Многокомпонентные методы синтеза азот- и халькогенсодержащих гетероциклов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Дяченко Иван Владимирович

• Дяченко Иван Владимирович
• доктор наук
• 2023

Оглавление диссертации доктор наук Дяченко Иван Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ ПИРИДИН-2-ХАЛЬКОГЕНОНОВ ИЗ ЦИАНО(ТИО, СЕЛЕНО)АЦЕТАМИДОВ (Обзор литературы)

1.1. Синтез из альдегидов и кетонов

1.1.1. Синтез из альдегидов и линейных кетонов

1.1.2. Синтез из альдегидов и циклических кетонов

1.2. Синтез из альдегидов или кетонов и CH-кислот

1.2.1. Синтез из ароматических альдегидов и бензоил-1,1,1-трифторацетона

1.2.2. Синтез из альдегидов и ацетоуксусных эфиров или ацетилацетона

1.2.3. Синтез из ароматических альдегидов и производных малоновой кислоты

1.2.4. Синтез из ароматических альдегидов и анилидов

1.2.5. Синтез из ароматических альдегидов и циклических СН-кислот

1.2.6. Синтез из циклопентанона и цианоуксусного эфира

1.2.7. Синтез из альдегидов или кетонов и двукратного избытка

циано(тио, селено)ацетамида

1.3. Синтез из 1,3-дикарбонильных соединений

1.4. Синтез из активированных олефинов

1.5. Синтез из а,^-ненасыщенных карбонильных соединений

1.6. Синтез из халконов

1.7. Синтез из функционализированных стиролов

1.8. Синтез из енаминов

1.9. Синтез из кетендитиоацеталей

1.10. Синтез из диметилацетали #,#-диметилформамида

1.11. Рециклизация гетероциклов

1.12. Другие методы синтеза

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ АЗОТ- И ХАЛЬКОГЕНСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ МНОГОКОМПОНЕНТНЫМИ РЕАКЦИЯМИ (Обсуждение собственных результатов)

2.1. Тандем: Конденсация Кнёвенагеля - реакция Михаэля - внутримолекулярная циклизация - алкилирование

2.1.1. Тандем: Альдегид + СН-кислота + СН-кислота + Алкилгалогенид

2.1.2. Тандем: Алкен + СН-кислота + Алкилгалогенид + Алкилгалогенид

2.2. Тандем: Конденсация Кнёвенагеля - реакция Сторка - внутримолекулярная циклизация - алкилирование

2.2.1. Тандем: Альдегид + СН-кислота + Алкен + Алкилгалогенид

2.2.2. Тандем: СН-кислота + H2S + Альдегид + Алкен + Алкилгалогенид

2.2.3. Тандем: Алкен + Алкен + Алкилгалогенид

2.3. Тандем: Конденсация Кнёвенагеля - синтез Ганча - реакция Михаэля -циклизация -алкилирование

2.4. Новые трехкомпонентные реакции

2.4.1. Тандем: СН-кислота + Алкилгалогенид + Алкилгалогенид

2.4.2. Тандем: СН-кислота + Алкилгалогенид + СН-кислота

2.4.3. Тандем: Альдегид + СН-кислота + СН-кислота

2.4.4. Тандем: Алкен + СН-кислота + Алкен

2.4.5. Тандем: Алкен + СН-кислота + Алкилгалогенид

2.4.6. Тандем: Альдегид + Алкен + Алкилгалогенид

2.4.7. Тандем: Кетон + СН-кислота + Амин (Алкилгалогенид)

2.5. Новые реагенты для синтеза селенсодержащих гетероциклов

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Многокомпонентные методы синтеза азот- и халькогенсодержащих гетероциклов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень её разработанности. Химия гетероциклических соединений является одной из лидирующих областей современной химической науки. Более двух третей всех известных в настоящее время химических соедиений - гетероциклы. Они являются структурной основой углеводов, белков, нуклеиновых кислот, витаминов, пигментов, гемоглобина, хлорофилла и других биологически важных веществ. Направленное изменение структуры гетероциклических фрагментов синтезируемых соединений приводит к новым прогнозируемым вариантам химических трансформаций. Все это стимулирует исследователей разрабатывать новые методы синтеза как известных гетероциклических соединений, так и получать новые структуры, проявляющие практически полезные свойства.

Многокомпонентные реакции (МКР) известны более 170 лет (Штреккер, Ганч, Биджинелли, Манних, Пассерини, Уги). История развития химии подтвердила огромный потенциал МКР в прикладной химии, который развивался в сторону образования целевых продуктов в одном реакционном сосуде с количественными выходами, экономии атомов, быстрой сборки сложных молекул, сокращения образования побочных продуктов, а также экономии времени и энергии. Эти особенности соответствуют большинству принципов зеленой химии, а также делают использование МКР идеальной синтетической стратегией, особенно с точки зрения синтеза, ориентированного на разнообразие. Таким образом, эти реакции становятся максимально актуальными в настоящее время.

В результате мутаций вирусы приспосабливаются к существующим лекарствам, что требует постоянного поиска новых средств медицинской зашиты от них. Именно гетероциклические соединения на сегодняшний день являются наиболее перспективными в этом отношении средствами.

Цель работы: на основе МКР разработать новые селективные и эффективные методы синтеза новых азот- и халькогенсодержащих гетероциклических соединений. Получить новые реагенты для органического синтеза разнообразных классов гетероциклов и изучить химические свойства полученных веществ.

Задачи исследования: разработка методов синтеза гетероциклов на основе МКР, инициируемых:

а) конденсацией Кнёвенагеля или реакцией Михаэля;

б) нуклеофильным винильным замещением (Б^т);

в) реакцией алкилирования;

г) получением конденсированных гетероциклических систем на основе линейных исходных соединений.

Научная новизна. Разработано перспективное научное направление - селективный многокомпонентный синтез сложных гетероциклических систем из линейных предшественников. Разработаны фундаментальные методы синтеза ранее неизвестных азот- и халькогенсодержащих гетероциклов. Экспериментально показано, что применение многокомпонентных каскадных конденсаций может использоваться как высокоэффективный подход для создания новых гетероциклических систем.

Теоретическая и практическая значимость работы состоит в разработке многокомпонентных методологий, в результате которых образуется от 4 до 6 новых химических связей, позволяющих однореакторно из линейных предшественников синтезировать различные замещенные, в том числе конденсированные гетероциклические системы, не описанные в литературе. Показана перспективность использования синтезированных полупродуктов как базовых при создании труднодоступных конденсированных систем.

Методы исследования. В работе использованы современные физико-химические

1 13

методы исследования - ИК-, масс-, ЯМР Н, С-спектрометрия, элементный и рентгеноструктурный анализ.

Достоверность полученных результатов обусловлена использованием совокупности современных физико-химических методов анализа, включая РСА, для определения структуры и чистоты полученных соединений, а также хорошей воспроизводимостью экспериментальных результатов.

Личный вклад автора в проведенное исследование и получение научных результатов. Основная идея работы и все направления исследований определены и сформулированы самостоятельно диссертантом, обсуждение результатов и выводов проводилось совместно с научным консультантом. В диссертационной работе представлены, обсуждены и обобщены результаты экспериментальной части работы, полученные лично автором.

Положения, выносимые на защиту:

1. Синтез замещенных пирролов и фуранов алкилированием малононитрила и его димера а-бромкетонами.

2. Бромирование хромена, приводящее к сужению пиранового цикла до фуранового с образованием октагидробензофурана.

3. Получение новых реагентов, содержащих селенамидный фрагмент, и использование их при получении новых функционализированных азот- и селенсодержащих гетероциклов.

4. Рециклизация замещенных 2,6-диаминотиопиранов с целью получения функционализированных пиридинов и тиенопиридинов.

5. Синтез ранее неизвестных конденсированных 2Н- и 4Н-пирановых систем.

6. Рециклизация пиразолопиридинового цикла, приводящая к расширению пиразольного фрагмента до пиримидинового.

7. Синтез многокомпонентной конденсацией новой азот-, халькогенсодержащей гетероциклической системы 9,12-дигидро-6Н-хромено[3",4":5',6']пиридо[2',3':4,5]тиено[3,2-е]пиридина.

8. Изучение региоселективности алкилирования синтезированных соединений, содержащих несколько нуклеофильных центров. Доказательство с помощью РСА строения ряда гетероциклов, полученных многокомпонентными реакциями.

Апробация результатов.

Основные положения и результаты диссертационной работы обсуждены на всероссийских и международных конференциях: «Химические проблемы современности» (г. Ростов-на-Дону, г. Донецк, 2016, 2018, 2020, 2022, 2023 гг.); «Проблемы и достижения химии кислород- и азотсодержащих биологически активных соединений» (г. Уфа, 2016, 2017 гг.); «Байкальская школа-конференция по химии - 2017» (г. Иркутск, 2017 г.); «Инновации в химии: достижения и перспективы - 2018» (г. Москва, 2018 г.); «От синтеза полиэтилена до стереодивергентности» (г. Пермь, 2018 г.); «Химия, химические технологии и экология: наука, производство, образование» (г. Махачкала, 2018 г.); «Химия и химическое образование XXI века» (г. Санкт-Петербург, 2019 г.); «Markovnikov Congress on Organic Chemistry» (Moscow-Kazan, 2019 г.); «XXIII, XXV и XXVI Всероссийская конференция молодых учёных-химиков (с международным участием)» (г. Нижний Новгород, 2020, 2022, 2023 гг.); «Современные проблемы химии, технологии и фармации» (г. Чебоксары, 2020 г.); «Химия: достижения и перспективы» (г. Ростов-на-Дону, г. Таганрог, 2020, 2021 гг.); «Современные достижения химико-биологических наук в профилактической и клинической медицине» (г. Санкт-Петербург, 2021 г.); «Фундаментальные проблемы и прикладные аспекты химической науки и образования» (г. Махачкала, 2021 г.); «Марковниковские чтения: органическая химия от Марковникова до наших дней» (г. Сочи, 2022 г.).

Публикации. Основные результаты диссертационной работы представлены в 87 публикациях, из них 39 статей и 2 литературных обзора в журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов докторских диссертаций, которые включены в базу данных Web of Science и Scopus. А также 1 монография и статьи в иных изданиях, тезисы докладов в сборниках научных конференций.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения результатов собственных исследований (глава 2), экспериментальной части (глава 3), заключения и списка литературы, включающего 521 источник. Диссертация содержит 214 схем, 108 рисунков, 60 таблиц, 1 приложение. Получено и охарактеризовано с помощью современных физико-химических методов исследования 601 новое органическое соединение. Ввиду многостадийности трансформаций в одном реакционном сосуде строение 81 конечного продукта однозначно установлено методом РСА. Объем работы - 483 страницы.

Автор искренне благодарен и признателен своему наставнику, д.х.н., профессору Валентину Георгиевичу Ненайденко за непосредственное участие в работе. Отдельное спасибо коллективу кафедры химии и биохимии Луганского государственного педагогического университета и лично заведующему кафедрой д.х.н., профессору В.Д. Дяченко за всестороннюю помощь и поддержку. Автор благодарен д.х.н., профессору В.Н. Хрусталёву за рентгеноструктурные исследования синтезированных соединений и д.х.н., профессору Д.А. Леменовскому за рецензирование работы и важные обсуждения.

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ ПИРИДИН-2-ХАЛЬКОГЕНОНОВ

ИЗ ЦИАНО(ТИО, СЕЛЕНО)АЦЕТАМИДОВ

(Обзор литературы)

Многие природные и синтетические соединения, содержащие 2-пиридоновый каркас, обладают важными фармакологическими свойствами [1, 2], а также являются перспективными соединениями для создания новых лекарственных препаратов [3]. В частности, замещенные пиридоны проявляют антибактериальную [4], антимикробную [5], цитотоксическую [6], антиоксидантную и противогрибковую [7] активности. Фосфатные производные пиридона являются пролекарством усилителя ингибитора EZH2 [8]. Также был обнаружен новый ряд пиридонов в качестве мощных антагонистов EP3 для лечения диабета второго типа [9]. #-Сульфонамид-2-пиридоны проявляют противовирусную активность [10] и могут быть использованы в качестве двойных ингибиторов ферментов дигидроптероатсинтазы и дигидрофолатредуктазы [11]. В настоящее время активно изучается применение 2-пиридоновых природных соединений в качестве ингибиторов основной протеазы SARS-CoV-2 [12].

Производные пиридин-2-тиона обладают противоопухолевой [13], антиоксидантной [14] и антимикробной [15] активностью. Незамещенный пиридин-2-тион используется в синтезе гидрогелей гиалуроновой кислоты для инъекций, сшитых дисульфидной связью [16], а также для терапии рака печени [17]. Продукты взаимодействия пиридинтионов с молекулярным йодом могут способствовать выведению избытка активных форм йода (I2, I+) из организма (антитиреоидная активность) [18].

Селенсодержащие соединения нашли практическое применение в медицине для лечения целого ряда заболеваний [19] и показали высокую перспективность для дальнейшего всестороннего изучения [20]. 2,2'-Дипиридилдиселенид проявляет высокий антиоксидантный эффект in vitro и более низкий ингибирующий эффект на активность ¿-аминолевулиновой дегидратазы (¿-ALA-D), чем другие дизамещенные диарилдиселениды в гомогенатах печени крыс [21]. Пиридиновый фармакофор, объединенный с сильным антиоксидантом пиридоксином, обладает превосходной каталитической активностью по сравнению с эбселеном [22, 23]. Синтезированы диселениды бисникотиноиламида (аналоги витамина В3), которые являются важными биомолекулами, участвующими в самых разных биологических процессах, включая энергообеспечение, синтез жирных кислот, помимо проявления антиоксидантных свойств [24, 25].

Учитывая вышесказанное, применение разнообразных реагентов для разработки новых методик синтеза функционализированных пиридин-2-халькогенсодержащих соединений является актуальной задачей для химиков-синтетиков.

В литературном обзоре реакции классифицированы по исходным реагентам, которые взаимодействуют с циано(тио, селено)ацетамидами, в результате чего образуются функционализированные 2-халькогензамещенные пиридины.

1.1. Синтез из альдегидов и кетонов

Механизмы данных взаимодействий представляют собой на первой стадии конденсацию Кнёвенагеля, в дальнейшем реализуется присоединение по Михаэлю, закачивающееся внутримолекулярной циклизацией.

1.1.1. Синтез из альдегидов и линейных кетонов

Данный метод получения функционализированных пиридин-2-халькогенонов является достаточно распространенным и широко применяется в органическом синтезе. Так, этилформиат и метилэтилкетон добавляют в раствор, приготовленный из безводного диэтилового эфира и металлического натрия. После 1 часа перемешивания при комнатной температуре к образовавшемуся продукту реакции Кнёвенагеля добавляют эквимолярное количество цианоацетамида и ацетата пиперидиния. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, в результате чего образуется 5,6-диметил-3-цианопиридин-2-он (1) с выходом 54% [26]. При проведении реакции в этаноле в присутствии этилата натрия и диэтиламина выход продукта реакции падает до 31% [27].

Схема 1.1

Конденсация ароматических альдегидов с арилметилкетонами и циано(тио)ацетамидом протекает в присутствии избытка ацетата аммония с образованием 4,6-диарилзамещенных пиридин-2-онов(тионов) (2). Реакцию проводят при кипячении в различных растворителях, таких как уксусная кислота [28, 29], этанол [30-33], н-бутанол [34, 35] и этиленгликоль [36]. Стоит отметить, что данную реакцию можно проводить и без растворителя. Так, смесь 5-трифторметил-2-хлорбензальдегида, #-(3-ацетил-5-хлор-2-метоксибензил)-#-метил-1-

пропилпиперидин-4-карбоксамида и цианоацетамида нагревают в колбе в присутствии сухого №ОИ в течение 1 часа и в результате образуется соответствующий пиридон (2) с выходом 30% [37].

ЛгСИО

+

Лг1

О

+

НК

СК X

ЛсОКН,

СК X

X = О, 3.

2 (25-93%)

Если же в качестве исходного реагента в избытке взять ацетон, который может выступать как растворитель, в зависимости от строения ароматического альдегида будут образовываться различные вещества, а именно 4-арил-6-метил-3-цианопиридин-2-оны (3) или продукты их конденсации с альдегидами - алкены (4). Колбу с реакционной смесью нагревали в течение 20 минут в присутствии сухой щелочи [38].

Лг

О

СК

ЛгСНО

+

+

КаОН, 70оС

Н2К^О

СК

Схема 1.3 Лг

СК

ог

Ю

Н

3 (70-80%)

Лг

4

(75-85%)

3, Лг = РЬ, 4-МеСбН4, 3,4-(МеО^СбН3, 4-ВгСбН4, 3,4-СЬСбН3.

4, Лг = 4-С1СбН4, 4-БСбН4, 3,4-ОСЩОСбН3, 4-МеОСбН4.

1.1.2. Синтез из альдегидов и циклических кетонов

Получение карбо[й]аннелированных пиридин-2-халькогенонов (5) можно осуществить на основе взаимодействия ароматических альдегидов с алициклическими кетонами и циано(тио)ацетамидами. Реакцию проводят в кипящем метаноле [39, 40], этаноле [41, 42] и этиленгликоле [43] в присутствии различных оснований. Увеличение количества альдегида и тиоамида до двухкратного избытка позволяет существенно повысить выходы продуктов реакции [44].

О

ЛгСНО

+

Я-*

+

)и

Н2К

СК

^х

В:

X = О, 3.

N <'4

\

Лг

Схема 1.4 СК

Н

5 (38-76%)

В: = КОН, ЛСОКН4, КаОН, шогрЬоНпе, Б13К. п = 1, 2, 3, 4.

Для синтеза 4-незамещенных карбо[£]аннелированных пиридонов (6) авторы работы [45] использовали этилформиат и циклогексанон или циклооктанон. Вначале реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение суток в присутствии этилата натрия в диэтиловом эфире, а затем добавляли цианоацетамид, раствор ацетат пиперидиния в воде и кипятили эту смесь с обратным холодильником ещё сутки.

О

,О

+

1. Ш + ЕЮИ, ОЕ12

2. АсОРР+, И2О, гейих

га

Е1

>*П

+

И^

О

О

6

п = 1 (48%), 3 (61%).

1.2. Синтез из альдегидов или кетонов и CH-кислот 1.2.1. Синтез из ароматических альдегидов и бензоил-1,1,1-трифторацетона

Трехкомпонентая конденсация ароматических альдегидов с цианотиоацетамидом и бензоил-1,1,1-трифторацетоном в этаноле при 20°С в присутствии двукратного избытка N метилморфолина приводит к образованию 4-арилзамещенных пиридин-2(1#)-тионов (7). Путь реакции включает образование продуктов конденсации Кнёвенагеля (А), к которым по Михаэлю присоединяется СН-кислота. Образующиеся таким путем аддукты (В) претерпевают ацильное расщепление через стадию образования интермедиатов (С). Последние, отщепляя воду и трифторуксусную кислоту, внутримолекулярно циклизуются в соединения (7) [46, 47].

Схема 1.6

,СК КММ, ЕЮИ

АгСИО +

О

Аг

РэС

СК И2О

РЬ-

Ю И2К в

- И2О

ИО ОИ

РэС

РЬ

Аг

И2К

Аг

А

"О И2К

с

СК

СК Б

С^ Рь

Аг

2[И], - И2О, РЬ

- СБзСООИ

СК

7

(62-72%)

1.2.2. Синтез из альдегидов и ацетоуксусных эфиров или ацетилацетона

Взаимодействие замещенных 3-хинолинкарбальдегидов с цианоацетамидом и этиловым эфиром ацетоуксусной кислоты в этаноле в присутстви Е1;3К при комнатной температуре приводит к образованию функционализированных 2-пиридонов (8) с выходами 80-83% [48]. В свою очередь в качестве катализаторов в данной реакции можно использовать различные ферменты, лучшие выходы из которых показала аминоацилаза, а растворителем выступал этиленгликоль [49, 50]. При использовании цианотиоацетамида реакционную смесь кипятят в диоксане в течение 8 часов в присутствии Е1;3К, что приводит к формированию замещенных пиридинтионов (8) [51].

Б

Б

Я

СК Я1ООС ЯСНО + Г +

А

Я1ООС

СК

к^х

Н

Ю X = О, 8.

8 (37-93%)

Я = Рг, Лг, Нег. Я1 = Ме, Бг, сус1оЬеху1.

Коричный альдегид взаимодействует с цианотиоацетамидом и этилацетоацетатом [52] или ацетилацетоном [53] по тому же механизму в присутстви Бг3К и кипячении в этаноле в течение 2-3 часов. Образуются продукты (9) с выходом 61% и 70%, соответственно.

Схема 1.8

РЬ

РЬ

ШО

СК

+

+

Н2К^3

О

Б^К / БЮН

/Ао

Я

СК

К^3 Н

9

Я = ОБг (61%), Ме (70%).

Тетрагидропроизводные пиридинтиона (10) были получены при взамодействии ароматических альдегидов с ацетоуксусным эфиром в присутствии каталитического количества пиперидина с последующим прибавлением цианотиоацетамида и пиперидина. После чего реакционную смесь перемешивали 30 минут и подкисляли раствором соляной кислоты в этаноле [54-57].

Схема 1.9

ЯООС

ЛгСНО

+

+

О

СК

РР / БЮН, НС1

Лг

яоос 1ск

Н2К^3

Н

10 (57-84%)

Я = Ме, Бг, (СН2)2ОРг.

В случае же с цианоацетамидом необходимо многочасовое кипячение исходных реагентов, в результате чего происходит гидролиз нитрильной группы и образуются частично гидрированные производные амида никотиновой кислоты (11) [58].

Схема 1.10

ЛгСНО

Я = СБ3, СН3.

+

Н2К^О

,СК БЮОС +

РР/ ЕЮН, БгооС

гегшх

Лг О

Я^^О

Я^К^О Н

11

(27-93%)

В ряде случаев взаимодействие может приводить к образованию смеси тетрагидропиридонов (12) и дигидропиридонов (13). Так, при 8 часовом кипячении исходных реагентов в этаноле в присутствии пиридина образуется преимущественно продукт (12) [59], а если кипятить в воде, то соединение (13) [60]. В данной реакции вместо ацетата аммония также можно использовать карбонат аммония [61 ] или смесь наночастиц 2п0 [62].

Схема 1.11

ЕЮОС Лг Лг

ЛгОМН.

ЛгСНО

НК

СК + -"^О

ЛсОКН

4

Н

12 (53-75%)

О

Н

13 (89-98%)

1.2.3. Синтез из ароматических альдегидов и производных малоновой кислоты

Конденсация альдегидов, цианотиоацетамида и метилмалоната с эквимолярным количеством #-метилморфолина при кипячении в этаноле заканчивается образованием соли тетрагидропиридинтиолатов (14) [63]. В ходе реакции выделяется углекислый газ и метанол.

Схема 1.12

ЛгСНО +

НК

СК

+ СО

КММ / ЕЮН, СООМе гейих

ООМе

МеОН, - СОо

Лг О

/ТУ

О^К^Б- Н'+М Н

14 (71-84%)

Реакция цианотиоацетамида с ароматическими альдегидами и малонодинитрилом в присутствии пиперидина при кипячении в этаноле в течение 3-6 часов приводит к образованию 6-аминозамещенного пиридин-2(1#)-тиона (15) [64-66].

Схема 1.13

Лг

ЛгСНО +

СК

СК

СК

+

РР / ЕЮН, гейих

КС

НК

СК

Б

15 (21-61%)

Авторам работы [67] удалось получить 1,4-дигидропроизводные пиридина (16), по-видимому, за счет контролируемого нагревания смеси исходных реагентов лишь до 40°С.

Схема 1.14

ЛгСНО +

г + г

ск н2кА

.СК •Б

РР / ЕЮН, 40оС

Лг

"Л™

Н2К

К Н

БН

Н

16 (21-61%)

1.2.4. Синтез из ароматических альдегидов и анилидов

Кипячение в этаноле ароматических альдегидов с цианоацетамидом и ацетоацетанилидом при каталитическом присутствии пиперидина заканчивается образованием замещенных 2-пиридонов (17) [68]. В свою очередь, проведение реакции с цианотиоацетамидом протекает при комнатной температуре с эквимолярным количеством #-метилморфолина. Продуктами данного взаимодействия являются соли (18) [69].

Схема 1.15

O Ar PP, NMM, о Ar

CN EtOH, O ArCHO EtOH,

reflux

PhHN'

^O

PhHN

yj ¿-и

YrC

^H O X = O

ArCHO +

reflux J\ _„,.-CN 20oC

i i

n ? O

PhH^

H2N^X

. . N'

^N S" H'+M H

X = 3

17 (89-93%) 18 (77-88%)

В роли второй СН-кислоты может выступать цианоацетгидразид. Так, при

кратковременном кипячении этой смеси в водном растворе этанола (1:2) и присутствии

каталитического количества пиперидина были получены 1,6-диаминопиридин-2-оны (19) [70].

Схема 1.16

CN

ArCHO +

H2N

+

CN PP, H2O / EtOH, reflux

O

Ar

H2N

O

HN^O

Nh2

CN

H2N

O

NH

19 (65-80%)

Четырехкомпонентная конденсация и-хлорбензальдегида, бензотиазина, цианотиоацетамида и метилиодида приводит к формированию функционализированного пиридинтиоэфира (20). Реакция протекала при кипячении в этаноле в присутствии нескольких капель пиперидина [71].

Схема 1.17

Cl

Cl

NC

HO O +

Mel

CN

PP / EtOH, reflux

H2N^S

H2N'

CN SMe

20 (67%)

Взаимодействие, представленное на схеме 1.18, происходит в присутствии избытка Бг3К в ацетоне с образованием тетрагидропиридин-2-селенолатов (21). По всей вероятности, в ходе реакции образуется интермедиат (А), который подвергся внутримолекулярному переаминированию с элиминированием пиразольного фрагмента [72].

КС

ЛгСНО +

^Т0 НК

ЕЦК / Ме2С0,

СК

Бе" Е^К+Н

КС

о-

21 (26-53%)

1.2.5. Синтез из ароматических альдегидов и циклических СН-кислот

Взаимодействие ароматических альдегидов, цианоселеноацетамида и 1,3-циклогександиона заканчивается получением частично гидрированных хинолинселенолатов N метилморфолиния (22). Реакцию проводили в атмосфере аргона при комнатной температуре в присутствии избытка #-метилморфолина [73].

Схема 1.19

О

ЛгСНО +

О

Н2К'

.СК ■Бе

КММ / ЕЮН, 20оС

О Лг

СК

О

С,)

К'

Бе Н'+М

22

Лг = 4-МеС6Н4 (22%), 2-furyl (80%).

Введение в подобную конденсацию димедона и добавление алкилирующего реагента принципиально не меняет направления реакции, что приводит к образованию метилтиопроизводного гексагидрохинолина (23) [74].

Схема 1.20

О

ЛгСНО +

СК

1. РР /ЕЮН, 20оС

2. Ме1

^6Н3

О Лг

Лг " 3,4-(Ме0)2С6Н:

СК БМе

ю н2К

23 (74%)

Реакционную смесь и-замещенных бензальдегидов, цианоацетамида, 4-оксобензопирана и избытка сухого КаОН расплавляли в колбе в течение 20-30 минут при отсутствии растворителя. После чего смесь заливали холодной водой при перемешивании до выпадения конденсированных продуктов (24) [75].

О

О

ЛгСНО +

СК

КаОН, 110-150оС

Я

Н2К^О

СК Лг

24

(80-92%)

Я, Я1 = Ме, Бг.

В результате реакции между анисовым альдегидом, цианотиоацетамидом и кетосульфоном в основной среде образуется тиопирано[3,2-£]пиридин (25). Реакционную смесь перемешивали при охлаждении в течение 4 часов, выход продукта реакции составил 44% [76].

Схема 1.22

ЛгСНО

О О

+

СК

РР / БЮН, 5-10оС

ОО

Лг

Лг = 4-МеОС6Н4

СК

К

К З" Н'+ЧН Н

25

(44%)

1.2.6. Синтез из циклопентанона и цианоуксусного эфира

Для получения спирозамещенных пиридин-2-халькогенонов удобными реагентами являются циклические кетоны. Так, при взаимодействии циклопентанона, цианотиоацетамида и цианоуксусного эфира была получена спирозамещенная органическая соль (26). Исходные реагенты перемешивали в этаноле при комнатной температуре в течение 2 часов в присутствии эквимолярного количества пиперидина [77].

Схема 1.23

КС

+

о^обг н2к

СК 3

РР / БЮН

КС

О

СК

К

К 3" н'+хН

Н

26

(76%)

1.2.7. Синтез из альдегидов или кетонов и двукратного избытка циано(тио, селено)ацетамида

Алифатические [78], или ароматические [79, 80] альдегиды реагируют с двукратным избытком цианоацетамида и пиперидина в метаноле (или водном растворе аммиака) с образованием замещенных пиридин-2-олатов (27).

О

ЯСНО

+ 2КС^^

В:

КН

КС НО

К' 27

СК

-О ВН+

В: = РР, Я = Ме (70%), 4-РС6Н4 (35%). В: = КН3, Я = Бг (70%), РЬ (70%).

1,4-Дигидропроизводные пиридинов (28) были синтезированы из замещенных бензальдегидов и двукратного избытка цианотиоацетамида. Реакционную смесь перемешивали в колбе при комнатной температуре в дихлорметане в присутствии эквимолярного количества пиперидина [81]. В случае использования в этой реакции цианоселеноацетамида взаимодействие проводили в атмосфере аргона, в качестве растворителя применяли этанол, а катализатором был #-метилморфолин [82].

Схема 1.25

X

ЛгСНО + 2 КС^^^Х

РР ог КММ

КН

Лг

XI

К Н

X ВН+

X = 8, Бе. Н2К'

28 (63-82%)

Если же вместо альдегида использовать циклогексанон при прочих равных условиях, то можно синтезировать спирозамещенное производное пиридинселенолата (29) [83].

Схема 1.26

Бе КММ / БЮН + 2 КС 1

ЧКН2

КС

Н2К

СК

О

о

_ К' Бе Н'+*Ме

29 (43%)

Ароматические альдегиды легко вступают в реакцию с цианотиоацетамидом при кипячении в этаноле в присутствии #-метилморфолина [84-92] или пиперидина [93-95] с образованием 6-амино-4-арил-3,5-дицианопиридин-2(1#)-тионов 30. Вероятнее всего схема образования продуктов конденсации предполагает образование алкенов Кнёвенагеля (А), к которым по Михаэлю присоединяется цианотиоацетамид. Образовавшийся таким образом аддукт (В) хемоселективно циклизуется в пиридины 30.

ЛгСНО + КС^^Х

КН

КММ ог РР / БЮН, гейих

Н2О

СК

Н2К^3 А

КС

КН

Лг

Н2К^3 Н2К^3

в

Лг

- Н3, н,К^К^3

2

2[Н]

Н

30 (29-97%)

Для получения калиевой соли (31) необходимо трехчасовое кипячение исходных

реагентов в избытке щелочи на последней стадии реакции [96].

Схема 1.28

НК

и 3

^НО

1. КММ / БЮН

2. КОН / БЮН, гейих

КН2

КС

Н2К^К^3"К

31 (65%)

В некоторых случаях не обязателен двукратный избыток СН-кислоты для формирования пиридинового цикла, а необходимо вицинальное расположение атома хлора относительно альдегидной группы. Вследствие его нуклеофильного винильного замещения аминогруппой цианотиоацетамида формируется конечный продукт (32). Условиями реакции является 5 часовое кипячение в этаноле замещенного тиазолкарбальдегида с цианотиоацетамидом в присутствии Бг3К [97].

Схема 1.29

РЬ

РЬ

СНО

+

С1

СК Б13К / БЮ№ гейих

РЬ

К

Н2К^3

РЬ

^К 3

СК

К^3 Н

32 (85%)

Подобным образом цианоацетамид реагирует с замещенным хинолинкарбальдегидом с избытком ацетата аммония. В результате получена трициклическая система (33) [98].

Схема 1.30

СК

Я = Н, Ме, ОМе.

ЛсОКН4 Ру/ БЮ№

СНО ^СК 120оС

+

Я

Н2К^Ю

Н

33 (71-83%)

3

Бис(салицилаль) взаимодействует с циано(тио)ацетамидами с получением бис(хромено[3,4-с]пиридиновых) производных (34). Так, после конденсации двух молей соответствующей СН-кислоты с альдегидной группой, по всей вероятности, происходит каскадная гетероциклизация образовавшегося интермедиата до конечной структуры (34) [99].

Схема 1.31

ын

он х

X Е^ЫН / Бюхапе, гейих

КН2 X = о, 8.

Н2К СЫ

34

1.3. Синтез из 1,3-дикарбонильных соединений

Суспензию, приготовленную из КОН, растворенного в метаноле [100-102] или этаноле [103-105], добавляли к раствору, состоящему из 1,3-дикарбонильного соединения, цианоацетамида и соответствующего спирта. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3-8 часов, в результате чего образовывались замещенные 2,6-дигидрокси-3 -цианопиридины (35).

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Дяченко Иван Владимирович, 2023 год

- Н2О

СЫ

С

СЫ

- Н2О Не^^Ы х Н

63 (65-93%)

Предшественниками исходных ^-кетоенолов (А) являются ациклические кетоны и замещенные этилацетаты, в результате чего синтезируют 5-незамещенные продукты (64) [175, 176].

Схема 1.56

О

А1к

+ ЯСООЕ1

ЕЮЫа ог ЫаН, Е12О

Я

ОЫа

А

СЫ

Я

СЫ

х _ „о А1к N ^Х х _ О, Ь. н

64

(51-80%)

Я _ СБ3, СНБ2, СН2ОЕг.

Скрытой формой кетоальдегидов в реакции с циано(тио)ацетамидами могут также выступать циклические соли. При этом получаются замещенные карбо[£]аннелированные пиридин-2-халькогеноны (65) [177-182].

Схема 1.57

Я2 ОЫа

+

СЫ

^О

АсОРР+ / АсОН (

х _ О, Ь.

СЫ

Я _ Н, Ме. Я1 _ Н, Ме. Я2 _ Н2, О. п _ 0, 1, 2, 3, 5.

Ы^х ,1 Н

65 (12-82%)

В другом направлении конденсируется производное бензимидазола с циано(тио)ацетамидами. На первой стадии протекает конденсация Кнёвенагеля, а далее реализуется внутримолекулярное нуклеофильное замещение цианогруппы аминогруппой и образуются гетероциклические системы (66) [183].

O CN

CN

+

Py, reflux

H2N^X

66

X = О (61%), Б (75%).

Производные циклопентанонов, содержащие в положении 2 экзоциклическую двойную связь, при взаимодействии с циано(тио)ацетамидами при кипячении в этаноле в присутствии этилата натрия образуют конденированные пиридины (67) [ 184].

Схема 1.59 X

O

HO

NH

Ar

+

CN

Py, reflux

H2N^X X = O, S.

H

HO'

Ar

H

67

(58-98%)

Лг = РЬ, 4-С1С6Нф

Подобная конденсация протекает между замещенным циклогексаноном и цианотиоацетамидом в метаноле в присутствии метилата натрия при нагревании на водяной бане в течение 12 часов. В результате образовался продукт (68) с выходом 59% [185].

Схема 1.60

Ph

O

Ph-

Ph

+

CN

MeONa / MeOH

Ph

CN

N^S H

68 (59%)

4-Оксопиперидины реагируют с цианоацетамидом в присутствии этилата натрия при 10 минутном кипячении в этаноле с образованием конденсированных 2-пиридонов (69) [186].

Схема 1.61

Ar

O

Ar

Ar

+

CN EtONa / EtOH HN

H2N^O

Ar

CN

69

N^O H

(65-78%)

1.6. Синтез из халконов

Данному методу получения 4,6-диарил(гетарил)замещенных пиридин-2-онов(тионов) посвященно множество публикаций. Основные отличия можно наблюдать лишь в условиях проведения данных реакций, а также существует 4 варианта конечных соединений: 4,6-диарил-, 4,6-дигетарил-, 4-арил-6-гетарил-, 6-арил-4-гетарилзамещенные пиридин-2-оны(тионы). Ниже рассмотрим каждый вариант подробнее.

Для синтеза 4,6-диарилзамещенных пиридинов (70) используют следующие условия реакции: кипячение в этаноле в присутствии пиперидина [187-192] или водного раствора ЫаОН [193]; кипячение в метаноле в присутствии метилата натрия [194] с доступом кислорода или в атмосфере азота [195] (высокий выход продукта); кипячение в диоксане [196] или этаноле [197] в присутствии Е1;3Ы. Также возможно проведения реакции при комнатной температуре с использованием цианоацетамида и алкоголятов калия соответствующих спиртов [198].

Схема 1.62

Аг1

+

Н2Ы

СЫ

х

х _ О, ь. Аг

СЫ

х

Аг^^О

70 (37-96%)

При получении 4,6-дигетарилзамещенных пиридинов (71) используют следующие условия реакции: кипячение в этаноле в присутствии пиперидина [199-203] и кипячение в бутаноле [204] или уксусной кислоте [205] в присутствии ацетата аммония.

Схема 1.63

Не!1

Не!1

Не^^^О

СЫ

+

Н2^х х _ О, Не!

СЫ ^х

71 (40-85%)

Конденсация халконов с циано(тио)ацетамидами может протекать в присутствии ацетата аммония [206], гидроксида натрия [207], пиперидина [208-210] или 1,4-диазобицикло[2.2.2]октана [211-214] при кипячении в этаноле. А также можно использовать для синтеза 4-арил-6-гетарилзамещенных пиридинов (72) кипячение в уксусной кислоте с эквимолярным количеством ацетата аммония [215, 216].

Ar

Ar

Het

+

O

H2N

CN X

reflux

X = O, S. Het

CN

X

72 (10-87%) с халконами

При взаимодействии цианотиоацетамида с халконами образуются функционализированные пиридинтионы (73). Во время их получения применяют кипячение в этаноле смеси исходных реагентов, а в качестве катализаторов были взяты: этилат натрия [217], триэтиламин [218] или пиперидин [219-223]. Также возможно использование в качестве растворителя диоксана и каталитического количества пиперидина [224-225]. Для синтеза замещенных пиридонов (73) катализатором выступает трет-бутилат калия и реакцию проводят в БМБО [226].

Схема 1.65

Het

Het

+

H2N

CN X

X = O, S. Ar

CN

X

Аг^^О

73 (23-86%)

Введение в данную конденсацию алкилирующего реагента позволяет синтезировать замещенный тиоэфир (74) с выходом 77% [227].

Схема 1.66

1. PP / EtOH, 80oC ,CN 2. ClCH2SBu, EtgN / MeCN, 80oC

+

CTO

H9N^S

CN

S^SBu

74 (77%)

Скрытым халконом в реакции с цианотиоацетамидом выступает 2-(тиофен-2-илметилен)-3,4-дигидронафталин-1(2#)-он. Исходные вещества реагируют при кипячении в этаноле в присутствии триэтиламина. В результате образуются хинолинтион (75) и его дисульфид (76) с общим выходом 50% в соотношении 9:1, соответственно [228].

Схема 1.67

По-другому пути протекает следующая реакция. Вначале образуются продукты конденсации Кнёвенагеля, а не аддукты Михаэля. Так, кипячение в бутаноле двукратного избытка цианоацетамида с халконом в присутствии избытка ацетата аммония образуются дипиридинзамещенные пиразолы (77). При использовании в этой реакции цианотиоацетамида применяют каталитическое количество пиперидина и пятичасовое кипячение в этаноле [229].

Схема 1.68

Я Я

Я

О О

Я

х

ц \

Рь

АсОЫН4 / ВиОН

ог х

РР / ЕЮН

х _ О, ь.

х

ц \\

Рь

77 (35-70%)

Я _ 2-Шгу1, 4-С1С6Н4, 4-МеОС6Н4.

1.7. Синтез из функционализированных стиролов

Кипячение в течение 6-7 часов в этаноле в присутствии пиперидина смеси, состоящей из производных акрилонитрила и цианоацетамида, приводит к продуктам конденсации -замещенным 6-амино-2-оксо-3-циано-1,2-дигидропиридинам (78) [230, 231].

Схема 1.69

Аг О

ЧЛы-

Аг1

+

СЫ О

Аг О

РР / ЕЮН, ЫС 1 1 Аг1 гейих

Н

1 Н

Сы

78 (58-71%)

Аг _ 4-МеОС6Н4, 4-МеС6Н4, 4-ВгС6Н4, 4-С1С6Н4. Аг1 _ 2,4-С12С6Н3, 4-НОС6Н4.

Если использовать в качестве СН-кислоты цианотиоацетамид, направление реакции принципиально не изменится. В результате был синтезирован замещенный пиридин-2(1#)-тион (79) с выходом 61% [232].

Схема 1.70 Вг

РЬ

Вг

ЫС

О^-Ы' Н

N

ОН

+

СЫ МеОЫа / МеОН, гейих

Вг - Ь'

Н

79 (61%)

Но в случае наличия скрытого арилметилиденового фрагмента в молекуле замещенного 2-иминобензопирана на последней стадии реакции происходит атака амидного фрагмента по

цианогруппе цианотиоацетамида. В результате этого была синтезирована гетероциклическая система (80), содержащая пиридоновый фрагмент [233].

Схема 1.71

Б ЫН.

О

■2

+

Н2Ы

СЫ Б

РР / Эюхапе, Н2Ы гейих

О

80 (70%)

По схеме реакции Михаэля реагируют бензопираноны, содержащие в 3 положении акрилонитрильный фрагмент, с цианоацетамидом с образованием соответствующих продуктов (81). В зависимости от атаки на последней стадии сложноэфирной или нитрильной группы формируется конечный гетероцикл [234].

Схема 1.72

О

ЫС

+

Н2Ы

СЫ ^О

РР / ЕЮН, гейих

СЫ

О

81

Я = СООЕг, Ъ = ОН (34%). Я = СЫ, Ъ = ЫН2 (45%).

Введение на завершающей стадии реакции алкилирующего реагента позволяет получить функционализированный пиридин (82) с выходом 68% [235].

Схема 1.73

ОН

ЫС

Ви3Ы / МеОН, ЯТ

ЫС

С1

ОН

СЫ

Н2Н'

•Б

С1

82 (68%) ^ Б'

По-другому в данной конденсации проявляют себя сульфамидзамещенные акрилонитрилы. Взаимодействуя с цианотиоацетамидом, на первой стадии реакции образуется ожидаемый аддукт Михаэля, а в дальнейшем происходит внутримолекулярное переаминирование. Таким образом, были синтезированы замещенные по всем положениям 2-пиридоны (83) [236].

CN

NC O

+

h2n

CN

Et3N / EtOH,

reflux

O

jj ^N

83 (57-77%) O H

Я _ 4-МеОС6Н4, 4-С1С6Н4, 2-&гу1, 3-ру%1.

Производные гетероциклических кетонов, содержащие в а-положении арилиденовый заместитель, при взаимодействии с циано(тио)ацетамидами образуют конденированные с различными гетероциклами пиридины. Кипячение пиразолонов в БМБ в присутствии пиперидина заканчивается формированием пиразолопиридинов (84) [237]. Замещенный пирролидин реагирует с цианоацетамидом при кипячении в этаноле в присутствии этилата натрия, формируя при этом пирролопиридины (85) [238].

Схема 1.75

Ar

Ph-

CN H O

85 (62-73%) Ar2

CN S

(65-68%)

CN X

CN S

Me 87 (52-87%)

х _ О, Ь. Я _ 4-С1С6Н4, 2-руг1ёу1. Я1 _ РЬ, 4-С1С6Н4, 4-О2ЫС6Н4, 2-МеО-5-С1С6Н3, 5-теШу1&г-2-у1. Аг _ РЬ, 4-МеОС6Н4. Аг1 _ РЬ, 4-МеОС6Н4. Аг2 _ 4-С1С6Н4, 4-МеС6^.

При присоединении по Михаэлю цианотиоацетамида к конденсированным оксепинам в кипящем метаноле в присутствии метилата натрия реализуется циклизация последнего с образованием замещенных пиридинтионов (86) [239]. Катализируемая ацетатом аммония конденсация цианотиоацетамида с тиазолохиназолином при кипячении в бутаноле заканчивается получением гетероциклической системы (87) [240]. По-другому ведет себя 4-(4-метоксибензилиден)замещенный пиразолон в реакции с цианоацетамидом образуя 6-аминопиридон (88). Авторы работы [241] объясняют механизм следующим образом: так, после формирования аддукта Михаэля (А) происходит его внутримолекулярное расщепление до соответствующих алкенов (В) и 4-незамещенного пиразолона (С). Далее в реакцию вступает

еще один моль цианоацетамида, в результате чего образовавшийся интермедиат (Б) внутримолекулярно циклизуется до конечного продукта (88). По сути произошел обмен метиленовыми компонентами по Михаэлю.

Схема 1.76

Ar

CN

+

Ph

Et3N / MeOH, reflux

H2N^O

°

NH

CN

Ph

A

Ar

CN NH

+

B

NC

2

Ph

C

O

NH

Ar = 4-Ме°СбН4.

1.8. Синтез из енаминов

Синтез пиридин-2-халькогенонов представляет собой на первой стадии реакции нуклеофильное винильное замещение (8мУт), а затем внутримолекулярную циклизацию с образованием продуктов (89). В конденсациях с цианоацетамидом используют избыток пиперидина в уксусной кислоте[242] или этилат натрия в этаноле [243]. Кипячение с цианотиоацетамидом проводят в уксусной кислоте в присутствии эквимолярного количества ацетата аммония [244] или в спирте, применяя в качестве катализатора уксусную кислоту [245] или 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан [246-248].

Схема 1.77

NMe0

R

+

H2N

CN reflux

X = O, S.

CN

H

89 (40-97%)

R = Alk, Ar, Het.

4-Незамещенные пиридин-2-оны (90) синтезируют из замещенного енамина и цианоацетамида при кипячении смеси в этаноле в течение 6 часов в присутствии пиперидина. В случае с применением цианотиоацетамида достаточно кипятить смесь в течение 30 минут, а катализатором является этилат натрия [249].

О КМе

О

РЬНЧ

2

РР ог ЕЮ№ / БЮН,

гейих РЬНЧ

+

^О

ск

ж^х н

90

X = О (78%), Б (72%).

Кипячение реакционной смеси, состоящей из соответствующего енамина и двукратного избытка цианотиоацетамида в ЭМБ в присутствии Е^^ приводит к формированию 4-незамещенного пиридина (91). Аминогруппа в положении 6 пиридинового цикла в ходе реакции претерпевает гидролиз [250].

ск

О

а N

Ме2К НЧ

КН КМе

2

ЕШ / БМК

у*,

Ск

кн

О

Схема 1.79 н

БН

ск

91 (60%)

Алицикло[й]аннелированный пиридинтион (92) получают из циклических кетонов, в частности, замещенного циклогексанона и цианотиоацетамида при перемешивании в течение 24 часов при комнатной температуре в ЭМБ в присутствии гидрида натрия [251, 252].

Схема 1.80

О кМе2 О

+

ск каН / ЭМБ

ск

92 (82%)

Таким же образом можно провести конденсацию с различными гетероциклами путем кипячения исходных веществ в ледяной уксусной кислоте [253] или кипячения в этаноле в присутствии этилата натрия в течение 12 часов [254]. В результате образуются гетероциклические системы (93) и (94), соответственно.

reflux

94

93 (80%) х _ О (63%), Ь (64%).

Кипячение в ледяной уксусной кислоте в течение 2 часов морфолинзамещенного алкена с цианотиоацетамидом позволяет синтезировать 4,6-диметилпроизводное пиридинтиона (95) с высоким выходом [255].

Схема 1.82

СЫ

^ ' МГ.1 1П ГР1 и^ "

Г^Ы"^ +

ю Н2Н

95 (98%)

Трехкомпонентная конденсация пропаналя, цианотиоацетамида и 4-(проп-1-ен-1-ил)морфолина в абсолютном этаноле в присутствии эквимолярного количества морфолина приводит к образованию 5-метил-2-тиоксо-4-этил-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила (96). По-видимому, возникший в ходе реакции алкен Кнёвенагеля (А) алкилирует енамин по Сторку, что приводит к интермедиату (В), претерпевающему внутримолекулярное переаминирование и дегидрирование в конечный продукт (96).

S

Схема 1.83

EtCHO +

H2N

„,т Morpholine, -CN EtOH

■X

Et

CN

X = O

f^N^N^O

97

(87%)

С

CN

H2N^X

B

2[H],

Morpholine

H

96 (34%)

Введение в конденсацию цианоацетамида не привело к образованию кислородного аналога соединения (96). При этом получен 5-метил-6-(морфолин-4-ил)-3-циано-4-

этилпиперидин-2-он (97). Вероятно, на стадии интермедиата (В) реализовалась реакция аза-Михаэля, приведшая к образованию достаточно стабильного замещенного пиперидона (97), который не элиминирует морфолин и не окисляется даже при пятичасовом кипячении его этанольного раствора на воздухе [256].

Многокомпонентный синтез 2-алкилсульфанил-4-[фуран-2-ил(тиофен-2-ил)]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрилов (98) реализуется при взаимодействии

гетероароматических альдегидов с цианотиоацетамидом, 1 -(циклогекс-1 -ен-1 -ил)пирролидином и алкилгалогенидами в этаноле при 20°С. Интермедиатами в данной конденсации являются, по-видимому, 2-[фуран-2-ил(тиофен-2-ил)метилиден]-2-цианоэтантиоамиды (А), которые алкилируют енамин по Сторку в аддукты (В). Последние претерпевают внутримолекулярное переаминирование с образованием солей (С), алкилирование которых алкилгалогенидами приводит к тиоэфирам (98) [257].

X = О, 8. Н^ = С1, Бг, I. Я = Н, РЬ, СООМе, СК СО1ЧН2, сус1оргору1оагЬопу1, соишапп-3-у1сагЬопу1.

Взаимодействие диметилтиопропенонов с цианоацетамидом в присутствии /-РгОКа [258], Г-БиО№ [259], Г-БиОК [260, 261] и при кипячении в соответствующих катализатору алифатических низших спиртах образуются 4-метилтиозамещенные пиридоны (99).

Схема 1.84

2'

А

В

1.9. Синтез из кетендитиоацеталей

SMe "SMe R^O

CN

AlkOH, reflux

SMe

+

h2N^O

CN

99

(39-88%)

R = Me, Ph. R1 = H, Ph. Alk = i-Pr, i-Bu.

В конденсации 2-(бис(метилтио)метилен)малононитрила с цианотиоацетамидом при комнатной температуре в DMF в присутствии избытка триэтиламина был синтезирован 6-амино-4-(метилтио)-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3,5-дикарбонитрил (100) с выходом 93% [262].

Схема 1.86

SMe

NC

SMe SMe

+

H2N