«Мультикомпонентный дизайн хромено[2,3-b]пиридиновых систем» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Анисина Юлия Евгеньевна

• Анисина Юлия Евгеньевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Анисина Юлия Евгеньевна

Введение

Глава 1. Обзор литературы. Мультикомпонентные методы получения хромено[2,3-6]пиридиновых систем

1.1. Мультикомпонентный синтез 5-С-замещенных хромено[2,3-6]-пиридинов

1.1.1. Мультикомпонентная трансформация альдегидов, димера малононитрила и 1,3-дикетонов

1.1.2. Мультикомпонентная трансформация альдегидов, димера малононитрила и нафтолов или фенолов

1.1.3. Мультикомпонентная трансформация салициловых альдегидов, димера малононитрила и ацетона

1.1.4. Мультикомпонентная трансформация салициловых альдегидов, малононитрила и фенолов или нафтолов

1.1.5. Псевдочетырехкомпонентная трансформация бензальдегидов, малононитрила и 2-гидроксиацетофенонов

1.1.6. Псевдочетырехкомпонентная трансформация салициловых альдегидов и малононитрила

1.1.7. Псевдотрехкомпонентная трансформация бензопиранов и малононитрила

1.1.8. Псевдотрехкомпонентная трансформация салициловых альдегидов и гомофталонитрилов

1.1.9. Четырехкомпонентная трансформация бензальдегидов, резорцина,

малононитрила и циклогексанона

2

1.2. Мультикомпонентный синтез 5-^-замещенных хромено[2,3-6]-пиридинов

1.2.1. Мультикомпонентная трансформация салициловых альдегидов, димера малононитрила и тиолов

1.2.2. Мультикомпонентная трансформация салициловых альдегидов, малононитрила и тиолов

1.3. Мультикомпонентный синтез 5-0-замещенных хромено[2,3-6]-пиридинов

1.3.1. Мультикомпонентная трансформация 4-оксо-4#-хромен-3-карбонитрилов, ^-бензоилглицина, уксусного ангидрида и ацетата аммония

1.3.2. Мультикомпонентная трансформация 3-формилхромонов, малононитрила и ароматических аминов

1.3.3. Псевдочетырехкомпонентная трансформация салицилового альдегида, малононитрила и фенола

1.4. Мультикомпонентный синтез 5-^-замещенных хромено[2,3-6]-пиридинов

1.4.1. Псевдомультикомпонентная трансформация бенз[^][1,3]оксазинов и малононитрила

1.4.2. Мультикомпонентная трансформация салициловых альдегидов, димера малононитрила и циклических вторичных аминов

1.5. Мультикомпонентный синтез хромено[2,3-6]пиридинов, незамещенных в пятом положении

1.5.1. Псевдомультикомпонентная трансформация оснований Манниха или их четвертичных аммониевых солей и малононитрила

1.6. Перегруппировки хромено[2,3-£]пиридиновых систем

Заключение

3

Глава 2. Обсуждение результатов. Мультикомпонентный дизайн хромено[2,3-Ь]пиридиновых систем

2.1. Мультикомпонентный синтез 5-С-замещенных хромено[2,3-Ь]-пиридинов

2.1.1. Мультикомпонентная трансформация бензальдегидов, димера малононитрила и 5,5-диметилциклогексан-1,3-диона

2.1.2. Мультикомпонентная трансформация салициловых альдегидов, димера малононитрила и 3-фенилизоксазол-5(4#)-она

2.1.3. Мультикомпонентная трансформация салициловых альдегидов, димера малононитрила и 1,3-циклогександионов

2.1.4. Мультикомпонентная трансформация салициловых альдегидов, малононитрила и 1,3-циклогександионов

2.1.5. Мультикомпонентная трансформация салициловых альдегидов, димера малононитрила и 5-метил-2,4-дигидро-3#-пиразол-3-онов

2.1.6. Мультикомпонентная трансформация салициловых альдегидов, димера малононитрила и 5-(трифторметил)-2,4-дигидро-3#-пиразол-3-она

2.1.7. Мультикомпонентная трансформация салициловых альдегидов, димера малононитрила и 4-гидрокси-6-метил-2#-пиран-2-она

2.1.8. Мультикомпонентная трансформация салициловых альдегидов, димера малононитрила и 4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1#)-онов

2.1.9. Мультикомпонентная трансформация салициловых альдегидов, димера малононитрила и 5-гидрокси-2-(гидроксиметил)-4#-пиран-4-она (койевой кислоты)

2.2. Мультикомпонентный синтез 5-Р-замещенных хромено[2,3-Ь]-пиридинов

2.2.1. Мультикомпонентная трансформация салициловых альдегидов, димера

малононитрила и триалкилфосфитов

4

2.3. Исследование превращений хромено[2,3-Ь]пиридинов

2.3.1. Внутримолекулярная циклизация хромено[2,3-Ь]пиридинов

2.3.2. Термические перегруппировки хромено[2,3-Ь]пиридинов

Глава 3. Экспериментальная часть

3.1. Синтез исходных соединений

3.2. Мультикомпонентный синтез 5-С-замещенных хромено[2,3-Ь]-пиридинов

3.2.1. Мультикомпонентная трансформация бензальдегидов, димера малононитрила и 5,5-диметилциклогексан-1,3-диона

3.2.2. Мультикомпонентная трансформация салициловых альдегидов, димера малононитрила и 3-фенилизоксазол-5(4Д)-она

3.2.3. Мультикомпонентная трансформация салициловых альдегидов, димера малононитрила и 1,3-циклогександионов

3.2.4. Мультикомпонентная трансформация салициловых альдегидов, малононитрила и 1,3-циклогександионов

3.2.5. Мультикомпонентная трансформация салициловых альдегидов, димера малононитрила и 5-метил-2,4-дигидро-3#-пиразол-3-онов

3.2.6. Мультикомпонентная трансформация салициловых альдегидов, димера малононитрила и 5-(трифторметил)-2,4-дигидро-3#-пиразол-3-она

3.2.7. Мультикомпонентная трансформация салициловых альдегидов, димера малононитрила и 4-гидрокси-6-метил-2Н-пиран-2-она

3.2.8. Мультикомпонентная трансформация салициловых альдегидов, димера малононитрила и 4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1#)-онов

3.2.9. Мультикомпонентная трансформация салициловых альдегидов, димера малононитрила и 5-гидрокси-2-(гидроксиметил)-4#-пиран-4-она (койевой кислоты)

3.3. Мультикомпонентный синтез 5-Р-замещенных_хромено[2,3-Ь]-пиридинов

3.3.1. Мультикомпонентная трансформация салициловых альдегидов, димера малононитрила и триалкилфосфитов

3.4. Исследование превращений хромено[2,3-Ь]пиридинов

3.4.1. Внутримолекулярная циклизация хромено[2,3-Ь]пиридинов

3.4.2. Термические перегруппировки хромено[2,3-Ь]пиридинов

Выводы

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

МКР Мультикомпонентные реакции

ЯМР Спектроскопия ядерного магнитного резонанса

ИК-спектроскопия Инфракрасная спектроскопия РСА Рентгеноструктурный анализ

ESI-MS Масс-спектрометрия с ионизацией распылением в

электрическом поле ESI-HRMS Масс-спектрометрия высокого разрешения с

ионизацией распылением в электрическом поле HSQC 2D 1H-13C и 1H-15N гетероядерная корреляция на

ближних константах HMBC 2D 1H-13C гетероядерная корреляция на дальних

константах

NOESY 2D 1H-1H гомоядерная корреляция через

пространство с использованием ядерного эффекта Оверхаузера

MW Микроволновое излучение

base, B Основание

Cat. Катализатор

rt Комнатная температура

А Кипячение с обратным холодильником

one-pot Последовательные химические реакции в одном

реакторе

solvent-free Реакции без растворителя

on-solvent Реакции в небольшом количестве растворителя

on-water Реакции в небольшом количестве воды

in vitro Биологические эксперименты вне живого организма

Pip Пиперидин

Py Пиридин

ДМСО Диметилсульфоксид

ДМФА Диметилформамид

Me Метил

Et Этил

п^г Пропил

/-Pr Изопропил

n-Bu Бутил

t-Bu Трет-бутил

Ac Ацетил

Ts п-Толуолсульфонил, Тозил

Ph Фенил

Ar, Aryl Арил

Alkyl Алкил

Hal Галоген

MET Метионин

ASP Аспарагиновая кислота

GLN Глутамин

WAT Вода

SER Серин

GLU Глутаминовая кислота

LYS Лизин

LEU Лейцин

GLY Глицин

Список использованных в обсуждении результатов салициловых альдегидов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Мультикомпонентный дизайн хромено[2,3-b]пиридиновых систем»»

Введение

Актуальность проблемы. Мультикомпонентные реакции (МКР) - это реакции, в которых три или более реагента смешиваются в одном реакционном сосуде и образовывают новое соединение, включающее большинство атомов, содержащихся в исходных компонентах [1]. МКР известны уже более ста лет. Одним из первых мультикомпонентных процессов является синтез дигидропиридинов по Ганчу, опубликованный в 1882 году [2].

В настоящее время мультикомпонентные реакции занимают уникальную нишу в синтезе сложных гетероциклических молекул. По сравнению с классическим многостадийным синтезом мультикомпонентные процессы имеют ряд существенных преимуществ, таких как,

• сокращение количества синтетических стадий,

• сокращение числа операций по выделению и очистке синтезируемых соединений,

• уменьшение количества отходов и побочных продуктов,

• снижение расхода органических растворителей,

• экономия атомов (большинство атомов реагентов - в некоторых случаях все - входят в состав конечного соединения),

• конвергентность (несколько реагентов взаимодействуют в одном процессе с образованием конечного соединения),

• высокий bond-forming-index (количество не водородных связей, образующихся за одну мультикомпонентную трансформацию) [3].

С применением мультикомпонентных реакций был осуществлен синтез обширных библиотек соединений различных классов при варьировании исходных реагентов [4].

Гетероциклические соединения составляют почти 50% известных

органических соединений и примерно 90% активных синтетических

фармацевтических препаратов [5]. В связи с этим, гетероциклические соединения

занимают особое место в поиске современных лекарственных средств. Среди них

10

выделены 50 наиболее известных гетероциклических соединений, так называемых «privileged medicinal structures» или скаффолдов, для которых известны и изучены взаимодействия с различными биологическими мишенями [6]. «Архитектура» скаффолда подразумевает наличие жесткой гетероциклической структуры, задающей определенную ориентацию молекулы для распознавания активного центра мишени (клеточного рецептора).

Хромено[2,3-&]пиридины представляют собой «privileged medicinal scaffold» и обладают широким спектром биологической активности, а также физико-химическими свойствами, позволяющими им находить применение в различных областях промышленности (например, в качестве ингибиторов коррозии малоуглеродистой стали [7]). Они способны проявлять такие виды фармакологической активности, как антибактериальная [8], [9], антипролиферативная [10], противораковая [11], противоревматическая [12], антигистаминная [13], антимиопическая [14] и антиастматическая [15].

Поскольку современный органический синтез направлен на получение сложных функционализированных молекул из простых и доступных реагентов с использованием минимального количества стадий, создание методов мультикомпонентного дизайна хромено[2,3-£]пиридинов является актуальным и представляет практический интерес.

Цель работы - создание методов мультикомпонентного дизайна различных замещенных хромено[2,3-^]пиридиновых систем из альдегидов, малононитрила или его димера, C-H кислот и органических фосфитов на основе использования МКР, изучение механизмов и химических свойств полученных соединений. Также перед нами стояли следующие задачи:

• молекулярное моделирование (молекулярный докинг) для поиска наиболее достоверной ориентации и конформации лиганда (хромено[2,3-£]-пиридина) в центре связывания известного белка-мишени,

• исследование межмолекулярных водородных связей в твердой фазе в хромено[2,3-£]пиридинах методом порошкового рентгеноструктурного анализа.

Научная новизна работы.

Установлено, что 5-С-замещенные хромено[2,3-£]пиридины образуются путем трехкомпонентной трансформации салициловых альдегидов, димера малононитрила и C-H кислот. В качестве C-H кислот в реакциях получения 5-С-замещенных хромено[2,3-£]пиридинов использованы пяти- и шестичленные гетероциклические или карбоциклические соединения.

Широкое разнообразие хромено[2,3-£]пиридинов дополнено новым подклассом - 5-Р-замещенные хромено[2,3-£]пиридины.

Обнаружены термические перегруппировки дигалогензамещенных 5-(2-гид-рокси-6-оксоциклогексил)-5Я-хромено[2,3-£]пиридинов в соответствующие 5-(2,3,4,9-тетрагидро-1Я-ксантен-9-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонит-рилы или 9-оксо-5,6,7,8,9,10-гексагидробензо[£] [1,6]нафтиридин-4-карбонитрилы в зависимости от температурного режима.

Найдена внутримолекулярная окислительная циклизация 5-(2-гидрокси-6-оксоциклогексил)-5Я-хромено[2,3-£]пиридинов в соответствующие замещенные 7-амино- 13-оксо-10,11,12,13 -тетрагидробензо [¿]хромено [4,3,2^в] [1,6]нафтири-дин-8-карбонитрилы.

Всего синтезировано 133 соединения, из них 117 новых.

Практическая значимость работы.

Разработаны системы «катализатор-растворитель» для эффективного получения сложных функционализированных хромено[2,3-£]пиридинов из простых и доступных исходных реагентов в одну синтетическую стадию.

Осуществлен мультикомпонентный синтез серий хромено[2,3-£]пиридинов взаимодействием салициловых альдегидов, C-H кислот и малононитрила или его димера.

Разработан мультикомпонентный эффективный и простой в реализации метод синтеза 5-арил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Я-хромено[2,3-£]пиридин-3-карбонитрилов.

В результате взаимодействия салициловых альдегидов, димера малононитрила и триалкилфосфитов получены ранее неизвестные диалкил(2,4-диамино-3-циано-5Я-хромено[2,3-£]пиридин-5-ил)фосфонаты.

Исследована способность хромено[2,3-£]пиридиновой системы превращаться в другие полигетероциклические соединения, а также предложена универсальная методика для осуществления данного процесса.

Публикации. По результатам проведенных исследований опубликовано 10 статей в отечественных и зарубежных журналах, а также 12 тезисов докладов на российских и международных научных конференциях.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были представлены на VII Международной научно-практической конференции «Наука сегодня» (Вологда, 2015), I Всероссийской молодёжной школе-конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2016), Кластере конференций по органической химии «ОргХим-2016» (Санкт-Петербург, 2016), X Международной конференции молодых учёных по химии «МЕНДЕЛЕЕВ-2017» (Санкт-Петербург, 2017), IV Международной научной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2017), VII Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2017), Всероссийской молодёжной школе-конференция «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, Шерегеш, 2018), II Всероссийской «Байкальской школе-конференция по химии» (Иркутск, 2018), V Всероссийской с международным участием конференции по органической химии (Владикавказ, 2018), Международной конференции «Organic & Hybrid Functional Materials and Additive Technologies» (Москва, 2018), Всероссийской конференции «Взаимосвязь ионных и ковалентных взаимодействий в дизайне молекулярных и наноразмерных химических систем» (Москва, 2019), VIII Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2019).

Структура и объем работы. Материал диссертации изложен на 240 страницах и состоит из введения, обзора литературы на тему «Мультикомпонентные методы получения хромено[2,3-£]пиридиновых систем»,

обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Библиографический список состоит из 165 наименований.

Личный вклад автора. Личный вклад соискателя состоит в поиске, анализе и обобщении научной информации по классическим и мультикомпонентным методам получения хромено[2,3-£]пиридинов, их биологической активности и применении. При этом были использованы современные системы сбора и обработки научно-технической информации: электронные базы данных Reaxys (Elsevier), SciFinder (Chemical Abstracts Service) и Web of Science (Thomson Reuters), а также полные тексты статей и книг.

Соискатель самостоятельно выполнял описанные в диссертации химические эксперименты, а также самостоятельно выделял и очищал конечные соединения. Диссертант участвовал в установлении строения полученных соединений с помощью физико-химических и спектральных методов анализа, обрабатывал и интерпретировал полученные результаты (физико-химические исследования выполнены в результате совместных исследований с сотрудниками ФГБУН ИОХ РАН в Лаборатории микроанализа №9 и в Лаборатории ядерного магнитного резонанса №30, а также ФГБУН ИНЭОС РАН в Отделе физических и физико-химических методов изучения строения веществ). Соискатель также осуществлял апробацию работ на конференциях и выполнял подготовку публикаций по выполненным исследованиям.

Все экспериментальные работы и спектральные исследования синтезированных соединений выполнены на современном сертифицированном оборудовании, обеспечивающем получение надежных данных. Состав и строение соединений, обсуждаемых в диссертационной работе, подтверждены данными одномерной (1Н, 13С, 19F) и двумерной ({1H-13C}-HMBC, {1H-1H}-NOESY и т.д.) спектроскопии ЯМР, а также ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии (в том числе высокого разрешения), элементного анализа, а также рентгеноструктурного анализа.

Глава 1. Обзор литературы. Мультикомпонентные методы получения

хромено [2,3-6]пиридиновых систем

Количество работ, посвященных получению и свойствам хромено[2,3-£]-пиридинов, чрезвычайно велико. Согласно электронным базам данных, в литературе обычно встречаются многостадийные методики синтеза хромено-[2,3-£]пиридиновых систем. Они известны с середины ХХ века и постоянно обновляются по сей день [16-18]. Однако в настоящее время все большее внимание уделяется one-pot и мультикомпонентным реакциям, приводящим к целевому полициклическому гетероциклу.

В данном литературном обзоре будут рассмотрены и систематизированы мультикомпонентные способы получения различных хромено[2,3-£]пиридинов в порядке убывания количества публикаций, а также перегруппировки хромено-[2,3-£]пиридиновых систем.

1.1. Мультикомпонентный синтез 5-С-замещенных хромено[2,3-6]пиридинов

5-С-замещенные хромено[2,3-£]пиридины уже несколько десятилетий широко исследуются на наличие полезных свойств, в том числе и фармакологической активности.

Хроменотакрин CT6 (Рис. 1) является нетоксичным антиоксидантом,

обладающим нейропротекторной мощной селективной ингибирующей

активностью в отношении ацетилхолинэстеразы, что делает его перспективным

для применения в терапии болезни Альцгеймера [19].

ОМе

СТ6 I R2 = CH(CN)2, Аг

Рис. 1

2-Аминохромено[2,3-£]пиридин-3-карбонитрилы I (Рис. 1) способны ингибировать митоген-активируемую протеинкиназу MK-2 и подавлять

экспрессию фактора некроза опухоли TNF-a [20]. Эти свойства позволяют им считаться потенциальными лекарствами для лечения различных воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит или псориаз.

1.1.1. Мультикомпонентная трансформация альдегидов, димера

малононитрила и 1,3-дикетонов

В 2014 году была опубликована мультикомпонентная трансформация бензальдегидов, димера малононитрила и карбоциклических 1,3-дикетонов -димедона и 1,3-циклогександиона в замещенные 6,7,8,9-тетрагидро-5Я-хромено[2,3-£]пиридин-3-карбонитрилы 1 (Схема 1) [21].

Аг-СНО

К I* О Аг МН2

МС МН2 X Е!3М ДЛА/С"

мсГ^см + 0<кЛ0 ЕЮН0 * К!7Ч—^оА

и и MW, 80 °С й 2

1

Аг = 4-СЮ6Н4; 4-РС6Н4; R = Н; Ме

4-ВгС6Н4; 3,4-С12С6Н3; 22 примера (85-94%)

2,4-С12С6Н3; С6Н5; 4-МеС6Н4; 4-ОМеС6Н4; 2,3-(ОМе)2С6Н3; 3,4-(ОМе)2С6Н3; 3,4,5-(ОМе)3С6Н2; 2-тиенил

Схема 1

Данная реакция проводилась при 80 ^ с использованием микроволнового облучения в течение 16-20 мин в этаноле в присутствии эквивалентного количества триэтиламина, выходы соединений 1 составили 85-94%.

По мнению авторов, процесс начинается с конденсации Кневенагеля между альдегидом и димером малононитрила под действием триэтиламина (Схема 2). Образовавшийся непредельный аддукт А вступает в присоединение по Михаэлю с димедоном. Далее интермедиат В дважды подвергается внутримолекулярной циклизации и таутомеризации в 6,7,8,9-тетрагидро-5Я-хромено[2,3-£]пиридин-3-карбонитрил 1 .

R R

Ar NH2

R R'

О Ar NH,

Схема 2

В 2017 году были синтезированы бис-гетероциклические 6,7,8,9-тетрагидро-хромено[2,3-£]пиридин-3-карбонитрилы 2 и 3, в которых ключевые трицикли-ческие фрагменты соединены мостиком (Схема 3) [22]. Реакцию между бис-альдегидами, димером малононитрила и димедоном проводили в кипящем этаноле в присутствии двукратного избытка пиперидина в течение 5 ч. Выходы целевых соединений 2 и 3 составили 86-92% и 85-88% соответственно.

NC NH2

ОНС-®-СНО + 2

NC CN

Pip

(200 мольн. %)

EtOH, 5 ч кипячение

^^ для 2: С6Н4-0-(СН2)з-0-С6Н4 (п-изомер) С6Н4-0-(СН2)4-0-С6Н4 (о-изомер) 5-ВгС6Н3-0-(СН2)4-0-5-ВгС6Н3(о-изомер) С6Н4-0-СН2-С6Н4-СН2-0-СбН4 (п-изомер, п-изомер) С6Н4-0-СН2-С6Н4-СН2-0-С6Н4 (п-изомер, о-изомер)

^^ для 3: С6Н4-0-(СН2)2-0-С6Н4 (о-изомер) 5-ВгС6Н3-0-(СН2)2-0-5-ВгС6Н3 (о-изомер) С6Н4-0-(СН2)3-0-С6Н4 (о-изомер)

3 (85-88%)

Механизм процесса аналогичен приведённому выше (Схема 2, стр. 17) и отличается только тем, что реакция протекает по обеим карбонильным группам бис-альдегида. 2-Оксо-хромено[2,3-£]пиридин-3-карбонитрилы 3 образуются, если после второй циклизации (интермедиат Е, схема 2, стр. 17) происходит гидролиз вместо таутомеризации. Было замечено, что гидролизованные формы 3 получаются, если в качестве исходного использован альдегид с коротким спейсером, содержащим ароматический фрагмент, замещенный в орто-положении. Данное явление, по мнению авторов, объясняется стерическими факторами.

1.1.2. Мультикомпонентная трансформация альдегидов, димера малононитрила и нафтолов или фенолов

В 2015 году были синтезированы 7Я-бензо[7,8]хромено[2,3-£]пиридин-9-карбонитрилы 4 взаимодействием альдегидов, натриевой соли димера малононитрила и 1-нафтола (Схема 4) [23]. Реакцию проводили при кипячении в этаноле в течение 1 ч. Выходы соединений 4 составили 12-62%.

К 1ЧН2

он ^ Т Г см

N0 МН2 кипячение, 1 ч \П II

ыс ^см ЕЮН N1 2

0© ^ 4

Ма О

К: С6Н5, 2-С1С6Н4, 3-02МС6Н4, 4-РС6Н4, 3,4-(НзСО)2С6Н31 (12-62%)

3,4,5-(НзСО)3С6Н2, (СН3)2СН, С3Н7, СН3, (С2Н5)2СН, С5Н.С1

Схема 4

Процесс осуществлен с использованием как ароматических, так и алифатических альдегидов, причем для реакций с алифатическими альдегидами выходы целевых соединений 4 оказались гораздо ниже. Кроме того, использование натриевой соли димера малононитрила позволило отказаться от катализатора в данной реакции.

Известен пример использования резорцина для синтеза 8-гидрокси-хромено[2,3-£]пиридин-3-карбонитрилов 5 [24]. Реакцию между алифатическими альдегидами, димером малононитрила и резорцином проводили в течение 4 ч в

смеси растворителей изо-пропанол/вода (1:4 об.) при катализе эквивалентным количеством гидроксида калия при 40 0С (Схема 5). Выходы целевых соединений составили 37-65%.

ОН КОн

(100 мольн.%)

R-CHO + 5—< + I" I -*

ОН

♦ V? • А -

NC *—CN Ч^^пн

,он i-Pr0H/H20 (1:4 об.) H0"~^',~40'^4N*4NH2 4 ч, 40 °С 5

R: СН3, n-C3H7, /-с3н7, П-с4н9, СдНц, (СН3СН2)2СН, л-С6Н13, л-С7Н15 (37-65%)

Схема 5

В 2016 году была осуществлена мультикомпонентная трансформация бензальдегидов, димера малононитрила и карбазолов или индолов в соответствующие 5,8-дигидропиридо[3',2':5,6]пирано[3,2-с]карбазолы 6 или 3,6-дигидропиридо[3',2':5,6]пирано[2,3-е]индолы 7 (Схема 6) [25].

он

NC nh2 /С-Л EtOH/EtONa

Ar-CHO + >=< + JT \ />-►

NC ^—CN N—^N MW' 80 °C

H

Ar: C6H5, 2-FC6H4, 3-FC6H4> 4-CIC6H4, 4-BrC6H4, 2-ВгС6Н4, 2-MeC6H4, 4-MeC6H4, 4-02NC6H4, 3-02NC6H4, 6 (c карбазольным фр.) -16 примеров

4-ОМеС6Н4, 2-ОМеС6Н4, 4-EtC6H4, 2,4-CI2C6H3, 2-CIC6H4,

„ . _ п 7 (с индольным фр.) -11 примеров

1-нафтил, 2-пиридинил, 2-тиенил .

[О1-ОЭ/0)

Схема 6

Реакцию проводили в течение 10-18 мин под микроволновым излучением при 80 oC в этаноле при использовании эквивалентного количества этилата натрия. Выходы соединений 6 несколько выше (75-85%), чем для производных индола 7 (67-85%).

В 2018 году опубликована мультикомпонентная трансформация ароматических альдегидов, димера малононитрила и 2,3-дигидроксинафталина (Схема 7) [26]. Для осуществления реакции был использован органокатализ гидрохлоридом гуанидина (10 мольн.%) в сочетании с 'solvent-free' условиями при нагревании до 100 oC. Выходы целевых 12Я-бензо[5,6]хромено[2,3-£]пиридин-10-

карбонитрилов 8 варьировались от 75 до 88%.

19

Аг-СНО +

N0 МН2 ^—СМ

ОН ОН

Аг: 2-С1С6Н4, 4-С1С6Н4, 3-ВгС6Н4, 4-ВгС6Н4, 4-РС6Н4, 4-02МС6Н4,

© <=)

МН2сТ

(10 мольн.%) -

во^еп^гее

100 °С 40-120 мин

Аг 1ЧН2

(75-88%)

Схема 7

Механизм всех реакций в данном разделе одинаков и будет рассмотрен на примере взаимодействия ароматических альдегидов, димера малононитрила и 2,3-дигидроксинафталина (Схема 8).

Аг-СНО +

ОН

Схема 8

По мнению авторов, на первой стадии процесса происходит катализируемая гидрохлоридом гуанидина конденсация альдегида и димера малононитрила по Кневенагелю. Далее электронодефицитный аддукт А вступает в реакцию присоединения по Михаэлю с 2,3-дигидроксинафталином. Образовавшийся интермедиат В дважды подвергается таутомеризации и внутримолекулярной циклизации в целевой 12Я-бензо[5,6]хромено[2,3-£]пиридин 8.

1.1.3. Мультикомпонентная трансформация салициловых альдегидов,

димера малононитрила и ацетона

В 1988 году была осуществлена мультикомпонентная реакция между салициловым альдегидом, димером малононитрила и ацетоном (Схема 9) [27]. 5-Амино-2-метил[1]бензопирано[4,3,2-^е][1,6]нафтиридин-4-карбонитрил 9 син-

тезирован с выходом 54% за 1 ч при кипячении в этаноле в присутствии ацетата аммония.

œ_ nc nh

nh2

-cn

Я NH4OAc

11 _I_^

Н3С^СН3 ЕЮН Д, 1 ч

О N NH2 9 (54%)

Схема 9

Реакция осуществлена в классических условиях синтеза пиридинов по Ганчу [28]. Ацетон и ацетат аммония взяты в небольшом избытке относительно других исходных реагентов.

1.1.4. Мультикомпонентная трансформация салициловых альдегидов, малононитрила и фенолов или нафтолов

В 2013 году был предложен псевдочетырехкомпонентный способ получения хромено[2,3-£]пиридинов из гидрокси- или дигидроксинафталинов, салициловых альдегидов и двух эквивалентов малононитрила (Схема 10) [29].

Схема 10

Реакцию проводили в 'solvent-free' условиях без катализатора в течение 2030 мин при 110 oC. Для выделения чистых соединений 10 или 11 использовали колоночную хроматографию на силикагеле.

Для подтверждения предложенного механизма авторы осуществили отдельно некоторые ключевые стадии. Так, вначале было подтверждено что салициловый альдегид не взаимодействует с 1 -нафтолом в отсутствие малононитила в тех же условиях. Следовательно, процесс начинается реакцией

Кневенагеля между салициловым альдегидом и малононитрилом с образованием

21

непредельного аддукта А, который циклизуется в интермедиат В (реакция Пиннера). Далее, по мнению авторов, иминокумарин В присоединяет нафтол по Михаэлю с получением хромена С. Интермедиат С присоединяет вторую молекулу малононитрила, после чего следует внутримолекулярная циклизация с образованием хромено[2,3-£]пиридина 10 (Схема 11).

Схема 11

Кроме того, с целью расширения применимости найденного 'solvent-free' метода авторы осуществили мультикомпонентную реакцию между 2-гидрокси-1-нафтальдегидом, 1-нафтолом и малононитрилом (Схема 12). 9,11-Диамино-12-(1-гидроксинафтален-2-ил)-12Я-бензо[5,6]хромено[2,3-£]пиридин-10-карбонитрил 10 также очищали хроматографически, его выход составил 88%.

cn cn

+ С..+ v

cn

cn

но ^

r^i nh2

solvent-free ' I I jv. xn

-► Ут

110 °с klL I A

— о n' nh

10 (88%)

Схема 12

В 2016 году была осуществлена мультикомпонентная трансформация салициловых альдегидов, замещенных фенолов и малононитрила в хромено[2,3-£]-

пиридины 12 (Схема 13) [30]. Реакцию проводили в н-пропаноле с использованием

22

триэтиламина в качестве катализатора при 150 oC под действием микроволнового излучения (мощность 300 Вт). Выходы соединений 12 составили 80-97%. Механизм реакции аналогичен приведенному выше (Схема 11, стр. 22).

R5

(f

сно он

rVYh . RVS ♦ г . Г H>N"-"°,H RI1

RS^S^ CN CN 150 °C, MW |

5 - 30 мин ^V^O^N^NHa

12 (80-97%)

a: R1 = R2 = R3 = R4 = H, R5 = NH2 g: R1 = OCH3, R2 = R3 = R4 = H, R5 = N(C2H5)2

b: R1 = R2 = R3 = R4 = H, R5 = N(CH3)2 h: R1 = OCH3, R2 = R3 = H, R4 = R5 = C6H4

c: R1 = R2 = R3 = R4 = H, R5 = N(C2H5)2 i: R1 = H, R2 = R3 = C6H4, R4 = H, R5 = NH2

d: R1 = R2 = R3 = H, R4 = R5 = C6H4 j: R1 = H, R2 = R3 = C6H4, R4 = H, R5 = N(CH3)2

e: R1 = OCH3, R2 = R3 = R4 = H, R5 = NH2 k: R1 = H, R2 = R3 = C6H4> R4 = H, R5 = N(C2H5)2 f: R1 = OCH3l R2 = R3 = R4 = H, R5 = N(CH3)2 I: R1 = H, R2 = R3 = C6H4, R4 = R5 = C6H4

Схема 13

Хромено[2,3-£]пиридины 12 были протестированы на наличие противовоспалительной активности. Самым активным оказалось соединение 12d, действие которого превосходит эффект ибупрофена.

1.1.5. Псевдочетырехкомпонентная трансформация бензальдегидов, малононитрила и 2-гидроксиацетофенонов

В 2010 году была осуществлена псевдочетырехкомпонентная реакция между замещенными 2-гидроксиацетофенонами, ароматическими альдегидами и малононитрилом в соответствующие 5-амино-2-арил-3Я-хромено[4,3,2-^е]-[1,6]нафтиридин-4-карбонитрилы 13 с выходами 62-81% (Схема 14) [31]. Трансформация протекает при 80 oC в воде в течение 2 ч при добавлении небольшого количества силикагеля.

он о

см

сы

СН, + Аг—СНО +

< * < СМ сы

силикагель

Н20, 80 °С 2ч

1*4-

II1: Н, 4-Р, 4-С1,

4-0Н, 4-ОСН3,

5-СН3, 5-ОСН3, бензо[5,6]

Аг: С6Н5, 4-СМС6Н4, 4-СН3С6Н4> 4-ОНС6Н4, 2-МеОС6Н4, 4-МеОС6Н4, 2,3-(МеО)2С6Н3, 3,4-(МеО)2С6Н3, 3,4,5-(МеО)3С6Н2, 3-РС6Н4, 4-РС6Н4, 2-С1С6Н4, 3-С1С6Н4, 4-С1С6Н4, 2-ВгС6Н4, 3-ВгС6Н4, 4-ВгС6Н4, 4-1С6Н4, 2,4-С12С6Н3, пиридин-4-ил, тиофен-2-ил

28 примеров (62-81%)

Схема 14

Механизм мультикомпонентного процесса доказан авторами с помощью ESI-MS спектрометрии (Схема 15).

О 13

Схема 15

На первой стадии происходит альдольная конденсация между альдегидом и

2-гидроксиацетофеноном, приводящая к халкону А (через 5 мин на спектре ESI-MS

обнаружили ион, соответствующий халкону). Далее малононитрил

взаимодействует с карбонильной группой халкона с образованием диенового

интермедиата В (присоединения по Михаэлю не происходит), который

претерпевает внутримолекулярную циклизацию (через 30 мин на спектре ESI-MS

обнаружили ион, соответствующий интермедиату В). На следующем этапе

24

промежуточный хромен С подвергается атаке еще одной молекулой малононитрила, а также двум внутримолекулярным циклизациям и ароматизации с образованием 5-амино-2-арил-3Я-хромено[4,3,2-<^е][1,6]нафтиридин-4-карбонитрила 13.

По описанной выше методике были синтезированы бромзамещенные 5-ами-но-2-арил-3Я-хромено[4,3,2-^е][1,6]нафтиридин-4-карбонитрилы 13 для введения их в реакцию кросс-сочетания Судзуки (Схема 16) [32],[33]. Кросс-сочетание с производными бороновых кислот проводили 72 ч при 90 ^ в сухом толуоле в присутствии Pd(PPhз)4 и поташа, выходы целевых соединений составили 80-85%.

R1 = Н, 9-F, 9-Ме, 9-Вг

ОН

Z—В

ОН

pd(pph3)4

(4 мольн.%) -*

к2со3

PhCH3 90 °С, 72 ч

R4-

О "N' "NH2 14

9 примеров (80-85%)

R1 = Н, 9-F, 9-Ме, 9-трифениламино, 9-С6Н5

Схема 16

Функционализированные 5-амино-2-арил-3Я-хромено[4,3,2-^е][1,6]нафти-ридин-4-карбонитрилы 14 были исследованы в качестве флуоресцентных красителей. Соединения 14 продемонстрировали высокие квантовые выходы флуоресценции, хорошую термическую стабильность и отличную флуоресцентную способность от голубого до зеленого. Это означает, что они являются потенциальными материалами для эмиссионного слоя в органических светодиодах (OLED).

В 2015 году мультикомпонентная трансформация 2-гидроксиацетофенонов, ароматических альдегидов и малононитрила была осуществлена при катализе

наночастицами двойного оксида железа Fe3O4 в воде при 70 ^ под действием микроволнового излучения (400 Вт) в течение 25 мин [34]. Выходы целевых 5-амино-2-арил-3Я-хромено [4,3,2-^е] [1,6]нафтиридин-4-карбонитрилов 13 составили 80-88%.

Авторы полагают, что использование микроволнового излучения позволяет повысить эффективность нанокатализатора по сравнению с реакцией в обычных условиях. Термического разложения и дезактивации катализатора не происходит за счет короткого времени реакции.

В 2019 году описанная выше реакция проводилась в воде при 80 ^ в присутствии супермагнитных наночастиц Y-Fe2Oз@SЮ2, на которые привита у-аминомасляная кислота [35]. Использование нового гетерогенного нанокатализатора позволило за 45-60 мин получить хромено[4,3,2-^е]-[1,6]нафтиридины 13 с выходом 86-93%. Частицы легко отделяются от реакционной смеси внешним магнитом и стабильны в условиях реакции без заметной потери активности.

В 2014 году была осуществлена катализируемая церий (IV) аммоний нитратом четырехкомпонентная трансформация изоксазолилцианацетамида, малононитрила, 2-гидроксиацетофенона и ароматических альдегидов в соответствующие (Ё)-5-амино-#-(3-метил-5-стирилизоксазол-4-ил)-2-арилхро-мено[4,3,2-^е][1,6]нафтиридин-4-карбоксамиды 15 (Схема 17) [36].

Аг: С6Н5, 2-С1С6Н4, 2-ВгС6Н4, 4-МеС6Н4, 2-ОМеС6Н4, 4-ОНС6Н4 (59-67%)

Схема 17

Реакцию проводили в кипящем этаноле в течение получаса, далее

реакционную смесь выливали на колотый лед, полученный осадок

РЬ

отфильтровывали и промывали холодным этанолом и перекристаллизовывали из бензола. Выходы соединений 15 составили 59-67%.

Механизм данного мультикомпонентного процесса аналогичен представленному на Схеме 15 (стр. 24).

1.1.6. Псевдочетырехкомпонентная трансформация салициловых альдегидов

и малононитрила

Впервые взаимодействие салициловых альдегидов с избытком малононитрила было изучено в 1992 году [37]. Реакцию проводили при кипячении в ДМФА или абсолютном этаноле в присутствии каталитического количества трет-бутилата калия в течение 30 мин, выходы соединения 16 составили 51% и 49% соответственно (Схема 18).

Схема 18

На первой стадии процесса, как полагают авторы, происходит конденсация по Кневенагелю между альдегидом и малононитрилом, непредельный аддукт которой сразу подвергается внутримолекулярной циклизации с образованием иминокумарина А (Схема 19). Далее к нему присоединяется еще две молекулы малононитрила, и интермедиат В претерпевает таутомеризацию, две последовательные внутримолекулярные циклизации в дигидрохромено[4,3,2-^е]-[1,6]нафтиридин-1,4-дикарбонитрил Е и ароматизацию в хромено[4,3,2-^е][1,6]-нафтиридин-1,4-дикарбонитрил 16, сопряженную с окислением.

К сожалению, строение соединения 16 установлено только на основе ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии.

мс^ „СМ

Е1

ЛХ° ♦ с — лгх

СМ -н20 ЕЬМ^^О^!

МС^ „СМ

,н

С(СМ)2

ЕЬМ'

I Г

1 ^МН2

с

мн2

МС^

ЕМ

С(СМ)2

Н мн2

[0]_ см - Н20

ЕМ

Схема 19

В 2014 году в нашей научной группе был осуществлен электрохимический синтез замещенных 2-(2,4-диамино-3-циано-5Я-хромено[2,3-£]пиридин-5-ил)-малононитрилов 17 в бездиафрагменной ячейке на железном катоде и графитовом аноде в этаноле (Схема 20) [38]. В качестве медиатора в реакции выступал бромид натрия (10 мольн.%).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Анисина Юлия Евгеньевна, 2019 год

Список литературы

1. Weber L. Multi-component reactions and evolutionary chemistry / Weber L. // Drug Discov. Today. - 2000. - V. 7. - I. 2. - P. 143-147.

2. Hantzsch A. Ueber die synthese pyridinartiger verbindungen aus acetessigather und aldehydammoniak / Hantzsch A. // Justus Liebigs Ann. Chem. - 1882. - V. 215. -P. 1-83.

3. Domling A. Chemistry and Biology of Multicomponent Reactions / Domling A., Wang W., Wang K. // Chem. Rev. - 2012. - V. 112. - I. 6. - P. 3083-3135.

4. Biggs-Houck J.E. Recent advances in multicomponent reactions for diversity-oriented synthesis / Biggs-Houck J.E., Younai A., Shaw J.T. // Curr. Opin. Chem. Biol. - 2010. - V 14. - I 3. - P 371-382.

5. Chattopadhyay S. K. Green Synthetic Approaches for Biologically Relevant Heterocycles. Chapter 11 - Green Synthetic Approaches for Medium Ring-Sized Heterocycles of Biological Interest / Chattopadhyay S. K. - Elsevier, 2015. - P. 291315.

6. Rajasekhar S. A Decade Update on Benzoxazoles, a Privileged Scaffold in -Synthetic Organic Chemistry / Rajasekhar S., Maiti B., Chanda K. // Synlett. - 2017. - V. 28. - I. 5. - P. 521-541.

7. Verma C. 2,4-Diamino-5-(phenylthio)-5#-chromeno[2,3-b]pyridine-3-carbonitriles as green and effective corrosion inhibitors: gravimetric, electrochemical, surface morphology and theoretical studies / Verma C., Olasunkanmi L.O., Obot I.B., Ebenso E.E., Quraishi M.A. // RSCAdv. - 2016. - V. 6. - I. 59. - P. 53933 - 53948.

8. Srivastava S.K. NAD+-dependent DNA ligase (Rv3014c) from mycobacterium tuberculosis crystal structure of the adenylation domain and identification of novel inhibitors / Srivastava S.K., Tripathi R.T., and Ramachandran R. // J. Biol. Chem. -2005. - V. 280. - I. 34. - P. 30273-30281.

9. Zhang X. Carbon monoxide inhibition of apoptosis during ischemia-reperfusion lung injury is dependent on the p38 mitogen-activated protein kinase pathway and

involves caspase 3 / Zhang X., Shan P., Otterbein L.E., Alam J., Flavell R.A., Davis R.J., Choi A.M., Lee P.J. // J. Biol.Chem. - 2003. - V. 278. - I. 2. - P. 39435-39443.

10. Kolokythas G. Design, synthesis and antiproliferative activity of some new azapyranoxanthenone aminoderivatives / Kolokythas G., Pouli N., Marakos P., Pratsinis H., Kletsas D. // Eur. J. Med. Chem. - 2006. - V. 41. - I. 1. - P. 71-79.

11. Azuine M.A. Cancer chemopreventive effect of phenothiazines and related tri-heterocyclic analogues in the 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate promoted Epstein-Barr virus early antigen activation and the mouse skin two-stage carcinogenesis models / Azuine M.A., Tokuda H., Takayasu J., Enjyo F., Mukainaka T., Konoshima T., Nishino H., Kapadia G.J. // Pharmacol. Res. - 2004. - V. 49. - I. 2. - P. 161-169.

12. Yoshitomi Pharmaceutical. Method for treatment of rheumatism / Maruyama Y., Goto K., Terasawa M. // DE Patent 3010751, 1981.

13. Hokuriku Pharmaceutical. 5#-Benzo[b]pyrano[2,3-b]pyridine derivative / Ito Y., Kato H., Yasuda S., Kato N., Iwasaki N., Nishino H., Takeshita M. // JP Patent 06107664 A2 19940419, 1994.

14. Senju Pharma Co. Composition for prophylaxis and treatment of myopia / Toshiro S, Noriko W. // Eur. Pat. Appl. EP 647445 A1 19950412, 1995.

15. Ukawa K. Synthesis of the metabolites and degradation products of 2-amino-7-isopropyl-5-oxo-5#-[1]benzopyrano[2,3-b]pyridine-3-carboxylic acid (Amoxanox) / Ukawa K., Ishiguro T., Kuriki H., Nohara A. // Chem. Pharm. Bull. - 1985. - V. 33. - I. 10. - P. 4432-4437.

16. Partridge M.W. 118. 3,6-Phenanthrolines derived from 2,2'-diaminobenzophenone / Partridge M.W., Vipond H.J. // J. Chem. Soc. - 1962. - P. 632 - 635.

17. Petersen U. Reaktionen mit 4-Oxo-4#-chromen-3-carbaldehyd, I Herstellung und Reaktionen von 2-Ammo-4-oxo-4#-chromen-3-carbaldehyd / Petersen U., Heitzer H. // Justus Liebigs Ann. Chem. - 1976. - I. 9. - P. 1659 - 1662.

18. Li J. Cobalt-Catalyzed Electrophilic Aminations with Anthranils: An Expedient Route to Condensed Quinolines / Li J., Tan E., Keller N., Chen Y.-H., Zehetmaier

P.M., Jakowetz A.C., Bein T., Knochel P. // J. Am. Chem. Soc. - 2019. - V. 141. -I. 1. - P. 98-103.

19. Oset-Gasque M.J. Toxicological and pharmacological evaluation, antioxidant, ADMET and molecular modeling of selected racemic chromenotacrines {11 -amino-12-aryl-8,9,10,12-tetrahydro-7H-chromeno[2,3-b]quinolin-3-ols} for the potential prevention and treatment of Alzheimer's disease / Oset-Gasque M.J., González M.P., Pérez-Peña J., García-Font N., Romero A., del Pino J., Ramos E., Hadjipavlou-Litina D., Soriano E., Chioua M., Samadi A., Raghuvanshi D.S., Singh K.N., Marco-Contelles J. // Eur. J. Med. Chem. - 2014. - V. 74. - P. 491-501.

20. Anderson D.R. Aminocyanopyridine inhibitors of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase 2 (MK-2) / Anderson D.R., Hegde S., Reinhard E., Gomez L., Vernier W.F., Lee L., Liu S., Sambandam A., Snider P.A., Masih L. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2005. - V. 15. - I. 6. - P. 1587-1590.

21. Tu X.-J. Three-component bicyclization providing an expedient access to pyrano[2',3':5,6]pyrano[2,3-b]pyridines and its derivatives / Tu X.-J., Fan W., Hao W.-J., Jiang B., Tu S.-J. // ACS Comb. Sci. - 2014. - V. 16. - I. 11. - P. 647-651.

22. Abdelmoniem A.M. Facile One-pot, Three-component Synthesis of Novel Bis-heterocycles Incorporating 5H-chromeno[2,3-b]pyridme-3-carbonitrile Derivatives / Abdelmoniem A.M., Ghozlan S.A.S., Abdelmoniem D.M., Elwahy A.H.M., Abdelhamid I.A. // J. Heterocyclic Chem. - 2017. - V. 54. - I. 5. - P. 2844-2849.

23. Bardasov I.N. Double heteroannulation reactions of 1-naphthol with alkyl- and arylmethylidene derivatives of malononitrile dimer / Bardasov I.N., Alekseeva A.U., Mihailov D.L., Ershov O.V., Grishanov D.A. // Tetrahedron Lett. - 2015. - V. 56. - I. 14. - P. 1830-1832.

24. Бардасов И.Н. Одностадийный синтез хромено^З-^пиридинов / Бардасов И.Н., Алексеева А.Ю., Малышкина Н.Л., Ершов О.В., Гришанов Д.А // Журн. орг. химии. - 2016. - Т. 52. - №. 6. - С. 844-847.

25. Zhang W. Three-component domino cyclization of novel carbazole and indole fused pyrano[2,3-c]pyridine derivatives / Zhang W., Wang J., Mao J., Hu L., Wu X., Guo C. // Tetrahedron Lett. - 2016. - V. 54. - I. 18. - P. 1985-1989.

26. Olyaei A. Organocatalytic approach toward the green one-pot synthesis of novel benzo[/]chromenes and 12H-benzo[5,6]chromeno[2,3-b]pyridines / Olyaei A., Shahsavari M.S., Sadeghpour M. // Res. Chem. Intermediat. - 2018. - V. 44. - I. 2. - P. 943-956.

27. Svetlik J. Formation of oxygen-bridged heterocycles in the hantzsch synthesis with 4-(2-hydroxyphenyl)but-3-en-2-one / Svetlik J., Turecek F., Hanus V. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1988. - P. 2053-2058.

28. Hantzsch A. Condensationsprodukte aus Aldehydammoniak und ketonartigen Verbindungen / Hantzsch A. // Ber. Dtsch. Chem. Ges. - 1881. - V. 14. - I. 2. - P. 1637-1638.

29. Olyaei A. A one-pot, pseudo four-component synthesis of novel benzopyrano-[2,3-b]pyridines under solvent-free conditions / Olyaei A., Vaziri M., Razeghi R. // Tetrahedron Lett. - 2013. - V. 54. - I. 15. - P. 1963-1966.

30. Chung S.-T. Synthesis and anti-inflammatory activities of 4H-chromene and chromeno[2,3-b]pyridine derivatives / Chung S.-T., Huang W.-H., Huang C.-K., Liu F.-C., Huang R.-Y., Wu C.-C., Lee A.-R. // Res. Chem. Intermediat. - 2016. - V. 42. - I. 2. - P. 1195-1215.

31. Wu H. Silica gel-catalyzed one-pot syntheses in water and fluorescence properties studies of 5-amino-2-aryl-3H-chromeno[4,3,2-de][1,6]naphthyridine-4-carbonitriles and 5-amino-2-aryl-3H-quinolino[4,3,2-de][1,6]naphthyridine-4-carbonitriles / Wu H., Lin W., Wan Y., Xin H.-Q., Shi D.-Q., Shi Y.-H., Yuan R., Bo R.-C., Yin W. // J. Comb. Chem. - 2010. - V. 12. - I. 1. - P. 31-34.

32. Wang H.-Y. Novel fluorescence dyes based on entirely new chromeno[4,3,2-de][1,6]naphthyridine framework / Wang H.-Y., Shi J.-J., Wang C., Zhang X.-X., Wan Y., Wu H. // Dyes Pigm. - 2012. - V. 95. - I. 2. - P. 268 - 274.

33. Wang H. Synthesis and characteristics of novel fluorescence dyes based on chromeno[4,3,2-de][1,6]naphthyridine framework / Wang H., Shi J., Wang C., Zhang X., Zhao L., Wan Y., Wu H. // Spectroc. Acta Pt. A-Molec. Biomolec. Spectr.

- 2013. - V. 103. - P. 62-67.

34. Dandia A. Microwave-assisted Fe3O4 nanoparticles catalyzed synthesis of chromeno [1,6]naphthyridines in aqueous media / Dandia A., Parewa V., Gupta S.L., Sharma A., Rathore K.S., Jain A. // Catal. Commun. - 2015. - V. 61. - P. 88 - 91.

35. Mohammadi H. y-Fe2O3@SiO2-y-aminobutyric acid as a novel superparamagnetic nanocatalyst promoted green synthesis of chromeno[4,3,2-de][1,6]naphthyridine derivatives / Mohammadi H., Shaterian H.R. // Monatsh. Chem. - 2019. - V. 150. -I. 2. - P. 327-337.

36. Rajanarendar E. A Convenient and Facile Synthesis of Isoxazolyl-chromeno-[4,3,2-de]pyrimido[4,5-h][1,6]napthyridinones / Rajanarendar E., Ramakrishna S., Kishore B. // J. Heterocycl. Chem. - 2014. - V. 51. - I. 5. - P. 1415-1420.

37. Tkach I.I. Reaction of 4-diethylaminosalicylaldehyde with malononitrile / Tkach I.I., Reznichenko A.V., Luk'yanets E.A. // Chem Heterocycl Compd (N Y). - 1992.

- V. 28. - I. 8. - P. 872-880.

38. Elinson M.N. Chemical and electrocatalytic cascade cyclization of salicylaldehyde with three molecules of malononitrile: 'one-pot' simple and efficient way to the chromeno[2,3-6]pyridine scaffold / Elinson M.N., Gorbunov S.V., Vereshchagin A.N., Nasybullin R.F., Goloveshkin A.S., Bushmarinov I.S., Egorov M.P. // Tetrahedron. - 2014. - V. 70. - I. 45. - P. 8559-8563.

39. Yadav S. Visible light induced, catalyst free, convenient synthesis of chromene nucleus and its derivatives using water-ethanol mixture as a solvent / Yadav S., Srivastava M., Rai P., Singh J., Tiwari K.P., Singh J. // New J. Chem. - 2015. - V. 39. - I. 6. - P. 4556-4561.

40. Yang F. An efficient condensation of substituted salicylaldehyde and malononitrile catalyzed by lipase under microwave irradiation / Yang F., Wang Z., Wang H., Wang C., Wang L. // RSC Adv. - 2015. - V. 5. - I. 70. - P. 57122-57126.

41. Junek H. Umlagerungsreaktionen von Cumarinen als Folge einer intermediären Öffnung des Lactonringes / Junek H., Frosch F. //Z. Naturforsch. - 1971. - V. 26 b.

- P. 1124—1128.

42. O'Callaghan C.N. Synthetic reactions of 2-(2-amino-3-cyano-4#-[1]benzopyran-4-yl)propane-1,3-dinitrile with reactive methylene compounds / O'Callaghan C.N., McMurry T.B.H., O'Brien J.E. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1995. - P. 417420.

43. O'Callaghan C. Reactions of 2-Oxo-2H-1-benzopyran-3-carbonitrile / O'Callaghan

C., McMurry T.B.H., O'Brien J.E., Draper S.M. // J. Chem. Research (M). - 1997.

- I. 9. - P. 2101-2122.

44. Festa A.A. Sequential three-component reaction of homophthalonitrile, salicylaldehydes and nitromethane / Festa A.A., Storozhenko O.A., Ndoutoume

D.R.B., Varlamov A.V., Voskressensky L.G. // Mendeleev Commun. - 2017. - V. 27. - I. 5. - P. 451-453.

45. Festa A.A. Homophtalonitrile for Multicomponent Reactions: Syntheses and Optical Properties of o-Cyanophenyl- or Indol-3-yl-Substituted Chromeno[2,3-c]isoquinolin-5-Amines / Festa A.A., Storozhenko O.A., Golantsov N.E., Subramani K., Novikov R.A., Zaitseva S.O., Baranov M.S., Varlamov A.V., Voskressensky L.G. // ChemistryOpen. - 2018. - V. 8. - I. 1. - P. 23-30.

46. Bis(imino)pyridine (BIMP) Fe(II) catalyses one-pot green condensation of resorcinol, malononitrile, aromatic aldehydes and cyclohexanone / Damavandi S., Sandaroos R. // J. Chem. Sci. - 2012. - V. 124. - I. 2. - P. 483-486.

47. Damavandi S. Direct, facile, eco-friendly, and four-component synthesis of pyranopyridine derivatives / Damavandi S. // Synth. React. Inorg. M. - 2012. - V. 42. - I. 9. - P. 1251-1254.

48. Banerjee S. Design, synthesis and biological evaluation of novel 5H-chromenopyridines as potential anti-cancer agents / Banerjee S., Wang J., Pfeffer S., Ma D., Pfeffer L.M., Patil S.A., Li W., Miller D.D. // Molecules. - 2015. - V. 20. -I. 9. - P. 17152-17165.

49. Patil R. Novel 5-arylthio-5H-chromenopyridines as a new class of anti-fibrotic agents / Patil R., Ghosh A., Sun Cao P., Sommer R.D., Grice K.A., Waris G., Patil S. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2017. - V. 27. - I. 5. - P. 1129-1135.

50. Grice K.A. Understanding the structure and reactivity of the C-S linkage in biologically active 5-arylthio-5H-chromenopyridines / Grice K.A., Patil R., Ghosh A., Paner J.D., Guerrero M.A., Camacho E.J.M., Sun Cao P., Niyazi A.H., Zainab S., Sommer R.D., Waris G., Patil S. // New J. Chem. - 2018. - V. 42. - I. 2. - P. 1151-1158.

51. Bristol J.A. Gastric antisecretory agents. 2. Antisecretory activity of 9-[(aminoalkyl)thio] -9H-xanthenes and 5-[(aminoalkyl)thio]-5H- [1 ]benzopyrano-[2,3-b]pyridines / Bristol J.A., Gold E.H., Gross I., Lovey R.G., Long J.F. // J. Med. Chem. - 1981. - V. 24. - I. 8. - P. 1010-1013.

52. Evdokimov N.M. Convenient one-step synthesis of a medicinally relevant benzopyranopyridine system / Evdokimov N.M., Kireev A.S., Yakovenko A.A., Antipin M.Yu., Magedov I.V., Kornienko A. // Tetrahedron Lett. - 2006. - V. 47. -I. 52. - P. 9309-9312.

53. Evdokimov N.M. One-step synthesis of heterocyclic privileged medicinal scaffolds by a multicomponent reaction of malononitrile with aldehydes and thiols / Evdokimov N.M., Kireev A.S., Yakovenko A.A., Antipin M.Yu., Magedov I.V., Kornienko A. // J. Org. Chem. - 2007. - V. 72. - I. 9. - P. 3443 - 3453.

54. Ansari K.R. Chromenopyridin derivatives as environmentally benign corrosion inhibitors for N80 steel in 15% HCl / Ansari K.R., Quraishi M.A., Singh A. // J. Assoc. Arab. Univ. Basic Appl. Sci. - 2017. - V. 22. - P. 45-54.

55. Mishra S. K2CO3-Mediated, One-Pot, Multicomponent Synthesis of Medicinally Potent Pyridine and Chromeno[2,3-b]pyridine Scaffolds / Mishra S., Ghosh R. // Synth. Commun. - 2012. - V. 42. - I. 15. - P. 2229-2244.

56. Safaei-Ghomi J. Highly efficient synthesis of benzopyranopyridines via ZrP2O7 nanoparticles catalyzed multicomponent reactions of salicylaldehydes with

malononitrile and thiols / Safaei-Ghomi J., Kiani M., Ziarati A., Shahbazi-Alavi H. // J. Sulfur Chem. - 2014. - V. 35. - I. 4. - P. 450-457.

57. Safaei-Ghomi J. SnO nanoparticles as an efficient catalyst for the one-pot synthesis of chromeno[2,3-b]pyridines and 2-amino-3,5-dicyano-6-sulfanyl pyridines / Safaei-Ghomi J., Shahbazi-Alavi H., Heidari-Baghbahadorani E. // RSC Adv. -2014. - V. 4. - I. 92. - P. 50668-50677.

58. Gan H.-F. Efficient synthesis of chromenopyridine and chromene via MCRs / Gan H.-F., Cao W.-W., Fang Z., Li X., Tang S.-G., Guo K. // Chin. Chem. Lett. - 2014.

- V. 25. - I. 10. - P. 1357-1362.

59. Ghasemzadeh M.A. Fe3O4@SiO2-NH2 core-shell nanocomposite as an efficient and green catalyst for the multi-component synthesis of highly substituted chromeno[2,3-b]pyridines in aqueous ethanol media / Ghasemzadeh M.A., Abdollahi-Basir M.H., Babaei M. // Green Chem. Lett. Rev. - 2015. - V. 8. - I. 3-4.

- P. 40-49.

60. Safaei-Ghomi J. Chitosan functionalized by citric acid: an efficient catalyst for one-pot synthesis of 2,4-diamino-5#-[1]benzopyrano[2,3-b]pyridine-3-carbonitriles 5-(arylthio) or 5-[(arylmethyl)thio] substituted / Safaei-Ghomi J., Tavazo M., Vakili M.R., Shahbazi-Alavi H. // J. Sulfur Chem. - 2017. - V. 38. - I. 3. - P. 236-248.

61. Molla A. Borax Catalysed Domino Synthesis of Highly Functionalised Spirooxindole and Chromenopyridine Derivatives: X-Ray Structure, Hirshfeld Surface Analysis and Molecular Docking Studies / Molla A., Ranjan S., Rao M.S., Dar A.H., Shyam M., Jayaprakash V., Hussain S. // ChemistrySelect. - 2018. - V. 3. - I. 30. - P. 8669-8677.

62. Takeda Chem. Ind. 1-Azaxanthon-3-carbonsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung / Nohara A., Sugihara H., Ukawa K. // DE Patent 2809720, 1978.

63. Makino H. Mechanism of Action of an Antiallergic Agent, Amlexanox (AA-673), in Inhibiting Histamine Release from Mast Cells / Makino H., Saijo T., Ashida Y., Kuriki H., Maki Y. // Int. Arch. Allergy Immunol. - 1987. - V. 82. - I. 1. - P. 6671.

64. Oral E.A. Inhibition of IKKs and TBK1 Improves Glucose Control in a Subset of Patients with Type 2 Diabetes / Oral E.A., Reilly S.M., Gomez A.V., Meral R., Butz L., Ajluni N., Chenevert T.L., Korytnaya E., Neidert A.H., Hench R., Rus D., Horowitz J.F., Poirier B., Zhao P., Lehmann K., Jain M., Yu R., Liddle C., Ahmadian M., Downes M., Evans R.M., Saltiel A.R. // CellMetab. - 2017. - V. 26.

- I. 1. - P. 157-170.

65. Ghosh C.K. Heterocyclic Systems: Part XII-Condensation of 4(H)-Oxo-1-benzopyran-3-carbonitrile with Benzoylglycine / Ghosh C.K., Tewari N. // Indian J. Chem. B. - 1982. - V. 21. - I. 9. - P. 881-882.

66. Gupta S. An efficient approach for the synthesis of 5-hydroxy-chromeno[2,3-b]-pyridines under catalyst and solvent free conditions / Gupta S., Khurana J.M. // Green Chem. - 2017. - V. 19. - P. 4153-4156.

67. Bristol J.A. Gastric antisecretory agents. 1. Antisecretory and antiulcer activity of 5H-[1]benzopyrano[2,3-b]pyridine-5-ylureas and 5H-[1]benzothiopyrano[2,3-b]-pyridin-5-ylureas / Bristol J.A., Gold E.H., Lovey R.G., Long J.F. // J. Med. Chem.

- 1981. - V. 24. - I. 8. - P. 927-932.

68. Kumazawa T. Synthesis and antiulcer activity of 5,11-dihydro[1]benzoxepino-[3,4-b]pyridines / Kumazawa T., Harakawa H., Obase H., Oiji Y., Tanaka H., Shuto K., Ishii A., Oka T., Nakamizo N. // J. Med. Chem. - 1988. - V. 31. - I. 4. - P. 779785.

69. Briel D. Preparation of benzpyranopyridopyrimidines from 1,3-benzoxazines - An unexpected ring transformation / Briel D. // Pharmazie. - 1991. - V. 46. - I. 6. - P. 455 - 456.

70. Shaabani A. A new one-pot three-component synthesis of 2,4-diamino-5H-chromeno[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile derivatives / Shaabani A., Hajishaabanha F., MofakhamH., Maleki A. // Mol. Divers. - 2009. - V. 14. - I. 1. - P. 179-182.

71. Akyol-Salman i. Topical Pranoprofen 0.1% Is As Effective Anti-Inflammatory and Analgesic Agent as Diclofenac Sodium 0.1% After Strabismus Surgery / Akyol-

Salman L, Le?e-Sertöz D., Baykal O. // J. Ocul. Pharmacol. Ther. - 2007. - V. 23.

- I. 3. - P. 280-283.

72. Осянин В.А. Синтез 9,11-диамино-12Я-бензо[5,6]хромено[2,3-£]пиридин-10-карбонитрилов / Осянин В.А., Осипов Д.В., Климочкин Ю.Н. //ХГС. - 2011. -№ 11. - С. 1750-1754.

73. Osyanin V.A. Convenient one-step synthesis of 4-unsubstituted 2-ашто-4Я-chromene-2-carbonitriles and 5-unsubstituted 5Я-chromeno[2,3-¿]pyridine-3-carbonitriles from quaternary ammonium salts / Osyanin V.A., Osipov D.V., Klimochkin Y.N. // Tetrahedron. - 2012. - V. 68. - I. 27-28. - P. 5612-5618.

74. Alekseeva A.Y. Rearrangement of 3-cyano-5Я-chromeno[2,3-¿]pyridines to 1,6-naphthyridine derivatives / Alekseeva A.Y., Bardasov I.N., Malyshkina N.L., Ershov O.V. // Chem. Яeterocycl. Compd. - 2017. - V. 53. - I. 9. - P. 1050-1052.

75. Vanderplas H.C. S-N(ANRORC) reactions in azaheterocycles containing an „inside" leaving group / Vanderplas H.C. // Adv. Яeterocycl. Chem. - 1999. - V. 74.

- P. 9-86.

76. Elinson M.N. Efficient Multicomponent Approach to the Medicinally Relevant 5-aryl-chromeno[2,3-£]pyridine Scaffold / Elinson M.N., Vereshchagin A.N., Anisina Y.E., Egorov M.P. // Polycycl. Aromat. Compd. - 2017. - DOI: 10.1080/10406638.2017.1363062.

77. Mittelbach M. An Improved and Facile Synthesis of 2-Amino-1,1,3-tricyanopropene / Mittelbach M. // Monatsh. Chem. - 1985. - V. 116. - P. 689 -692.

78. Patai S. 411. The kinetics and mechanisms of carbonyl-methylene condensations. Part VII. The reaction of malononitrile with aromatic aldehydes in ethanol / Patai S., Israeli Y. // J. Chem. Soc. - 1960. - P. 2025-2030.

79. Ершов О.В. Синтез 5-арил-2,4-диамино-8,8-диметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Я-хромено[2,3-£]пиридин-3-карбонитрилов / Ершов О.В., Мелёхин Е.А., Бардасов И.Н., Каюков Я.С., Еремкин А.В., Насакин О.Е. // Журн. орг. Химии. - 2006. - V. 42. - I. 9. - P. 1395-1397.

80. Youssef M. Synthesis and evaluation of chromene-based compounds containing pyrazole moiety as antimicrobial agents / Youssef M., Abeed A., El-Emary, T. // Heterocycl. Commun. - 2017. - V. 23. - I. 1. - P. 55-64.

81. Ghoneim A.A. Synthesis and Antimicrobial Activities of New S-Nucleosides of Chromeno[2,3-6]Pyridine Derivatives and C-Nucleosides of [1,2,4]Triazolo[1,5-a]-Quinoline Derivatives / Ghoneim A.A., El-Farargy A.F., Abdelaziz S. // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. - 2014. - V. 33. - I. 9. - P. 583 - 596.

82. Ghoneim A.A. Synthesis of Some New Chromeno[2,3-&]pyridine and [1,2,4]Triazolo[1,5-a]quinoline Nucleoside Analogues with Expected Biological Activity / Ghoneim A.A., El-Farargy A.F. // Lett. Org. Chem. - 2015. - V. 12. - I. 1. - P. 13-20.

83. Vereshchagin A.N. Pot, atom and step economic (PASE) synthesis of 5-isoxazolyl-5H-chromeno[2,3-&]pyridine scaffold / Vereshchagin A.N., Elinson M.N., Anisina Y.E., Ryzhkov F.V., Goloveshkin A.S., Bushmarinov I.S., Zlotin S.G., Egorov M.P. // Mendeleev Commun. - 2015. - V. 25. - I. 6. - P. 424-426.

84. Heravi M.M. Salicylaldehydes as privileged synthons in multicomponent reactions / Heravi M.M., Zadsirjan V., Mollaiye M., Heydari M., Koshvandi A.T.K. // Russ. Chem. Rev. - 2018. - V. 87. - I. 6. - P. 553-585.

85. . Masesane I.B. Reactions of salicylaldehyde and enolates or their equivalents: versatile synthetic routes to chromane derivatives / Masesane I.B., Desta Z.Y. // Beilstein J. Org. Chem. - 2012. - V. 8. - P. 2166-2175.

86. Eid Jr. C.N. Acylketene acetals in organic synthesis / Eid Jr. C.N., Konopelski J.P. // Tetrahedron. - 1991. - V. 47. - I. 6. - P. 975-992.

87. Griesbeck A.G. Photocycloaddition of aromatic and aliphatic aldehydes to isoxazoles: Cycloaddition reactivity and stability studies / Griesbeck A.G., Franke M., Neudörfl J., Kotaka H. // Beilstein J. Org. Chem. - 2011. - V. 7. - P. 127-134.

88. Syngenta Crop. Novel herbicides / Tyte M., Jeanmart S.A.M., Mathews C.J., Robinson L. // W02009/19015, 2009, A1.

89. Bayer CropScience AG. 3-Aryl-4-(2,6-dimethylbenzylidene)isoxazol-5(4#)-ones as Fungicides / Hallenbach W., Guth O., Seitz T., Wroblowsky H.-J, Desbordes P., Wachendorff-Neumann U., Dahmen P., Voerste A., Losel P., Malsam O., Rama R., Hadano H. // US2012/65063, 2012, A1.

90. Mulwad P.R.B. Synthesis of some antibacterial compounds from 4-hydroxycoumarin / Mulwad P.R.B. // Indian J. Chem. B. - 2003. - V. 42. - I. 9. -P. 2091-2096.

91. Mahran A.M. Synthesis and antiproliferative activity of novel polynuclear heterocyclic compounds derived from 2,3-diaminophenazine / Mahran A.M., Ragab S.Sh., Hashem A.I., Ali M.M., Nada A.A. // Eur. J. Med. Chem. - 2015. - V. 90. -P. 568 - 576

92. Vereshchagin A.N. Synthesis, structural, spectroscopic and docking studies of new 5C-substituted 2,4-diamino-5^-chromeno[2,3-^]pyridine-3-carbonitriles / Vereshchagin A.N., Elinson M.N., Anisina Y.E., Ryzhkov F.V., Goloveshkin A.S., Novikov R.A., Egorov M.P. // J. Mol. Struct. - 2017. - V. 1146. - P. 766-772.

93. Syngenta Crop Protection LLC. Novel herbicides / Mathews C.J., Scutt J.N. // US2012/190545, 2012, A1.

94. Bayer CropScience AG Thiazolyl-substsituted carbocylic 1,3-diones as pesticidal agents / Fischer R., Ullmann A., Trautwein A., Drewes M.W., Erdelen C., Dahmen P., Feucht D., Pontzen R., Kuck K.-H., Wachendorff-Neumann U. // EP1381596, 2004, A1.

95. Nagarajan K. Synthesis and oral hypoglycemic properties of 3-(-1-oxo-3-hydroxy-2-cyclohexen-2-yl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindoles / Nagarajan K., Shenoy S.J., Talwalker P.K. // Indian J. Chem. B. - 1989. - V. 28. - I. 4. - P. 326-332.

96. Sato N. (9S)-9-(2-Hydroxy-4,4-dimethyl-6-oxo-1-cyclohexen-1-yl)-3,3-dimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-1#-xanthen-1-one, a Selective and Orally Active Neuropeptide Y Y5 Receptor Antagonist / Sato N., Jitsuoka M., Shibata T., Hirohashi T., Nonoshita K., Moriya M., Haga Y., Sakuraba A., Ando M., Ohe T., Iwaasa H.,

Gomori A., Ishihara A., Kanatani A., Fukami T. // J. Med. Chem. - 2008. - V. 51. -I. 15. - P. 4765-4770.

97. Vereshchagin A.N. PASE Pseudo-Four-Component Synthesis and Docking Studies of New 5-C-Substituted 2,4-Diamino-5#-Chromeno[2,3-6]-pyridine-3-Carbonitriles / Vereshchagin A.N., Elinson M.N., Anisina Y.E., Ryzhkov F.V., Novikov R.A., Egorov M.P. // ChemistrySelect. - 2017. - V. 2. - I. 17. - P. 4593459.

98. Веб-ресурс для прогноза биологической активности органических соединений по их структурным формулам: http://www.pharmaexpert.ru/passonline/

99. Stroganov O.V. Lead Finder: An Approach To Improve Accuracy of Protein-Ligand Docking, Binding Energy Estimation, and Virtual Screening / Stroganov O.V., Novikov F.N., Stroylov V.S., Kulkov V., Chilov G.G. // J. Chem. Inf. Model. - 2008. - V. 48. - I. 12. - P. 2371-2385.

100. Ресурс на основе архива Protein Data Bank, содержащий информацию о трехмерных структурах белков, нуклеиновых кислот и сложных соединений: http: //www. rcsb.org/

101. Elinson M.N. PASE facile and efficient multicomponent approach to the new type of 5-C-substituted 2,4-diamino-5#-chromeno[2,3-6]pyridine scaffold / Elinson M.N., Vereshchagin A.N., Anisina Y.E., Goloveshkin A.S., Ushakov I.E., Egorov M.P. // Mendeleev Commun. - 2018. - V. 28. - I. 4. - P. 372-374.

102. Элинсон М.Н. Mультикомпонентная трансформация салициловых альдегидов, 2-аминопроп-1-ен-1,1,3-трикарбонитрила и пиразолин-5-онов в замещенные 2,4-диамино-5-(5-гидрокси-3-метил-1Я-пиразол-4-ил)-5Я-хромено[2,3-£]-пиридин-3-карбонитрилы / Элинсон М.Н., Верещагин А.Н., Анисина Ю.Е., Головешкин А. С., Ушаков И.Е., Егоров М.П. // Изв. АН. Сер. хим. - 2018. - V. 67. - I. 9. - P. 1695-1703.

103. Mu J.-X. Design, Synthesis, DFT Study and Antifungal Activity of Pyrazolecarboxamide Derivatives / Mu J.-X., Shi Y.-X., Yang M.-Y., Sun Z.-H., Liu X.-H., Li B.-J., Sun N.-B. // Molecules. - 2016. - V. 21. - I. 1. - P. 68.

104. Bowmaker G.A. Solvent-assisted mechanochemistry / Bowmaker G.A. // Chem. Commun. - 2013. - V. 49. - I. 4. - P. 334-348.

105. Sarkar A. A decade update on solvent and catalyst-free neat organic reactions: a step forward towards sustainability / Sarkar A., Santra S., Kundu S.K., Hajra A., Zyryanov G.V., Chupakhin O.N., Charushin V.N., Majee A. // Green Chem. - 2016.

- V. 18. - I. 16. - P. 4475-4525.

106. Elinson M.N. Sodium acetate catalyzed multicomponent approach to medicinally privileged 2-amino-4#-chromene scaffold from salicylaldehydes, malononitrile and cyanoacetates / Elinson M.N., Ryzhkov F.V., Nasybullin R.F., Zaimovskaya T.A., Egorov M.P. // Mendeleev Commun. - 2014. - V. 24. - I. 3. - P. 170-172.

107. Elinson M.N. Multicomponent assembling of isatins, malononitrile and 4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1#)-ones: one-pot efficient approach to privileged spiro[indoline-3,4'-pyrano[3,2-c]pyridine]-2,5'(6'#)-dione scaffold / Elinson M.N., Ryzhkov F.V., Vereshchagin A.N., Zaimovskaya T.A., Korolev V.A., Egorov M.P. // Mendeleev Commun. - 2016. - V. 26. - I. 5. - P. 399-401.

108. Сервис Международного Союза Кристаллографии: https://checkcif.iucr.org.

109. Akbas E. Synthesis and antibacterial activity of 4-benzoyl-1-methyl-5-phenyl-1#-pyrazole-3-carboxylic acid and derivatives / Akbas E., Berber I., Sener A., Hasanov B. // Farmaco. - 2005. - V. 60. - I. 1. - P. 23-26.

110. Aragade P. Synthesis and Preliminary Evaluation of Some Substituted Pyrazoles as Anticonvulsant Agents / Aragade P., Kolhe S., Kamble H., Baheti D., Maddi V. // Int. J. Drug Des. Discov. - 2012. - V. 3. - I. 1. - P. 688-693.

111. Diana G.D. Synthesis and antiherpetic activity of some 4-[(aryloxy)alkyl]pyrazoles / Diana G.D., Carabateas P.M., Williams G.L., Pancic F., Steinberg B.A. // J. Med. Chem. - 1981. - V. 24. - I. 6. - P. 731-735.

112. Naim M.J. Synthesis, docking, in vitro and in vivo antidiabetic activity of pyrazole-based 2,4-thiazolidinedione derivatives as PPAR-y modulators / Naim M.J., Alam O., Alam Md.J., Shaquiquzzaman M., Alam Md.M., Naidu V.G.M. // Arch. Pharm.

- 2018. - V. 351. - I. 3-4. - E. 1700223.

113. Elinson M.N. A facile and efficient multicomponent approach to 5-[5-hydroxy-3-(trifluoromethyl)-1#-pyrazol-4-yl]-5#-chromeno[2,3-¿]pyridines / Elinson M.N., Vereshchagin A.N., Anisina Y.E., Fakhrutdinov A.N., Goloveshkin A.S., Egorov M.P. // J. Fluorine Chem. - 2018. - V. 213. - P. 31-36.

114. Ihara Chemical Industry Co., LTD. Process for producing 5-hydroxy-4-thiomethylpyrazole compound / Yukio U. // EP1767528, 2007, A1

115. Kumiai Chemical Industry Co., LTD. Herbicide compositions / Takahashi S., Ueno R., Yamaji Y., Fujinami M. // US2005/256004, 2005, A1.

116. Wu Z.-B. Design, synthesis and insecticidal activities of novel 1-substituted-5-(trifluoromethyl)-1#-pyrazole-4-carboxamide derivatives / Wu Z.-B., Zhou X., Ye Y.-Q., Wang P.-Y., Yang S. // Chin. Chem. Lett. - 2017. - V. 28. - I. 1. - P. 121125.

117. Kees K.L. New Potent Antihyperglycemic Agents in db/db Mice: Synthesis and Structure-Activity Relationship Studies of (4-Substituted benzyl)-(trifluoromethyl)pyrazoles and -pyrazolones / Kees K.L., Fitzgerald J.J., Steiner K.E., Mattes J.F., Mihan B., Tosi T., Mondoro D., McCaleb M.L. // J. Med. Chem. - 1996. - V. 39. - I. 20. - P. 3920-3928.

118. Chowdhury M.A. Synthesis of new 4-[2-(4-methyl(amino)sulfonylphenyl)-5-trifluoromethyl-2#-pyrazol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridines: a search for novel nitric oxide donor anti-inflammatory agents / Chowdhury M.A., Abdellatif K.R., Dong Y., Knaus E.E. // Bioorg. Med. Chem. - 2008. - V. 16. - I. 19. - P. 88828888.

119. Zhou L. Antimicrobial activities of pyridinium-tailored pyrazoles bearing 1,3,4-oxadiazole scaffolds / Zhou L., Wang P.-Y., Zhou J., Shao W.-B., Fang H.-S., Wu Z.-B., Yang S. // J. Saudi Chem. Soc. - 2017. - V. 21. - I. 7. - P. 852-860.

120. Elinson M.N. Selective multicomponent 'one-pot' approach to the new 5-(4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2#-pyran-3-yl)chromeno[2,3-¿]pyridine scaffold in pyridine-ethanol catalyst/solvent system / Elinson M.N., Vereshchagin A.N.,

Anisina Y.E., Krymov S.K., Fakhrutdinov A.N., Egorov M.P. // Monatsh. Chem. -2019. - V. 150. - I. 6. - P. 1073-1078.

121. Sheldon R.A. Green chemistry and catalysis / Sheldon R.A., Arends I., Hanefeld U.

- Wiley-VCH, Weinheim, 2007. - P. 448/

122. Rehse K. Gerinnungsphysiologisch aktive 4-Hydroxy-2-pyrone / Rehse K., Schinkel W., Siemann U. // Arch. Pharm. - 1980. - V. 313. - I. 4. - P. 344-351.

123. Rehse K. Photocyclisierung von anticoagulanten 6-Alkyl-4-hydroxy-2-pyronen / Rehse K., Schinkel W. // Arch. Pharm. - 1983. - V. 316. - I. 10. - P. 845-849.

124. Rehse K. Einfluß der S-Oxidation auf anticoagulante Wirkungen bei 4-Hydroxycumarinen, 4-Hydroxy-2-pyronen und 1,3-Indandionen / Rehse K., Rüther D. // Arch. Pharm. - 1984. - V. 317. - I. 3. - P. 262-267.

125. Saher L. 10-(4-Hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-yl)-3-methyl-1H,10H-pyrano [4,3-b]chromen-1-ones from a pseudo-multicomponent reaction and evaluation of their antioxidant activity / Saher L., Makhloufi-Chebli M., Dermeche L., Dermeche S., Boutemeur-Khedis B., Rabia C., Hamdi M., Silva A.M.S. // Tetrahedron. - 2018.

- V. 74. - I. 8. - P. 872-879.

126. Siddiqui Z.N. Thermal solvent-free synthesis of chromonyl chalcones, pyrazolines and their in vitro antibacterial, antifungal activities / Siddiqui Z.N., Praveen S., Musthafa T.N.M., Ahmad A., Khan A.U. // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. - 2012. -V. 27. - I. 1. - P. 84-91.

127. Drewe J. Discovery of 5-(4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-2H-pyran-3-yl)-7-phenyl-(E)-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-thiazepines as a new series of apoptosis inducers using a cell-and caspase-based HTS assay / Drewe J., Kasibhatla S., Tseng B., Shelton E., Sperandio D., Yee R.M., Litvak J., Sendzik M., Spencer J.R., Cai S.X. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2007. - V. 17. - I. 17. - P. 4987-4990.

128. Pharmacia & Upjohn Company. Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating hyperplasia and other diseases / Aristoff P.A., Gammill R.B., Johnson P.D., Piper R.C., Romero D.L., Skaletzki L.L., Skulnick H.I., Strohbach J.W.,

Thaisrivongs S., Tommasi R.A., Turner S.R., Yang C.-P., Zhang Q. // EP1203770, 2002, A1.

129. Elinson M.N. Pot, atom and step economic (PASE) assembly of salicylaldehydes, malononitrile dimer and 4-hydroxypyridine-2(1#)-ones into medicinally relevant 5#-chromeno[2,3-6]pyridine scaffold / Elinson M.N., Vereshchagin A.N., Anisina Y.E., Krymov S.K., Fakhrutdinov A.N., Goloveshkin A.S., Egorov M.P. // Mol. Divers. - 2019. - DOI: 10.1007/s11030-019-09968-x.

130. Demuner A.J. Synthesis and Phytotoxic Activity of New Pyridones Derived from 4-Hydroxy-6-Methylpyridin-2(1#)-one / Demuner A.J., Valente V.M.M., Almeida Barbosa L.C., Rathi A., Donohoe T.J., Thompson A.L. // Molecules. - 2009. - V. 14. - I. 12. - P. 4973-4986.

131. Vucicevic J. A combined ligand- and structure-based approach for the identification of rilmenidine-derived compounds which synergize the antitumor effects of doxorubicin / Vucicevic J., Srdic-Rajic T., Pieroni M., Laurila J.M.M., Perovic V., Tassini S., Azzali E., Costantino G., Glisic S., Agbaba D., Scheinin M., Nikolic K., Radi M., Veljkovic N. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2016. - V. 24. - I. 14. - P. 3174-3183.

132. Sumitomo Chemical Company, Limited. Carboxamide Compound and Use of the Same / Arimori S., Kinoshita Y. // US2009/111815, 2009, A1.

133. Sumitomo Chemical Company, Limited. Cinnamoyl compound and use of the same / Tomigahara Y., Higashi K., Takahashi J., Takahashi C. // EP1671948, 2006, A1.

134. Fan X. Practical and efficient synthesis of pyrano[3,2-c]pyridone, pyrano [4,3-6]-pyran and their hybrids with nucleoside as potential antiviral and antileishmanial agents / Fan X., Feng D., Qu Y., Zhang X., Wang J., Loiseau P.M., Andrei G., Snoeck R., De Clercq E. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. - V. 20. - I. 3. - P. 809 - 813.

135. Reddy B.V.S. Indium(III) chloride catalyzed three-component coupling reaction: A novel synthesis of 2-substituted aryl(indolyl)kojic acid derivatives as potent

antifungal and antibacterial agents / Reddy B.V.S., Reddy M.R., Madan Ch., Kumar K.P., Rao M.S. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. - V. 20. - I. 24. - P. 7507-7511.

136. Yamato M. Synthesis and antitumor activity of tropolone derivatives. 4 / Yamato M., Hashigaki K., Sakai J., Kawasaki Y., Tsukagoshi S., Tashiro T. // J. Med. Chem.

- 1987. - V. 30. - I. 1. - P. 117-120.

137. Hudecova D. Halogenderivatives of kojic acid with antifungal effects / Hudecova D., Uher M., Brtko J. // Biologia. - 1992. - V. 47. - P. 483-488.

138. Yamato M. Synthesis and antitumor activity of tropolone derivatives. 7. Bistropolones containing connecting methylene chains / Yamato M., Ando J., Sakaki K., Hashigaki K., Wataya Y., Tsukagoshi S., Tashiro T., Tsuruo T. // J. Med. Chem. - 1992. - V. 35. - I. 2. - P. 267 - 273.

139. Aytemir M.D. Synthesis and anticonvulsant activity of new kojic acid derivatives / Aytemir M.D., Septioglu E., Calis U. // Arzneimittel-Forsch. - 2010. - V. 60. - I. 1.

- P. 22 - 29.

140. Karakaya G. Synthesis, computational molecular docking analysis and effectiveness on tyrosinase inhibition of kojic acid derivatives / Karakaya G., Türe A., Ercan A., Öncül S., Aytemir M.D. // Bioorg. Chem. - 2019. - V. 88. - Art. № 102950.

141. Ansorge S. Novel alanyl-amino peptidase inhibitors for functionally influencing different cells and treating immunological, inflammatory, neuronal, and other diseases / Ansorge S., Bank U., Nordhoff K., Taeger M., Striggow F. // US2007/37752, A1, 2007.

142. Benbrook C. M. Trends in glyphosate herbicide use in the United States and globally / Benbrook C. M. // Environ. Sci. Eur. - 2016. - V. 28. - I. 1. - P. 3.

143. Avril M.F. Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma: a phase III study / Avril M.F., Aamdal S., Grob J.J., Hauschild A., Mohr P., Bonerandi J.J., Weichenthal M., Neuber K., Bieber T., Gilde K., Guillem Porta V., Fra J., Bonneterre J., Saiag P., Kamanabrou D., Pehamberger H., Sufliarsky J., Gonzalez Larriba J.L., Scherrer A., Menu Y. // J. Clin. Oncol. - 2004.

- V. 22. - I. 6. - P. 1118-1125.

144. Maestro A. Synthesis of novel antiproliferative hybrid ¿is-(3-indolyl)methane phosphonate derivatives / Maestro A., Martín-Encinas E., Alonso C., Martinez de Marigorta E., Rubiales G., Vicario J., Palacios F. // Eur. J. Med. Chem. - 2018. - V. 158. - P. 874-883.

145. Vereshchagin A.N. Synthesis, structural, spectroscopic and docking studies of new 5C-substituted 2,4-diamino-5#-chromeno[2,3-¿]pyridine-3-carbonitriles / Vereshchagin A.N., Elinson M.N., Anisina Y.E., Ryzhkov F.V., Goloveshkin A.S., Novikov R.A., Egorov M.P. // J. Mol. Struct. - 2017. - V. 1142. - P. 130-138.

146. Moon D.O. Anti-inflammatory effects of beta-lapachone in lipopolysaccharide-stimulated BV2 microglia / Moon D.O., Choi Y.H., Kim N.D., Park Y.M., Kim G.Y. // Int. Immunopharmacol. - 2007. - V. 7. - I. 4. - P. 506-514.

147. Allen M.C. Renin inhibitors. Synthesis of transition-state analog inhibitors containing phosphorus acid derivatives at the scissile bond / Allen M.C., Fuhrer W., Tuck B., Wade R., Wood J.M. // J. Med. Chem. - 1989. - V. 32. - I. 7. - P. 16521661.

148. Atherton F.R. Synthesis and structure-activity relationships of antibacterial phosphonopeptides incorporating (1-aminoethyl)phosphonic acid and (aminomethyl)phosphonic acid / Atherton F.R., Hassall C.H., Lambert R.W. // J. Med. Chem. - 1986. - V. 29. - I. 1. - P. 29-40.

149. Elinson M.N. Pot-, Atom- and Step-Economic (PASE) Multicomponent Approach to the 5-(Dialkylphosphonate)-Substituted 2,4-Diamino-5#-chromeno[2,3-¿]-pyridine Scaffold / Elinson M.N., Vereshchagin A.N., Anisina Y.E., Fakhrutdinov A.N., Goloveshkin A.S., Egorov M.P. // Eur. J. Org. Chem. - 2019. - DOI: 10.1002/ejoc.201900240.

150. Jayashree P. Indium trichloride catalyzed one-pot synthesis of new (2-amino-3-cyano-4#-chromen-4-yl)phosphonic acid diethyl ester / Jayashree P., Shanthi G., Perumal P.T. // Synlett. - 2009. - I. 6. - P. 917-920.

151. Kumar A. Diversity oriented synthesis of benzoxanthene and benzochromene libraries via one-pot, three-component reactions and their anti-proliferative activity

/ Kumar A., Sharma S., Maurya R.A., Sarkar J. // J. Comb. Chem. - 2010. - V. 12. - I. 1. - P. 20-24.

152. Rama V. A multicomponent, solvent-free, one-pot synthesis of benzoxanthenones catalyzed by HY zeolite: Their anti-microbial and cell imaging studies / Rama V., Kanagaraj K., Pitchumani K. // Tetrahedron Lett. - 2012. - V. 53. - I. 9. - P. 10181024.

153. Khurana J.M. Efficient one-pot syntheses of dibenzo[a,i]xanthene-diones and evaluation of their antioxidant activity / Khurana J.M., Chaudhary A., Lumb A., Nand B. // Can. J. Chem. - 2012. - V. 90. - I. 9. - P. 739-746.

154. Shams H.Z. Novel Synthesis and Antitumor Evaluation of Polyfunctionally Substituted Heterocyclic Compounds Derived from 2-Cyano-N-(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)-acetamide/ Shams H.Z., Mohareb R.M., Helal M.H., Mahmoud A.E. // Molecules. - 2011. - V. 16. - I. 1. - P. 52-73.

155. Mekheimer R.A. Novel 1,2,4-Triazolo[1,5-a]pyridines and their fused ring systems attenuate oxidative stress and prolong lifespan of caenorhabiditis elegans / Mekheimer R.A., Sayed A.A.R., Ahmed E.A. // J. Med. Chem. - 2012. - V. 55. - I. 9. - P. 4169-4177.

156. Вайсбергер А. Органические растворители. Физические свойства и методы очистки / Вайсбергер А., Проскауэр Э, Риддик Дж., Тупс Э. — М.: Изд-во иностр. лит., 1958. - 520 с.

157. Raju P.V.K. Preparation of P-oxoesters by carbonylation of a-haloacyl derivatives / Raju P.V.K., Adapa S.R. // Indian J. Chem. B. - 1992. - V. 31. - I. 6. - P. 363 -365.

158. Griffiths J.S. A new method for the preparation of A2-isoxazolin-5-ones from the oximes of ketones having an a-hydrogen atom / Griffiths J.S., Beam C.F., Hauser C.R. // J. Chem. Soc. C. - 1971. - P. 974 - 975.

159. Xu C.-J. Synthesis and Crystal Structure of 5-Chloro-3-Methyl-1-Phenyl-1#-Pyrazole-4-Carbaldehyde / Xu C.-J., Shi Y.-Q. // J. Chem. Crystallogr. - 2011. - V. 41. - I. 12. - P. 1816 - 1819.

160. Kaushik D. N'-[(5-chloro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)methylene] 2/4-substituted hydrazides: Synthesis and anticonvulsant activity / Kaushik D., Khan S.A., Chawla G., Kumar S. // Eur. J. Med. Chem. - 2010. - V. 45. - I. 9. - P. 39433949.

161. Abdou I.M. Synthesis and Antitumor Activity of 5-Trifluoromethyl-2,4-dihydropyrazol-3-one Nucleosides / Abdou I.M., Saleh A.M., Zohdi H.F. // Molecules. - 2004. - V. 9. - I. 3. - P. 109-116.

162. Ducrocq C. Azaindoles. V. Pyrido[4,3-&]indoles (y-carbolines) fonctionnalisés sur leur sommet 4: Synthèse en une seule étape / Ducrocq C., Civier A., André-Louisfert J., Bisagni E. // J. Heterocycl. Chem. - 1975. - V. 12. - I. 5. - P. 963-967.

163. Patel B.H. Synthesis of 6-Substituted-4-Hydroxy-2-pyridinones via Intramolecular Ketene Trapping of Functionalized Enamine-Dioxinones / Patel B.H., Mason A.M., Barrett A.G. M. // Org. Lett. - 2011. - V. 13. - I. 19. - P. 5156-5159.

164. Junek H. Über einige Kondensationsreaktionen von dimerem Malonitril, dimerem Cyanessigsäureäthyl- bzw.-methylester mit aromatischen Aldehyden / Junek H., Wolny B. // Monatsh. Chem. - 1976. - V. 107. - I. 4. - P. 999-1006.

165. Elinson M.N. Solvent-free and 'on-water' multicomponent assembling of salicylaldehydes, malononitrile and 3-methyl-2-pyrazolin-5-one: A fast and efficient route to the 2-amino-4-(1H-pyrazol-4-yl)-4H-chromene scaffold / Elinson M.N., Nasybullin R.F., Ryzhkov F.V., Egorov M.P. // C. R. Chimie. - 2014. - V. 17. - I. 5. - P. 437-442.