Модификация 1,2,4,5-тетразинов и азоло[1,2,4,5]тетразинов под действием нуклеофилов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Толщина, Светлана Геннадьевна

• Толщина, Светлана Геннадьевна
• кандидат химических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат химических наук Толщина, Светлана Геннадьевна

Обозначения и сокращения.

Введение.

Глава 1. Синтез и реакции с нуклеофилами 1,2,4,5-тетразинов и их азолоаннелированных производных (литературный обзор).

1.1. Способы получения 1,2,4,5-тетразинов.

1.1.1. Синтез 1,2,4,5-тетразинов с алкильными и арильными заместителями.

1.1.2. Синтез 1,2,4,5-тетразинов с уходящими группами.

1.2. Реакции 1,2,4,5-тетразинов с нуклеофилами.

1.2.1. Нуклеофильное замещение уходящих групп.

1.2.2. Нуклеофильное замещение водорода.

1.2.3. Азафильное присоединение.

1.3. Синтез и превращения азоло[1,2,4,5]тетразинов.

1.3.1. Пирроло[ 1,2-Ь] [ 1,2,4,5]тетразины.

1.3.2. Имидазо[1,2-6][1,2,4,5]тетразины.

1.3.3. [ 1,2,4]Триазоло[4,3-6][ 1,2,4,5]тетразины.

1.3.4. Тетразоло[1,5-6][1,2,4,5]тетразины.

Глава 2. Модификация 1,2,4,5-тетразинови азоло[1,2,4,5]тетразинов под действием нуклеофилов (обсуждение результатов).

2.1. Реакции 3,6-ди(азол-1-ил)-1,2,4,5-тетразинов с нуклеофилами.

2.1.1. Взаимодействие с И-нуклеофилами.

2.1.2. Синтез и превращения 1,2,4,5-тетразинов, замещенных Б-нуклеофилами.

2.1.3. Взаимодействие с О-нуклеофилами.

2.1.4. Взаимодействие с С-нуклеофилами.

2.2. Синтез азолоаннелированных 1,2,4,5-тетразинов.

2.2.1. Синтез пирроло[1,2-6][1,2,4,5]тетразинов.

2.2.2. Синтез новых производных имидазо[1,2-&][1,2,4,5]тетразина.

2.2.3. Циклизация (1,2,4,5-тетразин-3-ил)гидразонов в 3,7-дигидро 1,2,4]триазоло[4,3 -Ь] [ 1,2,4,5]тетразины.

2.2.4. Синтез [1',2,,4,]триазоло[4,,3':1,5][1,2,4]триазоло[4,3-^][1,2,4,5]-тетразинов.

2.3. Взаимодействие азолоаннелированных 1,2,4,5-тетразинов с нуклеофилами.

2.3.1. Взаимодействие с Б-нуклеофилами.

2.3.2. Взаимодействие с С-нуклеофилами.

2.4. Биологическая активность производных 1,2,4,5-тетразина.

2.4.1. Противотуберкулезная активность.

2.4.2. Активность против вируса диареи крупного рогатого скота.

2.4.3. Активность в отношении ВИЧ-инфекции.

2.4.4. Антиоксидантная активность.

Глава 3. Экспериментальная часть.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Модификация 1,2,4,5-тетразинов и азоло[1,2,4,5]тетразинов под действием нуклеофилов»

Наличие в структуре 1,2,4,5-тетразина четырех акцепторных атомов азота определяет уникальность физико-химических свойств данного гетероцикла, что приводит к активному поиску в ряду тетразинов новых материалов для медицины и техники, в частности энергонасыщенных соединений, материалов с люминесцентными свойствами, электрохимически активных веществ, компонентов сенсорных устройств. Особый интерес представляют азоло[1,2,4,5]тетразины, являющиеся полиазотсодержащими аналогами пуринов, перспективными для создания на их основе новых биологически активных веществ.

Для успешного решения проблемы построения целевых структур с заданными свойствами требуется развитие методов синтеза и функционализации 1,2,4,5-тетразинов и их азолоаннелированных производных. Основным способом модификации неаннелированных 1,2,4,5-тетразинов является нуклеофильное замещение традиционных уходящих групп (галоген, метилмеркапто) в С(3) и С(6) положениях цикла, однако в этом случае исходные соединения недостаточно стабильны и труднодоступны. На примере 3,5-диметилпиразолильных заместителей показано, что тетразины с гетероциклическими уходящими группами выгодно отличаются устойчивостью и удобством синтеза, поэтому перспективным является развитие методов модификации 3,6-ди(азолил-1-ил)-1,2,4,5-тетразинов под действием нуклеофилов.

Азолоаннелированные тетразины, несмотря на проявляемый к ним интерес, остаются малораспространенным классом соединений. Это связано главным образом с отсутствием удобных методов их синтеза, а также с препаративными трудностями в получении их предшественников -несимметрично 3,6-дизамещенных 1,2,4,5-тетразинов. Из-за малой доступности азолотетразинов их реакционная способность, в частности, реакции с нуклеофилами, остаются практически не исследованными.

Таким образом, разработка эффективных методов функционализации производных 1,2,4,5-тетразина нуклеофилами, а также создание новых способов синтеза и модификации азоло[1,2,4,5]тетразинов являются актуальными задачами.

Цель работы: модификация 1,2,4,5-тетразинов и азоло[1,2,4,5]тетразинов под действием нуклеофилов; установление факторов, влияющих на синтетический результат реакций. Для достижения указанной цели поставлены следующие задачи: функционализация 1,2,4,5-тетразинов, содержащих гетероциклические уходящие группы, под действием N-, S-, О- и С-нуклеофилов; синтез новых азолоаннелированных 1,2,4,5-тетразинов на основе полученных 3,6-дизамещенных производных; исследование реакций азоло[1,2,4,5]тетразинов с S- и С-нуклеофилами; изучение биологической активности полученных продуктов. Научная новизна. Синтезированы новые производные 1,2,4,5тетразина, моно- и дизамещенные фрагментами функционализированных аминов, меркаптанов, спиртов и СН-активных соединений.

Разработаны новые методы синтеза неизвестных ранее азоло[1,2,4,5]тетразинов: циклизация 1,2,4,5-тетразинов, содержащих цианометильный фрагмент, под действием ацетилацетона или ацетоуксусного эфира в пирроло[1,2-b] [ 1,2,4,5]тетразины; циклоконденсация тетразинов, замещенных ацеталем аминоуксусного альдегида, в имидазо[1,2-6][1,2,4,5]тетразины; изомеризация тетразинилгидразонов кетонов в стабильные 3,7-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-6][1,2,4,5]тетразины, в том числе спироциклические соединения. термическое превращение 3,3'-азобис(1,2,4,5-тетразинов) в полиазотсодержащие трициклические системы [Г,2',4']триазоло[4,,3':1,5][1,2,4]триазоло[4,3-6][1,2,4,5]тетразины.

Впервые обнаружены процессы нуклеофильного ароматического замещения водорода 8-нуклеофилами в имидазольном цикле, активированном аннелированным тетразиновым фрагментом. Синтезированы новые 6-замещенные и 6,7-дизамещенные меркаптанами производные имидазо[ 1,2-6] [ 1,2,4,5]тетразина.

Обнаружены и исследованы новые реакции азоло[1,2,4,5]тетразинов с СН-активными соединениями, инициируемые редкой в химии гетероциклов атакой нуклеофила по атому азота и приводящие к образованию производных неизвестных ранее азагетероциклических систем на основе 1,2,4,6-тетразепина - [1,2,4]триазоло[4,3-6][1,2,4,6]тетразепина,

Г,2',4']триазоло[4',3,:1,5][1,2,4]триазоло[4,3-6][1,2,4,6]тетразепина и тетразоло[1,5-6][1,2,4,6]тетразепина, а также новых производных азолопиримидинов.

Практическая значимость работы. Разработаны методы введения в тетразиновый цикл фрагментов спиртов, меркаптанов и СН-активных соединений с использованием в качестве объектов для модификации стабильных и синтетически доступных 3,6-ди(азол-1-ил)-1,2,4,5-тетразинов. Предложены способы циклизации 3,6-дизамещенных 1,2,4,5-тетразинов, приводящие к неизвестным ранее азолоаннелированным производным. Разработан оригинальный метод синтеза азоло[1,2,4,6]тетразепинов, заключающийся в расширении 1,2,4,5-тетразинового цикла при действии СН-активных соединений.

Среди синтезированных соединений выявлены вещества с противовирусной и антиоксидантной активностью. Обнаружены производные 1,2,4,5-тетразина, обладающие противотуберкулезной активностью, отличающиеся механизмом действия от применяемых в медицине препаратов.

Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликовано 7 статей. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на Международном конгрессе по органической химии (Казань,

2011), I Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), IV Международной конференции «Высокоспиновые молекулы и молекулярные магнетики» (Екатеринбург, 2008), XXIII Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Одесса, 2007), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), IX научной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006).

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Толщина, Светлана Геннадьевна

выводы

1. Показана эффективность использования 3,6-ди(азол-1-ил)-1,2,4,5-тетразинов в качестве исходных соединений для функционализации тетразинового цикла в реакциях с Ы-, 8-, О- и С-нуклеофилами.

2. На основе синтезированных 3,6-дизамещенных 1,2,4,5-тетразинов разработаны новые методы синтеза азолоаннелированных производных. Получен ряд неизвестных ранее пирроло[ 1,2-6]-, имидазо[ 1,2-6]- и [1,2,4]триазоло[4,3-6][1,2,4,5]тетразинов.

3. Установлено, что аннелирование азольного фрагмента приводит к снижению активности в реакциях нуклеофильного замещения уходящей группы при атоме углерода тетразинового цикла и к появлению новых центров нуклеофильной атаки (атом азота в тетразиновом цикле и атомы углерода в азольной части).

4. Выявлено, что в азолоаннелированных тетразинах вместо замещения гетероциклической уходящей группы реализуется необычная атака С-нуклеофилов по атому азота тетразинового цикла. Действие СН-активных соединений, активированных карбонильными фрагментами, приводит к новым реакциям расширения тетразинового цикла с образованием производных 1,2,4,6-тетразепина - [1,2,4]триазоло[4,3-6] [ 1,2,4,6]тетразепинов, [ГД'^триазоло^З': 1,5] [1,2,4]триазоло-[4,3-6][1,2,4,6]тетразепинов и тетразоло[1,5-6][1,2,4,6]тетразепинов. Азафильная атака карбаниона, генерированного из малононитрила, приводит к новому превращению азолотетразинов в азолопиримидины.

5. Впервые обнаружены процессы нуклеофильного ароматического замещения атомов водорода 8-нуклеофилами в имидазольном цикле, активированном аннелированным тетразиновым фрагментом.

6. Выявлены соединения с противотуберкулезной, противовирусной и антиоксидантной активностью, представляющие интерес для дальнейшего изучения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Толщина, Светлана Геннадьевна, 2011 год

1. Wiley P.F. In "Chemistry of 1,2,3-triazines and 1,2,4-triazines, tetrazines, and pentazines" in "The chemistry of Heterocyclic Compounds", vol.33 / Eds. A.Weissberger and E.C.Taylor. New York: "John Wiley & Sons Interscience". - 1978.-P. 1073-1283.

2. Neunhoffer H. "Tetrazines and pentazines" in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", vol.3 / Eds. A.J. Boulton, A. McKillop. Oxford: "Pergamon". -1984.-P. 555-572.

3. Saiier J. "1,2,4,5-Tetrazines" in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II", vol.6 / Eds. A.R. Katritzky, C.W. Rees, and E.F.V. Scriven. Oxford: "Pergamon".- 1996.-P. 901-957.

4. Neunhoffer H. "1,2,4,5-Tetrazines" in "Houben-Weyl methods of organic chemistry", vol. E9c / Ed. E. Schaumann. Stuttgart: "Georg Thieme Verlag". - 1998. - P. 870-916.

5. Bohler M. "Six-membered hetarenes with more than three heteroatoms" in "Science of synthesis, Houben-Weyl methods of molecular transformations", vol. 117 / Ed. S.M. Weinreb. Stuttgart: "Georg Thieme Verlag". - 2006. -P. 585-626

6. B. Stanovnik, U. Groselj, J. Svete. "1,2,4,5-Tetrazines" in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry III", vol. 9 / Eds. A.R. Katritzky, C.A. Ramsden, E.F.V. Scriven, and R.J.K. Taylor. "Elsevier". - 2008. - P. 641-713.

7. Saracoglu N. Recent advances and applications in 1,2,4,5-tetrazine chemistry // Tetrahedron. 2007. - V. 63. - P. 4199-4236.

8. Ковалев Е.Г., Постовский И.Я., Русинов Т.Д., Шегал И.Л. Циклоприсоединение к симм-тетразинам (реакция Карбони-Линдсея) // Химия гетероцикл. соединений 1981. №11. - С. 1462-1478.

9. Sauer J., Heldmann D.K., Hetzenegger J., Krauthan J., Sichert H., Schuster J. 1,2,4,5-Tetrazine: Synthesis and reactivity in 4+2.cycloadditions // Eur. J. Org. Chem. 1998. - Vol. 12. - P. 2885-2896.

10. Clavier G., Audebert P. s-Tetrazines as building blocks for new functional molecules and molecular materials // Chem. Rev. 2010. - Vol. 110. - 32993314.

11. Soloducho J., Doskocz J., Cabaja J., Roszak S. Practical synthesis of bis-substituted tetrazines with two pendant 2-pyrrolyl or 2-thienyl groups, precursors of new conjugated polymers // Tetrahedron. 2003. - Vol. 59. - P. 4761-4766.

12. Rao G.-W., Hu W.-X. Synthesis, structure analysis, and antitumor activity of 3,6-disubstituted-l,4-dihydro-l,2,4,5-tetrazine derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2006. Vol. 16. - P. 3702-3705.

13. Audebert P., Sadki S., Miomandre F., Clavier G., Vernieres M.C., Saoud M., Hapiot P. Synthesis of new substituted tetrazines: electrochemical and spectroscopic properties // New. J. Chem. 2004. - Vol. 28. - P. 387-392.

14. Sauer J., Pabst G.R., Holland U., Him H.-S., Loebbecke S. 3,6-Bis(2H-tetrazol-5-yl)-l,2,4,5-tetrazine: a versatile bifunctional building block for the synthesis of linear oligoheterocycles // Eur. J. Org. Chem. 2001. - P. 697706.

15. Sauer J., Heldmann D.K., Hetzenegger J., Krauthan J., Sichert H., Schuster J. 1,2,4,5-Tetrazine: synthesis and reactivity in 4+2.cycloadditions // Eur. J. Org. Chem. 1998. - P. 2885-2896.

16. Sagot E., Le Roux A., Soulivet C., Pasquinet E., Poullain D., Girard E., Palmas P. Synthesis of linear and hyperbranched tetrazine-based polyhetarylene assemblies with high nitrogen content // Tetrahedron. 2007. -Vol. 63.-P. 11189-11194.

17. Hunter D., Neilson D.G. Formation of 4-hydroxy-3-(a-hydroxybenzyl)-4-phenyl-2-pyrazolin-5-one from the interaction of 3,6-bis-(a-hydroxybenzyl)-s-tetrazine with potassium hydroxide in methanol // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.- 1981.-P. 1371-1374.

18. Jensen K.A., Pedersen C. Studies of thioacids and their derivatives. VI. Formation of thiadiazoles and tetrazines in the preparation of thiohydrazides // Acta Chem. Scand. 1961. -Vol. 15.-P. 1124-1129.

19. Hartmann K.-P., Heuschmann M. Steric effects on the regioselectivity in two-step Diels-Alder reactions of 1,2,4,5-tetrazines with 2-cyclopropylidene-4,5-dihydro-l,3-dimethyl-imidazolidine // Tetrahedron. 2000. - Vol. 56. - P. 4213-4218.

20. Biedermann N., Sauer J. Synthesis and reactions of 6,6'-diphenyl-3,3'-bis-1,2,4,5-tetrazine // Tetrahedron Lett. 1994. - Vol. 35. - P. 7935-7938.

21. Pilgram K., Skiles R.D. Unsymmetrically 3,6-disubstituted s-tetrazines. Synthesis of 3-aryl-6-(perfluoroalkyl)-l,2,4,5-tetrazines and 1,2-dihydro derivatives // J. Org. Chem. 1976. - Vol. 41. - 3392-3395.

22. Sandstrom J. The true dithio-p-urazine and some related sym-tetrazine derivatives//Acta Chem. Scand. 1961.-Vol. 15.-P. 1575-1582.

23. Esmall R., Kurzer F. Heterocyclic compounds from urea derivatives. Part XXIII. Thiobenzoylated thiocarbonohydrazides and their cyclisation // J. Chem.Soc. Perkin Trans. I. 1975. - P. 1787-1791.

24. Fields S.C., Parker M.H., Erickson W.R. A simple route to unsymmetrycally substituted 1,2,4,5-tetrazines // J. Org. Chem. 1994. - Vol. 59. - N 26. - P. 8284-8287.

25. Werbel L.M., McNamara D.J., Colbry N.L., Johnson J.L., Degnan M.J., Whitney B. Synthesis and antimalarial effects of Ar,ALdialkyl-6-(substituted phenyl)-1,2,'4,5-tetrazin-3-amines // J. Heterocycl. Chem. 1979. - Vol. 16. -P. 881-894.

26. Ершов B.A., Постовский И.Я. Взаимодействие гидразина s-тетразина с галогенами // Химия гетероцикл. соединений. 1971. - Т. 4. - С. 571-572.

27. Grakauskas V.A., Tomasewski A.J., Horwitz J.P. Some 3,6-unsymmetrically disubstituted 1,2,4,5-tetrazines // J. Amer. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80. - P. 3155-3159.

28. Schirmer U., Wuerzer В., Meyer N., Neugebauer F.A., Fischer H. Tetrazine herbicides // Ger. Offen. 1986. - DE 3508214 AI 19860911.

29. Chavez D.E., Hiskey M.A. 1,2,4,5-tetrazine based energetic materials // J. Energ. Mater. 1999. - Vol. 17. - P. 357-377.

30. Helm M.D., Plant A., Harrity J.P.A. A novel approach to functionalised pyridazinone arrays // Org. Biomol. Chem. 2006. - Vol. 4. - P. 4278-4280.

31. Coburn M.D., Buntain G.A., Harris B.W., Hiskey M.A., Lee K.-Y., Ott D.G. An improved synthesis of 3,6-diamino- 1,2,4,5-tetrazine from triaminoguanidine and 2,4-pentanedione // J.Heterocycl.Chem. 1991. - Vol. 28.-P. 2049-2050.

32. Butler R.N., Scott F.L., Scott R.D. Sequential attack by a diketone on a polyhydrazine; the reaction of triaminoguanidine with acetylacetone // J. Chem. Soc. (C). 1970. - Vol. 18. - P. 2510-2512.

33. Sakya, S. M.; Groskopf, К. К.; Boger, D. L. Preparation and inverse electron demand Diels-Alder reactions of 3-methoxy-6-methylthio-1,2,4,5-tetrazine // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38. - P. 3805-3808.

34. Boger, D. L.; Schaum, R. P.; Garbaccio, R. M. Regioselective inverse electron demand Diels-Alder reactions of N-acyl 6-amino-3-(methylthio)-l,2,4,5-tetrazines // J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63. - P. 6329-6337.

35. Hamasaki, A.; Ducray, T.; Boger, D. L. Two novel 1,2,4,5-tetrazines that participate in inverse electron demand Diels-Alder reactions with an unexpected regioselectivity // J. Org. Chem. 2006. - Vol. 71. - P. 185-193.

36. Panek J.S., Zhu B. Synthesis of aromatic 1,2-diazines by inverse electron demand Diels-Alder reaction of polymer-supported 1,2,4,5-tetrazines //Tetrahedron Lett. 1996.-Vol. 37.-P. 8151-8154.

37. Mangia A., Bortesi F., Amendola U. 3-Monosubstituted and 3,6-unsymmetrically disubstituted 1,2,4,5-tetrazines. A general method of synthesis // J. Heterocycl. Chem. 1977. - Vol. 14. - P. 587-593.

38. Leconte N., Keromnes-Wuillaume A., Suzenet F., Guillaumet G. Efficient palladium-catalyzed synthesis of unsymmetrical (het)aryltetrazines // Synlett. -2007.-N2.-P. 204-210.

39. Boger D.L., Wolkenberg S.E. Total synthesis of amaryllidaceae alkaloids utilizing sequential intramolecular heterocyclic azadiene Diels-Alder reactions of an unsymmetrical 1,2,4,5-tetrazine // J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65. - P. 9120-9124.

40. Pellegatti L., Vedrenne E., Leger J.-M., Jarry C., Routier S. New heteroaromatic aminations on 5-aryl-l,2,4-triazines and 1,2,4,5-tetrazines by palladium catalysis // Tetrahedron. Vol. 66. - 2010. - P. 4383-4389

41. Franks L.A., Innes K.K. Molecular asymmetry parameters by contour analyses of infrared type-A bands // J. Chem. Phys. 1967. - Vol. 47. - P. 863-864.

42. Yamanaka H., Ohba S. Reaction of methoxy-N-heteroaromatics with phenylacetonitrile under basic conditions // Heterocycles. 1990. - Vol. 31. -P. 895-909.

43. Seitz G., Richter J. Donor-substituted benzonitriles as side-chain dienophiles in the intramolecular 4 + 2. cycloaddition with inverse electron demand // Chem. Ber. 1989. - Vol. 122. - P. 2177-2181.

44. Topp K.-D., Grote M. Synthesis and characterization of a 1,2,4,5-tetrazine-modified ion-exchange resin // React. Funct. Polym. 1996. - Vol. 31. - P. 117-136.

45. Постовский И.Я., Ершов B.A., Сидоров E.O., Серебрякова Н.В. К химии s-тетразина. V. s-Тетразинил и s-триазолинтионы // Химия гетероцикл. Соединений.-1977.-Vol. 11.-Р. 1564-1568

46. Benson S.C., Lee L., Yang L., Snyder J.K. Intramolecular inverse electron demand Diels-Alder reactions of tryptamine with tethered heteroaromatic azadienes // Tetrahedron. 2000. - Vol.56. - P. 1165-1180.

47. Novak Z., Bostai В., Csekei M., Loerincz K., Kotschy A. Selective nucleophilic substitutions on tetrazines // Heterocycles. -2003. Vol. 60. -N. 12.-P. 2653-2668.

48. Gong Y.-H., Miomandre F., Meallet-Renault R., Badre S., Galmiche L., Tang J., Audebert P., Clavier G. Synthesis and physical chemistry of s-tetrazines: which ones are fluorescent and why? // Eur. J. Org. Chem. 2009. - N 35. -P. 6121-6128.

49. Audebert P., Miomandre F., Clavier G., Vernieres M.-C., Badre S., Meallet-Renault R. Synthesis and properties of new tetrazines substituted by heteroatoms: Towards the world's smallest organic fluorophores // Chem. Eur. J.-2005.-Vol. 11.-P. 5667-5673.

50. Dumas-Verdes C., Miomandre F., Lepicier E., Galangau O., Vu T.T., Clavier G., Meallet-Renault R., Audebert P. BODIPY-Tetrazine multichromophoric derivatives // Eur. J. Org. Chem. 2010. -N 13. - P. 2525-2535.

51. Gong Y.-H., Audebert P., Clavier G., Miomandre F., Tang J., Badre S., Meallet-Renault R., Naidus E. Preparation and physicochemical studies of new multiple rings s-tetrazines // New J. Chem. 2008. - Vol. 32. - P. 12351242.

52. Kim Y., Do J., Kim E., Clavier G., Galmiche L., Audebert P. Tetrazine-based electrofluorochromic windows: modulation of the fluorescence through applied potential // J. Electroanal. Chem. 2009. - Vol. 632. - P. 201-205.

53. Tucker M.J., Courier J.R., Chen J., Atasoylu O., Smith A.B., Hochstrasser R.M. Tetrazine phototriggers: probes for peptide dynamics // Angew. Chem. Int. Ed. 2010. - Vol. 49. - P. 3612-3616.

54. Novak Z., Kotschy A. First cross-coupling reactions on tetrazines // Org. Lett.- 2003. Vol. 5. - N. 19. - P. 3495-3497.

55. Латош Н.И., Русинов Г.Л., Ганебных И.Н., Чупахин О.Н. Пиразол как уходящая группа при нуклеофильном замещении в 3,6-бис(3,5-диметил-4-Х-пиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразинах // Журнал органич. химии. 1999. -Т.35.-№9.-С. 1392-1400.

56. Русинов Г.Л., Латош Н.И., Ганебных И.Н., Ишметова Р.И., Игнатенко Н.К., Чупахин О.Н. Синтез 1,2,4,5-тетразинов, симметрично и несимметрично 3,6-дизамещенных N-нуклеофилами // Журнал органической химии. 2006. - Т.42. 772-780.

57. Nhu D., Duffy S., Avery V.M., Hughes A., Baell J.B. Antimalarial 3-arylamino-6-benzylamino-l,2,4,5-tetrazines // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2010.-Vol. 20.-N 15.-P. 4496-4498.

58. Chavez D.E., Parrish D.A. New heterocycles from tetrazines and oxadiazoles // J. Heterocycl. Chem. 2009. - Vol. 46. - N 1. - P. 88-90.

59. Helm M.D., Moore J.E., Plant A., Harrity J.P.A. Synthesis of highly substituted pyridazines through alkynyl boronic ester cycloaddition reactions // Angew. Chem. Int. Ed. 2005. - Vol. 44. - N 25. - P. 3889 - 3892.

60. Cutivet A., Leroy E., Pasquinet E., Poullain D. Nucleophilic substitution with amines: dihydro-l,2,4,5-tetrazines are more useful precursors than 1,2,4,5-tetrazines // Tetrahedron Lett. 2008. - Vol. 49. - N 17. - P. 2748-2751.

61. Chavez D.E., Hiskey M.A., Naud D.L. Tetrazine explosives // Propellants, Explos., Pyrotech. 2004. - Vol. 29. - P. 209-215.

62. Chavez D.E., Hiskey M.A., Gilardi R.D. Novel high-nitrogen materials based on nitroguanyl-substituted tetrazines // Org. Lett. 2004. - Vol. 6. - P. 28892891.

63. Nuynh M.H.V., Hiskey M.A., Archuleta J.G., Roemer E.L., Gilardi R. 3,6-Di(azido)-l,2,4,5-tetrazine: A precursor for the preparation of carbon nanospheres and nitrogen-rich carbon nitrides // Angew. Chem., Int. Ed. -2004. Vol. 43. - P. 5658-5661.

64. Chavez D.E., Hiskey M.A., Gilardi R.D. 3,3'-Azobis(6-amino-l,2,4,5-tetrazine): A novel high-nitrogen energetic material // Angew. Chem., Int. Ed. -2000. V. 39.-P. 1791-1793.

65. Huynh M.H.V., Hiskey M.A., Chavez D.E., Naud D.L., Gilardi R.D. Synthesis, characterization, and energetic properties of diazido heteroaromatic high-nitrogen C-N compound // J. Am. Chem. Soc. 2005. -Vol. 127.-P. 12537-12543.

66. Rusinov G.L., Ishmetova R.I., Ganebnykh I.N., Chupakhin O.N. Hetaryl displacement in 3,6-disubstituted 1,2,4,5-tetrazines with anhydro bases of N-methylquinaldiniums // Heterocycl. Commun. 2006. - Vol. 12. - P. 99-102.

67. Bostai B., Novak Z., Benyei A.C., Kotschy A. Quinoidal tetrazines: formation of a fascinating compound class // Org. Lett. 2007. -Vol. 9. - N 17.-P. 3437-3439.

68. Counotte-Potman A., van der Plas H.C. A new synthesis of 6-(alkyl)amino-3-aryl(alkyl)-1,2,4,5-tetrazines // J. Heterocycl. Chem. 1981. - Vol. 18. - P. 123-127.

69. Counotte-Potman A., van der Plas H.C., van Veldhuizen B. 1,6-Dihydro-1,2,4,5-tetrazine, a neutral homoaromatic system // J. Org. Chem. — 1981. — Vol. 46. -N 10. -P. 2138-2141.

70. Farago J., Novak Z., Schlosser G., Csampai A., Kotschy A. The azaphilic addition of organometallic reagents on tetrazines: scope and limitations // Tetrahedron. 2004. - Vol. 60. - P. 1991-1996.

71. Wilkes M.C. "Azaphilic addition" of methyl lithium to 3,6-bisalkylthio-1,2,4,5-tetrazines: a remarkable dichotomy // J. Heterocycl. Chem. 1991. — Vol. 28.-P. 1163-1164.

72. Lorincz K., Kotschy A., Tammiku-Taul J., Sikk L., Burk P. Computational study on the reactivity of tetrazines toward organometallic reagents // J. Org. Chem. 2010. - Vol. 75. - P. 6196-6200.

73. Wei T., Zhu W., Zhang J., Xiao H. DFT study on energetic tetrazolof 1,5-6.-1,2,4,5-tetrazine and l,2,4-triazolo-4,3-&]-l,2,4,5-tetrazine derivatives // J. Hazardous Materials. 2010. - Vol. 179. - P. 581-590.

74. Wamhoff H., Strobl H.W., Jansen M., Ralle M. Synthesis of imidazo- and diimidazol,2,4,5.tetrazines; tautomerism of dihydro-1,2,4,5-tetrazines // Synthesis. 1992. -N 9. - P. 879-883.

75. Badr M.Z.A., Tadros M.E. Substitution and ring closure reactions of imidazolinone derivatives // J. Chem. Soc. of Pakistan. 1989. - Vol. 11. - N 2.-P. 150-159.

76. Chen E.K.Y., Bancerz M., Hamer G.K., Georges M.K. Verdazyl radicals as substrates for organic synthesis: unique access to tetrahydropyrazolotriazinones, pyrazolotriazinones and dihydrotetrazinylacrylonitriles // Eur. J. Org. Chem. 2010. - P. 5681-5687.

77. Lisowskaya N.A., Maslivets A.N., Aliev Z.G. Stabilization of (N-methyleneamino)imidoylketenes: synthesis of dipyrazolol,2-a;r,2'-d.[ 1,2,4,5]tetrazines // Tetrahedron. -2004. Vol. 60. - N 25. - P. 53195323.

78. Koptelov Yu.B., Kostikov R.R., Molchanov A.P., Kopf J. Catalytic dimerization of l,5-diazabicyclo3.1.0.hexane // Russ. J. Org. Chem. 1999. -Vol.35.-Nl.-P. 144-146.

79. Шушерина Н.П., Сайд M. Синтез производных пиридазина и тетразина из 2-пиронов и 2-пиридонов // Журн. органич. хим. 1976. - Т. 12. -№10.-С. 2270.

80. Neunhoeffer Н., Degen H.J. Hydrazidines. II. Synthesis of pyrrolol,2-6.[ 1,2,4,5jtetrazines // Chem. Ber. 1975. - Vol. 108. - N 11. - P. 35093517.

81. Degen H.J., Haller S., Heeg K., Neunhoeffer H. Hydrazidines. III. Synthesis of l,2,4,5-tetrazino3,2-tf.isoindoles // Chem. Ber. 1979. - Vol. 112. - N 6. -P. 1981-1990.

82. Neunhoeffer H., Karafiat U., Koehler G., Sowa B. Hydrazidines. V. Synthesis and reactions of aromatic and aliphatic hydrazidines and the N1-substituted derivatives // Lieb. Ann. Chem. 1992. - N 2. - P.l 15-126.

83. Gudmundsson K.S., Drach J.C., Townsend L.B. Synthesis of imidazol,2-a.pyridine C-Nucleosides with an unexpected site of ribosylation // J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62. - P. 3453-3459.

84. Pan S., Wang G., Shinazi R.F., Zhao K. Synthesis of novel isoxazolinyl substituted imidazol,2-a.pyridine C-nucleoside analogs // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - P. 8191-8194.

85. Lhassani M., Chavignon O., Chezal J.M., Teulade J.C., Chapat J.P., Snoeck R., Andrei G., Balzarini J., De Clercq E., Gueiffier A. Synthesis and antiviral activity of imidazol,2-a.pyridines // Eur. J. Med. Chem. 1999. -Vol. 34. -P. 271-274.

86. Rewankar G.R.; Matthews J.R., Robins R.K. Synthesis and antimicrobial activity of certain imidazol,2-a.pyrimidines // J. Med. Chem. 1975. - Vol. 18.-P. 1253-1255.

87. Rival Y., Grassy G., Michael G. Synthesis and antibacterial activity of some imidazol,2-a.pyrimidine derivatives // Chem. Pharm. Bull. 1992. - Vol. 40.-P. 1170-1176.

88. Shawali A.S., Tawfik N.M. Novel facile synthesis of imidazol,2-b.-[l,2,4,5]tetrazines with potential antimicrobial activity // Arch. Pharm. Res. -2009. Vol. 32. - N 7. - P. 975-982.

89. Ганебных И.Н. Синтез и превращения 3,6-дизамещенных и азолоаннелированных s-тетразинов. Дис. канд. хим. наук. Екатеринбург, 2003. 229 с.

90. Pellegatti L., Vedrenne Е., Leger J.-M., Jarry С., Routier S. Efficient pallado-catalyzed C6-(het)arylation of imidazol,2-6.[l,2,4,5]tetrazines under microwave irradiations // J. Comb. Chem. 2010. - Vol. 12. - N 4. - P. 604608.

91. Shawali A.S., Elsheikh S.M. Annelatedl,2,4,5.tetrazines // J. Heterocycl. Chem.-2001.-Vol. 38.-P. 541-559.

92. Ершов B.A., Постовский И.Я. Синтез соединения новой бигетероциклической системы (¿•-триазоло3,4-^.-^-тетразина) // Химия гетероцикл. соед. 1968. - № 6. - С. 1134-1135.

93. Dickinson R.G., Jacobsen N.W. 6-Substituted s-triazolo4,3-b.-s-tetrazine-3-thiols. Sensitive and specific test for aldehydes // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1: Organic and Bio-Organic Chemistry. 1975. - N 10. - P. 975-979.

94. Seccombe R.C., Kennard C.H.L. Bonding in 1,2,4-triazoles. VI. Crystal structure of 6-mercapto-3-phenyl-s-triazolo4,3-b.-s-tetrazine pyridine adduct // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2: Physical Organic Chemistry. 1973. -N 1. -P. 11-14.

95. Jacobsen N.W., Dickinson R.G. Spectrometric assay of aldehydes as 6- / mercapto-3-substituted-i-trizolo(4,3-Z7)-tetrazines // Analytic. Chem. 1974.- Vol. 46. N 2. - P. 298-299.

96. Dickinson R.G., Jacobsen N.W. A new sensitive and specific test for the detection of aldehydes: formation of 6-mercapto-3-substituted-s-triazolo4,3-è.-5-tetrazines // J. Chem. Soc., Section D: Chemical Communications.1970.-N24.-P. 1719-1720.

97. Русинов Г.Л., Ганебных И.Н., Чупахин O.H. Синтез триазоло4,3-6.-.у-тетразинов // Журн. орган, хим. 1999. - Т. 35. - № 9. - С. 1379-1383.

98. Chavez D.E., Hiskey М.А. Synthesis of the bi-heterocyclic parent ring system l,2,4-triazolo4,3-b.[l,2,4,5]tetrazine and some 3,6-disubstituted derivatives//J. Heterocycl. Chem. 1998. - V. 35.-P. 1329-1332.

99. Shawali A.S., Mosselhi A.N., Abdallah M.A., Elewa M.S. One-pot synthesis of novel l,2,3,4,5a,7,8,8b-octaaza-acenaphthylenes // J. Chem. Res. 2008. -N2.-P. 67-69.

100. Kamble R.R., Sudha B.S., Biradar D.B. Synthesis of annulated triazole derivatives containing bridgehead nitrogen atom via 1,3-dipolar cycloaddition //Ind. J. Heterocycl. Chem.-2007.-Vol. 17.-N2.-P. 121-124.

101. Ершов В.А., Постовский И.Я. К химии 5-тетразина. Гидролитическое расщепление 5-триазоло4,3-Ь.-5-тетразина // Химия гетероцикл. соед.1971. -№ 5. С. 708-710.

102. Seccombe R.C., Kennard C.H.L. Bonding in triazoles. Part III. Crystal structure of 4-amino-3-(b-benzoylhydrazino)-5-mercapto-l,2,4-triazole // J. Chem.Soc. Perkin Trans. II. 1973. - P. 4-6.

103. Ершов В. А., Постовский И. Я. Химия s-тетразина. IV. Азидо-тетразольная таутомерия моноазида s-тетразина. // Химия гетероцикл. соед. 1971. - Т. 6. - № 7. с. 711-715.

104. Huynh M.H.V., Hiskey М.А., Chavez D.E., Naud D.L., Gilardi R.D. Synthesis, characterization, and energetic properties of diazido heteroaromatic high-nitrogen C-N compound // J. Am. Chem. Soc. 2005. - Vol. 127. - P. 12537-12543.

105. Licht H-H., Ritter H. New energetic materials from triazoles and tetrazines // J. Energ. Mat. 1994.-V. 12.-N4.-P. 223-235.

106. Hammerl A., Klapoetke T.M., Rocha R. Azide-tetrazole ring-chain isomerism in polyazido-l,3,5-triazines, triazido-s-heptazine, and diazidotetrazines // Eur. J. Inorg. Chem. -2006. -N 11. P. 2210-2228.

107. Zelenin K.N., Tugusheva A.R., Yakimovich S.I., Alekseev V.V., Zerova E.V. 5-Hydroxy-2-pyrazolines and some of their 1-substituted analogs // Chem. Heterocycl. Сотр. 2002. - V. 38. - No. 6. - P. 668-676.

108. Jordan В .J., Pollier M.A., Miller L.A., Tiernan C., Clavier G., Audebert P., Rotello V.M. Redox-modulated recognition of tetrazines using thioureas // Org. Lett. 2007. - Vol. 9. - 2835-2838.

109. Шишкин Д.В., Шаймуратова A.P., Лобов A.H., Байбулатова Н.З., Спирихин Л.В., Юнусов М.С., Макара Н.С., Басченко Н.Ж., Докичев

110. В.А. Синтез и биологическая активность производных Ы-(2-гидрокси-этил)цитизина // Химия природ, соединений. 2007. - Т. 43. - № 2. - С. 157-162.

111. Русинов Г.Л., Ишметова Р.И., Толщина С.Г., Игнатенко Н.К., Ганебных И.Н., Слепухин П.А., Ольшевская В.А., Калинин В.Н., Чарушин В.Н. Реакции 4+2.-циклоприсоединения 1,2,4,5-тетразинов с аллилкарборанами // Изв. АН. Сер. хим. 2010. - № 1. - С. 116-121.

112. Kukushkin V.Yu., Pombeiro A.J.L. Additions to metal-activated organonitriles//Chem. Rev. 2002. - Vol. 102.-P. 1771-1802.

113. Зеленин K.H., Алексеев B.B. Кольчато-цепная изомерия (таутомерия) функционализированных гидразонов // Хим. гетероцикл. соед. 1988. -№ 1.-С. 3-19.

114. Kovalev E.G., Anufriev V.A., Rusinov G.L. A novel s-tetrazine assembly // Chem. Heterocycl. Сотр. 1990. -V. 26. -N. 12. - P. 1408.

115. Выражаю благодарность моему научному руководителю в.н.с., к.х.н. Русинову Геннадию Леонидовичу за постоянное внимание, ценные советы, помощь и активное участие в работе.

116. Выражаю благодарность академику Валерию Николаевичу Чарушину и академику Олегу Николаевичу Чупахину за поддержку и участие.