитах, проявляющиеся в разной аффинности рецептора для а- и |3- форы 1Ь-1 (возможность таких различий показана для растворимых форм ре-зпторов) [98, 124] (рис.35,А). 2). Опосредованное интерлейкином-8 дейст-1я 1Ь-1(3 [104, 163] и непосредственного воздействия 1Ь-1а (рис.35,В). 3). ередачи активирующего сигнала путем межклеточного контакта клеток с ^положенным на мембране 1Ь-1а, рассмотренного в работах Лп1о Е. е1 .[147] или контакта клеток, на одной из которых 1Ь-1а уже связался с по-рхностным рецептором (рис.35,С).

Рецепторы с разной аф финностью связыв IL-la и IL-ip

IL-ip

IL-ip

Мембранная форма IL-la

IL-la, связанный с рецептором на поверхности клетки

Рис. 35. Возможные механизмы эффектов IL-la и IL-ip,

Исследования влияния любого физиологического регулятора на функции клеток в организме могут проводиться в нескольких подходах: при экзогенном введении гормона или цитокина in vivo, в экспериментах in vitro, а также, что является весьма важным, путем анализа корреляций между изучаемыми показателями в организме в естественных условиях [9]. Последний из этих подходов и был применен в настоящей работе для выяснения взаимосвязей между соматотропным гормоном, интерлейкином-1 и функциональной активностью фагоцитов крови мальчиков разного юзраста. Следует отметить, что изучение данных ассоциаций именно в (етском организме не случайно. Во-первых, в растущем организме ребенка ровень соматотропного горона максимален [3]. Во-вторых, следует »тметить тот факт, что воспалительные реакции в детском организме [ротекают острее, чем во взрослом [16], а изучаемый нами IL-1 является сровоспалительным цитокином [96]. И в третьих, как показали исследования и vitro, соматотропный гормон и интерлейкин-1 обладают сходной [аправленности действия в отношении фагоцитов периферической крови. Считывая, описанные выше причины, был проведен корреляционный нализ, позволивший в динамике проследить в динамике изменения самого регулируемого объекта», его «регуляторов» и взаимосвязи между ними.

Возрастные изменения, происходящие в организме на протяжении ис-ледуемого периода, включают в себя постепенное снижение уровня сома-отропного гормона в сыворотке крови. Кроме того, сходную направлен-ость возрастной динамики удалось зарегистрировать для концентраций IL-Р и IL-8. Минимумы и максимумы уровней данных цитокинов в сыворотке рови мальчиков приходится на одинаковые периоды времени. В то время ж для а-формы IL-1 достоверных возраст-ассоциированных изменений зовня в сыворотке крови у мальчиков в интервале от 2 до 15 лет выявлено гбыло.

Особенностью системного исследования является возможность •следить в естественных условиях характер изменения и взаимосвязи между отдельными регулирующими факторами на уровне целостного организма и динамику регулируемого ими объекта.

Табл. 12. Сравнение эффектов СТГ и двух форм IL-1 in vitro и их взаимосвязей с поглотительной активностью клеток in vivo.

In vitro ln vivo

СТГ стимулирует поглотительную активность всех популяций фагоцитов крови Значимые корреляции уровня СТГ только с показателями фагоцитарной активности нейтрофилов

СТГ вызывает перераспределение активности внутри популяции нейтрофилов Снижение с возрастом уровня СТГ ассоциировано с ростом малоактивных нейтрофилов и падением числа высокоактивных

IL-1a стимулирует поглотительную активность нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов Значимые положительные корреляции уровня IL-1a с показателями фагоцитарной активности нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов.

IL-1P стимулирует функциональную активность всех типов фагоцитов крови Значимых ассоциаций уровня И-1р с показателями фагоцитарной активности клеток нет

Наибольший стимулирующий эффект СТГ и двух форм IL-1 на моноциты. Значимая корреляция показателей фагоцитарной активности моноцитов только с IL-1a

СТГ не изменяет продукции лейкоцитами IFN-y Нет корреляции между уровнями СТГ и IFN-y

Сходные эффекты IL-1a и IL-1P Значимая положительная ассоциация уровней IL-1a и IL-ip

Сходные эффекты IL-ip и IL-8 Значимая взаимосвязь уровней IL-8 и IL-1p

Выявленные взаимосвязи отдельных регулирующих агентов между бой in vivo подтвердили существующие ассоциации, полученные для какого из них in vitro (табл.12). Перераспределение, происходящее внутри »пуляции нейтрофилов при внесении СТГ in vitro, имеет место и in vivo, ззрастное снижение уровня соматотропного гормона в сыворотке крови шьчиков взаимосвязано с уменьшением среди нейтрофилов клеток, порицающих более двух объектов фагоцитоза и ростом числа малоактивных [еток. Однако регрессионный анализа показателей поглотительной ак-[вности клеток не выявил дозозависимости от уровня соматотропного рмона в сыворотке крови. Кроме того не удалось выявить и значимых >рреляционных связей СТГ и фагоцитарной активности моноцитов и эо-[нофилов, выявленные ранее в экспериментах с клетками крови взрослых /жчин. Это, с одной стороны, может быть связано с более узким диапазо-м концентраций гормона, определенных нами in vivo, по сравнению с )зами, используемые in vitro. А с другой стороны, многокомпонентная стема регуляции функционирования данных клеток на уровне целого ор низма, возможно, не позволяет вычленить вклад отдельного гормона.

Для IL-1 in vivo показано существование значимой позитивной связи жду уровнями а- и |3- формы в сыворотке крови, a так же положительная рреляция между концентрацией IL-la и параметрами поглотительной тивности клеток. Для IL-1|3 дозозависимости и значимых корреляций с тлотительной активностью клеток, как и для СТГ, in vivo выявлено не

139 было. Однако, при этом уровень данного цитокина взаимосвязан с уровнем в сыворотке IL-8, который как мы предполагаем, может выступать в качестве возможного посредника действия IL-1J3 на фагоциты крови, и для IL-8 получены значимые корреляции с поглотительной активностью клеток.

Таким образом, анализ эффектов соматотропного гормона и разных форм интерлейкина-1, проведенный в настоящей работе, позволил выявить сходства и различия в их действии на фагоциты периферической крови человека. Проведение исследований in vitro и оценка возрастной динамики показателей активности фагоцитов и уровней гормона и цитокина у детей in vivo, с одной стороны, позволили выявить возможные механизмы их действия, а с другой - показали сложную систему взаимосвязей регулирующих факторов и функций разных типов фагоцитирующих клеток крови, что вносит вклад в формирование целостной картины взаимосвязанных и взаимозависимых процессов, происходящих в организме.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Калашникова, Надежда Сергеевна, 2001 год

1. Балаболкин М.И. СТГ передней доли гипофиза. М.: Наука. - 1981. - 149С.

2. Балаболкин М.И. Эндокринология. М.: Универсум паблишинг, 1998. -500C.

3. Бахметьев Б.А. Влияние тироксина на формирование первичного иммунного ответа// Совершенствование методов исследования иммунитета и иммунодиагностики. Сб. научн. Тр. Пермский гос. мед. инст. - 1982. -Т.156. - С.54-56.

4. Гордиенко С.М. Сравнительная оценка результатов восстановления нитросинего тетразолия при микроскопическом и спектрофотометрическом вариантах метода с различными солями тетразолия.// Лабораторное дело. 1983. - №2. - С. 21 - 24.

5. Здоровский П.Ф. О физиологических аспектах иммуногенеза и его регуляции// В .АМН СССР. 1978. - Т.17,№ 4. - С. 57-65.

6. Каплин В.Н., Кузнецов В.Ф., Орнебесова Т.П., Методические аспекты изучения фагоцитоза // I съезд иммунологов России: Тезисы докладов, Новосибирск, 1992. С.200 - 201.

7. Кеворков H.H., Шилов Ю.И., Ширшев C.B., Черешнев В.А. Гормоны репродукции в регуляции процессов иммунитета.// Екатеринбург: «Наука». -1993. 172С.

8. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., Воробьев A.A. Эндогенные иммуномодуляторы.// С.-Петерб.: Гиппократ, 1992. - 256 с.

9. Корнева Е.А., Клименко В.М.,Шхинек Э.К. Нейрогуморальное обеспечение иммунного гомеостаза.// «Наука». 1978.-С.123-126.

10. Корнева Е.А., Шхинек Э.К. Гормоны и иммунная система. JI. «Наука». - 1988.

11. И. Лазарева Е., Алехин А. Стимуляторы иммуногенеза.-М. «Медицина» -1985. 132С.

12. Плохинский H.A. Алгоритмы биометрии. М. Изд.Моск. университета, -1980.-150С.

13. Симбирцев A.C., Конусова В.Г., Кетлинский С.А. Иммуноцитохимический анализ продукции интерлейкина-1бета моноцитами человека// Бюлл. экспер. биол. мед. -1991. №9. - С. 278-280.

14. Симбирцев A.C., Пигарева Н.В., Кетлинский С.А., Калинина Н.М., Сорокин Е.М. Биологическая активность рекомбинантного интерлейкина-1 бета человека при введении in vivo.// Вестник РАМН. 1993. - №2. - С.18-22.

15. Симбирцев A.C. Новые подходы к клиническому применению рекомбинантного интерлейкина-lß человека.// Медицинская иммунология. 1999. - Т.1,№1-2, - С.141-146.

16. Хаитов P.M., Вербицкий М.Ш. Онтогенез иммунной системы.// Итоги науки и техники. Серия Иммунология. М.:ВИНИТИ. - 1986. - Т. 14. -С.1-165.

17. Шемеровская Т.Г., Ковалева И.Г. Стимуляция СТГ клеточного иммунитета и иммунной памяти.-Б.Э.Б.и М.-1975.-Т.79, N5.-C.78-82.

18. Ширшев C.B. Кеворков H.H. Репродуктивные гормоны белково-пептидной природы как регуляторы иммунных реакций. // Успехи современной биологии. 1991. - Т.111,№5. - С.683-697.

19. Ширшев C.B. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции.// Екатеринбург: УрОРАН. 1999. - 382С.

20. Ширшев С.В. Роль гормонально цитокиновых взаимодействий в формировании гуморального иммунного ответа.//Проблемы эндокринологии. - 1995. - Т. 111 ,№5. - С.683-697.

21. Aarden L.A., Brunner Т.К., Cerrottini J.C. et al. Revised nomenclature or antigen-non specific T cell proliferation helper factors (letter).// J. Immunol. -1979.-Vol.123.-P.2928.

22. Abbassi V. and Bellanti J.A. Humoral and cell-mediated immunity in growth hormone-deficient children: effect of therapy with human growth hormone.//Pediatr. Res. 1985. - №19. - P. 299-301.

23. Alcami A., Smith G.L. A soluble receptor for interleukin-1 beta encoded by vaccinia virus: a novel mechanism of virus modulation of the host response to infection.// Cell. 1992. - Vol.71.- P.l53.

24. Allen L.A., Aderem A. Mechanisms of phagocytosis.//Current opinion in Immunology. 1996. - Vol.8. - P.36-40.

25. Arend W.P., Smith M.F., Janson R.W., Joslin F.G. Interleukin-1 receptor antagonist and intrleukin -lbeta production in human monocytes are regulated differently.// J.ImmunoL 1991. -Vol.147. - P.1530 -1540.

26. Arend W.P.Interleukin-1 receptor antagonist. //Adv. Immunol. — 1993. Vol.54. -P.167-173.

27. Argetsinger L.S., Carter-Su C. Mechanism of signaling by growth hormone receptor.//Physiol. Rev. 1996. - Vol.76. - P. 1089-1107.

28. Astaldi G., Burgio G.R., Astaldi A., Yalcin B., Meardi G. and Gatti G. Growth hormone and lymphocyte activation.//Lancet. 1972. - Vol. 2. -P.73-75.

29. Au BT, Williams TJ, Collins PD. Zymosan-induced IL-8 release from human neutrophils involves activation via the CD lib/CD 18 receptor and endogenous platelet-activating factor as an autocrine modulator. // J. Immunol. 1994. -Vol.152.-P.5411-5419.

30. Au, B. T., Teixeira, M. M., Collins P. D., and Williams, T. J. Effect of PDE4 inhibitors on zymosan-induced IL-8 release from human neutrophils: Synergism with prostanoids and salbutamol. // Br. J. Pharmacol. 1998. -Vol. 123,№6, - P. 1260-1266.

31. Auron P.E. The interleukin 1 receptor: ligand interactions and signal transduction.// Cytokine Growth Factor Rev. 1998. -Vol.9. -P.221 -237.

32. Auron P.E., Mosley B., Larsen A., Cerretti D.P., Braedt G., Price V., Gillis S., Henney C., et al. Nucleotide sequence of human monocyte interleukin-1 precursor cDNA.// Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1981. - Vol.81. - P.7907.

33. Auron P.E., Warner S.J., Webb A.C., Cannon J.G., Bernheim H.A., McAdam K.J., Rosenwasser L.J., LoPreste G., Mucci S.F., Dinarello C.A. Studies on the molecular nature of human interleukin 1.// J. Immunol. 1987. - Vol.138, №5. -P. 1447-56

34. Auron P.E., Webb A.C. The structure and regulation of the human prointerleukin-1 beta gene. // Ann. Inst. Pasteur.- 1987.- Vol.138.- P.462-469.

35. Bagby G.C. Interleukin-1 and hematopoiesis. //Blood Rev. 1989. - Vol.3. -P.152-161,

36. Bagrodia S., Derijard B., Davis R.J., Cerione R.A. Cdc42 and PAK-mediated signaling leads to Jun kinase and p38 mitogen-activated protein kinase activation. // J.Biol.Chem.- 1995.- Vol.270. P.27995-28002.

37. Barnard R., Rowlinson S.W., Waters M.J. An electrostatic model for the interaction between growth hormone and its receptor involving chelation of Ca2+ to the human growth hormone molecule.// J. Theor. Biol. 1989. -Vol.140.-P.355-367.

38. Bartke A. Growth hormone and aging.// Endocrine. 1998. -Vol.8. - P. 103108.

39. Baumann G. Growth hormone binding proteins: biochemical characterization and assays. //Acta. Endocrinol. (Copenh). 1991. -Vol.124, Suppl. 2. - P.21-26.

40. Baumann G. Growth hormone binding to a circulating receptor fragment~the concept of receptor shedding and receptor splicing. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1995.-Vol.103.-P.2-6.

41. Bazan J.F. A novel family of growth factor receptors: a common binding domain in the growth hormone, prolactin, erythropoietin and IL-6 receptors, and the p75 IL-2 receptor beta-chain. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989. -Vol. 164. - P.788-795.

42. Bazzoni F., Gassatella M.A., Rossi F., Ceska M., Dewald B., Baggiolini M. Phagocytosing neutrophils produce and release high amounts of the neutrophil-activating peptide 1/interleukin 8. // J. Exp. Med. 1991.- Vol.173. -P.771-774.

43. Beach J.E., Smallridge R.C., Kinzer C.A., Bernton E.W., Holaday J.W., Fein H.G. Rapid release of multiple hormones from rat pituitaries perifused with recombinant interleukin-1. // Life Sci. 1989. -Vol.44. -P. 1-7.

44. Beck G., Habicht G.S., Benach J.L., Miller F. Interleukin 1: a common endogenous mediator of inflammation and the local Shwartzman reaction.// J. Immunol. 1986. -Vol.136. -P.3025-3031.

45. Benjamin D., Dower S. Human B cells express two types of interleukin-1 receptors. // Blood.- 1990.- Vol.75.- P.2017-2023.

46. Bernton E.W., Beach J.E., Holaday J.W., Smallridge R.C., Fein H.G. Release of multiple hormones by a direct action of interleukin-1 on pituitary cells.// Science. 1987.- Vol. 238. - P.519-521.

47. Besedovsky H., del Rey A., Sorkin E., Dinarello C.A. immunoregulatory feedback between interleukin-1 and glucocorticoid hormones. // Science. -1986.-Vol.238.-P.524-529.

48. Billestrup N., Allevato G., Norstedt G., Moldrup A., Nielsen J.H. Identification of intracellular domains in the growth hormone receptor involved in signal transduction. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1994. - Vol.206. - P.205-209.

49. Billestrup N., Hansen J.A., Hansen L.H., Moldrup A.H., Galsgaard E.D., Nielsen J.H. Molecular mechanism of growth hormone signalling.//Endocr. J. -1998.-Vol. 45.-P. 41-45.

50. Bluet-Pajot M.T., Epelbaum J., Gourdji D., Hammond C., Kordon C. Hypothalamic and hypophyseal regulation of growth hormone secretion.// Cell. Mol. Neurobiol.-1998.-Vol.18.-P.101-123.

51. Bonello R.S., Marcus R., Bloch D. and Strober S. Effects of growth hormone and estrogen on T lymphocytes in older women.// J. Am. Geriatr. Soc. 1996-Vol. 44. -P. 1038-1042.

52. Born J., Lange T., Hansen K., Molle M., and Fehm H. L. Effects of sleep and circadian rhythm on human circulating immune cells. // J. Immunol. 1997. -Vol.158, №9, - P. 4454-4464.

53. Bovers C.Y. Growth hormone-releasing peptide (GHRP).// Cell. Mol. Life Sci. -1998. Vol. 54. - P.1316-1329.

54. Bozzola M., Maccario R., Cisternino M., M. de Amici, Valtorta A., Moretta A., Biscaldi I. and Schimpff R.M. Immunological and endocrinological response to growth hormone therapy in short children.// Acta. Paediatr. Scand. 1988. -Vol. 77.-P. 675-680.

55. Bozzola M., Valtorta A., Moretta A., Montagna D., Maccario R., Burgio G.R. Modulating effect of growth hormone (GH) on PHA-induced lymphocyte proliferation.//Thymus. 1988. - Vol.12. - P. 157-165.

56. Burgess W., Liu Q., Zhou J., Tang Q., Ozawa A., VanHoy R., Arkins S., Dantzer R., Kelley K.W. The immune-endocrine loop during aging: role of growth hormone and insulin-like growth factor-I.// Neuroimmunomodulation. -1999.-Vol. 6. -P.56-68.

57. Burns K., Martinon F., Esslinger C., Pahl H., Schneider P., Bodmer J.L., Di Marco F., French L., Tschopp J. MyD88, an adapter protein involved in interleukin-1 signaling. // J. Biol. Chem. 1998. - Vol.273. - P. 12203-12209.

58. Calao A., Merola B., Ferone D., Lombardi G. Acromagaly. // J. Clin.Endocrinol. Metab. 1997. - Vol.82. - P.2777-2781.

59. Calduch-Giner J.A., Sitja-Bobadilla A., Alvarez-Pellitero P., Perez-Sanchez J. Evidence for a direct action of GH on haemopoietic cells of a marine fish, the gilthead sea bream (Sparus aurata).// J. Endocrinol. 1995. -Vol.146. - P.459-467.

60. Campbell G.S., Christian L.J., Carter-Su C. Evidence for involvement of the growth hormone receptor-associated tyrosine kinase in actions of growth hormone.//J. Biol. Chem. 1993. - Vol.268. - P.7427-7434.

61. Campbell G.S., Meyer D.J., Raz R., Levy D.E., Schwartz J., Carter-Su C. Activation of acute phase response factor (APRF)/Stat3 transcription factor by growth hormone.//J. Biol. Chem. 1995. - Vol.270.-P.3974-3979.

62. Cao Z., Henzel W.J., Gao X. IRAK: a kinase associated with the interleukin-1 receptor.// Science. -1996. Vol.271. -P.1128-1131.

63. Cao Z., Xiong J., Takeuchi M., Kurama T., Goeddel D.V. TRAF6 is a signal transducer for interleukin-1.// Nature. 1996. - Vol.383. - P. 443-446.

64. Carter-Su C., Smit L.S. Signaling via JAK tyrosine kinases: growth hormone receptor as a model system.// Recent. Prog. Horm. Res. 1998. - Vol.53. -P.61-63.

65. Casanueva F.F. Phisiology of growth hormone secretion and action.// Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 1992. - Vol.21. - P.483-517.

66. Chen C., Brinkworth R., Waters M.J. The role of receptor dimerization domain residues in growth hormone signaling.//.!. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 5133-5140.

67. Chen H., chuller L. Growth hormone receptor and regulation of genge expression in fetal lymphoid cells.// Mol.Cell.Endocrinol. 1998. - Vol.137. -P.21-29

68. Clackson T., Wells J.A. Growth hormone receptor complex // J. Mol. Biol. -1997. Vol.237. - P. 4221-4225.i

69. Clackson T., Ultsch M.H., Wells J.A., de Vos A.M. Structural and functional analysis of the 1:1 growth hormone :receptor complex reveals the molecular basis for receptor affinity. // J. Mol. Biol. 1998. - Vol.277. - P.l 111-1128.

70. Cornwell R.D., Gollahon K.A. and Hickstein D.D. Description of the leukocyte function-associated antigen 1 (LFA-1 or CD 11a).// Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.- 1993. Vol. 90. - P. 4221 -4225.

71. Corpas E. Human growth hormone and human aging. // Endocrin. Rev. 1993.- Vol.14. -P.20-39.

72. De Waal Malefyt R., Abrams J., Bennett B., Figdor C.G., de Vries J.E. Interleukin-10 inhibits cytokine syntesis by monocytes: an autoregulatory roleof 11-10 produced by monocytes.// J. Exp. Med. 1991. - Vol.174. - P. 12091230

73. Decandia P., Serrone M., Pestillo L., Caradonna L., Antonaci S., Jirillo E. Role of lymphocyte function-associated antigen-1 on the interplay between lipid A-activated monocytes and polymorphonuclear cells.// Microbios. 1995. -Vol.83. -P.41-47.

74. Derfalvi B., Nemet K., Szalai C., Kenesei E., Sallay P., Tulassay T., Falus A. In vitro effect of human recombinant growth hormone on lymphocyte and granulocyte function of healthy and uremic children. // Immunol. Lett. 1998. -Vol.63.-P.41-47.

75. Detmers P.A., Powell D.E., Walz A., Clark-Lewis I., Baggiolini M., Cohn Z.A. Differential effects of neutrophil-activating peptide l/IL-8 and its homologues on leukocyte adhesion and phagocytosis. // J. Immunol. 1991. - Vol. 147. -P.4211-4217.

76. Dinarello C.A. Biologic basis for interleukin-1 in disease.// Blood. 1996. -Vol.87.-P.2095-2113.

77. Dinarello C.A. Interleukin-1 and interleukin-1 antagonism. I I Blood. 1991. -Vol.77.-P. 1627-1652.

78. Dinarello C.A. Interleukin-1 and its biologically related cytokines. // J. Immunol. 1989.-Vol.44.-P.153 - 164.

79. Dinarello C.A., Thompson R.C. Blocking EL-1: interleukin 1 receptor antagonist in vivo and in vitro.// Immunol. Today. 1991. -Vol.12. - P. 404-410.

80. Dower S.K., Bomzstyk K., Sims J.E. Structure of IL-1 receptors.// Prog. Clin. Biol. Res. 1990. -Vol. 349. - P. 241-249.

81. Edens A., Talamantes F. Alternative processing of growth hormone receptor transcripts.//Endocrin. 1998. - Vol.19. - P.559-582.

82. Eriksson H., Ridderstrle M., Tornqvist H. Tyrosine phosphorylation of the growth hormone (GH) receptor and Janus tyrosine kinase-2 is involved in the insulin-like actions of GH in primary rat adipocytes. // Endocrinology. 1995. -Vol.136.-P.5093-5101.

83. Fabris N. and Sorkin E. Relation of lymphoid system and hormones to aging. // Birth Defects. 1975. -Vol. 11. -P. 533-535.

84. Faccioli L.H., Souza G.E., Cunha F.Q., Poole S., Ferreira S.H. Recombinant interleukin-1 and tumor necrosis factor induce neutrophil migration in vivo by indirect mechanisms. //Agents Actions. 1990, -Vol.30. - P.344-349.

85. Fenton M.J., Clark B.D., Collins K.L., Webb A.C., Rich A., Auron P.E.Transcriptional regulation of the human prointerleukin 1 beta gene.// J. Immunol. 1987.-Vol.138, №11.-P. 3972-3979.

86. Fink J.,Beal G.Immulogic aspects of endocrine disease.// J. Jama. 1982.-V.248, №20. - P.2696-2700.

87. Franc N., White F., Ezecowitz R.A. Phagocytosis and development: back to the future.// Current Opinion in Immunology. 1998. - Vol.11. - P.47-52.

88. Friend K.E., Radinsky R., McCutcheon I.E. Growth hormone receptor expression and function in meningiomas: effect of a specific receptor antagonist. // J. Neurosurg. 1999. -Vol.91. - P.93-99.

89. Friesen H.G., Shiu R.P., Elsholtz H., Simpson S., Hughes J. Prolactin and growth hormone receptors. // Ciba. Found. Symp. 1982. - P.263-278.

90. Fry C., Gunter D.R., McMahon C.D., Steele B., Sartin J.L. Cytokine-mediated growth hormone release from cultured ovine pituitary cells.// Neuroendocrinology. 1998. - Vol.68. -P. 192-200.

91. Fu Y.K., Arkins S., Wang B.S., Kelley K.W. A novel role of growth hormone and insulin-like growth factor-I. Priming neutrophils for superoxide anion secretion.//J. Immunol. 1991. - Vol.146. - P.1602-1608.

92. Gala R.R. and Shevach E.M. Influence of prolactin and growth hormone on the activation of dwarf mouse lymphocytes in vivo.// Proc. Soc. Exp. Biol. Med. -1993.-Vol. 204. -P. 224-230.

93. Gala R.R. Prolactin and growth hormone in the regulation of the immune system. //Proc. Soc. Exp. Biol. Med. Vol. 198. - 1991. -P. 513-527.

94. Geffiier M.E., Bersch N., Bailey R.C. and Golde D.W. Growth hormone induces resistance to the mitogenic action of insulin through local IGF-I. Studies in normal and Pygmy T-cell lines.// Diabetes. 1994. - Vol. 43. -P. 68-72.

95. Geffner M.E., Bersch N., Lippe B.M., Rosenfeld R.G., Hintz R.L. and Golde D.W. Growth hormone mediates the growth of T-lymphoblast cell lines via locally generated insulin-like growth factor-I.// J. Clin. Endocrinol. Metab. -1990.-Vol. 71.-P. 464-469.

96. Gelato M.C. Aging and immune function: a possible role for growth hormone. // Horm. Res.-1996.- Vol.45. -P. 46-49.

97. Giesbert S., Panzer S., Kovar H., Fischer S., Printz D., Gadner H. and Panzer-Grumayer E.R. Acute leukemias express a functional receptor for the human growth hormone.// Ann. Hematol. -1997. Vol. 74. - P. 253-257.

98. Godambe S.A., Chaplin D.D., Bellone C.J. Regulation of IL-1 gene expression: differential responsiveness of murine macrophage lines. // Cytokine. 1993. -Vol.5.-P. 327-335.

99. Goya R.G., Brooks K., Meites J. A comparison between hormone levels and T lymphocyte function in young and old rats. // Mech. Ageing Dev. 1991. - Vol. 61. -P.275-285.

100. Granowitz E.V., Clark B.D., Mancilla J., Dinarello C.A. Interleukin-1 receptor antagonist competitively inhibits the binding of interleukin-1 to the type II interleukin-1 receptor. // J. Biol. Chem. 1991. - Vol.266. -P.14147-14150.

101. Green H., Morikawa M., Nixon T. A dual effector teory of growth hormone action.//Differentiation. 1985. - Vol.29. - P.195 - 198.

102. Grinevich I. and Elqchits T.V.Current concepts of the interaction between the body's endocrine and immune systems.// Fiziol. Zh. 1981. - Vol.27. - P.229-236.

103. Hackett R.H., Wang Y.D., Larner A.C. Mapping of the cytoplasmic domain of the human growth hormone receptor required for the activation of Jak2 and Stat proteins. // J. Biol. Chem. 1995. - Vol.270. - P.21326 -21330.

104. Han Y., Leaman D.W., Wailing D., Rogers N.C., Groner B., Kerr I.M., Wood W.I., Stark G.R. Participation of JAK and STAT proteins in growth hormone-induced signaling.// J. Biol. Chem. -1996. Vol.271P.5947-5952.

105. Hansen P., CliftonBligh P. Deficiency of the growth hormone-insulin-like growth factor-I axis potentially involved in age-related alterations in body composition. // Gerontology. 1998. - Vol.44. - P. 245-245.

106. Haraldsson A., Van der Burgt C.J., Weemaes C.M., Otten B., Bakkeren J.A. and Stoelinga G.B. Antibody deficiency and isolated growth hormone deficiency in a girl with Mulibrey nanism.// Eur. J. Pediatr. 1993. - Vol. 152. -P. 509-512.

107. Hattory N., Inagaki C. Immunological aspects of human growth hormone and prolactine.// Domest. Anim. Endocrin. 1997. - Vol.15. - P.371-375.

108. Hochberg Z, Amit T, Youdim MB. The growth hormone binding protein as a paradigm of the erythropoietin superfamily of receptors. // Cell. Signal. 1991. -Vol.3.-P. 85-91.

109. Hocquette J.F., Postel-Vinay M.C., Djiane J., Tar A., Kelly P.A. Human liver growth hormone receptor and plasma binding protein: characterization and partial purification. // Endocrinology. 1990. - Vol. 127. - P. 1665-1672.

110. Horikawa R., Tanaka T., Katsumata N., Tanae A. The regulatory effect of growth hormone on growth hormone-binding protein in human serum. // Endocr. J. 1998.-Vol.45.-P:l 13-115.

111. Hosoda H., Kojima M., Matsuo H., Kangawa K. Purification and characterization of rat des-GLN4-ghrelin, a second endogenous ligand for growth secretogogue receptor.// JJBiol. Chem. 2000. - Vol.65. - P.34-45.

112. Howard A.D., Kostura M.J., Thornberry N. et al. IL-1-converting ensime requires aspartic acid residues for processing of the IL-1 beta precursor at two distinct sites and does not cleave 31 kDa IL-lalfa.// J.Immunol.- 1991.-Vol.147.- P.2964-2969.

113. Huang J., Gao X., Li S., Cao Z. Recruitment of IRAK to the interleukin 1 receptor complex requires interleukin 1 receptor accessory protein. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A . 1997. - Vol. 94.-P.12829-12832.

114. Hull K.L., Thiagarajah A., Harvey S. Cellular localization of growth hormone receptors/binding proteins in immune tissues. // Cell. Tissue. Res. 1996. -Vol. 286. -P.69-80.

115. Hyashida T., Li C.H. The influence of adrenocorticotropic and grown hormones on antibody formation .// J.Exp.Med. 1977. - V.105, №2. - P. 93-98.

116. Inoue T., Saito H., Fukushima R., Inaba T., Lin M.T., Fukatsu K., Muto T. Growth hormone and insulinlike growth factor I enhance host defense in a murine sepsis model.// Arch. Surg. 1995. - Vol.130. - P.l 115-1122.

117. Isalsson O.G., Lindahl A., Nalsson A., Isgaard J. Mechanism of the stimulatory effect of growth hormone on longitudinal bone growth. // Endocrinol. 1987. -Vol.8. - P.426-438.

118. Isler P., Vey E., Zhang J.H., Daer J.M. Cell surface glycoprotein expressed on activated human T cells induce production of interleukin-1 beta by monocytic cells: a possible role of CD69. // Eur.Cytokine.Netw. 1993. - Vol.4. - P. 1526.

119. Ito R. Interleukin 1 alfa act as an autocrine growth stimulator for human gastric carcinoma cell.// Cancer Reserch. 1993. - Vol.53. - P.4102-4106.

120. Kao T.L., Supowit S.C., Thompson E.A. and Meyer W.J. Immunoreactive growth hormone production by human lymphocyte cell lines.// Cell. Mol. Neurobiol. 1992. - Vol.12. - P. 483-498.

121. Kassem, M. Cellular and molecular effects of growth hormone and estrogen on human bone cells. // APMIS. 1997. - Vol.105, №7. - P.123-125.

122. Kelley K.W. Immunologic roles of two metabolic hormones, growth hormone and insulin-like growth factor-I, in aged animals. // Nutr. Rev. 1995. - Vol. 53. -P. 95-103.

123. Kelley K.W. The role of growth hormone in modulation of the immune response.//Ann. N. Y. Acad. Sei. 1990. - Vol. 594. - P. 95-103.

124. Kelley K.W., Arkins S. and Li Y.M. Growth hormone, prolactin, and insulinlike growth factors: new jobs for old players.// Brain. Behav. Immun. 1992. -Vol. 6.-P. 317-326.

125. Kelley K.W., Arkins S., Minshall C., Liu Q., Dantzer R. Growth hormone, growth factors and hematopoiesis.// Horm. Res. 1996. - Vol. 45. - P.38-45.

126. Kelley K.W., Davila D.R., Brief S., Simon J. and Arkins S. A pituitary-thymus connection during aging. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1988. - Vol. 521. - P. 88-98.

127. Kelly P.A., Djiane J., Postel-Vinay M.C., Edery M. The prolactin/growth hormone receptor family. // Endocr. Rev. 1991. - Vol. 12. - P.235-251.

128. Kelly P.A., Goujon L., Sotiropoulos A., Dinerstein H., Esposito N., Edery M., Finidori J., Postel-Vinay M.C. The GH receptor and signal transduction. // Horm. Res. 1994. - Vol.42. - P. 133-139.

129. Khansari D.N., Gustad T. Effects of long-term, low-dose growth hormone therapy on immune function and life expectancy of mice. Mech. Ageing Dev. -1991.-Vol.57.-P.87-100.

130. Kiess W. and Belohradsky B.H. Endocrine regulation of the immune system. // Klin. Wochenschr. Vol. 64. - 1986. - P. 1-7.

131. Kiess W., Butenandt O. Specific growth hormone receptors on human peripheral mononuclear' cells: reexpression, identification, and characterization. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985. -Vol.60. -P.740-746.

132. Knop J., Martin M.U. Effects of IL-1 receptor-associated kinase (IRAK) expression on IL-1 signaling are independent of its kinase activity. // FEBS Lett.- 1999.-Vol.448.-P.81-85.

133. Kojima M., Hosoda H., Date Y., Nakazato M., Matsuo H., Kangawa K. Ghrelin is growth hormone releasing acylated peptide from stomach.// Nature. - 1999.- Vol.402.-P.656-660.

134. Krane S.M., Goldring M.B., Goldring S.R. Cytokines.// Ciba. Found. Symp. -1988.-Vol.136.-P.239-256

135. Krueger J.M., Fang J., Taishi P., Chen Z., Kushikata T., Gardi J. Sleep. A physiologic role for IL-1 beta and TNF-alpha. // Ann, N. Y. Acad. Sci. 1998. -Vol.856.-P. 148-159.

136. Krueger J.M., Majde J.A. Cytokines and sleep. // Int. Arch. Allergy. Immunol. -1995.-Vol.106.-P.97-100.

137. Krueger J.M., Obal F. Growth hormone-releasing hormone and interleukin-1 in sleep regulation.// FASEB J. 1993. - Vol.7. - P.645-652.

138. Krueger J.M., Toth L.A., Floyd R., Fang J., Kapas L., Bredow S., Obal F. Sleep, microbes and cytokines. // Neuroimmunomodulation. 1994. - Vol.1. - P.100-109.

139. Lachman L.B. Natural and recombinant interleukin 1 beta is cytotoxic for human melanoma cells. // J. Immunol. 1987. - Vol.136. - P.3089-3102.

140. Laurence J., Grimison B., Gonenne A. Effect of recombinant human growth hormone on acute and chronic human immunodeficiency virus infection in vitro. //Blood. 1992. - Vol.79. - P.467-472.

141. Liao G, Simon SR. Temporal down-regulation of Fc gamma RIII expression and Fc gamma receptor-mediated phagocytosis in human monocyte-derived macrophages induced by TNF-alpha and EL-1 beta.// J. Leukoc. Biol. 1994. -Vol.55. - P.702.-710.

142. Lincoln D.T., Sinowatz F., Temmim-Baker L., Baker H.I., Waters M.J. Growth hormone receptor expression in the nucleus and cytoplasm of normal and• neoplastic cells. // Histochem. Cell. Biol. 1998. - Vol. 109. - P. 14.1 -159.

143. Liu J., LeRoith D. Insulin-like growth factor I is essential for postnatal growth in response to growth hormone.// Endocrinology. 1999. - Vol.140. - P.5178 -5184.

144. Liu N.D., Mertani B.C., Norstedt G., Tornell J., Lobie P.E. Mode of the autocrine/paracrine mechanism of growth hormone action. // Exp. Cell. Res. -1997.-Vol. 237.-P. 196-206.

145. Lombard! G., Colao A., Ferone D. Effect of growth hormone on cardiac function.//Horm. Rev. 1997. - Vol.48. - P.38-42.

146. Lovet D. macrophage cytotoxicity: interleukin 1 as mediator of tumor cytostasis. //J/Immunol. 1986. - Vol. 136. - P.340-347.

147. Loverro G., Cantatore F.P., Sasanelli B., Carrozzo M., BosciaF.M., Selvaggi L. Role of interleukin-1-alpha and growth factors in postmenopausal osteoporosis. //Minerva. Ginecol. 1994. - Vol.46. - P. 15-20.

148. Maes M, Maiter D, Massa G, Ketelslegers JM. Growth hormone receptor and binding protein: roles in cellular responsiveness to growth hormone. // Ann. Endocrinol. (Paris). 1995. - Vol.56. - P.253-258.

149. Maheshwari H., Lillioja S., Castillo C.E., Mercado M., Baumann G. Growth hormone-binding protein in human lymph. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol.80. - P.3582-3584.

150. Makinodan T. Studies on the influence of age on immune response to understand the biology of immunosenescence. // Experimental gerontology. -1998. Vol. 33, №1/2. - P.27-38.

151. Mallmann P., Mallmann R. and Nadstawek R. Circadian rhythm of cellular and humoral immunologic parameters. // Immun. Infekt. 1989. - Vol.17. - P. 9799.

152. March K.J., Mosley B., Larsen A. et al. Cloning, sequence and expression of two distinct interleukin-1 complementary DNAs.// Nature.- 1985.- Vol.315. -P.641-647.

153. Marcus R., Hoffman A.R. Growth hormone as therapy for older men and women.//Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998.-Vol.38.-P.45-61.

154. Martha P.M.J., Reiter E.O., Davila N., Shaw M. A., Holcombe J.H., Baumann G. Serum growth hormone (GH)-binding protein/receptor: an important determinant of GH responsiveness. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. - Vol. 75.-P. 1464-1469.

155. Maschera B., Ray K., Burns K., Volpe F. Overexpression of an enzymically inactive interleukin-1-receptor-associated kinase activates nuclear factor-kappaB. // Biochem. J. 1999. - Vol.339. - P. 227-231.

156. Mayo K.E.Molecular cloning and expression of pituitary-specific receptor for growth hormone-releasing hormone. // Mol. Endocrinol. 1992. - Vol.6. -P. 1734-1744.

157. Mazzoccoli G., Correra M., Bianco G., De Cata A., Balzanelli M., Giuliani A., Tarquini R. Age-related changes of neuro-endocrine-immune interactions in healthy humans. // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 1997. - Vol.11. - P.143-147.

158. McCann S.M., Kimura M., Karanth S., Yu W.H., Rettori V. Nitric oxide controls the hypothalamic-pituitary response to cytokines. // Neuroimmunomodulation. 1997. - Vol.4. - P.98-106.

159. McCann S.M., Lyson K., Karanth S., Gimeno M., Belova N., Kamat A., Rettori V. Mechanism of action of cytokines to induce the pattern of pituitary hormone secretion in infection. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1995. - Vol.771. - P.386-395.

160. McCormick A., Brady H., Theil L.,Karin M. Regulation of the pituitary-specific homeobox gene GHF1 by cell-autonomous and environmental cues.// Nature. -1990. — Vol.345. P.829-832.

161. Mol J.A., Van Garden E., Seman P.J., Wolswinkel J., Rijinberk A., Rutteman G. Growth hormone mRNA in mammary gland tumours of dog and cats.// J. Clin. Invest. 1995. - Vol.95. - P.2028-2034.

162. Murphy WJ., Durum S.K., Longo D.L. Differential effects of growth hormone and prolactin on murine T cell development and function. // J. Exp. Med. -1993.-Vol.178.-P.231-236.

163. Murphy W.J., Durum S.K.,. Anver M.R and Longo D.L. Immunologic and hematologic effects of neuroendocrine hormones. Studies on DW/J dwarf mice.//J. Immunol. 1992. - Vol. 148. - P. 3799-3805.

164. Murphy W.J., Rui H. and Longo D.L. Effects of growth hormone and prolactin immune development and function.// Life Sci. 1995. - Vol. 57. - P. 1-14.

165. Mustafa A., Nyberg F., Mustafa M., Bakhiet M., Mustafa E., Winblad B., and Adem, A. Growth hormone stimulates production of interferon-gamma by human peripheral mononuclear cells. //Horm. Res. 1997. - Vol. 48,№1. - P. 11-15.

166. Muzio M., Ni J., Feng P., Dixit V.M. IRAK (Pelle) family member IRAK-2 and MyD88 as proximal mediators of IL-1 signaling. // Science. 1997. - Vol.278. - P.1612-1615.

167. Niimi M., Sato M., Wada Y., Tamaki M., Takahara J., Kawanishi K. Analysis of growth hormone release from rat anterior pituitary cells by reverse hemolytic plaque assay: influence of interleukin-1. //Life Sci. 1994. - Vol.55. -P.1807-1813.

168. O'Neill L.A., Greene C. Signal transduction pathways activated by the IL-1 receptor family: ancient signaling machinery in mammals, insects, and plants. // J. Leukoc. Biol. 1998. - Vol. 63. -P.650-657.

169. Ono M., Takayama Y., Rang-Weawer M., Sakata S., Yasunaga T., Nasa T., Kawauchi H. cDNA cloning of somatolactin, a pituitary protein related to growth hormone and prolactin. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990. - Vol.87. -P .4330-4334.

170. Orencole S.F., Vannier E., Dinarello C.A. Circulating levels of IL-1 soluble receptors in health and after endotoxin or IL-2 administration.// Cytokine. -1995. Vol.6.-P.554-561.

171. Palmetshofer A., Zechner D., Luger T.A., Barta A. Splicing variants of the human growth hormone nRNA Detection in pituitary, mononuclear cells and dermal fibroblastes.// Mol.Cell.Endocrinol. - 1995. - Vol.113. - P.225-234.

172. Payne L.C., Krueger J.M. Interactions of cytokines with the hypothalamus-pituitary axis.//J. Immunother. 1992. -Vol.12. -P.171-173.

173. Payne L.C., Obal F., Opp M.R., Krueger J.M. Stimulation and inhibition of growth hormone secretion by interleukin-1 beta: the involvement of growth hormone-releasirig hormone. // Neuroendocrinology. 1992. - Vol. 56. - P.l 18123.

174. Pierpaoli W., Sorkin E. Hormones and immunological capacity. // J.Immunol.-1968.-V.101 .- P.1036-1043.

175. Postel-Vinay M.C. Growth hormone- and prolactin-binding proteins: soluble forms of receptors. // Horm. Res. 1996. - Vol.45. - P.178-181.

176. Postel-Vinay M.C., De Mello C., Gagnerault M.C. and Dardenne M. Growth hormone stimulates the proliferation of activated mouse T lymphocytes.// Endocrinology.-Vol. 138. 1997.-P. 1816-1820.

177. Postel-Vinay M.C., Finidori J., Goujon L., Martini J.F., Delehaye Z., Kelly P.A. Growth hormone receptor. // Ann. Endocrinol. (Paris). 1991. - Vol.52. -P.469-473.

178. Postel-Vinay M.C., Finidori J., Sotiropoulos A., Dinerstein H., Martini J.F., Kelly P.A. Growth hormone receptor. Structure and signal transduction. // Ann. Endocrinol. (Paris). 1995. - Vol.56. - P.209-212.

179. Postel-Vinay M.C., Kelly P.A. Growth hormone receptor signalling. // Baillieres. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 10. - P.323-336.

180. Rabinovitch A., Quigley C. and Rechler M.M. Growth hormone stimulates islet B-cell replication in neonatal rat pancreatic monolayer cultures. // Diabetes. -1983.- Vol. 32. -P. 307-312.

181. Rapaport R., Petersen B,, Skuza K.A., Heim M., Goldstein S. Immune functions during treatment of growth hormone-deficient children with biosynthetic human growth hormone. // Clin. Pediatr. (Phila). -1991. Vol.30. - P.22-27.

182. Renner U., Newton C.J., Pagotto U., Sauer J., Arzt E., Stalla G.K. Involvement of interleukin-1 and interleukin-1 receptor antagonist in rat pituitary cell growth regulation.//Endocrinology. 1995.- Vol. 136. - P.3186-3193.

183. Rettori V., Jurcovicova J., McCann S.M. Central action of interleukin-1 in altering the release of TSH, growth hormone, and prolactin in the male rat. // J. Neurosci. Res. 1987. -Vol.18. -P.179-183.

184. Roubenoff R. Hormones, cytokines and body composition: can lessons from illness be applied to aging?// J. Nutr. 1993. -Vol.123. -P.469-473.

185. Rubartelli A., Cozzolino F., Talio M., Sitia R. A novel secretory pathway for interleukin-1 beta, a protein lacking a signal sequence. // EMBO J. 1990. -Vol.9.-P.1503-1510.

186. Saggese G., Federico G., Cinquanta L. In vitro effects of growth hormone and other hormones on chondrocytes and osteoblast-like cells. // Acta. Paediatr. Suppl. 1993. - Vol.82, Suppl.391. - P.54-59.,

187. Sakai M., Kobayashi M., Kawauchi H. In vitro activation of fish phagocytic cells by GH, prolactin and somatolactin. // J. Endocrinol. 1996. - Vol.151. -P.113-118.

188. Scarborough D.E. Cytokine modulation of pituitary hormone secretion.// Ann. N. Y. Acad. Sci. 1990. -Vol.594.-P. 169-187.

189. Schimpff R.M., Repellin A.M. Production of interleukin-1-alpha and interleukin-2 by mononuclear cells in healthy adults in relation to different experimental conditions and to the presence of growth hormone. // Horm. Res. -1990.-Vol.33.-P. 171-176.

190. Schindler R., Gelfand J.A., Dinarello C.A.Dissociation between interleukin-lbeta mRNA and protein synthesis in human peripheral blood cells. // Blood. -1990.-Vol.76.-P.1631-1638.

191. Serri O., StJacques P., Sartippour M., and Renier G. Alterations of monocyte function in patients with growth hormone (GH) deficiency: Effect of substitutive GH therapy.// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol.84, №1. - P. 58-63.

192. Shemerovskaia T.G. and Kovaleva I.G. Stimulation of cellular immunity and immunologic memory be somatotropic hormone. // Biull. Eksp. Biol. Med. -Vol. 79.-1975. -P. 78-80.

193. Shinkai S., Konishi M., and Shephard R. J. Aging and immune response to exercise. // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1998. - Vol. 76, №5. - P. 562-572.

194. Shirakawa F., Tanaka Y., Ota T., Suzuki H., Eto S., Yamashita U. Expression of interleukin-1 receptors on human peripheral T cells.// J.Immunol. 1987. - Vol. 138. -P.4243-4256.

195. Simbirtsev A.S., Pigareva V.G., Kalinina N.M., Sorokin E.M., Ketlinskii S.A. The biological activity of human recombinant interleukin-1 beta when administered in vivo. // Vestn. Ross. Akad. Med. Nauk. 1993.- P.18-22.

196. Sims J.E., Gayle M.A., Slack J.L., Anderson M.R., Bird T.A., Giri J.G., Colotta F. et al. Interleukin-1 signaling occurs exclussivly via the type I receptor.// Proc. Natl. Acad. Sci.USA. 1993. - Vol.90. - P.6155-6167.

197. Skibeli V., Rokkones E., Gautvik K.M. Growth hormone and prolactin receptors belong to a new receptor family. Biological and medical aspects. // Tidsskr. Nor. Laegeforen. 1993.-Vol.113.-P.725-730.

198. Slack J.L., Schokly K. et al. Identification of two major sites in the type I interleukin-1 receptor cytoplasmic region responsible for coupling to pro-inflamatory signaling pathways.// J. Biol. Chem. 1998. - Vol.275, - P. 46704678.

199. Stred S.E., Stubbart J.R., Argetsinger L.S., Shafer J.A., Carter-Su C. Demonstration of growth hormone (GH) receptor-associated tyrosine kinase activity in multiple GH-responsive cell types. // Endocrinology. 1990. — Vol.127.-P.2506-2516.

200. Stylianou E., O'Neil L., Rawlinson L. et al. Interleukin-1 induces NF-kappa B throwgh its type I but not its type II receptor in limphocytes.// J.Biol.Chem.-1992. Vol.267.-P.15836-15841.

201. Takada Y., Bando H., Miyamoto Y., Kosaka M. and Sano T.Effect of growth hormone on immune function in normal and hypophysectomised rats.// Nippon. Naibunpi. Gakkai. Zasshi. 1991. - Vol. 67. - P. 1162-1177.

202. Takagi K., Suzuki F., Barrow R.E., Wolf S.E., Herndon D.N. Recombinant human growth hormone modulates Thl and Th2 cytokine response in burned mice.//Ann. Surg. 1998. - Vol.228. - P. 106-111.

203. Talwar G.P., Hanjan S.N., Kidwai Z., Gupta P.D., Mehrotra N.N., Saxena R. and Bhattarai Q. Growth hormone action on thymus and lymphoid cells. // Amsterdam, Excerpta Medica, 1976. - Vol.3. - P.54-56.

204. Tannenbawm G.S. Neuroendocrine control of growth hormone secretion.// Acta. Paediatr. Scand. Suppl. 1991. - Vol.372. - P.5-16.

205. Thellin O., Coumans B., Devos S., Hooghe-Peters E.L., Zorzi W., Igout A., Heinen E., Hooghe R. Limited effects of placental and pituitary growth hormone on cytokine expression in vitro.// Eur. Cytokine Netw. 2000. - Vol. 11. - P. 452-455.

206. Thomas H., Green I.C., Wallis M., Aston R. Heterogeneity of growth-hormone receptors detected with monoclonal antibodies to human growth hormone. // Biochem. J. 1987. - Vol.243. - P.365-372.

207. Thomas J.A., Allen J.L., Tsen M., Dubnicoff T., Danao J., Liao X.C., Cao Z., Wasserman S.A. Impaired cytokine signaling in mice lacking the IL-1 receptor-associated kinase. // J. Immunol. 1999. - Vol. 163. - P.978-984.

208. Tritos N.A., Mantzoros C.S. Recombinant human growth hormone: Old and novel uses.//Am. J.Med.- 1998.-Vol.105.-P. 44-57.

209. Tseng Y.H., Kessler M.A., Schuler L.A. Regulation of interleukin (IL)-1 alpha, IL-1 beta, and IL-6 expression by growth hormone and prolactin in bovine thymic stromal cells. // Mol. Cell. Endocrinol. 1997. - Vol.128. - P.l 17-127.

210. Ucla C., Roux-Lombard P., Fey S., Daer J.M., March B. Interferon gamma drastically modifies the regulation of interleukin-1 genes by endotoxin in U937 cells.//J.Clin. Investig. 1990.-Vol. 85.-P. 185-201.

211. Varma S., Sabharwal P., Sheridan J.F., Malarkey W.B. Growth hormone secretion by human peripheral blood mononuclear cells detected by an enzyme-linked immunoplaque assay. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993. - Vol. 76. -P.49-53.

212. Vig E., Green M., Liu Y., Donner D.B., Mukaida N., Goebl M.G., Harrington M.A. Modulation of tumor necrosis factor and interleukin-1-dependent NF-kappaB activity by mPLK/IRAK. // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274. -P. 13077-13084.

213. Wakai K., Tsushima T., Murakami H., Isozaki O., Demura H., Nozoe Y., Yamada H. Protein kinase C (PKC)-mediated growth hormone (GH) actions. // Endocr. J. 1998. - Vol.45. - P.97-99.

214. Wang Y.D., Wong K., Wood W.I. Intracellular tyrosine residues of the human growth hormone receptor are not required for the signaling of proliferation or Jak-STAT activation. // J. Biol. Chem. 1995. - Vol.270. - P.7021-7024.

215. Warwick-Davies J., Lowrie D.B., Cole P.J. Growth hormone is a human macrophage activating factor. Priming of human monocytes for enhanced release ofH202. //J. Immunol. 1995. - Vol.154. -P.1909-1918.

216. Watanabe N., Kobayashi Y. Selective release of a processed form of interleukin 1 alpha.// Cytokine. 1994. - Vol.6. - P.597-601.

217. Wells J.A. Binding in the growth hormone receptor complex. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1996.-Vol.93.-P. 1-6.

218. Wells J.A., Cunningham B.C., Fuh G., Lowman H.B., Bass S.H., Mulkerrin M.G., Ultsch M., deVos A.M. The molecular basis for growth hormone-receptor interactions. // Recent. Prog. Horm. Res. 1993. - Vol.48. - P.253-275.

219. Wesche H., Henzel W.J., Shillinglaw W., Li S., Cao Z. MyD88: an adapter that recruits IRAK to the IL-1 receptor complex. // Immunity. 1997. - Vol.7.-P.837-847.

220. Wiedermann C J., Niedermuhlbichler M., Beimpold H., Braunsteiner H. In vitro activation of neutrophils of the aged by recombinant human growth hormone. // J. Infect. Dis. 1991.- Vol.164. - P.1017-1020.

221. Wu H., Devi R., Malarkey W.B. Localization of the growth hormone messenger ribonucleic acid in the human immune system a clinical research center study.// J.Clin. Endo.Metab. - 1996.- Vol.81. - P.1278-1282.

222. Yamin T.T., Miller D.K. The interleukin-1 receptor-associated kinase is degraded by proteasomes following its phosphorylation. // J. Biol. Chem. -1997. Vol.272. - P.21540-21547.

223. Yang Y., Guo L., Ma L., Liu X. Expression of growth hormone and insulin-like growth factor in the immune system of children. // Horm. Metab. Res. 1999. -Vol.31.-P.380-384.

224. Yong K., Khwaja A. Leucocyte cellular adhesion molecules. // Blood. Rev. -1990.-Vol.4.-P.211-225.

225. Yoshida A., Ishioka C., Kimata H., Mikawa H. Recombinant human growth hormone stimulates B cell immunoglobulin synthesis and proliferation in serumfree medium. // Acta. Endocrinol. (Copenh). 1992. - Vol. 126. - P.524-529.

226. Yosizato H., Fujikawa T., Soya H. The growth hormone gene is expressed in the lateral hypotalamus: enchancement by GH-realising hormone and repression by restant stress.//Endocrinol. 1998. - Vol.139.-P.2545-2551.

227. Zhu T., Goh E.L. Growth hormone stimulates the tyrosine phosphorilaiion and association of p 125 focal adgesion kinase (FAK) with JAK-2: FAK is not required for stat-madiated transcription.// J.Biol.Chem. 1998. - Vol. 96. -P.7172-7198.