3-Амино-4-арилпиридин-2(1H)-оны и бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-оны. Синтез и свойства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Шацаускас Антон Леонидович

• Шацаускас Антон Леонидович
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Шацаускас Антон Леонидович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 Синтез и свойства 3-аминопиридин-2(Ш)-онов (Литературный обзор)

1.1 Методы получения 3-аминопиридин-2(1#)-онов и их производных, основанные на восстановлении нитрогруппы в положении С(3)

1.2 Методы получения 3-аминопиридин-2(1#)-онов и их производных, основанные на сигматропных перегруппировках

1.4 Методы получения 3-аминопиридин-2(1#)-онов и их производных, основанные на внутримолекулярных циклизациях

1.5 Синтезы, основанные на превращениях гидрированных или частично гидрированных 3-аминопиридин-2(1#)-онах

1.6 Другие методы получения 3-аминопиридин-2(Ш)-онов

1.7 Химические свойства 3-аминопиридин-2(1#)-онов и 3-аминохинолин-2(1#)-онов

1.7.1 Реакции по аминогруппе 3-аминопиридин-2(Ш)-онов

1.7.2 Реакции по амидному фрагменту 3-аминопиридин-2(Ш)-онов

1.7.3 Аннелирование приридинового ядра

1.8 Электрохимические свойства

1.9 Люминесцентные свойства некоторых 3-аминохинолин-2(Ш)-онов

1.10 Биологическая активность 3-аминопиридин-2(Ш)-онов

ГЛАВА 2 Синтез и свойства 3-амино-4-арилпиридин-2-(1Я)-онов (Обсуждение результатов)

2.1 Синтез 3-амино-4-арилпиридин-2(1Я)-онов, основанный на внутримолекулярной циклизации ^-(3-оксоалкенил)ацетамидов

2.2 Синтез 3-амино-4-арилпиридин-2(1Я)-онов на основе 4-арил-3-цианопиридин-2(1Я)-онов

2.3 Синтез 3-алкиламино-4-арилпиридин-2(1#)-онов

2.4 Синтез амидов, мочевин и оснований Шиффа

2.5 Синтез бензо[с][1,7]нафтиридин-4(3#)-онов

2.6 Химические свойства бензо[с][1,7]нафтиридин-4(3#)-онов

2.7 Электронные спектры 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов,

бензо[с][1,7]нафтиридин-4(3#)-онов и их производных

2.8 Антиоксидантная активность полученных соединений

2.8 Изучение поведения полученных соединений в биохимических системах

ГЛАВА 3. Экспериментальная часть

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1

ПРИЛОЖЕНИЕ А. Данные ЯМР Н, С, ИК-спектроскопии полученных соединений 160 ПРИЛОЖЕНИЕ Б. Электронные спектры полученных соединений

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «3-Амино-4-арилпиридин-2(1H)-оны и бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-оны. Синтез и свойства»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. 3-Аминопиридин-2(1#)-оны на протяжении многих лет вызывают устойчивый интерес как химиков, так и биологов [1-80]. Наличие «встроенного» фрагмента аминокислоты в структурах этих соединения позволяет использовать их в качестве скаффолдов для построения пептидомиметиков и поиска физиологически активных веществ [13,24-27,43,63,77-80]. В ряду 3-аминопиридин-2(1Я)-онов найдены препараты активные по отношению к ВИЧ-1 [51-62], протеазы малярийного плазмодия [63], противобактериальные препараты [64], соединения, перспективные для лечения болезни Альцгеймера [65], вещества, обладающие противоопухолевым [66-68] и противодиабетическим [69,70] действием, кардиотонические агенты [71-76]. К числу этих соединений относится широко использующийся в клинической практике кардиотоник «Амринон» [74-76]. Близкие к ним по строению 1,7-нафтиридин-8(7#)-оны также известны своим биологическим действием. Производные 1,7-нафтиридин-8(7#)-онов являются антагонистами нейрокининовых (N0) рецепторов [81-83], эффективными мускул релаксантами [84], ингибиторами ВИЧ-интегразы [85]. Поэтому разработка новых методов получения, изучение свойств и поиск в ряду этих соединений практически полезных веществ является актуальной задачей.

Степень разработанности темы. Строение 3-амино-4-арилпиридин-2(1Я)-онов позволяло предположить, что на их основе могут быть получены бензо[с][1,7]нафтиридин-4(3#)-оны, например, реакцией Бишлера-Напиральского [86,87]. Однако структурный поиск, проведенный по базам данных SciFinder, показал, что 4-арилзамещенные производные 3-аминопиридин-2(1Я)-онов практически не изучены, а бензо[с][1,7]нафтиридин-4(3#)-оны до недавнего времени вообще не были известны.

N ^О Н

N ^О Н

[Ч-СОХ

Целью настоящей работы является разработка методов получения 3-амино-4-арилпиридин-2(1Я)-онов, а на их основе ранее неизвестных бензо[с][1,7]нафтиридин-4(3Н)-онов, изучение строения и свойств этих соединений.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить подходы к синтезу 3-амино-4-арилпиридин-2(1Я)-онов и разработать метод их получения;

2. Разработать метод синтеза бензо[с][1,7]нафтиридин-4(3#)-онов на основе 3-амино-4-арилпиридин-2(1Я)-онов;

3. Изучить химические свойства бензо[с][1,7]нафтиридин-4(3#)-онов в реакциях, окисления, восстановления, галогенирования, алкилирования;

4. Изучить фотофизические свойства 3-амино-4-арилпиридин-2(1Я)-онов, бензо[с][1,7]нафтиридин-4(3#)-онов и их производных, а также установить их взаимосвязь со строением этих соединений;

5. Изучить антиоксидантную активность синтезированных соединений.

Научная новизна:

Впервые реализована реакция Гофмана 4-арил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидов с гипохлоритом натрия, генерируемым в реакционной среде из дихлоризоцианурата натрия и водного раствора щелочи, и показано, что ее продуктами являются 7-арил[1,3]оксозоло[5,4-6]пиридин-2(1#)-оны. На их основе разработаны методы синтеза 3-амино- и 3-алкиламино-4-арилпиридин-2(1Я)-онов.

Впервые изучена реакция Пикте-Шпенглера 3-амиино-4-арилпиридин-2(1Я)-онов с ароматическими альдегидами, продуктами которой являлись ранее неизвестные бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-оны.

Обнаружена новая перегруппировка [1,3]оксазоло[5,4-6]пиридинов, протекающая при действии кислот Льюиса и приводящая к бензо[с][1,7]нафтиридин-4(3#)-онам.

Изучены свойства бензо[с][1,7]нафтиридин-4(3#)-онов в реакциях галогенирования, алкилирования, окисления, восстановления и др.

Установлено влияние строения 3-амиино-4-арилпиридин-2(1#)-онов, бензо[с][1,7]нафтиридин-4(3#)-онов и их производных на фотофизические свойства этих соединений. Найдены новые люминофоры с высоким квантовым выходом.

Теоретическая и практическая значимость работы: Найдены подходы к синтезу и разработаны препаративные методы получения 3-амино-4-арилпиридин-2(1Я)-онов и бензо[с][1,7]нафтиридин-4(3#)-онов. Изучены химические свойства бензо[с][1,7]нафтиридин-4(3#)-онов. Среди синтезированных соединений обнаружены вещества c антиоксидантной активностью, превышающей активность аскорбиновой кислоты, а также соединения, которые можно использовать для определения пероксида водорода в биохимических системах и разработки иммуноферментных диагностикумов на основе антител, конъюгированных с пероксидазой. Выявлены новые люминофоры с высоким квантовым выходом люминесценции. Показано, что 5,6-дигидробензо[с][1,7]нафтиридин-4(3#)-оны проникают в клетки, а при облучении УФ-светом окрашивают как внешнюю мембрану, так и мембраны органелл.

Методология и методы исследования. При выполнении диссертационной работы использовались методы классической синтетической органической химии. Для установления чистоты и структуры соединений использован комплекс физических и

1 13

физико-химических методов: спектроскопия ЯМР Н и С, хромато-масс-спектрометрия, ИК- и УФ-спектроскопия, элементный и рентгеноструктурный анализ. Изучение фотофизических свойств (спектры абсорбции и флуоресценции, квантовые выходы флуоресценции, коэффициенты светопоглощения) растворов исследуемых соединений проводили в соответствии со стандартными методиками.

Достоверность результатов обеспечена применением современных методов исследования и хорошей воспроизводимостью экспериментальных данных. Все новые химические соединения охарактеризованы комплексом современных методов анализа. Измерения физико-химических, фотофизических характеристик, исследование антиоксидантной активности проведены на поверенном оборудовании лаборатории «Новые органические материалы» ОмГТУ по стандартным методикам.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Способ получения 3-амино(3-алкиламино)-4-арилпиридин-2(1#)-онов, основанный на перегруппировке Гофмана 2-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-пиридин-3-карбоксамидов, а также на основе Л-(3-оксоалкенил)хлорацетамидов;

2. Способ получения бензо[с][1,7]нафтиридин-4(3#)-онов, основанный на реакции Пикте-Шпенглера 3-амино-4-фенилпиридин-2(1#)-онов с ароматическими альдегидами и перегруппировке [1,3]оксазоло[5,4-6]пиридинов в присутствии кислот Льюиса;

3. Изучение химических свойств бензо[с][1,7]нафтиридин-4(3#)-онов

4. Изучение фотофизических и антиоксидантных свойств синтезированных соединений спектральными методами. Влияние строения синтезированных соединений на их оптические и антиоксидантные свойства.

Личный вклад автора заключался в сборе, систематизации и анализе литературных данных о методах синтеза и свойствах 3-аминопиридин-2(1Я)-онов. Автор принимал непосредственное участие в планировании и проведении экспериментов, в обсуждении и обобщении полученных результатов, написании научных статей.

Апробация научных результатов. Материалы диссертации представлены на всероссийских и международных конференциях: Третьей международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Пятигорск, 2013); V Всероссийской научной молодежной школе-конференции «Химия под знаком СИГМА: исследования, инновации, технологии» (Омск, 2016); Кластере конференций по органической химии «0ргХИМ-2016» (Санкт-Петербург, 2016); 7-й Международной научно-технической конференции «Техника и технология нефтехимического и нефтегазового производства» (Омск, 2017); 8-й Международной научно-технической конференции «Техника и технология нефтехимического и нефтегазового производства» (Омск, 2018); Всероссийской молодёжной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск-Шерегеш, 2018); V Всероссийской с международным участием конференции по органической химии (Владикавказ, 2018).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень ВАК, 11 тезисов докладов в материалах конференций.

Структура и объём диссертации. Диссертационная работа изложена на 159 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, заключения и приложения. Работа содержит 245 ссылок на литературные источники, 9 рисунков, 94 схемы, 21 таблицу и приложение.

Благодарность. Автор вырожает глубокую и искрению благадарность коллективам кафедры «Химическая технология и биотехнология» ОмГТУ и кафедры органической химии ОмГУ: научному руководителю д.х.н., проф. Фисюку А. С. (ОмГТУ, ОмГУ) и д.х.н., проф. Мышлявцеву А. В. (ОмГТУ) за неоценимую помощь в проведении исследования и подготовке работы; к.х.н. Богзе Ю. П. (ОмГУ), д.х.н., проф. Кулакову И. В. (ОмГУ), к.х.н. Костюченко А. С. (ОмГТУ), Абрамову А. А. (ОмГУ), Сайбулиной Э. Р. (ОмГУ), Мацукевич М. С. (ОмГУ) за помощь в проведении синтетических работ; Железновой Т. Ю. (ОмГТУ) и Черненко С. А (ОмГТУ) за помощь в регистрации спектров и помощь в анализе полученных данных; к.х.н., доц. Стишенко П. В. (ОмГТУ) и Каюмовой Т. Ю. (ОмГТУ) за выполнение квантово-химических расчетов; Евдокимову С. Н. (ИППУ СО РАН) за регистрацию спектров ЯМР; к.б.н. Шаталину Ю. В. и к.б.н. Шубиной В. С. (ИТЭБ РАН) за проведение исследований в биохимических модельных системах, а также помощь в анализе полученных результатов; д.х.н. Гатилову Ю. В. (НИОХ СО РАН) за проведение рентгеноструктурного анализа.

Работа выполнена при поддержке Минобрнауки России (проект № 4.1657.2017/4.6) ), а также гранта РФФИ (проект 15-53-45084 Инд_а).

ГЛАВА 1 Синтез и свойства 3-аминопиридин-2(1#)-онов (Литературный обзор)

Производные 2-аминопиридин-2(1#)-онов привлекают внимание исследователей в первую очередь как биологически активные соединения (см. раздел 1.10) и строительные блоки, на основе которых могут быть построены пептидомиметики.

Несмотря на высокий интерес к этим соединениям нет ни одной обзорной статьи посвященной их синтезу и свойствам. Целью настоящего обзора является систематизация имеющегося в литературе материала по методам получения и свойствам 3-аминопиридин-2(1Я)-онов. Поиск информации был проведен по базе данных CAS (ChemFinder).

1.1 Методы получения 3-аминопиридин-2(1#)-онов и их производных, основанные на восстановлении нитрогруппы в положении С(3)

Восстановление нитрогруппы для синтеза 3-аминопиридин-2(1Я)-онов используется достаточно часто. Исходные 3-нитропиридин-2(1#)-оны, как правило, получают двумя путями: конденсацией а,^-непредельных кетонов или 1,3-дикарбонильных соединений с нитроацетамидами или нитрованием незамещенных по положению С(3) пиридин-2(1Я)-онов.

Конденсацию 1,3-дикарбонильных соединений или енаминокетонов 1 с нитроацетамидом и Л-метилнитроацетамидом 2 осуществлют в водной среде с использованием пиперидин ацетата в качестве основания [11,12,53-55] или в среде этанола в присутствии пирролидина [55]. Поскольку первой стадией такой конденсации является реакция Кнёвенагеля, то при близкой активности карбонильных групп в 1,3-дикетоне, она приводит к смеси изомерных пиридин-2(1Я)-онов, различающихся положением заместителей в пиридиновом ядре. Если хотя бы одна из карбонильных групп является альдегидной, то реакция проходит селективно с образованием С(4) незамещенных 3-нитропиридин-2(1Я)-онов с выходами 30-80% (Схема 1.1).

base

HN03

RXx + г 1 2

1 X=ONa, OH, NMe2; 1-4 R^H, Alk, OH; R2=H, Alk; R3=H, Alk; R4=H, Alk, CH2C02Me R2+R3 = CH=CH-CH=CH, CH=CH-C(OMe)=CH, CH=C(OMe)-C(OMe)=CH; R4=H, Me, CH2C02Me.

Схема 1.1

Нитрование пиридонов 3 до 3-нитропиридонов 4 проводят действием нитрующей смеси при охлаждении [53,88], раствором азотной кислоты в воде [89,90] или в уксусной кислоте [66,91]. Выходы продуктов колеблются в широком диапазоне (Схема 1.2). Селективность процесса, как правило, не высока. Так, нитрование производных 5a,b нитрующей смесью при комнатной температуре приводит к нитропроизводным 6a,b и 7a,b с выходами 26%, 70% и 1% , 24% соответственно [92,93] (Схема 1.2).

6 a, b r2

5-7 a R^H, R2=C(0)CH3; b R^R2= (CH2)4

Схема 1.2

В работах [14,64,77,79] описано нитрозирование пиридонов азотистой

кислотой, генерируемой из нитрита натрия действием CF3CO2H, в среде дихлорметана при комнатной температуре. Полученные нитрозопиридоны 9я^ были окислены кислородом до нитропиридонов 10я^ с выходами 67-84% (Схема 1.3).

NaNQ2 TFA CH2CI2; r.t.

S^N^O

С02Ме J 9 a-g

С02Ме 10 a-g

8-10

a R^l-naphthyl, R2=Ph; b R^l-naphthyl, R2= c-Pr; с R1=H, R2=Ph; d R^i-Pr, R2=Ph; e R^CsH^ R2=CH2-CeH4-3-CF3; f R^n-Pr, R2=CH2-C6H4-3-CF3; g R^i-Pr, R2=CH2-C6H4-3-CF3

Схема 1.3

Чаще всего нитрогруппу восстанавливают водородом на гетерогенных катализаторах, таких как палладий, оксид платины (IV), никель Ренея, либо водородом, образующимся при взаимодействии металлов ^п, Fe) с кислотами.

Восстановление 3-нитропиридин-2(1Я)-онов 4 до 3-аминопиридин-2(1Я)-онов 11 водородом на палладии (10 % Рё/С) протекает при комнатной температуре в метаноле [1-3,80,94,95], этаноле [4-7,63,96-98], этилацетате [8,9,51,99], хлористом метилене [52] или в смеси метанол-ТГФ 1:1 [100,101], в течение 1-16 ч при атмосферном давлении (в случае использования хлористого метилена время реакции увеличивалось до двух дней) с выходами 68-100 %. В некоторых работах [53-55,74,102,103] восстановление проводят при повышенном давлении (3.0-3.4 атм.) в среде полярных растворителей, таких как метанол [102], метанол-ТГФ 1:1 [53-55], метанол-этилацетат [103] или ДМФА [74] в течение 0.5-3.5 ч с выходами 38-99%. Сравнение результатов восстановления 3-нитропиридин-2(1Я)-она при атмосферном [4] и повышенном [74] давлениях показывает, что при сохранении выходов в диапазоне 98-99 % сокращается время реакции с 10 до 3 ч (Схема 1.4).

4 11

4,11 R1=H, Alk, Ar, HetAr, NH2 NAIk2 OH, OAIk, OAr, SAIk, SAr, S02Alk; R2=H, Alk, Ar, HetAr, Hai;

R2+R3 = CH=CH-CH=CH, CH=CBr-CH=CH, CH=C(OMe)-C(OMe)=CH, (CH2)3 CH=CH-CH=N;

R3 = Alk, Ar, SAr, cyclo-Pr; R3+R4= SCH2CH(C02Me); R4= H, Alk, Ar, CH2C02Xlk, CH2CONH2

CH2CONHAIk;

Схема 1.4

В работе [10] восстановление 3-нитропиридона 12 проводили в среде уксусной кислоты при атмосферном давлении с добавлением уксусного ангидрида. Реакция протекала при комнатной температуре и атмосферном давлении с выходом 96 % с образованием ацетамида 13 (Схема 1.5).

ОТМЭ

отмэ

Н2, Рс1(С), Ас ЕЮАс, г.1.

Схема 1.5

N14 Ас

Восстановление нитропроизводных цитизина 6а,Ь водородом на 10% Pd/C в среде метанола [92] и этилацетата [92] с количественным выходом привело к аминам 14а,Ь (Схема 1.6).

н2. Рс1(С) г±, 1 а1т.

6 а, Ь

6,14 а ^Н, Р2=СОСН3; Ь Р1+Р2= (СН2)4 Схема 1.6

В патентах [104,105] представлен метод синтеза 3-амино-5,6-диметил-2-метоксипиридина 15, основанный на восстановлении 3-нитро-5,6-диметил-2-метоксипиридина 16 в атмосфере водорода на 5% Pd/C в смеси растворителей ТГФ-метанол 1:1 с выходом 98% (Схема 1.7).

N 15

Н2, Р^/С

ТНР-МеОН, г! 1 а1:т

Схема 1.7

N 16

ын2 о

Помимо палладия в качестве катализатора используется оксид платины (IV). Так, для восстановления 3-нитропиридонов 4, содержащих в шестом положении циклопропильный фрагмент = cyclo-Pr), реакцию проводили при 0°С и атмосферном давлении в течение 3 ч с количественными выходами [11-13] 3-аминопиридонов 11 с сохранением циклопропанового кольца. При использовании палладия на угле циклопропановое кольцо раскрывалось [11]. Восстановление 3-нитрохинолинов 4 R2+R3 = CH=C(OMe)-C(OMe)=CH, R4=Me, CF3) до 3-аминохинолинов 11

осуществляли в этаноле при 50°С и давлении 50 psi (3,4 атм.) в течение 24 ч с выходами 85-96 % [88] (Схема 1.4).

Авторы работ [106-108] восстановление нитрогруппы катализировали никелем Ренея. Реакцию проводили в среде метанола при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 8 ч с выходами от 18 до 100% в зависимости от структуры (Схема 1.4).

Для восстановления нитрогруппы также использовали водород, образующийся при реакции цинка или железа с кислотами. 3-Нитропиридоны 4 восстанавливали до 3-аминопиридонов 11 4-5 кратным избытком цинковой пыли в водном растворе соляной кислоты [109], спиртовых или водно-спиртовых растворах хлорида аммония, либо хлорида триэтиламмония [16,17,110,111], а также в среде уксусной кислоты или её спиртовых растворах [14,15,64,77,79,112-114]. В большинстве случаев реакцию проводили при комнатной температуре в течение 30-180 минут. Выходы лежали в пределах 65-100% (Схема 1.4).

3-Нитрохинолин 17 восстанавливали при кипячении в среде уксусной кислоты в присутствии 6 эквивалентов цинковой пыли и далее без выделения превращали в ацетамид 18 действием уксусного ангидрида с выходом 85 % (Схема 1.8) [115].

ОМе

ОН reflux

Zn, АсОН

ОМе

ОМе

Ас20, АсОН reflux

Схема 1.8

В работе [89] совершали аналогичные манипуляции с 6-нитро-пиридо[2,3-й?]пиримидин-2,4,7(1#,3#,8#)-трионами Реакцию проводили при

кипячении соединений 19и-с в уксусной или пропионовой кислотах в присутствии соответствующего ангидрида и 4,5 эквивалентов цинка. В отличие от работы [115], время реакции было увеличено до 12 ч. В результате этого, в качестве основных продуктов были выделены 2-метил[1,3]оксазолы 22и-Г с выходами 75-86% (Схема 1.9).

О ОН

О он

I I

19 а-с

20 а-с

I I

Схема 1.9

Для восстановления нитрогруппы был использован также 3-8 кратный избыток железа в растворе вода-спирт [18,19,66,91,116], в уксусной кислоте [117] или двухфазной системе CH2Cl2-вода [20,118] в присутствии уксусной кислоты. Реакции проводили при нагревании в течение 2-3 ч. Выход продуктов 11 составил 67-95% (Схема 1.4).

Были использованы такие восстановители как двухлористое олово ^п02) и дитионит натрия (Na2S2O4). Восстановление действием SnCl2 проводили в среде полярных растворителей, таких как этилацетат [21,22,119], водный раствор соляной кислоты [23], этанол [57,120-122], диметилформамид [123]. Реакция протекала 1-3 ч, как правило, при комнатной температуре с выходами 52-87%. В работах [57,120], из-за низкой растворимости субстратов, реакцию проводили при кипячении. При восстановлении дитионитом натрия 3-нитропиридоны 4 растворяли в 1М растворе щёлочи, а затем вводили пятикратный избыток восстановителя. Выходы продуктов 11 составили 83-100% (Схема 1.4) [90,124-126].

В работе [127] разработан метод получения 4,5-диамино-1-трет-бутил-6-оксо-6,7-нигидро-1#-пиразоло[3,4-Ь]пиридина 25. Авторы нитрозировали пиразолопиридин 23 азотистой кислотой в среде ДМФА при 0°С с выходом 92%. Восстановление 5-нитрозотриазолопиридина 24 осуществляли на 10% Pd/C при кипячении в метаноле,

используя в качестве восстановителя гидразин гидрат. Выход продукта 25 составил 99% (Схема 1.10).

23 24 25

i: NaN02, acq. 20% HCl, DMF, 0°C, 1 h; ¡¡:NH2NH2.H20, 10% Pd/C, MeOH, reflux, 30 min;

Схема 1.10

1.2 Методы получения 3-аминопиридин-2(1#)-онов и их производных, основанные

на сигматропных перегруппировках

Превращения, основанные на перегруппировках ацилазидов или амидов в изоцианаты, а затем в амины (реакции Курциуса и Гофмана) широко используются для получения 3-аминопиридин-2(1#)-онов. Исходными соединениями для синтеза амидов и ацилазидов, как правило, служат 3-цианопиридин-2(1#)-оны или соответствующие карбоновые кислоты, методы синтеза которых рассмотрены в обзорах [128,129].

Наиболее распространенными методами синтеза 3-цианопиридин-2(1#)-онов являются межмолекулярные конденсации, с использованием в качестве одного из компонентов амида или эфира циануксусной кислоты. Так, в работе [104] конденсацией 3-хлорциклогекс-2-ен-1-она 26 с цианацетамидом в среде диглима в присутствии гидрида натрия получили соединение 27, нагревание которого в ДМФА в присутствии Л,Л-диметилформамид диметилацеталя приводило к 3-цианопиридин-2(1Я)-ону 28 с выходом 70% (Схема 1.11).

Конденсация енаминокетонов 29 [26,27,71,75], 1,3-дикетонов 29 либо их енолятов [28,29,58,130-132], также приводит к 3-цианопиридин-2(Ш)-онам 34 с выходами 70-98 %. Необходимо отметить, что в этом случае в реакцию Кневенагеля с цианацетамидом вступает более активная карбонильная группа (Схема 1.11).

Конденсация цианацетамида и а,^-непредельных кетонов 30, содержащих алкильные или арильные заместители при ß-атоме углерода, в присутствии трет-

бутилата калия в ДМСО приводит к 3,4-дигидро-3-цианпиридин-2(1#)-онам, которые при продувании воздухом были окислены до цианпиридонов 34 с выходами 63-89% [133] . Известны методы синтеза 3-цианпиридонов 34, основанные на трёхкомпонентной конденсации кетонов 31, альдегидов 32 и этил цианацетата в присутствии ацетата аммония. Реакция протекает при кипячении в этаноле в течение 6-14 ч с выходами 70-95% [134,135] либо в присутствии первичного амина и каталитических количеств L-пролина в условиях микроволнового излучения с выходами 20-65 % [136,137]. Образующиеся 3,4-дигидро-3-цианпиридоны 33 окисляются кислородом воздуха при нагревании в процессе реакции в соединения 34 (Схема 1.11).

О" ^ XI NaH, diglim, r.t. 4 h Н21\Г DMF, r.t. 70h

26 27

j1

Rs^O R4HN^O A

29

CN t. [

:-BuOK

Rs О H2N ^O 30

DMSO

CN

Base

L1

R2 32 °

Js. ^ïs. NH4OAC

R3 О EtCT^O or NH?R.

31

2^4

' i1 "

R2JyCN R4

33

R-C N

R^rAo

34

4; R4=H, n-Bu,

29,34 Ri=H, R2=H, Alk, Ar, HetAr; R3=H, Alk, Ph; R2+R3=(CH2)3 (C

29 X=OH, ONa, NMe2;

30, 34 R1=Alk, Ar, R2=H, R3=Me, Ph; R2+R3 = C(=CHPh)CH2CH2CH2 MeO-4-C6H4-2-CH2CH2; R4=H;

31, 33, 34 R-|=H, Alk, Ar, HetAr; 32-34 R2= H; R3= Br-4-C6H4, R2+R3= (CH2)4, CH2-2-C6H4, C6H4-2-CH2, (CH2)3CH(Me),

R4=H, Bn, CH2CH2C02H

Схема 1.11

Гидролиз цианпиридонов 34 до карбоновых кислот 35 проводят кипячением в смеси кислот HCl-AcOH [58] либо HBr-AcOH [26,29] в течение 10-15 ч с выходами 86-100%. Необходимо отметить, что щелочной гидролиз успешно протекает (12-24 ч, выход 61-70%) только при наличии заместителя при атоме азота гетероцикла [28,104],

препятствующему пиридон-пиридоловой таутомерии. В работе [26] использовался 50% водный раствор щелочи при нагревании в стальной бомбе до 140 0С (Схема 1.13). Нагревание цианпиридонов 34 в среде концентрированной Н^04 в течение часа [71, 75] или полифосфорной кислоты в течение 15 ч [71] с количественными выходами приводит к амидам 36. Полифосфорая кислота использовалась при наличии в пиридиновом ядре электронодонорных заместителей (Схема 1.12).

34, 35 R^H, R2=H, Alk, R3=H, Alk, Ph, R2+R3= (CH2)3i (CH2)4; R4=H, n-Bu;

34, 36 R1 = H, R2=MeO-4-C6H4 MeO-4-C6H4 N02-4-C6H4 (MeO)2-3.4-C6H3 (N02)2-3,4-C6H4 Me0-4-N02-3-C6H3 2-quin, 4-quln, MeSO-4-C6H4 MeS02-4-C6H4 MeS-4-C6H4 R3=H, Me, R4=H

Схема 1.12

Для синтеза 3-аминопиридонов используется реакция Курциуса, представляющая собой термическую перегруппировку ацилазидов в изоцианаты. Ацилазиды часто получают in situ из соответствующих карбоновых кислот. Для получения соединений 37, кислоты 35 обрабатывали дифенилизофосфорил азидом (DPPA) в присутствии триэтиламина в среде диоксана [24-34,97,104,138], толуола [111,139], ДМФА [35], либо переводили в хлорангидрид с последующей обработкой азидом натрия в среде ТГФ [140] или ацетонитрила [141]. Полученные ацилазиды 37 перегруппировывались в изоцианаты 39, образующие со спиртом карбаматы 40 с выходами 32-95% (Схема 1.13).

r4

36

r4

35

r4

34

И2

С02Н

N

I

Р4 35

О >=/

п /

о-р-о n3 РРРА

ЖСО^

N О

м 40

№N3 НЫ3 ог РР'РА

нок.

N :

N

I

Р4 37

N

I

Р4 38

Р!

N=0=0

И4 39

35,

1

37-40 ^=14, Р1+Р2=(СН2)4 Р2=Н, А1к, С02Ме, Р3=Н, А1к; 4 СН=СН-СН=СМе, СН2СН2С(С02Ме); Р4=Н, А1к, Аг, Не1Аг, СН2С02+Ви; Р3+Р4= СН2СН2С(С02Ме); Р5=^Ви, Вп

Схема 1.13

В работе [142] кислоты 41 подвергли воздействию DPPA в присутствии триэтиламина. К полученному изоцианату 42 добавляли первичные амины H2NR2 и нагревали ещё 4.5 ч при 70°С до получения мочевин 43, выход которых достигал 90% (Схема 1.14).

РРРА ОЫГ, 50 °С

N=0=0

ЫН2Р2

41

42

43

41-43 Аг; Н2= (¡-Рг)2-2,5-СеН2; 1-Ви-2-С6Н2-5-СН2М(СН2СН2)20,

Схема 1.14

Для синтеза аминопиридонов 11 была использована реакция Гофмана, которую проводили действием на амиды 36 гипобромита, образующегося из брома и водного раствора щёлочи. Выход продуктов 11 лежал в пределах 23-95% [36,37,71,72,75]. Авторам работ [143-145], проводивших перегруппировку при комнатной температуре с 1.2 эквивалентами брома, удалось выделить продукты внутримолекулярной циклизации изоционатов 39 - [1,3]оксазоло[5,4-6]пиридины 44. При нагревании в щелочной среде эти соединения легко превращались в аминопиридоны 11 с выходами 59-69%

(Схема 1.15). Авторы так же отмечают, что проведение реакции с амидами 36 = Щ при повышенной температуре с использованием избытка брома или хлора происходило бромирование либо хлорирование по положению С(5) пиридинового ядра (11, R2 = О, Bг) [144] (Схема 1.15).

11, 36, 38, 39 Р^ = Н, Ме, СР3 Р1+Р2=СН2СН2СНСН(4-Ру)) Н2 = Аг, Ь^Аг, На1 Р3=Н, Ме, РИ, С02Н; Р2+Р3= СН=СН-С(ОМе)=С(ОМе), Р4=Н, Ме; 44 Р^Н, Ме, СР3 Н2 = Н, С1, Вг, Р3 = Ме, РИ, С02Н, Р4=Н.

Схема 1.15

1.3 Методы получения 3-аминопиридин-2(1Д)-онов, основанные на замещении

атома галогена в положении С(3)

В работе [146] 3-бромхинолон 46, полученный бромированием Ж-бромсукцинимидом соединения 45 в среде ДМФА, подвергали действию первичных и вторичных аминов при нагревании в метилцелозольве в присутствии эквимольных количеств сульфата меди и L-пролина. В результате этого были получены 3-аминохинолоны 47 (Схема 1.16)

О

N^2

45

46

47

¡: ЫВв, ОМР, 80°С, 1И; ¡¡: N14^2 СиБ04 ЬргоНпе, СН3ОСН2СН2ОН, 130°С, 12 И; 47 N^2 = НММе2 НЫМе, ЫНч-Рг, МНСН2-с-Рг, МНСН2СНР2 1\1С4Н8 М(СН2СН2)2СН21 М(СН2СН2)2МН, М(СН2СН2)2ММе, МНСН(СН2СН2)2ММе, 1\1(СН2СН2)20, МНСН2СН2М(СН2СН2)20, МНСН2СН2МН2 ГМНСНзСНгОН, МНСН2СН2ОМе, МН2СН2-3-Ру.

Схема 1.16

Для замещения атома брома в соединении 50 была использована Pd-катализируемая реакция с 1,1-дифенилметанимином [51], которая привела к 3-[(дифенилметилиден)амино]пиридону 51. Кислотным гидролизом соединения 51 был получен 3-аминопиридон 52 с выходом 77% (схема 1.17).

При действии NN3 в среде этанола на 3-бромпиридоны 53 в присутствии катализатора, состоящего из порошка меди, L-аскорбиновой кислоты и ±пипеколиновой кислоты, образовывались азиды 54, которые расщеплялись с образованием нитренов 55, восстанавливающихся в условиях реакции до 3-аминопиридонов 11. Выходы продуктов 11 лежали в интервале 55-98 % [56, 147] (Схема 1.18).

Схема 1.17

NaN3, Cu(0) N2) ЕЮ H, Л

11, 56-58 R^H, R2= H, Вг; R3=H, R2+R3= CH=CH-CH=CH, CH=C(OMe)-CH=CH, CH=C(Br)-CH=CH, C(Br)=C(OMe)-CH=CH; R4=H, Me, CH2C02Et, PMB, 2-Py-3-F.

Схема 1.18

Авторы работы [148] осуществили бромирование Ж-метилцитизина 55 до 3,5-дибром-Ж-метилцитизина 56 действием бромистого калия в смеси перекиси водорода и серной кислоты с выходом 94%. Дибромпроизводное 56 вводили в реакцию с азидом натрия в водно-спиртовом растворе в присутствии CuI и L-пролина с образованием 3-амино-5-бром-Ж-метилцитизина 57 с выходом 58 %. Соединение 57 восстанавливали цинковой пылью в среде этанола, содержашего HCl, до 3-амино-Ж-метилцитизина 58. Выход продукта 58 составил 54 % (Схема 1.19).

i: КВг, Н202 H2S04j 20°С; ii: NaN3 Cul, L-proline, NaOH, ЕЮН-Н20, 80°C; iii: Zn, HCl, ЕЮН, 20°C

Схема 1.19

В работе [149] 3-азидопиридин-2(1Н)-он 59 был восстановлен водородом. Реакцию катализировали Pd/С. Образующийся в результате этого 3-аминопиридин-2(1Н)-он после обработки Ж-(9-флуоренилметоксикарбонилокси)сукцинимидом (Fmoc-ONSu) был превращен в соответствующий карбамат 60 с выходом 66%. (Схема 1.20)

N3

S' N О ^ 59

С02Ме

Н2 Pd/C, Fmoc-ONSu МеОН, NaHC03 r.t.

NHFmoc

S' N

60

C02Me

Схема 1.20

Обработкой 3,3-дихлорхинолиндиона 62 избытком пиперидина с выходом 78% был получен 3,3-ди(пипиридин-1-ил)-хинолон 63, который при действии дитионита натрия превращался в 3-пипиридин-1-хинолон 64 с выходом 94% [115] (Схема 1.21).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шацаускас Антон Леонидович, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Yu M., P. Li, Basnet S. K.C., Kumarasiri M., Diab S., Teo T., Albrecht H., Wang S. Discovery of 4-(dihydropyridinon-3-yl)amino-5-methylthieno[2,3-d] pyrimidine derivatives as potent Mnk inhibitors: synthesis, structureeactivity relationship analysis and biological evaluation // Eur. J. Med. Chem. - 2015 - Vol. 95. - P. 116-126.

2. South M. S., Zeng, Q., Rueppel M. L., Hamme, A. T. Substitituted polycyclic aryl and heteroaril pyridines useful for selective inhibitor of the coagulation cascade // Pat. US US 6870056. - 22.03.2005.

3. Gado F., Mannelli L. D. C., Lucarini E., Bertini S., Cappelli E., Digiacomo M., Stevenson L. A., Tuccinardi T., Ghelardini C., Pertwee R. G., Manera C. Identification of the first synthetic allosteric modulator of the CB2 receptors and evidence of its efficacy for neuropathic pain relief // J. Med. Chem. - Ahead of print. - DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00368.

4. Warner P. Green R. C., Games B., Strimpler A. M. Non-peptidic inhibitors of human leukocyte elastase. 1. The design and synthesis of pyridone-containing inhibitors // J. Med. Chem. - 1994. Vol. 37. - P. 3090-3099.

5. Zhu B.-Y., Scarborough R. M. Selective Factor Xa Inhibitors // Pat. US 6369080. -09.04.2002.

6. Sanderson P. E. J., Cutrona K. J., Savage K. L., Naylor-Olsen A. M., Bickel D. J., Bohn D. L., Clayton F. C., Krueger J. A., Lewis S. D., Lucas B. J., Lyle E. A., Wallace A. A., Welshc D. C., Yane Y. 3-Amino-4-sulfonylpyridinone acetamide and related pyridothiadiazine thrombin inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2003. - Vol. 13. -P. 1441-1444.

7. Brunck T. K., Tamura S. Y., Semple J. E., Ardecky R. J., Ge Y., W. C. Ripka. Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors // Pat. US 6342504. - 29.01.2002.

8. Loughlin W. A., Jenkins I. D., Karis N. D., Schweiker S. S., Healy P. C. 2-Oxo-1,2-dihydropyridinyl-3-yl amide-based GPa inhibitors: Design, synthesis and structure-activity relationship study // Eur. J. Med. Chem. - 2016 - Vol. 111. - P. 1-14.

9. Loughlin W. A., Jenkins I. D., Karis N. D., Healy P. C. Discovery of new nanomolar inhibitors of GPa: Extension of 2-oxo-1,2-dihydropyridinyl-3-yl amide-based GPa inhibitors // Eur. J. Med. Chem. - 2017 - Vol. 127. - P. 341-356.

10. Reiner J. E., Lim-Wilby M. S., Brunck T. K., Ha-Uong T., Goldman E. A., Abelman M.

A., Nutt R. F., Semple J. E., Tamura S. Y. Investigation of the S3 Site of thrombin: design, synthesis and biological activity of 4-substituted 3-amino-2-pyridones incorporating P1-argininals // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1999. - Vol. 9. - P. 895-990.

11. Isaacs R. C. A., Cutrona K. J., Newton C. L., Sanderson P. E. J., Solinsky M. G., Baskin E. P., Chen I-W., Cooper C. M., Cook J. J., Garde S. J., Lewis S. D., Lucas Jr. R. J., Lyle E. A., Lynch Jr. J. J., Naylor-Olsen A. M., Stranieri M. T., Vastag, K., Vacca J. P. C6 modification of the pyridinone core of thrombin inhibitor L-374,087 as a means of enhancing its oral absorption // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1998. - Vol. 8. - P. 17191724.

12. Duggan M. E., Hartman G. D., Hoffman W. F., Meissner R. S., Perkins J. J., Askew

B. C., Coleman P. J., Hutchinson J. H., Naylor-Olsen A. M. Integrin antagonists // Pat. US 5981546. - 09.11.1999.

13. Breslin M. J., Duggan M. E., Halczenko W., Fernandez-Metzler C., Hunt C. A., Leu C.-T., Merkle K. M., Naylor-Olsen A. M., Prueksaritanont T., Stump G., Wallace A., Rodan S. B., Hutchinson J.H. Non-peptide avp3 antagonists. Part 6: Design and synthesis of avp3 antagonists containing a pyridone or pyrazinone central scaffold // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2003. - Vol. 13. - P. 1809-1812.

14. Almqvist F., Chorell E., Das P., Emtenas H., Fjellstrom O., Mogemark M., Polla M., Aberg V. New Compounds // Pat. US 20080139607. - 12.06.2008

15. Ban H., Muraoka M., Ohashi N. Synthesis of SMP-797: a new potent ACAT inhibitor // Tetrahedron. - 2005. - Vol. 61. - P. 10081-10092.

16. Biediger R. J., Chen Q., Decker E. R., Holland G. W., Kassir J. M., Li W., Market R. V., Scott I. L., Wu C., Li J. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors. Pat. US 7812038. - 12.10.2010.

17. Borzilleri R. M., Cai Z.-W., Wei D. D., Tokarski J. S. MET kinase inhibitors. Pat. US 7880004. - 01.02.2011.

18. Blomgren P. A., Currie K. S., Kropf J. E., Lee T.,. Darrow J. W, Mitchell S. A., Xu J., Schmitt A. C. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof. Pat. US 8058446. - 15.11.2011.

19. Dewdney N. J., Kondru R. K., Lou Y., Soth M., Gabriel T. BTK protein kinase inhibitors. Pat. US 7943618. - 17.05.2011.

20. Hong J.-B., Davidson J. P., Jin Q., Lee G. R., Matchett M., O'Brien E., Welch M., Bingenheimer B., Sarma K. Development of a scalable synthesis of a BTK Inhibitor via C-N and C-C bond couplings as an endgame strategy // Org. Process Res. Dev. - 2014. Vol. 18. - P. 228-238.

21. Nguyen D. N., Paone D. V., Shaw A. W., Burgey C. S., Mosser S. D., Johnston V., Salvatore C. A., Leonard Y. M., Miller-Stein C. M., Kane S. A., Koblan K. S., Vacca J. P., Grahama S. L., Williams T. M. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) receptor antagonists: Investigations of a pyridinone template // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2008. - Vol. 18. - P. 755-758.

22. Paone D. V., Nguyen D. N., Shaw A. W., Burgey C. S., Tucker T. J., Graham S. L. CGRP receptor antagonists. Pat. US 7994325. - 09.09.2011.

23. Li Y. H., Tseng P.-S., Evans K. A., Jaworski J.-P., Morrow D. M., Fries H. E., Wu C. W., Edwards R. M., Jin J. 3-Urea-1-(phenylmethyl)-pyridones as novel, potent, and selective EP3 receptor antagonists // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. - Vol. 20. - P. 6744-6747.

24. Semple G., Ashworth D. M., Baker G. R., Batt A. R., Baxte A. J., Benzies D. W. M., Ellio L. H., Evans D. M., Franklin R. J., Hudson P., Jenkins P. D., Pitt G.R., Rooker D. P., Sheppard A., Szelkea M., Yamamoto S., Isomura Y. Pyridone-based peptidomimetic inhibitors of interleukin-1p-converting enzyme (ICE) // Bioorg. Med. Chem. Lett. -1997. - Vol. 7. - P. 1337-1342.

25. Tamura S. Y., Semple J. E., Reiner J. E., Goldman E. A., Brunck T. K., Lim-Wilby M. S., Carpenter S. H., Rote W. E., Oldeshulte G. L., Richard B. M., Nutt R. F., Ripka W.C. Design and synthesis of a novel class of thrombin inhibitors incorporating heterocyclic dipeptide surrogates // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1997. - Vol. 7. - P. 1543-1548.

26. Damewood, Jr. J. R., Edwards P. D., Feeney S., Games B. C., Steelman G. B., Tuthill P. A., Williams J. C., Warner P., Woolson S. A., Wolanin D. J., Veale C. A. Nonpeptidic inhibitors of human leukocyte elastase. 2. Design, synthesis, and in vitro activity of a series of 3-amino-6-arylopyridin-2-one trifluoromethyl ketones // J. Med. Chem. -1994. - Vol. 37. P. 3303-3312.

27. Sanderson P. E. J., Lyle T. A., Cutrona K. J., Dyer D. L., Dorsey B. D., McDonough C. M., Naylor-Olsen A. M., Chen I-W., Chen Z., Cook J. J., Cooper C. M., Gardell S. J.,

Hare T. R., Krueger J. A, Lewis S. D., Lin J. H., Lucas, Jr. B. J., Lyle E. A., Lynch, Jr. J. J., Stranieri M. T., Vastag K., Yan Y., Shafer J. A., Vacca J. P. Efficacious, orally bioavailable thrombin inhibitors based on 3-aminopyridinone or 3-aminopyrazinone acetamide peptidomimetic templates // J. Med. Chem. - 1998. - Vol. 41. - P. 44664474.

28. Kusakabe K., Tada Y., Iso Y., Sakagami M, Morioka Y., Chomei N., Shinonome S., Kawamoto K., Takenaka H., Yasui K., Hamana H., Hanasaki K. Design, synthesis, and binding mode prediction of 2-pyridone-based selective CB2 receptor agonists // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1997. - Vol. 7. - P. 1337-1342.

29. Bernstein P. R., Shaw A., Thomas R. M., Warner P., Wolanin D. J. Heterocyclic amides. Pat. US 5521179. - 28.05.1996.

30. Blagg J., Brown A. D., Gautier E. C. L., Smith J. D., McElroy A. B. Antithrombotic agents // Pat. US 6180627. - 30.01.2001.

31. Wang A., Lu T.; Tomczuk B. E., Soll R. M., Spurlino J., Bone R. Heterocyclic protease inhibitors // Pat. US 6326492. - 04.12.2001.

32. Lu T., Tomczuk B. E., Markotan T. P., Siedem C. Heteroaryl aminogunidines and alkoxyguanidines and their use as protease inhibitors. Pat. US 6350764. - 26.02.2002.

33. Pan W., Lu T., Soll R. M., Tomczuk B. E. Heteroaryl protease inhibitors and diagnostic imaging agents. Pat. US 6420397. - 16.06.2002.

34. Sanderson P. E. J., Dyer D. L., Naylor-Olsen A. M., Vacca J. P., Gardell S. J., Lewis S. D., Lucas Jr. B. J., Lyle E. A., Lynch Jr. J. J., Mulichak A. M. L-373,890, an achiral, noncovalent, subnanomolar thrombin inhibitor // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1997. -Vol. 7. - P. 1497-1500.

35. Ban H., Muraoka M., Ioriya K., Ohashi N. Synthesis and biological activity of novel 4-phenyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on-3-yl ureas: Potent acyl-CoA:cholesterol acyltransferase inhibitor with improved aqueous solubility // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. - Vol. 16. - P. 44-48.

36. Raitio K. H., Savinainen J. R., Vepsalainen J., Laitinen J. T., Poso A., Jarvinen T., Nevalainen T. Synthesis and SAR studies of 2-oxoquinoline derivatives as CB2 receptor inverse agonists // J. Med. Chem. - 2006. - Vol. 49. - P. 2022-2027.

37. Fearon D., Westwood I. M., van Montfort R. L. M., Bayliss R., Jones K., Bavetsias V. Synthesis and profiling of a 3-aminopyridin-2-one-based kinase targeted fragment

library: Identification of 3-amino-5-(pyridin-4-yl)pyridin-2(1H)-one scaffold for monopolar spindle 1 (MPS1) and Aurora kinases inhibition // Bioorg. Med. Chem. -2018. - Vol. 26. - P. 3021-3029.

38. Hewawasam P., Fan W., Knipe J., Moon S. L., Boissard C. G., Gribkoff V. K., Starrett Jr. J. E. The synthesis and structure-activity relationships of 4-Aryl-3-aminoquinolin-2-ones: a new class of calcium-dependent, large conductance, potassium (Maxi-K) channel openers targeted for post-stroke neuroprotection // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2002. - Vol. 12. - P. 1779-1783.

39. Hewawasam P., Chen N., Ding M., Natale J. T., Boissard C. G., Yeola S., Gribkoff V. K., Starretta J., Dworetzky S. I. The synthesis and structure-activity relationships of 3-amino-4-benzylquinolin-2-ones: discovery of novel KCNQ2 channel openers // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2004. - Vol. 14. - P. 1615-1618.

40. Hewawasam P., Starrett, Jr. J. E., Swartz S. G. 4-Aril-3-aminoquinoline-2-one derivatives as potassium channel modulation. Pat. US 5972961. - 26.10.1999.

41. Newcom J., Spear K. L. P2X4 receptor modulating compounds // Pat. WO 2015088564. - 18.06.2015.

42. Ban H., Muraoka M., Morisita K., Ohashi N. A practical synthesis of 1-alkil-3-amino-4-aril-1,8-naphtyridin-2(1H)-one, a partial structure of ACAT inhibitors SMP-797 // Heterocycles. - Vol. 65. - P. 2763-2770.

43. Bernstein P. R., Andisik D., Bradley P. K., Bryant C. B., Ceccarelli C., Damewood, Jr. J. R., Earley R., Edwards P. D., Feeney S., Gomes B. C., Kosmider B. J., Steelman G. B., Thomas R. M., Vacek E. P., Veale C. A., Williams J. C., Wolanin D. J., Woolson S. A. Nonpeptidic inhibitors of human leukocyte elastase. 3. Design, synthesis, X-ray crystallographic analysis, and structure-activity relationships for a series of orally active 3-amino-6-phenylpyridin-2-on Tifluoromethyl ketones // J. Med. Chem. - 1994. - Vol. 37. - P. 3313-3326.

44. Charrier J.-D., Miller A., Kay D. P., Brenchley G., Twin H. C., Collier P. N., Ramaya S., Keily S. B., Durrant S. J., Knegtel R. M. A., Tanner A. J., Brown K., Curnock A. P., Jimenez J.-M. Discovery and structure-activity relationship of 3-aminopyrid-2-ones as potent and selective interleukin-2 inducible T-cell kinase (Itk) inhibitors // J. Med. Chem. - 2011. - Vol. 54. - P. 2341-2350.

45. Akahoshi F., Yoshimura T., Eda M., Ashimori A., Fukuyama H., Nakajima M., Imada T., Okunishi H., Miyazaki M. Heterocyclic amides compounds and pharmaceutical use of the same // Pat. US 5948785. - 07.09.1999.

46. Brenchley G., Charrier J.-D., Durrant S., Knegtel R., Mortimore M., Studley J. Cacpase inhibitors and uses thereof // Pat. US 7960415. - 14.06.2011.

47. Berthel S., Firooznia F., Fishlock D., Hong J.-B., Lou Y., Lucas M., Owens T. D., Sarma K., Sweeney Z. K., Taygerly J. P. G. Inhibitors of Bruton's tyrosine kenase // Pat. US 8299077. - 30.10.2012.

48. Liu, S., Duffy B. C., Quinn J. F., Jiang M. X., Wang R., Martin G. S., Zhao H., Molino B. F., Yiung P. R. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors // Pat. WO 2014096965. - 26.06.2014.

49. Crawford J. J., Lee, W., Young W. B. Heteroaryl pyridine and aza-pyridone amide compounds // Pat. WO 2015000949. - 08.01.2015.

50. Jaing M.X., Molino B. F, Liu S., Wang R., Duffy, B. C., Quinn J. F., Warner G. S. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors // Pat. WO 2016087936. - 09.06.2016.

51. Johns B. A., Velthuisen E. J. Phenyl and tertbutylacetic acid substituted pyridinones having anti-HIV effects // Pat. WO 2016012913. - 28.01.2016.

52. Cao Y., Zhang Y., Wua S., Yang Q., Sun X., Zhao J., Pei F., Guo Y., Tian C., Zhang Z., Wangd H., Mad L., Liu J, Wang X. Synthesis and biological evaluation of pyridinone analogues as novel potent HIV-1 NNRTIs // Bioorg. Med. Chem. - 2015. - Vol. 23. -P. 149-159.

53. Hoffman J. M., Wai J. S., Thomas C. M., Levin R. B., O'Brien J. A., Goldman M. E. Synthesis and evaluation of 2-pyridinone derivatives as HIV-1 speoific reverse transcriptase inhibitors. 1. phthalimidoalkyl and -alkylamine analogues // J. Med. Chem. - 1992. - Vol. 35. - P. 3784-3791.

54. W. S. Saari, Wai J. S., Fisher T. E., Thomas C. M., Hoffman J. M., Rooney C. S., Smith A. M., Jones J. H., Bamberger D. L., Goldman M. E., O'Brien J. A., J. H. Nunberg, Quintero J. C., Schleif W. A., Emini E. A., Anderson P. S. Synthesis and evaluation of 2-pyridinone derivatives as HIV-1-specific reverse transcriptase inhibitors. 2. Analogues of 3-aminopyridin-2( 1H)-one // J. Med. Chem. - 1992. - Vol. 35. - P. 37923802.

55. Hoffman, Jr. J. M., Saari W. S., Rooney C. S., Wai J. S. Inhibitors of HIV reverse trancriptase // Pat.US 53028854. - 03.05.1994.

56. Benjahad A., Guillemont J., Andries K., Nguyena C. H., Grierso D. S. 3-Iodo-4-phenoxypyridinones (IOPY's), a new family of highly potent non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2003. - Vol. 13. - P. 4309-4312.

57. Bisagni E., Dolle V., Nguyen C. H., Legraverend M., Aubertin A.-M., Kirn A., Andreola M.-L., Tarrago-Litvak L., Ventura M. 4-Aryl-thio-pyridin-2(1H)-ones, medicine containing them and their uses in the treatment of illnesses linked to HIV // Pat. US 6015820. - 18.01.2000.

58. Benjahad A., Croisy M., Monneret C. Bisagni E., Mabire D., Coupa S., Poncelet A., Csoka I., Guillemont J., Meyer C., Andries K., Pauwels R., de Bethune M.-P., Himmel D. M., Das K., Arnold E., Nguyen C. H., Grierson D. S. 4-Benzyl and 4-benzoyl-3-dimethylaminopyridin-2(1H)-ones: in vitro evaluation of new C-3-amino-substituted and C-5,6-alkyl-cubstituted analogues against clinically important HIV mutant strains // J. Med. Chem. - 2005. V. 48. - P. 1948-1964.

59. Dolle V., Nguyen C. H., Legraverend M., Aubertin A.-M., Kirn A., Andreola M. L., Ventura MTarrago-Litvak. L., Bisagni E. Synthesis and antiviral activity of 4-benzyl pyridinone derivatives as potent and selective non-nucleoside human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase inhibitors // J. Med. Chem. - 2000- Vol. 43. - P. 39493962.

60. K. L. Van, Cauvin C., de Walque S., Georges B., Boland S., Martinelli V., Demonte D, Durant F., Hevesi L., Lint C. V. New pyridinone derivatives as potent HIV-1 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors // J. Med. Chem. - 2009. - Vol. 52. - P. 3636-3643.

61. Bisagni E., Dolle V., Nguyen C. H., Monneret C., Grierson D., Aubertin A.-M. 3-(Amino- or alkilamino)pyridinone derivatives and their use for the treatment of HIV related diseases // Pat. US 6451822. - 17.09.2002.

62. Benjahad A., Courte K., Guillemont J., Mabire D., Coupa S., Poncelet A., Csoka I., Andries K., Pauwels R., de Bethune M.-P., Monneret C., Bisagni E., Nguyen C. H., Grierson D. S. 4-Benzyl- and 4-benzoyl-3-dimethylaminopyridin-2(1H)-ones, a new

family of potent anti-HIV agents: optimization and in vitro evaluation against clinically important HIV mutant strains // J. Med. Chem. - 2004. - Vol. 47. - P. 5501-5514.

63. Verissimo E., Berry N., Gibbons P., Cristiano M. L.S., Rosenthal P. J., Gut J., Ward S. A., O'Neill P.M. Design and synthesis of novel 2-pyridone peptidomimetic falcipain 2/3 inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2008. - Vol. 18. - P. 4210-4214.

64. Good J. A. D., Silver J., Nuunez-Otero C., Bahnan W., Krishnan K. S., Salin O., Engstrom P., Svensson R., Artursson P., Gylfe A., Bergstrom S., Almqvist F. Thiazolino 2-pyridone amide inhibitors of Chlamydia trachomatis infectivity // J. Med. Chem. - 2016. Vol. 59. - P. 2094-2108.

65. Aslanian R. G., Huang X., Palani A., Qin J., W. Zhou, Zhu X., Mazzola Jr. R. D., Dhondi P., Greenlee W. J. Gamma secretes modulators // US 8518975. - 27.08.2013.

66. Audisio D., Messaoudi S., Cegielkowski L., Peyrat J.-F., Brion J.-D., Methy-Gonnot D., Radanyi C., Renoir J.-M., Alami M. Discovery and biological activity of 6BrCaQ as an inhibitor of the Hsp90 protein folding machinery // ChemMedCmem. - 2011. - Vol. 6. - P. 804-815.

67. Ribeiro N., Tabaka H., Peluso J., Fetzer L., Nebigil C., Dumont S., Muller C. D., Desaubry L. Synthesis of 3-O-methylviridicatin analogues with improved anti-TNF-a properties // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2007. - Vol. 17. - P. 5523-5524.

68. Chen Z., Wang R. D., Chen M., Straub C. S., Zawel L. Pyridine derivatives used XIAP inhibitors. WO 2008073306. - 19.06.2008.

69. Lizarzaburu M., Turcotte S., Du X., Duquette J., Fu A., Houze J., Li L., Liu J., Murakoshi M., Oda K., Okuyama R., Nara F., Reagan J., Yu M., Medina J. C. Discovery and optimization of a novel series of GPR142 agonists for the treatment of type 2 diabetes mellitus // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol. 22. - P. 5942-5947.

70. Karis N. D., Loughlin W. A., Jenkins I. D., Healy P. C. Glycogen phosphorylase inhibitory effects of 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl amide derivatives // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - Vol. 17. - P. 4725-4733.

71. Lesher G. Y., Opalka Jr. C. J. Page D. F. 3-Amino-5-(hydroxyl and/or animophenyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones and cardiotonic use thereof // Pat. US. 4515797. -07.05.1985.

72. Kaiho T., San-nohe K., Kajiya S., Suzuki T., Otsuka K., Ita T., Kamiya J., Maruyamat M. Cardiotonic agents. l-Methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)-isoquinolinones

and related compounds. Synthesis and activity // J. Med. Chem. - 1989. - Vol. 32. - P. 351-357.

73. Leclerc G., Marciniak G., Decker N., Schwartz J. Cardiotonic Agents. 1. Synthesis and structure-activity relationships in a new class of 3-, 4-, and 5-Pyridyl-2(1H)-quinolone derivatives // J. Med. Chem. - 1986. - Vol. 29. - P. 2427-2432.

74. Lesher G. Y., Opalka C. J. 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones. Pat. US 4004012.

- 18.01.1977.

75. Gomez-Parra V., del Carmen Gomez M., Shchez F., Stefani V. New cardiotonic agents related to amrinone: synthesis of 1,2-Dihydro-5-arylpyridin-2-ones // Arch. Pharm. -1992. - Vol. 325. - P. 438-490.

76. Ward A., Brogden R. N., Heel R. C., Speight T. M., Avery G. S. Amrinone. A preliminary review of its pharmacological properties and therapeutic use // Drugs. -1983. - Vol. 26. - P. 468-502.

77. Aberg V., Sellstedt M., Hedenstrom M., Pinkner J. S., Hultgren S. J., Almqvist F. Design, synthesis and evaluation of peptidomimetics based on substituted bicyclic 2-pyridones—Targeting virulence of uropathogenic E. coli // Bioorg. Med. Chem. - 2006.

- Vol. 14. - P. 7563-7581.

78. Dragovich P. S., Prins T. J., Zhou R., Brown E. L., Maldonado F. C., Fuhrman S. A., Zalman L. S., Tuntland T., Lee C. A., Patick A. K., Matthews D. A., Hendrickson T. F., Kosa M. B., Liu B., Batugo M. R., Gleeson J.-P. R., Sakata S. K., Chen L., Guzman M. C., Meador J. W., Ferre R. A., Worland S. T. Structure-based design, synthesis, and biological evaluation of irreversible human rhinovirus 3C protease inhibitors. 6. Structure-activity studies of orally bioavailable, 2-pyridone-containing peptidomimetics // J. Med. Chem. - 2002. - Vol. 45. - P. 1607-1623.

79. Sellstedt M., Almqvist F. Synthesis of a novel tricyclic peptidomimetic scaffold // Org. Lett. - 2008. - Vol. 10. - P. 4005-4007.

80. Shu C., Ge H., Song M., Chen J., Zhou H., Qi Q., Wang F., Ma X., Yang X., Zhang G., Ding Y., Zhou D., Peng P., Shih C., Xu J., Wu F. Discovery of imigliptin, a novel selective DPP-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes

81. Natsugari H., Ikeura Y., Kiyota Y., Ishichi Y., Ishimaru T., Saga O., Shirafuji H., Tanaka T., Kamo I. Novel, potent, and orally active substance P antagonists: synthesis

and antagonist activity of N-benzylcarboxamide derivatives of pyrido[3,4-b]pyridine // J. Med. Chem. - 1995. - Vol. 38. - P. 3106-3120.

82. Natsugari H., Ikeura Y., Kamo I., Ishimaru T., Ishichi Y., Fujishima A., Tanaka T., Kasahara F., Kawada M., Doi T. Axially chiral 1,7-naphthyridine-6-carboxamide derivatives as orally active tachykinin NKi receptor antagonists: synthesis, antagonistic activity, and effects on bladder functions // J. Med. Chem. - 1999. - Vol. 42. - P. 39823993.

83. Humphrey J. M. Medicinal chemistry of selective neurokinin-1 antagonists // Curr. Top. Med. Chem. - 2003. - Vol. 3. - P. 1423-1435.

84. Venkova K., Sutkowski-Markmann D. M., Greenwood-Van Meerveld B. Peripheral activity of a new NK1 receptor antagonist TAK-637 in the gastrointestinal tract // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2002. - Vol. 300. - P. 1046-1052.

85. Dress K., Johnson T., Plewe M., Tanis S., Zhu H. Inhibitors of the HIV integrase enzyme // Pat. US 20070099915. - 03.05.2007.

86. Ockenden W.,Schofield K. Reactions of methazonic acid. Part IV. Further experiments with 3 -amino-4-arylquinolines // J. Chem. Soc. - 1953. - P. 3914-3919.

87. Schofield K., Theoba, R. S. Reactions of methazonic acid. Part II. Some 3-aminolepidines, 3-amino-4-arylquinolines, and derived compounds // J. Chem. Soc. -1951. - P. 2993-2295.

88. Uray G., Niederreiter K. S., Belaj F., Fabian W. M. F. Long-wavelength-absorbing and -emitting carbostyrils with high fluorescence quantum yields // HeIv. Chim. Acta. -1999. - Vol. 82. - P. 1408-1417.

89. Tinha D.V., Stadlbauer, W. Ring closure reactions of pyrido[2,3-d]pyrimidines to pyrano[2',3':4,5]- and oxazolo[5',4':4,5]pyrido[2,3-d]pyrimidines // J. Heterocyclic Chem. - 2008. - Vol. 45. P. 1359-1364.

90. Hergenrother P. J., Putt K. S., Liu X. Compounds for the treatment of neurodegeneration and stroke // Pat. US 20070032496. - 08.02.2007.

91. Audisio D., Messaoudi S., Cojean S., Peyrat J.-F., Brion J.-D., Bories C., Huteau F., Loiseau P. M., Alami M. Synthesis and antikinetoplastid activities of 3-substituted quinolinones derivatives // Eur. J. Med. Chem. - 2012. - Vol.52. - P. 44-50.

92. Marriere E., Rouden J., Tadino V., Lasne M.-C. Synthesis of analogues of (-)-cytisine for in vivo studies of nicotinic receptors using positron emission tomography // Org. Lett. - 2000. -Vol. 2. - P. 1121-1124.

93. Tsypysheva I. P., Petrova P. R., Koval'skaya A. V., Lobov A. N., Baikova I. P., Vinogradova V. I., Galin F. Z. Synthesis of several 3,5- and 3-substituted thermopsine derivatives // Chem. Nat. Compd. - 2015. - Vol. 51. - P. 805-807.

94. Anderson W.K., Dalvie D. K. Synthethus of 4-(2-chloroethyl)-2,3-dihydro[1,4]oxazino[2,3-b]quinoline and 4-(2-chloroethyl-2,3-dihydropyrido[2,3-b][1,4]oxazine // J. Heterocyclic Chem. - 1993. Vol.30. - P. 1533-1536.

95. Bannwarth L., Kessler A. Pethe S., Collinet B., Merabet N., Boggetto N., Sicsic S., Reboud-Ravaux M., Ongeri S. Molecular tongs containing amino acid mimetic fragments: new inhibitors of wild-type and mutated HIV-1 protease dimerization // J. Med. Chem. - 2006. - Vol. 49. - P. 4657-4664.

96. Nagato S., Ueno K., Kawano K., Norimine Y., Ito K., Hanada T., Ueno M., Amino H., Ogo M., Hatakeyama S., Urava Y., Naka H., Groom A., Rivees L., Smith T. 1,2-Dihyropyridine compounds, process for preparation of the same and use thereof // Pat EP 1300396. - 14.01.2009

97. Tamura S. Y., Semple J. E., Ripka W. C., Ardecky R. J., Ge Y., Carpenter S. H., Brunck T. K., Lim-Wilby M. S. L., Nutt R. F., Abelman M. M. Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors // Pat. US 6011158. - 04.01.2000.

98. Xin B.-T., de Bruin G., Plomp J.-W., Florea B. I., van der Marel G. A., Overkleeft H. S. Incorporation of the constrained pPeptidomimetic, 5-methylpyridin-2-one into peptide vinyl sulfones and peptide epoxy ketones is detrimental for proteasome inhibition // Eur. J. Org. Chem. - 2016. - Vol. 2016. P. 1132-1144.

99. Karis N. D., Loughlinb W. A., Jenk I. D. A facile and efficient method for the synthesis of novel pyridine analogues by aminolysis of an ester under solvent-free conditions // Tetrahedron. - 2007. - Vol. 63. - P. 12303-12309.

100. Dolle V., Nguyen C. H., Bisagni E. Studies towards 4-C-alkylation of pyridin-2(1H)-one derivatives // Tetrahedron. - 1997. - Vol. 53. - P. 12505-12524.

101. BurgessL. E., Cowen S. D., Gwaltney S. L., Seo J., Stafford J. A. Dipeptidtl peptidase inhibitors // Pat. US 7169926. - 30.01.2007.

102

103

104

105

106

107

108

109

110

111

112

113

114

115

Hwang D. R., Proctor G. R., Driscoll J. S. Pyridones as potential antitumor agents II: 4 -pyridones and bioisosteres of 3-acetoxy-2-pyridone // J. Pharm. Sci. - 1980. - Vol. 69. - P. 1074-1076.

Cogan D., Goldberg D. R., Hao M.-H., Xiong Z., Aungst R. A., Davis A. L. Cytokine inhibitors // Pat. US 7592332. - 22.09.2009.

Tada Y., Iso Y., Hanasaki K. Pyridone derivatives a having a binding activity to the cannabinoid type 2 receptor // Pat. US 8088924. - 03.01.2012.

Yasui K., Morioka Y., Hanasaki K. Antipruritics // Pat. US 20080312292. - 18.12.2008.

Furet P., Guagnano V., Holzer P., Mah R., Masuya K., Shclapbach A., Stuts S., Vauper

A. Pyrazolopyrrolidine compounds // Pat. WO 2013080141. - 06.06.2013.

Furet P., Guagnano V., Holzer P., Mah R., Masuya K., Shclapbach A., Stuts S., Vauper

A. Substituted purinone compounds // Pat. W02014115077. - 31.07.2014.

Engelhardt H., Martin L., Smeth-Urst C. Pyridinones // Pat. W02015022332. -

19.02.2015.

Lassalle G., Bellevergue P., Bourbier J.-C., Galtier D., Martin V. Pyridone derivatives, their preparation and their use as synthesis intermediates // Pat. US 6252082 Thunugutla S. S. R., Hosahalli S., Srikanth C. V. Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors // Pat. WO 2014091265. - 19.06.2014.

Liu C., Lin J., Moslin R. M., Weinstein D. S., Tokarski J. S. Imidazopyridazine compound useful as modulators of IL-2, IL-23 and/or INF alpha responses // Pat. WO 2015089143. - 18.06.2015.

Good J. A. D., Kulen M., Silver J., Krishnan K. S., Bahnan W., Nunez-Otero C., Nilsson I., Wede E., de Groot E., Gylfe A., Bergström S., Almqvist F. Thiazolino 2 pyridone amide isosteres as inhibitors of Chlamydia trachomatis infectivity // J. Med. Chem. - 2017. - Vol. 60. - P. 9393-9399.

Currie K. S., Young W. B Pyridinones/pyrazinones, method of making, and of use thereof // Pat. WO 2012031004. - 08.03.2012.

Boehringer M., Zbinden K. G., Haap W., Hilpert H., Panday N., Ricklin F. Heteroarylacetamide inhibitors of factor Xa // Pat. US 20060142362. - 29.01.2006. Enoua G. C., Lahm G., Uray G., Stadlbauer W. 6-Methoxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3,4-dicarbonitriles, a red compound class with solvent and pH

independent green fluorescence maxima // J. Heterocyclic Chem. - 2014. - Vol. 51. - P. 492-501.

116. Chen X., Ren C., Xu X., Shao X., Li Z. Direct one-pot synthesis of 3-nitroquinolin-2(1H)-one via H2O/AcOH system: An improvement to classical Friedlander reaction // Tetrahedron Lett. - 2017. - Vol. 58. P. 1433-1436.

117. Hong J.-B. Development of a scalable synthesis of a BTK inhibitor via C-N and C-C Bond couplings as an endgame strategy // Org. Process Res. Dev. - 2014. - Vol. 18. -P. 228-238.

118. Wang Z., Xing X., Xue L., Gao F., Fang L. Synthesis of 3H-pyrrolo[2,3-c]quinolin-4(5H)-ones via Pd-catalyzed cross-coupling reaction and cyclization // Org. Biomol. Chem. - 2013. - Vol. 11. - P. 7334-7341.

119. Benjahad A., Guillemont J., Andries K., Nguyena C. H., D. S. Grierson. 3-iodo-4-phenoxypyridinones (IOPY's), a new family of highly potent non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2003. - Vol. 13. - P. 4309-4312.

120. Dolle V., Fan E., Nguyen C. H.,. Aubertin A.-M, Kirn A., Andreola M. L., Jamieson G., Tarrago-Litvak L., Bisagni E. A New series of pyridinone derivatives as potent non-nucleoside human immunodeficiency virus type 1 specific reverse transcriptase inhibitors // J. Med. Chem. - 1995. - Vol. 38. - P. 4679-4686.

121. Dangel B., Manchester J. I., Sherer B. 6,5-Bicyclic heteroaromatic compounds with antibacterial activity // Pat. WO 2009027732. - 05.03.2009.

122. Poomathi N., Perumala P. T., Ramakrishna S. An efficient and eco-friendly synthesis of 2-pyridones and functionalized azaxanthone frameworks via indium triflate catalyzed domino reaction // Green Chem. - 2017. - Vol. 19. - 2524-2529.

123. Campbell S. F., Roberts D. A. Quinolinone inotropic agents // Pat. US 4710507 -01.12.1987.

124. Calabri F. R., Colotta V., Catarzi D., Varano F., Lenzi O., Filacchioni G., Costagli C., Galli A. Synthesis and pharmacological studies at the Gly/NMDA,AMPA and Kainate receptors of new oxazolo[4,5-c]quinolin-4-one derivatives bearing different substituents at position-2 and on the fused benzo ring // Eur. J. Med. Chem. - 2005 - Vol. 40. - P. 897-907.

125. Borchardt A. J., Beauregard C., Cook T., Davis R. L., Gamache D. A., Yanni J. M. Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease // US 20100120741. - 13.05.2010.

126. Rose J. D., Secrist J. A., Montgomery J. A. Certain 3,9-dideazapurines as inhibitors of purine nucleoside phosphorylase // Nucleosides and Nucleotides. - 1999. - Vol. 18. - P. 2443-2461.

127. Spalluto G., Cacciari B. Facile and versatile route to the synthesis of fused 2-pyridones: useful intermediates for polycyclic systems // Synth. Commun.- Vol. 36. - P. 11771183.

128. Litvinov V. P., Krivokolysko S. G., Dyachenko V. D. Synthesis and properties of 3-cianopyridine-2(1H)-chalcogenenones. Review // Chem. Heterocycl. Compd. - 1999. -Vol. 35. - P. 509-540.

129. Keller P. A. Product Class 2: Pyridinones and Related Systems // Science of synthesis. -2005. - Vol. 15. - P. 285-387.

130. Heravi M. M., Oskooie H. A., Karimi N., Hamidi H. KAl(SO4)212H2O catalyzed efficient synthesis of 3,4,6-trisubstituted 2-pyridone in water // Chin. Chem. Lett. -2011. - Vo. 22. - P. 1059-1062.

131. Heravi M.M., Tahershamsi L., Oskooie H. A., Baghernejad B. 1,4-Diaza-bicyclo[2,2,2]octane as a novel and efficient catalyst for the synthesis of 3,4,6-trisubstituted 2-pyridone derivatives // Chin. J. Chem. - 2010. - Vol. 28. - P. 670-672.

132. Faidalah H. M., Khan K. A., Asiri A. M. Synthesis of some new 2-oxo-1,4-disubstituted-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[h]quinoline-3-carbonitriles and their biological evaluation as cytotoxic and antiviral agents // J. Chem. Sci. - 2012. -V. 124. - P. 625631.

133. Jain R., Roschangar F., Ciufolini M. A. A One-Step Preparation of Functionalized 3-Cyano-2-Pyridones // Tetrahedron Lett. - 1995. - Vol. 36. - P. 3307-3310.

134. Serry A. M., Luik S., Laufer S., Abadi A. H. One-pot synthesis of 4,6-diaryl-2-oxo(imino)-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile; a new scaffold for p38a MAP Kinase Inhibition // J. Comb. Chem. - 2010. - Vol. 12. - P. 559-565.

135. Faidalah H. M., Saquer A. A., Aiamry A. A., Khan K. A., Zayed M. A. M., Khan S. A. Design, synthesis and biological evaluation of some novel hexahydroquinoline-3-

carbonitriles as anticancer and antimicrobial agents // Asian J. Chem. - 2014. Vol. 26. -P. 8139-8144.

136. Radi M., Vallerini G. P., Petrelli A., Vincetti P., Costantino G. A one-pot two-step microwave-assisted synthesis of N1-substituted 5,6-ring-fused 2-pyridones // Tetrahedron Lett. - 2013. - Vol. 54. - P. 6905-6908.

137. Wang Y., Liu G., Reyes J. C. P., Duverna R. One-pot synthesis of 3-cyano-2-pyridones // J. Heterocyclic Chem. - 2014. - Vol. 52. - P. 1185-1191.

138. Lu T., Tomczuk B. E., Markotan T. P., Siedem C. Heteroaryl aminoguanidines and alkoxyguanidines and their use as protease inhibitors // Pat. US 6037356. - 14.03.2000.

139. Lamothe S., Zacharie B., Attardo G., Labrecque D., Courchesne M., Falardeau G., Rej R., Abbott S. Quinolizinones as integrin inhibitors // Pat. US 6630488.- 07.10.2003.

140. Zhang X., Schmitt A. C., Decicco C. P. Design and synthesis of 6-amino-5-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-3-indolizinecarboxylic acids as P-sheet peptidomimetics // Tetrahedron Lett.

- 2002. - Vol. 43. - P. 9663-9666.

141. Tabusa F., Nagami K., Tsutsui H. Carbostyril derivatives and salts thereof and antiarrhythmic agents containing the carbostyril derevatives // Pat. US 5358949. -25.10.1994.

142. Muraoka M., Morishita K., Aida N., Tanaka M., Yuri M., Ohashi N. Preparation of pyridine derevatives using phthalimido containing starting material // Pat. US 6300500.

- 09.10.2001.

143. Gudrinietse E., Yure M., Pastors P., Karklinya A., Paliatis E. Synthesis of 2-oxooxazolo[5,4-b]pyridines and their reactions with amines // Chem. Heterocycl. Compd. - 1995. - Vol. 31. - P. 243-244.

144. Yure M. V., Shantare D. V.,. Gurdinietse E. Yu. 7-Trifluormethyl-5-phenil-2-oxo-(1H)-oxazolo[5,4-b]pyridine and some of its properties // // Chem. Heterocycl. Compd. -1995. - Vol. 32. - P. 473-476.

145. Shantare D., Yure M., Belyakov S. V., Petrova M. V., Gudrinietse E. 2-Oxoozazolopyridines. 1. Synthesis of alkil N-(2-oxo-3-pyridyl)carbamates // Chem. Heterocycl. Compd. - 1997. - Vol. 33. - P. 208-215.

146. Babaoglu K., Corkey B. K., Jiang R. H., Sperandio D., Yang H. Quiniline derivatives as bromodomain inhibitors // Pat. WO 2015080707. - 04.06.2015.

147. Messaoudi S., Brion J.-D., Alam M. An expeditious copper-catalyzed access to 3-aminoquinolinones, 3-aminocoumarins and anilines using sodium azide // Adv. Synth. Catal. - 2010. - Vol. 352. - P. 1677-1687.

148. Tsypysheva I. P., Kova'skaya A. V., Lobov A. N., Nikolaeva E. A., Yunusov M. S. Synthesis of 3- and 5-amino derevatives of methylcytisine // Chem. Nat. Compd. -2013. - Vol. 5. - P. 902-906.

149. Seger H., Geye A. Synthesis and diversification of pyridone dipeptide chromophores // Synthesis. - 2006. - Vol. 2006. - P. 3224-3230.

150. J.-J. Li. Name Reactions in Heterocyclic Chemistry. - Hoboken, NJ: John Wiley & Sons. - 2005 - P.386

151. Ukrainets I. V., Taran S. G.,. Sidorenko L. V, Gorokhova O. V., Ogirenko A. A., Turov A. V., Filimonova N. I. 4-Hydroxy-2-quinolones. 31. 3-amino-1R-2-oxo-4-hyroxyquinolines and their acyl derevatives // Chem. Heterocycl. Compd. - 1996. -Vol. 32. - P. 960-970.

152. Cheng P., Zhang Q., Maa Y.-B., Jiang Z.-Y., Zhang X.-M., Zhang F.-X., Chen J.-J. Synthesis and in vitro anti-hepatitis B virus activities of 4-aryl-6-chloroquinolin-2-one and 5-aryl-7-chloro-1,4-benzodiazepine derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2008. - Vol. 18. - P. 3787-3789.

153. Kulakov I. V., Matsukevic M. V., Shulgau Z. T., Sergazy S., Seilkhanov T. M., Puzari A., Fisyuk A. S. Synthesis and antiradical activity of 4-aryl(hetaryl)-substituted 3-aminopyridin-2(1H)-ones // Chem. Heterocycl. Compd. - 2015. - Vol. 51. - P. 991996.

154. Rehwald M., Bellmann P., Jeschke T., Gewald K. Synthese von hetaryl-pyridiniumsalzen und kondensierten 3-amino-pyrid-2-onen // J. Prakt. Chem. - 2000. -Vol. 342. - P. 371-378.

155. Chen P., Daugan A. C.-M., Gosmini R. L. M., Igo D., Katrincic L., Martres P., Nicodeme E., Patience D. Compounds which increase apolipoprotein A-1 production and uses theirof in medicine // Pat. WO 2006032470. - 30.03.2006.

156. Asis S. E., Bruno A. M., Dominici D. A., Bollini M., Gaozza C. H. Chemical transformations of 3-amino-2-quinolones // J. Heterocyclic Chem. - 2003. - Vol. 40. -P. 107-112.

157. Esteve M. E., Gaozza C. H. Synthesis of pyridinium heterocyclic ylides. Degradation of the pyridinium group // J. Heterocyclic Chem. - 1981. - Vol. 18. - P. 1061-1063.

158. Tennant G., Wallis C. J., Weaver G. W. Synthesis of 5-substituted imidazo[4,5-b]pyridinones by annelation of 4-amino-5-ethoxalyl-1H-imidazole derivatives with active methylene compounds // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1999 - Vol. 7. - P. 827-823.

159. Lantsetti N. A., Ryabova S. Yu., Alekseeva L. M., Shashkov A. S., Granik V. G. Synthesis and properties of [1,4]diazepino[6,5-b]indoles // Russ. Chem. Bull. - 2002. -Vol. 51. - P. 506-512.

160. Rastorgueva N. A., Ryabova S. Yu., Lisitsa E. A., Alekseeva L. M., Gran V. G. Synthesis of derivatives of a new heterocyclic system, indolo[2,3f ][1,7]naphthyridine // Russ. Chem. Bull. - 2002. - Vol. 52. - P. 2149-2156.

161. Brouillette Y., Martinez J., Lisowski V. From thienodiazepinediones to thienopyridinones: flexible synthesis of substituted thieno[3,2-e][1,4]diazepinones and 6-aminothieno[3,2-b]pyridinones // J. Org. Chem. - 2009. - Vol. 74. - P. 4975-4981.

162. Kazankov M. V., Putsa G. I. Synthesis of antradipiridone derivatives // Chem. Heterocycl. Compd. - 1973. - Vol. 9. - P. 763-767.

163. Kazankov M. V., Putsa G. I., Mukhina L. L. Synthesis of 1-aminoantrapyridones and their derivatives // Chem. Heterocycl. Compd. - 1972. - Vol. 8. - P. 1498-1501.

164. Kazankov M. V., Bernadskii M. I., Mustafina M. Ya. Synthesis of diqunolinoanthracene and pyridonoanthraquinolines // Chem. Heterocycl. Compd. - 1984. - Vol. 20. - P. 784786.

165. Kazankov M. V., Bernadskii M. I. Synthesis of pyridonoantrapyrimidines. // Chem. Heterocycl. Compd. - 1984. - Vol. 20. - P. 808-812.

166. Simon M. S., Rogers J. B. Red dyes of the azabenzanthrone series. 1-Substituted 2-keto-3-alkylamino-3-azabenzanthrones // J. Org. Chem. - 1961. - Vol. 26. - P. 4352-4359.

2+

167. Kumar A., Kumar S. Anthroneamine based chromofluorogenic probes for Hg detection in aqueous solution // Tetrahedron Lett. - 2012. - Vol. 53. - P. 2030-2034.

168. Gewald K., Rehwald M., Miiller H., Bellmann P. Synthesis of new substituted 1-(3-pyridyl)pyridinium salts and 3,4-diamino-2(1H)-pyridinones // Liebigs Ann. - 1995. -Vol. 5. - P. 787-792.

169. Gewald K., Schafer H., Bellmann P., Miiller H. 4-Amino-3-pyridiniochinolin-2(1H)-on-chloride und 3,4-diaminochinolin-2(lH)-one // Chem. Ber. - 1991. - Vol. 124. - P. 1237-1241.

170. Komarova E. S., Makarov V. A., Alekseeva L. M., Avramenko G. V., Granik V. G. Synthesis of derivatives of a new heterocyclic system pyrazolo[3,4-b]pyrido[1',2':1,2]imidazo[4,5-d]pyridine // Russ. Chem. Bull. - 2006. - Vol. 55. - P. 735-740.

171. Ursic U., Svete J., Stanovnik B. Transformations of (1E,3E)-1-(benzoylamino)-4-(dimethylamino)buta-1,3-diene-1,2,3-tricarboxylates into pyridine and pyrrole derivatives // Tetrahedron. - 2008. - Vol. 64. - P. 9937-9946.

172. Beholz L. G., Benovsky P., Ward D. L., Barta N. S., Stille J. R. Formation of dihydropyridone- and pyridone-dased peptide analogs through aza-annulation of P-enamino ester and amide Substrates with a-amido acrylate derivatives // J. Org. Chem. - 1997. - Vol. 62. - P. 1033-1042.

173. Hussenether T., Troschutz R. Synthesis of 5-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridines and 5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,2-c]azepines as potential D1 receptor ligands // J. Heterocyclic Chem. - 2004. - Vol. 41. - P. 857-865.

174. Donohoe T. J., Jones C. R., Barbosa L. C. A. Total synthesis of (±)-streptonigrin: de bovo construction of a pentasubstituted pyridine using ring-closing metathesis // J. Am. Chem. Soc. - 2011. - Vol. 133. - P. 16418-16421.

175. Piro J., Forns P., Blanchet J., Bonin M., Micouin L., Diez A. Asymmetric synthesis of P-pseudopeptides from chiral3,4-aziridinolactams // Tetrahedron: Asymmetry. - 2002. -Vol.13. -P. 995-1004.

176. Tolmachova N. A., Dolovanyuk V. G., Gerus I. I., Kondratov I.S., Polovinko V. V., Bergander K., Haufe G. Catalytic hydrogenation of 3-amino-6-(trifluoromethyl)-5,6-dihydropyridin-2(1H)-ones and its use in the synthesis of trifluoromethyl-containing mimetics of ornithine and thalidomide // Synthesis. - 2011. - Vol. 2011. - P. 11491156.

177. Gerus I. I., Tolmachova N. A., Vdovenko S. I., Frohlich R., Haufe G. A Convenient synthesis and chemical properties of 3-acylamino-6-polyfluoroalkyl-2H-pyran-2-ones // Synthesis. - 2005. - Vol. 2005. - P. 1269-1278.

178. Kocvar M., Polanc S., Tisler M., Vercek B., Kardelj E. Pyrano[3,2-c]azepine, a new heterocuclic system. A new approach to pyrido[3,2-c]azepines // Heterocycles. - 1990.

- Vol. 30. - P. 227-230.

179. Anzic B., Kocevar M., Polanc S. Synthesis and transformations of some quinolines and 1H-pyrido[3,2-c]azepines containing amino acid units // J. Heterocycl. Chem. - 1994. -Vol. 31. - P. 1305-1309.

180. Cernigoj-Marzi A., Polanc S., Kocevar M. Synthesis of some N-substituted isonicotinamides // J. Heterocycl. Chem. - 1997. - Vol. 34. - P. 1753-1756.

181. Jacobs J., Kesteleyn B., De Kimpe N. First straightforward synthesis of 2,4-disubstituted benz[g]isoquinoline-3,5,10(2H)-triones, 1,2,3,5-substituted naphtho[3,2,1-de]isoquinoline-4,7-diones, and 6-substituted benzo[h]pyrido[3,4,5-kl]-1,2,3,4-tetrahydroacridine-5,8-diones // Tetrahedron - 2008. - Vol. 64. - P. 7545-7554.

182. Fryer R. I., Sternbach L. H. Quinazolines and 1,4-benzodiazepines. XXII. A rearrangement of 5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4 -benzodiazepin-2-ones // J. Org. Chem.

- 1965. - Vol. 30. - P. 524-525.

183. Kovac T., Belin B., Fajdiga T., Sunjic V. New synthesis of 7-bromo-l,3-dihydro-3-hiydroxy-5-(2'-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-one // J. Heterocycl. Chem. - 1981. -Vol. 18. - P. 59-62.

184. Selic L., Grdaddolnik S. G., Stanovnik B. The synthesis of ethil 2-(2-cyano-2-ethoxycarbonyl-ethenyl)amino-3-dimethylaminopropenoate. The synthesis of substituted aminoazolo-, aminoazino- pyrimidinones and 2H-1-benzopyran-2-ones // Heterocycles. - 1998. - Vol. 49. - P. 133-142.

185. Sorsak G., Grdadolnik S. G. , Stanovik B. The synthesis of ethyl 2-[(2,2-dibenzoyl)ethrnyl]amino-3-dimethyl-aminopropronate and its application to the synthesis of fused 3-aminopyran-2-ones and 3-aminoazolo- and -azinopyrimidin-4(4H)-ones // J. Heterocycl. Chem. - 1998. Vol. 35. - P. 1275-1279.

186. Tolpak R., Svete J., Stanovnik B. The synthesis of methyl 2-(benzylcarbonyl)amino-3-dimethylaminopropeonate. The synthesis of trisubstituted pyrroles, 3-amino-2H-pyran-2-ones, fused 2H-pyran-2-ones and 4H-pyridin-4-ones // J. Heterocycl. Chem.- 1999. -Vol. 36. - P. 225-235.

187. Simunek P., Svete J., Stanov B. Synthesis an characterization of some new N-glycosies containing substituted pyridopyrimidinone, pyrinidopyridazinone, thiazolopyrimidinone and quinolizine-4-one moiety // Heterocycles. - 2008. - Vol. 75. - P. 2477-2491.

188. Bevk D., Kmetic M., Recnik S., Svete J., Golic L., Golobic A., Stanovnik B. Synthesis and transformations of ethyl (Z)-2-(2,3-dihidro-1,3-diozo-1H-isoindol-2-yl)-3-(dimethyl-amino)propionate // Chem. Heterocycl. Compd. - 2001. - Vol. 37. - P. 14981510.

189. Juarez-Gordiano C., Hernández-Campos A., Castillo R. An improved method for synthesis of 3-amino-1H-quinolin-2-one // Synth. Commun. - 2002. - Vol. 32. - P. 2959-2963.

190. Yadav L. D. S., Rai A., Rai V. K., Awasthi C. Carbohydrates to Ffunctionalized pyridines: a new synthetic approach via enol-driven ring transformations // Synlett. -2008. - Vol. 2008. - P. 529-534.

191. Escribano J., Rivero-Hernandez C., Rivera H., Barros D., Castro-Pichel J., Perez-Herren E., Mendoza-Losana A., Angulo-Barturen I. , Ferrer-Bazaga S., Jimenez-Navarro E., Ballell L. 4-substituted thioquinolines and thiazoloquinolines: potent, selective, and Tween-80 in vitro dependent families of antitubercular agents with moderate in vivo activity // ChemMedChem. - Vol. 6. - P. 2252-2263.

192. Queiroz M. J.R.P., Abreu A. S., Calhelha R. C., Carvalho M. S. D., Ferreira P. M. T. New strategies for the synthesis of heteroannulated 2-pyridinones, substituted 2-quinolinones and coumarins from dehydroamino acid derivatives // Tetrahedron. -2008. - Vol. 64. - P. 5139-5146.

193. Carroll F. I., Berrang B. D., Linn C. P. Synthesis of naphthyridinone derivatives as potential antimalarials // J. Heterocycl. Chem. - 1981. - Vol. 18. - P. 941-946.

194. Shantare D., Yure M., Gudrinietse E., Malinovskaya T. 2-Oxooxazolopyridines. 2. Synthesis of N'-alkyl-N-(2-oxo-3-pyridyl)ureas // Chem. Heterocycl. Compd. - 1998. -Vol. 34. - P. 351-358

195. Singh P., Chorell E., Krishnan K. S., Kindahl T., Aden J., Wittung-Stafshede P., Almqvist F. Synthesis of multiring fused 2pyridones via a nitrene insertion reaction: fluorescent modulators of asynuclein amyloid formation // Org. Lett. - 2015. -Vol. 17. - P. 6194-6197.

196. Clark R. L., Pessolano A. A., Witzel B., Lanza T., Shen T. Y. 2-(Substituted phenyl)oxazolo[4,5-b]pyridines and 2-(substituted phenyl)oxazolo[5,4-b]pyridines as nonacidic antiinflammatory agents // J. Med. Chem. - 1978. - Vol. 21. - P. 1158-1162.

197. Qiao J. X., Wang T. C., Hu C., Li J., Wexler R. R., Lam P. Y. S. Transformation of anionically activated trifluoromethyl groups to heterocycles under mild aqueous conditions // Org. Lett. - 2011. - Vol. 13. - P. 1804-1807.

198. Hagen V., Kilauschenz E. A. anodic oxidation of 3-amino-5-(pyrid-4-yI)-1,2-dihydropyrid-2-one (amrinone) // J. Prakt. Chem. - 1987. - Vol. 329. - P. 793-803.

199. Abreu A. S., Hermenegildo B. F. C., Ferreira P. M. T., Queiroz M. J. R. P., Castanheira E.M. S. Interaction of fluorescent quinolin-2-one and coumarin derivatives including dipeptides with lipid bilayers // RSC Adv. - 2016. - Vol. 6. - P. 72141-72148.

200. Godard A., Rovera J.-C., Marsais F., Pld N., Queguiner G. Convergent synthesis of the streptonigrin alkaloid skeleton. Directed orthometalation connection to aryl-aryl cross-coupling // Tetrahedron. - 1992. - Vol. 48. - P. 4123-4134.

201. Hoffman J. M., Wai J. S., Thomas C. M., Levin R. B., O'Brien J. A., Goldman M. E. Synthesis and evaluation of 2-pyridinone derivatives as HIV-1 specific reverse transcriptase inhibitors. 1. Phthalimidoalkyl and -alkylamino analogs // J. Med. Chem. -1992. - Vol. 35. - P. 3784-3791.

202. Elzanate A. M. A novel synthesis route to nitrosopyridine-2(1H)-thiones and nitroso-N-arylpyridones // Heterocycl. Commun. - 2002. - Vol. 8. - P. 145-150.

203. Elgemeie G. H., El-Ezbawy S. R., Ramiz M. M., Mansou O. A. Novel synthesis of pyridine-2(1H)-thiones, N-amino-2-pyridones and pyridazine derevatives // Org. Prep. Proc. Int. - 1991. - Vol. 23. - P. 645-650.

204. Elgemeie G. E. H., El-Ezbawy S. R., Ali H. A.,. Mansour A.-K. Synthesis of several N-substituted amino-2-pyridones // Org. Prep. Proc. Int. - 1994. - Vol. 26. - P. 465-468.

205. Fisyuk A.S., Kulakov I.V., Goncharov D.S., Nikitina O.S., Bogza Y.P., Shatsauskas A.L. Synthesis of 3-aminopyridin-2(1H)-ones and 1H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ones // Chem. Heterocycl. Compd. - 2014. - Vol. 50. - P. 214-224.

206. Гончаров Д.С., Костюченко А.С, Фисюк А.С. Синтез пиридин-2(1Н)-онов внутримолекулярной циклизацией амидов Р-енаминокетонов // ХГС. - 2009. - Т. 45. - С. 1005-1007.

207. Фисюк А.С., Богза Ю. П., Поендаев Н. В., Гончаров Д. С.. Синтез 3-S-гетарилзамещенных пиридин-2(1Н)-онов и 5,6-дигидро-пиридин-2(1Н)-онов // ХГС. - 2010. - Т.56 - С. 1044-1049.

208. Goncharov D. S., Garkushenko A. K., Savelieva A. P., Fisyuk A. S. Intramolecular cyclization of N-(3-oxoalkenyl)phenylacetamides: synthesis of 3-phenyl-2(1H)-pyridone // ARKIVOC. - 2015. -Vol. 2015 (v). - P. 176-189.

209. Зильберман Е.Н. Реакции нитрилов / Москва: Химия, 1972. - С. 74-78.

210. ГОСТ 18190-72 Вода питьевая. Методы определения содержания остаточного активного хлора - M.: Стандартинформ, 1972. - 5c.

211. Brown, D.J. Chemistry of Heterocyclic Compounds. Vol.16 / D. J. Brown. - John Wiley & Sons. Inc., 2008. - 423 p.

212. Литвинов В. П., Роман С. В., Дяченко В. Д. Нафтиридины. Строение, физико-химические свойства и общие методы синтеза // Усп. хим. - 2000. - Т. 69. - С. 218-238.

213. Shubina, L. K., Kalinovsky, A. I., Fedorov, S. N., Radchenko, O. S., Denisenko, V. A., Dmitrenok, P. S., Dyshlovoy, S. A., Krasokhin, V. B., Stonik, V. A. Aaptamine alkaloids from the vietnamese sponge aaptos sp // Nat. Prod. Commun. - 2009. -Vol. 4. - P. 1085-1088.

214. Bracher, F. Polycyclische aromatische alkaloide, 3. mitt.: synthese von perlolidin polycyclic aromatic alkaloids, iii: synthesis of perlolidine // Arch. Pharm. (Weinheim). - 1989. - V. 322. - P. 511-512.

215. Prager, R. H, Were S. T.. The synthesis of perloline, 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-5,6-dihydrobenzo[c]-[2,7]naphthyridin-4(3H)-one // Aust. J. Chem. -1983. -Vol. 36. - P. 1441-1453.

216. Ohizumi Y., Kajiwara A., Nakamura H., Kobayashi J.. a-Adrenoceptor blocking action of aaptamine, a novel marine natural product, in vascular smooth muscle // J. Pharm. Pharmacol. - 1984. - Vol. 36. - P. 785-786.

217. Karim, R. M., Schonbrunn E.. An Advanced Tool To Interrogate BRD9 // J. Med. Chem. - 2016. - Vol. 59. - P. 4459-4461.

218. Fisyuk A.S., Mukanov A.Yu., Novikova E.Yu. New synthesis of 1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-ones and 2,3,6,7,12,12b-

hexahydropyrimido[1',6':1,2]pyrido[3,4-b]indol-4(1H)-ones // Mendeleev Communications. - 2003. - Vol.13. - P. 278-279.

219. Speckamp W. N., Hiemstra H.. Intramolecular reactions of N-acyliminium intermediates // Tetrahedron. - 1985. - Vol.41. - P. 4367-4416.

220. Bogza S. L., Kobrakov K. I., Malienko A. A., Perepichka I. F., Sujkov S. Y., Bryce M. R., Lyubchik S. B., Batsanov A. S., Bogdan N. M. A versatile synthesis of pyrazolo[3,4-c]isoquinoline derivatives by reaction of 4-aryl-5-aminopyrazoles with aryl/heteroaryl aldehydes: the effect of the heterocycle on the reaction pathways // Org. Biomol. Chem. - 2005. - Vol. 3. - P. 932-940.

221. Zinchenko S. Y., Efimenko R. A., Suikov S. Y.; Kobrakov K. I.; Bogza S. L. Acid cyclization of amino-substituted heterocycles. Synthesis of 1,3-dioxo- pyrrolo[3,4-c]-and thieno[3,4-c]isoquino- lines and cinnolines // Chem. Heterocycl. Compd. - 2009. -Vol. 45. P. - P. 365-369.

222. Agarwal P. K., Sharma S. K., Sawant D., Kundu B. Application of the Pictet-Spengler reaction to aryl amine-based substrates having pyrimidine as a n-nucleophile: synthesis of pyrimidoquinolines with structural analogy to benzonaphthyridines present in alkaloids // Tetrahedron. - 2009. - Vol. 65. - P. 11531161.

223. Youn S. W., Bihn, J. H. Studies toward the total synthesis of cyclodidemniserinol trisulfate. Part II: 3,5,7-Trisubstituted 6,8-dioxabicyclo [3.2.1] octane core structure construction via I2-mediated deprotection and ring closure tandem reaction // Tetrahedron Lett. - 2009. - Vol. 50. - P. 4598-4594.

224. Zhang X., Xu X., Yu L., Zhao Q. Bronsted acid-mediated reactions of aldehydes with 2-vinylaniline and biphenyl-2-amine // Tetrahedron Lett. - 2014. - Vol. 55. - P. 22802282.

225. N. Sakai, Y. Aoki, T. Sasada, and T. Konakahara. New Approach to the practical synthesis of tri- or tetrasubstituted pyrimidine derivatives: A four-component coupling reaction from a functionalized silane, two types of aromatic nitriles, and ccetals // Org. Lett.. - 2005. - Vol. 7. - P. 4705-4708.

226. F. Freeman, D. S. H. L. Kim. Condensation reactions of (1E,3E)-4-Amino-3-cyano-4-methoxy-l-phenyl-2-azabutadiene and electrocyclizations of Diazatrienes // J. Org. Chem.. - 1992. - Vol. 57. - P. 550-552.

227. Quadri S. A. I., Das T.C., Jadhav S., Farooqui M. Efficient synthesis of tertiary amine by direct N-alkylation of secondary amine with carboxylic acid using Ni(0) enact catalyst // Synth. Commun. - 2018. - V. 48. - P. 267-277.

228. Gribble G. W., Heald P. W. Reactions of sodium borohydride in acidic media: III. Reduction and alkylation of quinoline and iso-quinoline with carboxylic acids // Synthesis. - 1975. - P. 650-652.

229. Katayama H., Ohkoshi M., Yasue M. A convenient preparation of N-acyl-1,2-dihydroquinoline // Chem. Pharm. Bull. - 1980. - V. 28. - P. 2226-2228.

230. Strohmeier G. A., Fabian W. M. F., Uray G. A Combined experimental and theoretical approach toward the development of optimized luminescent carbostyrils // Helvetica Chimica Acta. - 2004. - V. 87. - P. 215-226.

231. Цюпко Т. Г., Петракова И. С., Бриленок Н. С., Николаева Н. А., Чупрынина Д. А., Темердашев З. А., Вершинин В. И. Определение суммарного содержания антиоксидантов методом FRAP // Аналитика и контроль. - 2011. - Т. 15. - С. 287298.

232. Beloborodova N., Bairamov I., Olenin A., Shubina V., Teplova V., Fedotcheva N. Effect of phenolic acids of microbial origin on production of reactive oxygen species in mitochondria and neutrophils // J. Biomed. Sci. - 2012. - Vol. 19. - P. 89-97.

233. Вульфсон Н. С. Шапанов В.В. Володина В.С. Препаративная органическая химия.- М: Госхимиздат. - 1959. - С. 623-624.

234. Lacey M. B. Conveient syntheses of 4-aminopent-3-en-2-one and its copper and nickel complexes // Aust. J. Chem. - 1970. - Vol. 23. - P. 841-842.

235. Baraldi P. G., Simon D., Manfredini S. An improved preparation of enaminones from 1,3-diketones and ammonium acetate or amine acetates// Synsthesis. - 1983. - Vol. 1983. - P. 902-903.

236. Конант А., Марвел А., Ноллер Б., Уптмор К. Синтезы органических препаратов. Ч. 1. - Москва: Государственное издателство инострананной лититературы -1949. - С. 76-77.

237. . Gudipati V., Curran D. P., Wilcox C. S. Solution-phase parallel synthesis with oligoethylene glycol sorting tags. Preparation of all four stereoisomers of the hydroxybutenolide fragment of murisolin and related acetogenins// J. Org. Chem. -2006. - Vol. 71. - P. 3599-3607.

238. Латовский Р. П., Поспелов А. М., Божевольнов Е. А., Бромберг А. В., Бруздь В. Г., Дзимомко В. М., Певцов Г. А. Методы получения химичекских реактивов (ИРЕА). В. 13. - Москва: Всесоюзный научно-исследовательский институт химических реактивов и особо чистых веществ. - 1965. - С. 24.

239. Armatego W.L.F., Chai C.L.L. Purification of laboratory chemicals (6th ed.). -Burlinhton-Oxford: Butterworth Heynemann. - 2009. - 759 p.

240. Rai S. K., Khanam S., Khanna R. S., Tewari A. K. Cascade synthesis of 2-pyridones using acrylamides and ketones // RSC Adv. - 2014. - Vol. 4. - P. 41414-4145.

241. Heravi M. M., Beheshita Y. S., Khorshidi M., Baghrejad B., BAmoharram F. F. Application of heteropolyacids as heterogeneous and recyclable catalysts for one-pot synthesis of 3-cyanopyridine derivatives // Chin. J. Chem . - 2009. - Vol. 27. - P. 569572.

242. Abouzid K. M., Al-Ansary G. H., El-Nagga A. M. Eco-friendly synthesis of novel cyanopyridine derivatives and their anticancer and PIM-1 kinase inhibitory activities // Eur. J. Med. Chem. - 2017. - Vol. 134. - P. 357-365.

243. Trupthi Devaiah C., Hemavathi B., Ahipa T.N. New blue emissive conjugated small molecules with low lying HOMO energy levels for optoelectronic applications // Spectrochim. Acta, Part A. - 2017. - Vol. 175. - P. 222-228.

244. Bomika Z. A., Andaburskaya M. B., Pelcher Yu. E., Dubur G. Ya. 2-Oxopyridine derivatives // Chem. Heterocycl. Compd. - 1997. Vol. 11. - P. 967-970.

245. Powers J.C., Ponticello I. A total synthesis of the diazaphenanthrene alkaloid perlolidine // J. Am. Chem. Soc. - 1968. - Vol. 90. - P. 7102-7106.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

О

I! с | 1 13

О Данные ЯМР Н, С, ИК-спектроскопии полученных соединений

Таблица А.1 - Данные ЯМР 1Н и ИК-спектроскопии ^-(4-арил-4-оксобут-2-ен-2-ил)-2-хлорацетамидов 3Ь-е

Соединие Химические сдвиги (5), м.д. и константы ССВ, J/Гц (р-р CDQз) ИК-спектр,см-1

R сн=с СН3 СН2С1 МН С=0 МН

3Ь Ph 6.18 (к, ^=0.9) 2.54 (д, 4J=0.9) 4.16 (с) 13.37 (уш. с) 1598, 1627, 1713 3150

7.41-7.60 (3Н, м); 7.89-8.02 (2Н, м)

3с С6Н3-4-ОМе 6.11 (уш.с,) 2.55 (д, ^=0.9) 4.20 (с) 13.20 (уш. с) 1591, 1625, 1703 3109

3.86 (3Н, с); 7.04 (2Н, д, 3J=8.7); 7.96 (2Н, д, ^=8.7)

3d СбН3-3,4-(ОМе)2 6.15 (уш. с) 2.53 (д, 4J= 0.9) 4.15 (с) 13.37 (уш. с) 1586, 1623, 1709 3099

3.95 (3Н, с); 3.96 (3Н, с); 6.89 (1Н, д, 3J=9.2); 7.55-7.57 (2Н, м)

3 е 2ЛЪ 6.02 (уш. с) 2.52 (д, ^=0.9) 4.14 (с) 13.10 (уш. с) 1578, 1626, 1706 3081

7.14 (1Н, д.д, ^=5.0, 4J=3.7); 7.64 (1Н, д.д, ^=5.0, 4J=0.9); 7.73 (1Н, д.д, ^=3.7, 4J=0.9)

О

О нА-С|

13

R Таблицв А.2 - Данные ЯМР С спектроскопии ^-(4-арил-4-оксобут-2-ен-2-ил)-2-хлорацетамидов 3Ь-е

Соединение Химические сдвиги (5), м.д. (р-р CDQ3)

R СН3 СН2С1 СН=С СН=С-М М1НС=0 С=0

3Ь Ph 22.4 43.2 103.6 155.6 166.3 191.5

127.8, 128.6, 132.6, 138.3

3с С6Н3-4-ОМе 22.2 43.1 103.0 149.0 167.4 189.6

55.1, 113.8, 127.5, 128.9, 158.5

3d С6Н3-3,4-(ОМе)2 22.4 43.2 103.2 149.0 166.2 190.0

56.0, 56.0, 109.9, 110.2, 122.0, 131.2, 153.0, 154.6

3 е 2ЛЪ 22.3 43.2 103.6 155.1 166.1 183.8

128.3, 130.9, 133.7, 145.1

R

,Ру+СГ

Таблица А.3 - Данные ЯМР 'Н и ИК-спектроскопии хлоридов 1-(6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил)пиридиния 4Ь-е

№ Химические сдвиги (5), м.д. и константы ССВ, J/Гц (р-р ДМСО^) ИК-спектр,см-1

Rl Ру+ СНэ Н-5 МН СО МН

4Ь Ph 8.10-8.25 (2Н, м); 8.68 (1Н, т, ^=7.7); 9.029.10 (2Н, м) 2.40 (с) 6.43 (с) 13.03 (уш.с) 1643 3414 3505

7.11-7.42 (5Н, м)

4с С6Н3-4-ОМе 8.20-8.22 (2Н, м); 8.74 (1Н, т, ^=7.7); 9.04 (2Н, д, 5.4) 2.35 (с) 6.37 (с) 12.98 (уш. с) 1638 3399 3485

3.82 (3Н, с); 7.09 (2Н, д, 3J=8.6); 7.52 (2Н, д, 3J=8.6)

4d С6Нз-3,4-(ОМе)2 8.20 (2Н, д.д, 3J=7.8, ^=5.5); 8.70 (1Н, т, 3J=7.8); 9.05 (2Н, д, 3J=5.6) 2.38 (с) 6.46 (с) 12.94 (уш. с) 1630 3412 3506

3.54 (3Н, с); 3.70 (3Н, с); 6.69-6.72 (2Н, м); 6.90 (1Н, д, ^=8.3)

4е 2-Th 8.35 8.39 (2Н, д.д, 3J=7.8, 3J=6.5); 8.87 (1Н, т, 3J=7.8); 9.20 (2Н, д, 3J=6.5) 2.39 (с) 6.71 (с) 12.90 (уш. с) 1646 3408 3514

7.11 (1Н, д.д, ^=5.0, 3J=3.7); 7.24 (1Н, д.д, ^=3.7, 4J=1.4); 7.79 (1Н, д.д, ^=5.0, 4J=1.4)

Таблица А.4 - Данные ЯМР 13С спектроскопии хлоридов 1-(6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил)пиридиния 4Ь-е

№ Химические сдвиги (5), м.д. (р-р ДМСО^)

С-2 С-3 С-4 С-5 С-6 СН3 Ру+

4Ь 157.9 129.3 133.7 106.3 149.4 18.8 Ph 128.9, 147.5, 147.5

127.0, 127.6, 129.6, 129.6

4с 158.8 129.8 130.2 108.6 134.2 18.8 С6Н3-4-ОМе 128.4, 148.1, 148.4

55.5, 114.8, 128.6, 129.1, 157.1

4d 157.9 126.6 135.9 106.5 149.7 18.8 С6Нэ-3,4-(ОМе)2 128.0, 147.4, 147.7

55.5, 55.5, 111.1, 111.8, 120.7, 125.7, 148.6, 149.0

4е 158.2 125.1 140.8 104.4 149.0 18.7 2ЛЪ 129.0, 148.1, 148.3

128.4, 130.7, 131.7, 133.8

Таблица А.5 - Данные ЯМР 1Н и ИК-спектроскопии 4-арил-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрилов 8Ь-т

№ Химические сдвиги (5), м.д. и константы ССВ, J/Гц (р-р ДМСО^) ИК-спектр,см-1

Rl Rз R2 МН С=0 СМ МН

8Ь Ph СН3 Н 12.60 (уш. с) 1669 2234 3197 3293

7.51-7.59 (5Н, м) 1.81 (с) 6.31 (с)

8с СбНз-4-ОМе СН3 Н 12.37 (уш. с) 1664 2220 3138 3294

3.81 (3Н, с), 7.06 (2Н, д, ^=8.6), 7.51 (2Н, д, ^=8.6) 2.28 (с) 6.26 (с)

8d СбНз-3,4-(ОМе)2 СН3 Н - 1636 2219 3288

3.83 (3Н, с), 3.84 (3Н, с), 7.09 (1Н, д, ^=8.6), 7.18-7.25 (2Н, м). 2.30 (с) 6.28 (с)

8е 2ЛЪ СН3 Н - 1656 2213 3123 3300

7.27 (1Н, дд, 3J=4.1 ^=3.9), 7.90 (1Н, д, ^=3.9), 7.93 (1Н, д, 3J=4.1) 2.27 (с) 6.46 (с)

8f C6H4-4-NMe2 СН3 Н 12.03 (уш.с) 1648 2216 3177 3341

2.99 (6Н, с), 7.80 (2Н, д, ^=8.8), 7.54 (2Н, д, ^=8.8) 2.27 (с) 6.25 (с)

8g Ph Н Н - 1667 2220 3095

7.51-7.64 (5Н, м) 7.79 (д, 6.7) 6.34 (д, 21=6.7)

8h Ph Ph Н - 1645 2219 3134

7.47-7.52 (3Н, м); 7.52-7.55 (3Н, м); 7.69 (2Н, дд, ^=6.7, 4J=2.9); 7.90 (2Н, дд, ^=7.6, 4J=2.0) 6.78 (с)

8i Ph С6Н3-3,4-(ОМе)2 Н - 1643 2222 3004 3291

7.54-7.57 (3Н, м); 7.70 (1Н, дд, 3J=6.7, ^=2.9) 3.83 (3Н, с); 3.86 (3Н, с); 7.07 (1Н, д, ^=8.4); 7.48 (1Н, д, 4J=2.4); 7.07 (1Н, дд, 3J=8.4, 4J=2.4) 6.79 (с)

8j Ph 2-Ру Н 12.12 (уш.с) 1647 2220 3306 3279

7.54-7.62 (3Н, м,); 7.69-7.76 (2Н, м,) 7.54-7.62 (1Н, м); 8.01 (1Н, м); 8.31 (1Н, д, ^=8.0); 8.72-8.79 (1Н, м,) 7.34

8к 2-Th 2-Th Н - 1653 2214 3096 3287

7.26 (1Н, дд, 3J=5.0,3J=3.9); 7.82 (1Н, дд, 3J=5.0, 41=1.1); 7.95 (1Н, дд, 3J=3.9, 4J=1.1) 7.29 (1Н, дд, 3J=5.1,3J=3.7); 7.91 (1Н, дд, 3J=5.1, 41=1.1 ); 8.00 (1Н, дд, 3J=3.7, 4J=1.1) 6.99 (с)

81 Ph СН2СН2-2 -С6Н4 - 1632 2222 3068 3126

7.37-7.45 (2Н, м) 7.51-7.58 (3Н, м,) 2.36 (2Н, т, ^=6.5), 2.72 (2Н, т, 3J=6.5), 7.32 (1Н, д, 3J=7.4) 7.37-7.45 (2Н, м,); 8.06 (1Н, д, ^=7.4).

8т Ph СН20-2-С6Н4 - 1656 2219 3072 3296

7.41-7.48 (2Н, м); 7.53-7.58 (3Н, м); 4.77 (2Н, с), 7.32 (1Н, дд, 3J=8.2, 4J=1.0); 7.32 (1Н, д.д., 3J=7.9, 4J=1.0); 7.41-7.48 (1Н, м); 8.10 (1Н, дд, ^=7.9, 4J=1.5)

Таблица А.б - Данные ЯМР 13С спектроскопии 4-арил-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрилов 8b-m

№ Химические сдвиги (S), м.д. (р-р ,3MCO-6d)

С-2 С-3 С-4 С-5 С-б CN R1 R3 R2

8b 1б3.2 97.7 141.1 107.0 152.б 114.1 Ph CH3 H

128.4, 129.2, 134.4, 13б.5 18.7 -

8c 1б1.5 9б.5 151.5 10б.2 159.5 11б.8 CбHз-4-OMe CH3 H

55.3, 114.1, 128.0, 129.б, 1б0.9 19.0 -

8d 159.1 9б.3 148.б 105.8 159.1 11б.5 CбHз-3,4-(OMe)2 CH3 H

55.5, 55.б, 112.0, 112.2, 120.9, 128.2, 150.б, 151.2 18.8 -

8e 1б2.1 94.б 151.3 105.3 152.3 117.б 2-Th CH3 H

129.1, 131.2, 132.0, 137.3 19.5 -

8f 1б1.5 94.8 151.5 105.3 159.3 117.0 C<5H4-4-NMe2 CH3 H

111.3, 122.0, 128.9, 150.2 18.7 -

8g 1б0.7 100.9 140.3 10б.7 1б0.б 11б.3 Ph H H

128.0, 128.9, 130.5, 135.9 - -

8h 1б4.1 97.1 153.0 105.7 158.9 117.4 Ph Ph H

127.7, 128.3, 128.8, 128.9, 130.8, 130.1, 133.8, 13б.7 -

8i 1б2.1 97.4 148.8 105.1 159.9 11б.8 Ph CбHз-3,4-(OMe)2 H

128.2, 128.8, 130.3, 13б.3 55.7, 55.8, 110.8, 111.8, 121.2, 124.2, 151.1, 151.5 -

8j 1б0.5 99.8 147.9 105.7 159.4 115.3 Ph 2-Py H

127.5, 128.3, 129.8, 135.7 121.7, 125.2, 137.2, 147.9, 147.9 -

8k 1б2.4 94.9 149.7 10б.1 159.3 11б.3 2-Th 2-Th H

128.б, 128.3, 129.3, 130.3, 130.8, 130.9, 13б.5, 13б.5 -

81 1б0.б 93.1 140.б 107.8 158.7 115.3 Ph CH2CH2-2-C6H4

12б.4, 127.4, 128.1, 135.1 23.0, 26.9, 124.7, 126.7, 127.6, 128.6, 130.5, 138.7

8m 1б1.4 99.3 143.2 109.4 15б.3 115.9 Ph CH2O-2-C6H4

127.8, 128.9, 129.9, 133.5 64.5, 117.3, 122.4, 124.1, 133.8, 143.2, 156.8

R1 О

R2 '

ми2

Rз ^ О Таблица А.7 - Данные ЯМР ХН и ИК-спектроскопии 4-арил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидов 18Ь-т

№ Химические сдвиги (5), м.д. и константы ССВ, J/Гц (р-р ДМСО^ или CF3CO2D) ИК-сп.,см-1

Rl Rз R2 ТОМ1Н2 МН с=о МН

18Ь Ph СН3 Н 7.15 (с) 7.70 (с) 11.94 (уш. с) 1658 1677 3313 3436

7.36-7.41 (5Н, м) 2.20 (с) 6.01 (с)

18с СбНз-4-ОМе СН3 Н 7.10 (с) 7.60 (с) - 1664 1679 3343 3459

3.77 (3Н, с), 6.93 (2Н, д, ^=8.8), 7.39 (2Н, д, ^=8.8) 2.18 (с) 6.26 (с)

18d СбН3-3,4-(ОМе)2 СН3 Н 7.17 (с) 7.60 (с) - 1637 1659 3304 3432

3.73 (3Н, с); 3.76 (3Н, с); 6.95 (1 Н, д, ^=8.2); 7.01 (1 Н, д, ^=8.2); 7.09 (1 Н, с); 2.19 (с) 6.05 (с)

18е 2ЛЪ СН3 Н 7.33 (с) 7.68 (с) - 1641 1670 3343 3459

7.12 (1Н, дд, ^=5.1, 3J=3.7), 7.51 (1Н, д, ^=3.7) 7.69 (1Н, д, ^=5.1) 2.18 (с) 6.16 (с)

18f C6H4-4-NMe2 СН3 Н 7.10 (с) 7.52 (с) 11.69 (уш. с) 1610 1633 3175 3341