Синтез, свойства и биологическая активность аддуктов этентетракарбонитрилов с α,β-непредельными карбонильными соединениями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Андреева Вера Владимировна

• Андреева Вера Владимировна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Андреева Вера Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Синтез и свойства карбонитрилов, полученных на основе этенкарбонитрилов и карбонильных соединений (литературный

обзор)

1.1 Синтез и свойства 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов

1.1.1 Способы получения 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов

1.1.2 Реакции 4-оксолакан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов

1.1.2.1 Реакции с карбонильными соединениями

1.1.2.2 Реакции с органическими кислотами

1.1.2.3 Реакции с минеральными кислотами

1.1.2.4 Реакции с 1,3,5-триарил-2,4-диазапентан-1,4-диенами

1.1.2.5 Реакции при нагревании в этаноле и воде

1.2 Синтез и свойства 2-арилиденмалононитрилов

1.2.1 Способы получения 2-арилиденмалононитрилов

1.2.2. Реакции арилиденмалононитрилов

1.2.2.1 Реакция с тиогликолевой кислотой

1.2.2.2 Реакции окисления

1.2.2.3 Реакции присоединения

1.2.2.3.1 Присоединение ^нуклеофилов

1.2.2.3.2 Присоединение С-нуклеофилов

1.2.2.3.2.1 Реакции с замыканием пиридинового ядра

1.2.2.3.2.2 Реакции с замыканием пиранового кольца

1.2.2.3.2.3 Реакция с диазометаном и диазоэтаном

1.3 Детонационный наноалмаз как средство доставки лекарственных

веществ

Глава 2. Синтез и свойства аддуктов этентетракарбонитрилов с а,р-непредельными карбонильными соединениями (обсуждение

результатов)

2.1 Синтез аддуктов ТЦЭ с карбонильными соединениями

2.1.1 Реакции тетрацианоэтилена с гидразонами а,Р-непредельных альдегидов

2.1.2 Взаимодействие этилентетракарбонитрила с метиловыми эфира-

ми 2,4-диоксобутановых кислот

2.2 Взаимодействие 4-оксоциклогексан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с

непредельными карбонильными соединениями

2.2.1 Взаимодействие 4-оксоциклогексан-1,1,2,2-тетракарбонитрила с

альдегидами

2.2.2 Взаимодействие 4-оксоциклогексил-1,1,2,2-тетракарбонитрила с гидробензамидами

2.3 Взаимодействие 2-арилиденмалононитрилов с метил 2,4-диоксобутаноатами

2.4 Иммобилизация синтезированных соединений на поверхность детонационного наноалмаза

Глава 3. Биологическая активность синтезированных соединений

3.1 Антипролиферативная активность

3.2 Антимикробная активность 1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3,3,4,4, тетракарбонитрилов

3.3 Анальгетическая и жаропонижающая активность метил 3-ацил-6-амино-4-арил-5-циано-4^-пиран-2-карбоксилатов

3.4 Антипролиферативная активность кандидатов в субстанции с на-

ноалмазами

Глава 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

4.1 Циклобутаны

4.2 Синтез 3-ацил-4-циано-5-(дицианометилен)-2-гидрокси-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоновых кислот

4.3.1 Синтез 3-ацил-4-циано-5-(дицианометилен)-2-гидрокси-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоновых кислот

4.3.2 Синтез 11,13-диамино-1,3-диоксо-1,2,3,4Ь, 7,8,9,9а-октагидро-5а, 10- (эпоксиметано) хромено [2' , 3': 3,4] пирроло [1,2-с] пиримидин-10,10а (6Н, 11Н) -дикарбонитрила

4.4 Синтез 1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3,3,4,4,-тетракарбонитрилов

4.5 Синтез метил-3-ацил-6-амино-4-арил-5-циано-4Н-пиран-2-карбоксилатов

4.6 Иммобилизации синтезированных соединений

на детонационные наноалмазы

4.7 Биологическая активность

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность аддуктов этентетракарбонитрилов с α,β-непредельными карбонильными соединениями»

Актуальность темы исследования.

В связи с развитием резистентности бактерий к существующим фармацевтическим субстанциям перед современной органической и медицинской химией стоит задача поиска новых синтетических платформ для альтернативного получения биологически активных соединений (БАВ).

Наибольший интерес представляют нитрилы, применяемые в медицинской практике. Так к 2010 году в практику было внедрено порядка 30 нит-рилсодержащих медицинских препаратов (НМП) и 20 находятся на стадии клинических исследований. Большинство НМП являются ароматическими, при этом алифатические, алкен- и азотсодержащие нитрилы встречаются реже.

В связи с вышеуказанным, мы считаем органические полинитрилы перспективной платформой для синтетически простого получения полифункциональных карбо- и гетероциклических производных и их расширенных испытаний на разного рода активность.

В обзорных работах Литвинова В.П., Фатиади А., Зефирова Н.С., Раппопорта З., Насакина О.Е., Каюкова Я.С. и Ершова О.В., посвященных поли-цианосодержащим соединениям, показано, что наиболее распространенными и удобными реагентами для синтеза карбо- и гетероциклических систем являются 1,1,2,2-тетрацианоуглероды, в число которых входят и тетрациано-этилен (ТЦЭ) и его аналоги. Следует отметить то, что многие реакции на их основе препаративны и протекают в одну стадию. Согласно другим литературным источникам, полицианосодержащие карбо- и гетероциклы, синтезированные на основе ТЦЭ и его аналогов, обладают высокой биологической активностью. Поэтому нам представлялось интересным изучение реакционной и биологической активности аддуктов этен(этан)карбонитрилов с карбонильными соединениями, которые преимущественно представляют собой полифункциональные циклические соединения, которые можно с легкостью

в дальнейшем модифицировать. Данные соединения могут найти применение в тонком органическом синтезе, и в производстве лекарственных препаратов.

Степень разработанности темы исследования. Карбонитрильные органические соединения и препараты на их основе, уже нашли применение в химии и медицине. Например, согласно данным Национального института рака (США) самым активным из всех известных противоопухолевых средств является цианоморфолиноадриамицин (LC50=10-12,7M). При этом нециани-рованный аналог имеет в 100 раз меньшую активность. Известна противотуберкулезная, противомалярийная активность этих соединений, так они хорошо проявили себя как полупродукты для противораковых антибиотиков (тойокомицин, туберцидин), проявили себя как нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Но полный потенциал поликарбонитрилов еще не раскрыт.

Цель и задачи исследования. Разработка препаративных методов синтеза новых органических поликарбонитрилов (в первую очередь аддуктов этенкарбонитрилов с карбонильными соединениями), исследование свойств и биологической активности синтезированных соединений.

Для достижения поставленной цели были сформулированы конкретные задачи:

1. Найти и синтезировать классы реакционоспособных органических циансодержащих карбо- и гетероциклов (в том числе и на основе природных соединений), обладающих высокой биологической активностью.

2. Изучить реакционную способность ТЦЭ по отношению к 2,4-диоксабутаноатам и гидразонам а,Р-непредельных альдегидов.

3. Исследовать реакции 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов (ОАТ) с непредельными карбонильными соединениями и гидробензамидами.

4. Найти условия иммобилизации синтезированных соединений на поверхность детонационных наноалмазов (ДНА).

5. Проанализировать результаты изучения биологической активности цианосодержащих карбо- и гетероциклов и выявить зависимость «структура - свойство» в данном ряду соединений.

Научная новизна. В ходе диссертационного исследования осуществлен синтез 37 новых полифункциональных органических соединений.

Выявлены новые направления реакций тетрацианоэтилена с гидразо-нами а,Р-непредельных альдегидов с образованием необычных продуктов [2+2] циклоприсоединения.

Исследована реакции тетрацианоэтилена с 2,4-диоксобутаноатами, в результате которой была обнаружена новая перегруппировка с миграцией дицианометиленовой группы в интермедиате и найден способ получения метиловых эфиров 3-ацил-4-циано-5-(дицианометилен)-2-гидрокси-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты. Последние имеют богатое функциональное обрамление и выгодно отличаются от других карбонитрильных органических соединений высокой растворимостью, как в воде, так и большинстве органических растворителей, что необычно и очень важно для БАВ.

Изучены реакции оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с непредельными альдегидами, в частности в результате каскадных превращений, включающих реакцию Михаэля и последовательные циклизации типа Торпа-Циглера, получена сложная конденсированная структура - продукт взаимодействия с оротовым альдегидом, который является предшественником ви-таминоподобной оротовой кислоты.

Изучена возможность нековалентной иммобилизации полученных соединений на поверхность ДНА, что мы связываем с их нитрильным функциональным обрамлением и, следовательно, высокой адгезией.

В результате испытаний на различные виды биологической активности найдены вещества-лидеры с активностями на уровне эталонов. В результате анализа «структура - свойства» сделано предположение о существовании новой фармакофорной тетрацианоэтильной группе.

Теоретическая и практическая значимость. Разработаны препаративные методики синтеза неописанных ранее аддуктов этентетракарбонитри-лов с а,Р-непредельными карбонильными соединениями и изучена их биологическая активность, в том числе антипролиферативная, антимикробная, анальгетическая и жаропонижающая. Исследована их адсорбционная способность на поверхность детонационных наноалмазов.

Отобраны вещества - лидеры, синтезированные в ходе диссертационного исследования, которые могут быть рекомендованы для дальнейшей модификации, испытаний биологической активности и фармацевтической разработки, что обуславливает практическую значимость результатов исследования.

Методология и методы диссертационного исследования.

В научном исследовании использовался широкий спектр классических методов органической химии и выделения продуктов реакции. Строение полученных соединений было подтверждено современными методами установления структуры, чистоты и состава: тонкослойная хроматография, ИК-,

1 13

ЯМР Н и С-, масс-спектроскопии, элементный и рентгеноструктурный анализы. Оценка антипролиферативной активности проводилась по методике «NCI-60 One-Dose Screen» и МТТ-теста, противомикробная активность - по руководству Р.У. Хабриева, [М.: ОАО "Издательство "Медицина". 2005], анальгетическая и жаропонижающая активности - по руководству под редакцией А.Н. Миронова [М.: Гриф и К, 2012].

Положения выносимые на защиту:

1. Альтернативное, литературным данным, направление реакции гидразонов а,Р-непредельных альдегидов с ТЦЭ, не приводящее к продуктам классической реакции [2+4] циклоприсоединения;

2. Новая перегруппировка в синтезе метиловых эфиров 3-ацил-4-циано-5-(дицианометилен)-2-гидрокси-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоновых кислот.

3. Найденная каскадная реакция с образованием конденсированного полигетероциклического соединения, протекающая во взаимодействии 1-(2-оксоциклогексан)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрила с оротовым альдегидом, включающая в себя конденсацию Михаэля и ряд внутримолекулярных циклизаций по типу Торпа-Циглера.

4. Установленные взаимосвязи строения и биологической активности синтезированных веществ, а также выбор перспективных соединений для дальнейших фармакологических испытаний и последующей фармацевтической разработки.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Работа соответствует паспорту специальности 02.00.03 (1.4.3.) Органическая химия, п.2 «Открытие новых реакций органических соединений и методов их исследования» и п.7 «Выявление закономерностей типа «структура - свойство» и паспорту специальности 14.04.02 (3.4.2.) Фармацевтическая химия, фармакогнозия, п. 1 «Исследование и получение биологически активных веществ на основе направленного изменения структуры синтетического и природного происхождения и выявление связей и закономерностей между строением и свойствами веществ».

Личный участие автора в получении научных результатов заключается в анализе научной литературы, планировании, подготовке и выполнении экспериментальных исследований, обсуждении полученных результатов и оформлении их в виде научных публикаций.

Степень достоверности результатов.

Достоверность экспериментальных данных была подтверждена комплексом современных методов исследования: ТСХ, инфракрасная, ЯМР 1Н и

13

13С спектроскопии, масс-спектрометрии, элементный анализ, а также рентге-ноструктурный анализ монокристаллов для однозначного установления структуры и пространственного строения синтезированных соединений.

Апробация результатов. Результаты исследований доложены на кластере конференций по органической химии «0ргХим-2016» (Санкт-

Петербург, 2016), Всероссийской конференции молодых ученых-онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева (Томск, 2016), Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Екатеринбург, 2016, 2019), XIII Международной / XXII Всероссийской Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2018), Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы химической науки и фармации» (Чебоксары, 2017, 2019), Международной молодежной научной конференции «Научному прогрессу - творчество молодых» (Йошкар-Ола, 2018), Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2019), 7-я Международной научно-методической конференции «Фармобразование-2018» (Воронеж, 2018).

Публикации. Основные результаты диссертационного исследования отражены в 28 научных работах: 7 статей в изданиях, рекомендованных ВАК для размещения материалов диссертаций, 1 патент на изобретения, 1 монография.

Объём и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, результатов и их обсуждения, экспериментальной части, основных результатов и выводов и списка цитируемой литературы.

Общий объем диссертационной работы 131 стр. машинописного текста, включает 79 схем, 10 рисунков, 8 таблиц.

Благодарность. Автор выражает искреннюю признательность и безмерную благодарность: научному руководителю доктору химических наук Насакину Олегу Евгеньевичу, кандидату фармацевтических наук, доценту Марьясову Максиму Андреевичу и кандидату химических наук, доценту Еремкину Алексею Владимировичу, за активное участие в обсуждении и интерпретации экспериментальных результатов, всестороннюю помощь и поддержку, коллегам и друзьям.

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КАРБОНИТРИЛОВ, ПОЛУЧЕННЫХ НА ОСНОВЕ ЭТЕН-КАРБОНИТРИЛОВ И КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

(литературный обзор)

1.1 Синтез и свойства 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов 1.1.1 Способы получения 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов

Выбор в качестве перспективных синтонов 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов (ОАТ) обусловлен доступностью, наличием в их структуре этил-1,1,2,2-тетракарбонитрильного фрагмента, карбонильной группы, способных к разнообразным реакциям. Миддлетон впервые получил ОАТ взаимодействием кетонов с этентетракарбонитрилом, катализируемым «молекулярным» серебром [1, 2]. Кроме того, катализатором может выступать концентрированная серная кислота. Установлено, что ТЦЭ атакует кетон в соответствующей енолизации в кислой среде по метиленовому звену [3].

Использование основание в качестве катализаторов приводит к осмо-лению реакционных масс. Так же в качестве катализаторов можно использовать спирты, но в данном случае процесс протекает уже по метильной группе [3] с выходом целевых продуктов 73-95%.

Схема 1.1

R CN

Схема 1.2

При долгом хранении на воздухе они постепенно разлагаются.

1.1.2 Реакции 4-оксолакан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов 1.1.2.1 Реакции с карбонильными соединениями

Впервые о взаимодействии 4-оксолакан-1,1,2,2-тетракарбонитрила с альдегидами стало известно в 1984 году [4]. В публикации предполагалось, что продуктами данной реакции являются замещенные диоксабицик-ло[2.2.2]октаны. Это предположение было опровергнуто результатами рент-геноструктурного исследования, которое показало образование производных диоксабицикло[3.2.1]октанов 1, выход которых может доходить до 93%. [5, 6].

Схема 1.3

О о ни см

№ у К1 О Я

СМ 1

Этот подход позволяет легко трансформировать кетоны, в том числе и полицианированные.

Одним из направлений реакции ОАТ с альдегидами служит образование пиран-3,3,4-трикарбонитрилов в присутствии соляной кислоты с выходами 57-69%. Характерной особенностью данной реакции является возможность варьировать заместители во 2 -, 5- и 6-положениях пиранового цикла, используя алкильные и арильные заместители для конструирования редких молекул пиран-4-карбоксамида. Более того, в ходе регио - и диастереоселек-тивной трансформации произошел квазигидролиз только одной из цианог-рупп. В результате был получен только один диастереомер 3,4-дигидро-2Н-пиран-4-карбоксамидов 2 [7].

о

О N0 ш N0 ^ЫН2

JLJC.cn II ВОДН.НС1

К1 || + Л—Г Тг

к2 ск 3 *-РЮН к^о^Яз

2

Одним из направлений является формирование замещенных циклических соединений, показавших высокую цитостатическую активность. В эту реакцию вступают природные и биологически активные кетоны с образованием производных 4-формил-3-циклопентен-1,1,2-трикарбонитрилов 3 [8].

Схема 1.5

О

3

При взаимодействие 1 -(2-оксоциклододецил)-1,1,2,2-этантетракарбо-нитрила и тетрациано-дигидроэпиандростерона с акролеином образуются 1-азапенталены 3 и 4 [8,9].

Схема 1.6

сно

В то же время 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилы (ОАТ) с а,в-непредельными кетонами во взаимодействие не вступают. При этом в избытке метилвинилкетона 4-оксобутан-1,1,2,2-тетракарбонитрил образует ди-кетон линейного строения 5 [10].

«Потенциальным карбоксилом» называют общеизвестный гидролиз карбонитрильной группы. В данном процессе поликарбонитрильные соединения, образующиеся в жестких условиях, разлагаются с осмолнием. Изучено взаимодействие ОАТ с 2-оксопропановой кислотой[11], в присутствии которой протекает с экзотермическим эффектом селективный гидролиз, со скоростями ферментных реакций. Выход образующихся пиридонов 11 составляет 57-77%.

К сильно флуоресцирующим пиридонам 11 приводит взаимодействие эфиров пировиноградной и молочной кислот с 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилом. Это позволило предположить следующую схему реакции с включением пировиноградной кислоты.

Схема 1.7

5

1.1.2.2 Реакции с органическими кислотами

, Т Iм и . ГСУ™снз

нзс Vй—он

о N0 СИ О о СТЧ,

я ^ о

ск кн

Ц3С

I

он

Н20_ к1

О N0 Ш'' Цж'с^ОН

7 8

Я СК N0 Ш

я1. А. А. л

ск

ск

■Н3С

о

2 он О^ СККН2 "Н2°,НСК ^ N^0

¥ К- Н н

9 10 11

Авторы [11] полагали, что вначале 2-оксопропановая кислота взаимодействует с ОАТ посредством альдольного присоединения, в результате образуется карбинол 6, внутримолекулярное иминоацилирование которого происходит из-за близости а пространстве кислородного атома карбоксильной группы и цианогруппы. Затем иминоангидрид 7 гидролизуется до кислоты 8, которая в свою очередь отщепляет фрагмент 2-оксопропановой кислоты до амида 9, превращающегося в трицианопиперидон 10 и, затем, в дицианопиридон 11.

В ИК-спектрах соединений 11 есть интенсивные полосы валентных колебаний карбонильных групп амидов при 1660-1670 см-1, валентных (3330, 3160 см-1) и деформационных (1600-1618 см-1) колебаний группы МН, что характерно для производных пиридонов-2. Цианогруппы проявляются в области 2240 см-1.

Использование других кислот (уксусная, монохлоруксусная, трихлоруксусная и трифторуксусная) к пиридонам 11 не приводит [11].

1.1.2.3 Реакции с минеральными кислотами

Взаимодействие ОАТ с разбавленной серной кислотой (50%) сопровождается осмолением реакционной массы. Но в случае ОАТ из метилэтилке-тона образуется соединение по свойствам идентичное описанному выше [12] дицианопиридону 11, с выходом всего 10%. Образование которого, по мнению авторов, связано с гидролизом одной терминальной карбонитрильной группы до амида, который затем претерпевает циклизацию и последующее дегидроцианирование [12].

Схема 1.9

СН3 CN " Т

Н,С

О NC CN

H2so4

■ NC CN Н3С. >С ^CN

нчс

NC CN

Н3с. JC ^CN

НО н

-н2о

-HCN

CN

В работе [13] показан одностадийный способ получения выше представленных пиридонов с более высокими выходами. В качестве катализатора также использовалась 80%-ная серная кислота. Выход продуктов составил 79-88%. Применение других кислот, таких как азотная или фосфорная кислоты, а также изменение концентрации кислоты приводило только к осмоле-нию и невозможности выделения отдельных соединений. Это, очевидно, связано с побочными процессами, приводящими к разложению тетрацианоалка-нонов.

В работах [14,15] также показано взаимодействие ОАТ с серной кислотой, приводящее к образованию оксопиридинов с выходами 67-72% и 67-69% соответственно.

CN i-PrOH

О NC CN n=l,2

При 20°С взаимодействие ОАТ с хлористоводородной и бромоводородной кислотами, как с концентрированными так и разбавленными, сопровождается образованием 2-Вя1-3,4-дицианопиридинов 14 с выходом 60-97% [13-17]. По мнению авторов, реакция начинается с присоединения галогеноводородородной кислоты к кетемину ОАТ 12 с последующей циклизацией интермедиата до тетрагидропиридина 13. Последний в результате дегидратации и дегидроцианорования переходит в пиридин 14.

Схема 1.11

В работе [18] показано, что взаимодействие ОАТ с концентрированными соляной и бромоводородной кислотами в среде метилового спирта, который выступает как нуклеофильный агент, приводит к образованию 2 -гало-6-метокси-5,6-дигидропиридин-3,4,4(Ш)-трикарбонитрилов.

NC CN

CN

R2R3 CN

VSA

NC CN R3 R2

HHlg>

и /\ CN MeOH r4 О NC CN Me-O g

CN Hlg

Взаимодействие 4-оксопентан-1,1,2,2,тетракорбонитрила с газообразным хлороводородом приводит к пирану 15. При использовании других ОАТ процесс сопровождается осмолением реакционной массы. Вероятно, соединение 15 образуется в результате присоединения хлороводорода по карбонильной группе с последующей циклизацией и дегидроцианорованием [19].

Схема 1.13

CN

R

CN

+ НС1

о NC CN

NC CN

NC CN

CN

/

НО

CN

сн.

н,с

CN

О NH

-HCN

CN

1.1.2.4 Реакции с 1,3,5-триарил-2,4-диазапентан-1,4-диенами

Группой ученых под руководством Ершова О.В. было изучено взаимодействие ОАТ с ароматическими диенами 16 в различных растворителях, в результате которого были получены аннелированные гетеротрициклы 21 и тетрагидропиридины 22, 23 [20]. По мнению авторов, первые три стадии данного процесса общие: образующийся посредством присоединения ОАТ к гидробензамиду 16, аддукт 17 отщепляет постепенно молекулы альдимина и альдегида, и в итоге циклизуется в пиперидин 18.

Меняя условия реакции и растворители, можно контролировать дальнейшие превращения гидроксипиперидинов 18. Используя в качестве растворителя изопропиловый спирт или цианометан в присутствии небольшого количества воды из пиперидинов 18 посредством внутримолекулярного гидролиза образуются карбоксамиды 19, которые затем циклизуются в тетрагидро-пирроло[3,4-с]пиридины 20, которые при дальнейшем взаимодействии с гид-робензамидами 16, дают триазины 21.

Если же в качестве растворителя выступает уксусная кислота, данное взаимодействие приводит к образованию тетрагидропиридинов 22. При использовании абсолютного изопропанола (слабоосновного растворителя) получены соединениям 23 [21].

Схема 1.14

га

га

О N0 СИ

Аг

^ Л ^

Аг N N Аг 16

Ш

га

N0 СМ Аг N

О. ^—N

н 20

ж,

+41

N0 СК

тт

^О Л-Аг

шч

га

СИ

Аг N

17

N0 СМ

га -га

N0 СОШг

га

18

га га

N0 га 23

N0 га

га га

N Аг

Н 22

/кч. А Я1 N Аг

19

1.1.2.5 Реакции при нагревании в этаноле и воде

В работе [22] сообщено о том, что при нагревании РДу,у- тетрациано-алканонов в этиловом спирте образуются соединения 24-28.

Схема 1.15

ш

24 25

ск

^к .Я2

Н я1

28

Из 1 -(2-оксоциклопентил)этан-1, 1,2,2-тетракарбонитрила нагревании в этаноле образуется его производное 29.

при

При кипячении в этиловом спирте ОАТ превращаются в диены 30 [23]

я2 см

я

N0 СМ

с2н5он, д но \=/

—^ М4

СМ -нсн

см

о N0 СМ

Я1 я2

с2н5о мн2

С2Н5° СМ

с2н5он, д У~

-о >—см

N0 О

,см

я2

я1 я

я1 30

4-Оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрил при кипячении в этаноле образует кристаллический диенамид 25.

Схема 1.17

н,с

1Ш см

^ С2Н5ОН, Д ,

О >—СМ

Ш -нск

о N0 СМ

н,с

С2Н5° СМ

н2мч

С2Н50Н, д У~ -О ч)—Ш

Н2МОС

Л

>=

НзС 32 25

По мнению авторов, начальные стадии этой реакции сопровождаются образованием иминодицианопиран 31, к которому присоединяется молекула этанола в положение 6 цикла с образованием 2-амино-2-этоксипирана 32, который затем раскрывается в 2,3-дициано-5-этоксигекса-2,4-диенамид 25.

Взаимодействие 1 -(2-оксо-циклопентил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрила с этанолом при нагревании, следует рассмотреть отдельно. Перекристаллизация осадка [А] из диметилкетона приводит к образованию малеонитрила 33, а перекристаллизация осадока [В] и [^ из этилацетата приводит акриламиду

34 и сукцинонитрилу 35 соответственно. Последний превращается в малео-нитрил 33 в кипящем этаноле.

Схема 1.18

ос2н5

[А]

О

N0

СК

СК

N0

37%

с2н5он [В]

1.5%

[С]

ск

оад 33

с2н5

3%

ос2н5

С2Н5ОН 52%

В работе [24] сообщено о новом эффективном подходе к редкой группе гетероциклов, а именно функционализированные 3,4-дигидро-2Н-пиран-4-карбоксамиды с переменной структурой и исключительной диастереоселективности на основе реакции доступного4-оксоалканы-1,1,2,2-тетракарбноитрилов с альдегидами в кислых средах. Необычные процессы региоспецифического квазигидролиза цианогруппы наблюдались в ходе описанной трансформации.

Схема 1.19

я2-^ ск я1

я1 о

36

В статье [25] разработали эффективный глицин-катализируемый синтез 6- имино-2,7-диоксабицикло [3.2.1] октан-4,4,5-трикарбонитрилов из соответствующих альдегидов и 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов в водной среде. Это преобразование представляет собой первый случай прямого

синтеза 2,7-диоксабицикло [3.2.1] октана и его производных в воде при комнатной температуре с превосходными выходами.

Схема 1.20

см СМ н са1. §Нсте ™ч\РсМ

N—< + ^я3 -► Я2а7ЧЬСМ

я2Ч СМ ох н2о

о

^О к( от я3

я

37

1.2 Синтез и свойства 2-арилиденмалононитрилов 1.2.1 Способы получения 2-арилиденмалононитрилов

Общим методом получения арилиденмалононитрилов является реакция Кневенагеля: конденсация карбонильных соединений с малононитрилом под действием оснований. Использование микроволнового излучения позволяет сократить время протекания реакции и увеличить выходы целевых продуктов до 98% [28-32].

Роль основания сводится, в первую очередь, к отщеплению протона от малононитрила. Образующийся анион малононитрила атакует электрофиль-ный центр карбонильной группы, находящийся на атоме углерода карбонильного соединения. По-видимому, анион в результате прототропии находится в равновесии с анионом. Последующее отщепление воды приводит к илиденпроизводному:

Схема 2.1

с=о

в © К | © н2< - @ - н< --(МС)2НС—с—о

^ск СЫ I

я

^ © Я! СК

© I вн \ 7

. - 0ЧС)2С—с—он . -

I -в, -н2о /

Я Я СК

Схема получения замещенных бензилиденмалононитрилов:

см СК

( + АгСНО ' - /=\

\ н2о / \

СК Аг СК

38

Подтверждением обратимости этой реакции является гидролиз бензи-лиденмалононитрилов 38 до соответствующих ароматических альдегидов и малононитрила [33]:

Схема 2.3

ХМ

н2о

• АгСН=0 + СН2(СН)2

Аг

38

1.2.2. Реакции арилиденмалононитрилов

2-Арилиденмалононитрилы вступают в многочисленные реакции, что объясняется наличием в их составе нескольких реакционных центров. Для них характерны реакции, протекающие по одной или обеим нитрильным группам, присоединения по двойной связи С=С, а также реакции, протекающие одновременно по указанным группам, в том числе, сопровождающиеся замыканием цикла.

1.2.2.1 Взаимодействие с тиогликолевой кислотой Примером взаимодействий протекающих по нитрильной группе, может служить синтез пиразолов, тиазолов, оксадиазолов и других соединений. Так, арилиденмалононитрилы 38 с тиогликолевой кислотой 39 дают 2-(2-арил-1-циано-винил)-2-тиазолин-4-оны 40 [34] :

1.2.2.2 Реакции окисления

При окислении арилиденмалононитрилов синтезируют соответ -ствующие эпоксиды. В качестве окислителей используют перекись водорода, надкарбоновые кислоты, гидроперекиси, гипохлорит натрия и др. Таким путем получены эпоксиды 41:

Схема 2.5

н СМ

N0.

Аг'

[О]

38

1.СН3США1203 Аг

2. КаОС1 / 20°С

80 - 90%

1.2.2.3 Реакции присоединения

К арилиденпроизводным малононитрила по реакции Михаэля присоединяются различные нуклеофильные агенты с нуклеофильным центром на атомах кислорода, серы, фосфора, азота, углерода и др.

Например, меркаптаны. В случае геминальных дитиолов реакции сопровождаются замыканием 1,3-дитианового цикла. Образующиеся 4-амино-6-арил-5-циано-2,2-дизамещенные 1,3-дитиа-4-циклогексены выделены, охарактеризованы [35, 36] и использованы для получения замещенных 3-цианопиридин-2(1Н)-тионов 46 [37-43]:

Ar Ar

45 46

Были получены в одну стадию кетеновые дитиоацетали 47, путем взаимодействия 5,5-диметилциклогексан-1,3-диона или 1,3-циклогександиона с сероуглеродом в присутствии арилиденмалононитрилов. Реакцию проводили в ацетонитриле при комнатной температуре. Выход продуктов 81-95% [44].

Схема 2.7

47

Арилиденпроизводные малононитрила вступают во взаимодействие с разнообразными соединениями фосфора [38, 45]. В частности, арилиденпроизводные образуют с триалкил- и триарилфосфинами бетаины 48, которые в присутствии соляной кислоты гидролизуются до амидов 49, легко превращаемых в арилиденцианамиды 50 [46]:

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Андреева Вера Владимировна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Cairns T.L. Cyanocarbon chemistry: I. Preparation and reactions of tetracyanoethylene / T.L. Cairns, R.A. Carboni, D.D. Coffman, V.A. Engelhardt, R.E. Heckert, E.L. Little, G. Mc Geer Edith, B.C. Mc Kusick, W.J. Middleton, R.M. Scribner, C.W. Theobald, H.E. Winberg // J. Am. Chem. Soc. - 1958. - Vol. 80. -№ 11. - P. 2775-2778.

2. Middleton W.J. Cyanocarbon chemistry. III. Addition reactions of tetracyanoethylene / W.J Middleton, R.E. Heckert, E.L. Little, C.J. Krespan // J. Am. Chem. Soc. - 1958. - Vol. 80. - № 11. - P. 2783-2788.

3. Ievlev M. Yu. Diastereoselective Cascade Assembly of Functionalized Pyrano[3,4 c]pyrrole Derivatives / M. Yu. Ievlev, O.V. Ershov, V.A. Tafeenko // Org. Lett. - 2016. - № 18. - P. 1940-1943.

4. Nasakin O. E. Interaction tetracyanoethylene ketones with aldehydes / O. E. Nasakin, E. G. Nikolaev, P. B. Terent'ev // Chem. Heterocycl. Comp. - 1984. - Issue 11. - P. 1462-1466.

5. Kayukov Ya. S. Refinement of structure of products of interaction of 4-oxoalkane-1,1,2,2-tetracarbonitriles with aldehydes / Ya. S. Kayukov, P. M. Lukin, O. E. Nasakin, V. N. Khrustalev, V. N. Nesterov, M. Yu.Antipin, V. P. Severov // Chem. Heterocycl. Comp. - 1997. - Issue 4. - P. 497-499.

6. Ievlev M. Yu. A novel method for the domino synthesis of 6-imino-2,7-dioxabicyclo[3.2.1]octane-4,4,5-tricarbonitriles and studies of stereochemical characteristics of formation and structure thereof / M. Yu. Ievlev, O.V. Ershov, A.G. Milovidova, M. Yu. Belikov, O.E. Nasakin // Chem. Heterocycl. Comp. -2015. - Vol. 51 - Issue. 5. -P. 457-461.

7. Ievlev M. Yu. Diastereoselective synthesis of 3,4-dihydro-2H-pyran-4-carboxamides through an unusual regiospecific quasi-hydrolysis of a cyano group / M. Yu. Ievlev, O.V. Ershov, M. Yu. Belikov, A.G. Milovidova, V.A. Tafeenko, O.E. Nasakin // Beilstein J. Org. Chem. - 2016. - Vol. 12. - P. 20932098.

8. Sheverdov V. P. Synthesis of 4-formyl-3-cyclopenten-1,1,2-recarbonation / V. P. Sheverdov , O. V. Ershov, A.V. Eremkin, O. E. Nasakin, I. N. Barlasov, V. A. Tafeenko // J. Org. Chem. - 2005. - Vol. 41. - Issue. 12. - P. 1795-1801.

9. Насакин О.Е. Химия полицианосодержащих соединений. Методические указания к лабораторным занятиям. / О.Е. Насакин, П.М. Лукин, Е.Г. Николаев // Издательство: Ч.: Государственный университет им. И.Н. Ульянова, под редакцией Кормачев В.В. Чебоксары. - 1985. - 44с.

10. Nasakin O. E. Tetracyanoethylene in the synthesis of heterocycles. The synthesis of 3.4-dicyano-2(1H)-Spiridonov interaction of tetracyanoethylene with pyruvic acid / O. E. Nasakin, E. G. Nikolaev, P. B. Terent'ev, A. Kh. Bulai, V. Ya. Zakharov // Chem. Heterocycl. Comp. - 1985. - № 9. - P. 1225-1228.

11. Nasakin O. E. Reactions of tetracyanoethylated ketones with hydrochloric and hydrobromic acids. synthesis of 2-chloro(bromo)-3,4-dicyanopyridines / O. E. Nasakin, E.G. Nikolaev, P.B. Terent'ev, A. Kh. Bulai, B.A. Khaskin, V.K. Mikhailov // Chem. Heterocycl. Comp. - 1984. - Issue 11. - P. 1303.

12. Nasakin O. E. Synthesis of substituted pyridines by the interaction of tetracyanoethylketones with hydrochloric and hydrobromic acids / O. E. Nasakin, E.G. Nikolaev, P.B. Terent'ev, A. Kh. Bulai, I.V. Lavrent'eva // Chem. Heterocycl. Comp. - 1987. - Issue 5. - P. 653-656.

13. Fedoseev S. V. One-pot synthesis of 2-Oxo-1,2-dihydropyridine-3,4-dicarbonitriles / S. V. Fedoseev, K.V. Lipin, O.V. Ershov, M. Yu. Belikov, A.S. Yatsko, O.E. Nasakin // Russ. J. Org. Chem. - 2015. - Vol. 5. - Issue. 8. - P. 1191-1193.

14. Ershov O. V. Regiospecific synthesis of gem-dinitro derivatives of 2-halogenocycloalka[b]pyridine-3,4-dicarbonitriles / O. V. Ershov, V.N. Maksimova, K.V. Lipin, M. Yu. Belikov, M.Yu. Ievlev, V.A. Tafeenko, O.E. Nasakin // Tetrahedron. - 2015. - Vol. 71. - Issue. 39. - P. 7445-7450.

15. Lipin K. V. Selective quasi-hydrolysis of cyano group in 6-hydroxypiperidine-3,4,4-tricarbonitriles / K. V. Lipin, S. V. Fedoseev, O. V.

Ershov, V.A. Tafeenko // Russ. J. Org. Chem. - 2017. - Vol. 53. - Issue. 12. - P. 1828-1832.

16. Nasakin O. E. Interaction of SYM-tetracyanoethane with the hydrids of elements of sub-groups VI and VIIA / O. E. Nasakin, V. V. Alekseev, V. K. Promonenkov, I. A. Abramov, A. Kh. Bulai // Russ. J. Org. Chem. - 1981. - Vol. 17. - Issue 9. - P. 1958-1960.

17. Chunikhin S. S. Novel chromophores of cyanopyridine series with strong solvatochromism and near-infrared solid-state fluorescence / S. S. Chunikhin, O. V. Ershov, M.Yu. Ievlev, M. Yu. Belikov, V.A. Tafeenko // Dyes Pigm. - 2018. - Vol. 156. - P. 357-368.

18. Ershov O. V. Synthesis and solid-state fluorescence of aryl substituted 2-halogenocinchomeronic dinitriles. / O. V. Ershov, M.Yu. Ievlev, M. Yu. Belikov, K. V. Lipin, A.I. Naydenova, V.A. Tafeenko // RSC Adv. - 2016. - Vol. 6. - P. 82227-82232.

19. Ershov O. V. Reaction of 4-Aryl-4-oxobutane-1,1,2,2-tetracarbonitriles with hydrochloric acid / O. V. Ershov, K. V. Lipin, V.N. Maksimova, A.V. Eremkin, Ya.S. Kayukov, O.E. Nasakin, V.P. Sheverdov, P.I. Fedorov, V.A. Tafeenko // Russ. J. Org. Chem. - 2009. - Vol. 45. - P. 475-476.

20. Ershov O. V. Tricomponent domino synthesis of 6-hydroxy-2-chloro-1,4,5,6-tetrahydropyridine-3,4,4-tricarbonitriles / O. V. Ershov, K. V. Lipin, A.V. Eremkin, O.E. Nasakin // Russ. J. Org. Chem. - 2017. - Vol. 53. - Issue. 2. - P. 215-221.

21. Lipin K. V. Three-component synthesis of 2-halo-6-methoxy-5,6-dihydropyridine-3,4,4(1H)-tricarbonitriles. K. V. Lipin, O. V. Ershov // Russ. J. Org. Chem. - 2017. - Vol. 53. - Issue. 11. - P. 1760-1762.

22. Kayukov Y. S. Interaction of 4-oxoalkane-1,1,2,2-tetracarbonyl 1,3,5-Triaryl-2,4-Diaz-1,4-pentadiene. Synthesis of 2-aryl-1,2,3,4-tetrahydropyridine-3,3,4,4-tetracarbonyl and 1,3,5-Triaryl-9-oxo-1,2,3,4 p,5,6,8 a,9-octahydro-pyrido[3',4':3,4]-pyrrolo[1,2-a][1,3,5]triazin-4B,8a-dicarbonitrile / Y. S. Kayukov, O. E. Nasakin, Ya. G. Urman, V. N. Khrustalev, V. N. Nesterov, M. Yu. Antipin,

A. N. Lysikov, P. M. Lukin // Chem. Heterocycl. Comp. - 1996. - Issue 10. - P. 1395-1409.

23. Maryasov M. A. Antiproliferative activity of lanzamiento and 1,2,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3,3,4,4-tetracarbonyl / M. A. Maryasov, V. P. Sheverdov, V. V. Davydova (V.V. Andreeva), O. E. Nasakin // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2016.- Vol. 50. - Issue 12. - P. 26-27.

24. Dickinson C.L. A New synthesis of 3,4-dicyano-2(1H)pyridines/ C.L. Dickinson // J. Am. Chem. Soc. - 1960. - Vol.82. - P.4367-4369.

25. Ducker J.W. The reaction of ethenetetracarbonitrile with acyclic ß-dicarbonyl compounds and related studies / J.W. Ducker, M.J. Grunter // Aust. J. Chem. - 1973. - Vol.26. - Issue 7. - P.1551-1569.

26. Шевердов В.П. Взаимодействие тетрацианоэтилена с 2-замещенными циклогексанам / В.П. Шевердов, О.В. Ершов, О.Е. Насакин, А.Н. Чернушкин, В.А. Тафеенко // Журн. орг. химии. - 2002. - Т.38. - № 7. -С. 1043-1046.

27. Ershov O. V. Solvent-free synthesis of 4-oxoalkane-1,1,2,2-tetracarbonitriles / O. V. Ershov, M.Yu. Ievlev, M.Yu. Belikov, O.E. Nasakin // Rus. J. Org. Chem. - 2016. - Vol. 52. - Issue 9. - P. 1353-1355.

28. Kandasamy E. Knoevenagel Reaction Catalyzed by a Reusable Bronsted Acid Based on 1-Alkyl-1,2,4-triazolium Tetrafluoroborate. / E. Kandasamy, S. Nagarajan, T. M. Shaikh // Lett. Org. Chem. - 2018. - Vol. 15. -Issue 2. - P. 133-138.

29. Zanin L. L. Knoevenagel Condensation Reactions of Cyano Malononitrile-Derivatives Under Microwave Radiation / L. L. Zanin, D.E.Q. Jimenez, L.P. Fonseca, A.L.M. Porto // Curr. Org. Chem. - 2018. - Vol. 22. - Issue. 6. - P. 519-532.

30. Muhammad M. T. New Facile, Eco-Friendly and Rapid Synthesis of Trisubstituted Alkenes Using Bismuth Nitrate as Lewis Acid / M. T. Muhammad, K.M. Khan, M. Taha, T. Khan, Sh. Hussain, M. I. Fakhri, Sh. Perveen,W. Voelter // Lett. Org. Chem. - 2016. - Vol. 13. - Issue. 3. - P. 231-235.

31. Jimenez D. E. Silk Fibroin Functionalized with CuSO4 on Knoevenagel Condensation Under Microwave Radiation / D. E. Jimenez, I. Ferreira, S. Yoshioka, L.P. Fonseca, A.L.M.Porto // Curr. Microw. Chem. - 2017. -Vol. 4. - Issue 2. - P. 131-138.

32. Keipour H. Ultrasound-Promoted Knoevenagel Condensation Catalyzed by KF-Clinoptilolite / H. Keipour, A. Hosseini, M. A. Khalilzadeh, T. Ollevier // Lett. Org. Chem. - 2015. - Vol. 12. - Issue 9. - P. 645-650.

33. Campaigne E. Cyclization of Ylidenemalonodinitriles / E. Campaigne, S. W. Schneller // Synthesis. - 1976. - Vol. 11. - P. 705-716.

34. Ibrahim M. K. A. Activated Nitriles in Heterocyclic Synthesis - A Novel Synthesis of Fused Pyrimidine, Pyrazole and Thiazole Derivatives / M. K. A. Ibrahim // Indian. J. Chem. - 1988. - Vol. 27B - Issue 5. - P. 478-481.

35. Jentzsch J. Schwefel—Heterocyclen. IX. Reaktionen geminaler Dithiole mit Malonsäuredinitrü, Alkyliden- und Aryliden—malonsäuredinitrüen / J. Jentzsch, R. Mayer // J. prakt. Chem. - 1962. - Vol. 183. - Issue 4. - P.211-214.

36. Morgenstern J. Organische Schwefelverbindungen. 63. Zur Chemie des Thiocyclohexanons / J. Morgenstern, R. Mayer // J. prakt. Chem. - 1966. -Vol. 34 - Issue 1-4. - P.116-138.

37. Шаранин Ю. А. Реакции циклизации нитрилов 10. Енаминонит-рилы 1.3-дитиа-4-циклогексена и рециклизация их в производные пиридина и тиазола / Ю. А. Шаранин, А. М. Шестопалов, В.К. Промоненков, Л. А. Роди-новская // Журн. орг. хим. - 1984. - T. 20. - №7. - С. 1539-1553.

38. Шаранин Ю. А. Реакции циклизации нитрилов XIII .2.2-Диалкил-4-амино-6-арил-3-цианопиридин-2(1Н)-тионов и гетероциклических продуктов их превращения / Ю. А. Шаранин, А. М. Шестопалов, В. К. Промоненков // Журн. орг. хим. - 1984. - 20. - № 9. - С. 2012-2020.

39. Шаранин Ю. А. Структура 4-амино-6-фенил-5-циано-2-циклогексанспиро-1.3-дитиа-4-циклогексена и его рециклизация в 5.6-тетраметилен-4-фенил-3-циано-2(1Н)-пиридинтион // Ю. А. Шаранин, В. П. Литвинов, А. М. Шестопалов // Изв. АН СССР. -1985. - №8. - С. 1768-1774.

40. Litvinov V.P. Conversion of 4-amino-6-aryl-2.2-dialkyl-5-cyano-1.3-dithia-4-cyclohexenes into substituted 4-aryl-3-cyanopyridine-2(1H)-thiones / V. P. Litvinov, Yu. A. Sharanin, A. M. Shestopalov // Sulfur Lett. - 1985. - Vol. 3. -Issue 4. - P. 99-106.

41. Шаранин Ю. А. Рециклизация 4-амино-6-арил-5-циано-1.3-дитиа-4-циклогексен-2-спироалканов в 4-арил-3-циано-5.6-полиметиленпиридин-2(1Н)-тионы / Ю. А. Шаранин, А. М. Шестопалов, В. К. Промоненков // Журн. oрг. хим. - 1982. - Т. 18. - № 8. - С. 1782-1783.

42. Шаранин Ю. А. Новый синтез замещенных пиридин-2(1Н)-тионов и гетероциклических соединений на их основе / Ю. А. Шаранин, А. М. Шестопалов, В. К. Промоненков // Журн. oрг. хим. - 1982. - Т. 18. - № 9.

- С. 2003-2005.

43. Шаранин Ю. А. Реакции циклизации нитрилов XII. Новый синтез замещенных 4-(фур-2-ил)-3-цианопиридин-2(1Н)-тионов и 3-амино-4-(фур-2-ил)-тиено[2.3-Ь]пиридинов на их основе/ Ю. А. Шаранин, А. М. Шестопалов, В. К. Промоненков // Журн. oрг. хим. - 1984. - Т. 20. - №9. - С. 2002-2011.

44. Mehrabi. H. The reaction of active methylene compounds with carbon disulfide in the presence of arylidenemalononitriles: synthesis of 6-amino-2-(4.4-dimethyl/dihydro-2.6-dioxocyclohexylidene)-4-aryl-4H-1.3-dithiine-5-carbonitrile derivatives / H. Mehrabi, Z. Esfandiarpour, T. Davodian // J. Sulfur Chem. - 2018.

- Vol. 39. - Issue 2. - P. 164-172.

45. Fatiadi A. New application of malononitrile in organic chemistry part II. J. / A. Fatiadi // Synthesis. - 1978. - Issue 4. - P. 241-282.

46. Powell R. L. The hydrolysis of arylmethylenemalononitriles to a-cyanocinnamides in the presence of triphenylphosphine / R. L. Powell, C. D. Hall // J. Chem. Soc. (C). - 1971. - Issue 11. - P. 2336-2338.

47. Kazuhiko M. Photosilylation of electron-deficient alkenes by use of disilanes via photoinduced electron-transfer / M. Kazuhiko, N. Kazuhisa, Ch. Jun-

ichi, N. Tien, O. Yoshio // Tetrahedron Lett. - 1989. - Vol. 30. - Issue 28. - P. 3689-3692.

48. Заявка 60-38350 Япония, МКИ С 07 С 121/70, С 07 С 120/02 / Нива Т., Мурата Ю. - № 58-147713; Заявл. 12.08.83; Опубл. 27.02.85.

49. Заявка 60-53564 Япония, МКИ С 09 И 23/14, В 41 М 5/26 / Нива Т., Мурата Ю., Маэда С- № 58-161277; Заявл. 02.09.83; Опубл. 27.03.85

50. Ciller A. J. Synthesis of Heterocyclic Compounds. Part 51. Schiff Bases of Ethyl 2-Aminofurancarboxylates / A. J. Ciller, C. Seoane, J.L., Soto, B. Yruretagoena// J. Chem. Res. Synop. - 1987. - Issue 5. - P. 166-176.

51. Fallah-Tafti A. 4-Aryl-4H-Chromene-3-Carbonitrile Derivatives: Evaluation of Src Kinase Inhibitory and Anticancer Activities / A. Fallah-Tafti, R. Tiwari, A.N. Shirazi, T. Akbarzadeh, D. Mandal, A. Shafiee, K. Parang, A. Foroumadi // Med. Chem. - 2011. - Vol. 7. - Issue. 5. - P. 466-472.

52. Brahmachari G. Trisodium Citrate Dihydrate-Catalyzed One-Pot Three-component Synthesis of Biologically Relevant Diversely Substituted 2-Amino-3-Cyano-4-(3-Indolyl)-4H-Chromenes under Eco-Friendly Conditions / G. Brahmachari. K. Nurjamal // Curr. Green Chem. - 2017. - Vol. 3. - Issue 3. - P. 248-258.

53. Massoud M. A. M. Cytotoxicity and Molecular Targeting Study of Novel 2-Chloro-3- substituted Quinoline Derivatives as Antitumor Agents / M. A. M. Massoud, M.EA. El-Sayed, W.A. Bayomi, B. Mansour // Lett. Drug Des. Discov. - 2019. - Vol. 16. - Issue 3. - P. 273-283.

54. Heydari R. Imidazole/Cyanuric Acid as an Efficient Catalyst for the Synthesis of 2-Amino-4H-chromenes in Aqueous Media at Ambient Temperature / R. Heydari, A. Mansouri, F. Shahrekipour, R. Shahraki // Lett. Org. Chem. - 2018. - Vol. 15. - Issue 4. - P. 302-306.

55. Mamaghani M. Recent Advances in the MCRs Synthesis of Chromenes: A Review / M. Mamaghani, R.H. Nia, F. Tavakoli, P. Jahanshashi // Curr. Org. Chem. - 2018. - Vol. 22. - Issue 17. - P. 1704-1769.

56. Tazari M. Expeditious Synthesis of 2-Amino-4H-chromenes and 2-Amino-4H-pyran-3- carboxylates Promoted by Sodium Malonate / M. Tazari, H. Kiyani // Curr. Org. Synth. - 2019. - Vol. 16. - Issue 5. - P. 793-800.

57. Huang J. Facile synthesis of spirosubstituted cyclopropanes through reaction of electron-deficient olefins and 1.3-indandione / J. Huang, W. Liu, Ch/ Wang, L. Yang, X. Cao // Tetrahedron Letters. - 2020. - Vol. 61. - Issue 4. - art. no. 151417

58. Петров А. А. Нуклеофильные реакции по двойной углерод-углеродной связи / Патай С, Ц. Раппопорт, А. А. Петров. // Химия алкогенов - Л.: Химия, 1969. - С. 318-331.

59. Bernasconi С. F. Nucleophilic addition to olefins. Kinetics and mechanism / С. F. Bernasconi // Tetrahedron Letters. - 1989. - Vol. 45. - Issue 13. - P. 4017-4090.

60. El-Sharabsy S. A. Reactions with substituted acrylonitriles: A novel Synthesis of Polysubstituted Pyrimidine / S. A. El-Sharabsy, S. M. A. Gawad, S. H. Hussain // J. prakt. Chem. - 1989. - Vol. 331. - Issue 2. - P. 207-211.

61. Бабичев Ф. С. Внутримолекулярное взаимодействие нитрильной и аминогрупп / Ф. С. Бабичев, Ю.А. Шаранин, В.К. Промоненков // Киев: Наукова думка. - 1985. - 200 с.

62. Робев С. Получение 3.5-замещённых 1.2.4-оксадиазолов взаимодействием 2.3.6-тризамещённых-4-имино-5-циано-3.4-дигидропиримидинов с гидроксиламинами / С. Робев // Докл. болг. АН. - 1977. - T. 30. - № 7. - С. 1031-1034.

63. Abd-Elfaitah А. М. Reactions with a-substituted cinnamonitriles: A novel synthesis of arylpyrimidines / А. М. Abd-Elfaitah, S. М. Hussain, А. М. El-Reedy, N. М. Yousif // Tetrahedron. - 1983. - Vol. 39. - Issue 19. - Р. 31973199.

64. Robev S. К. Synthesis of polysubstituted cis- and trans-2.5-dihydronicotinonitriles/ S. К. Robev // Tetrahedron Lett. - 1980. - Vol. 21. - Issue 21. - P. 2097-2100.

65. Hussain S. M. Reactiohs with a -thiocarbamoylcinnamonitriles: Synthesis of pyrazolo [1.5-a] pyrimidines / S. M. Hussain, A. M. El-Reedy, El-S. A. Sharabasy // Tetrahedron. - 1988. - Vol. 44. - Issue 1. - P. 241-246.

66. Elnagdi M. H. Recent Developments in the Synthesis of Pyrazole Derivatives / M. H. Elnagdi, G. E. Elgemeie, F. A.-E. Abd-Ellal // Heterocycles. -1985. - Vol. 23. - Issue 12. - P. 3121-3153.

67. Mourad A.-F. E. Pyrimidine Derivatives and Related Compounds: Synthesis of new 3-(2.3-Dimethyl-5-oxo-1-phenyl-pyrazolin-4-yl)-azopyrazolo[1.5-a]pyrimidines / A.-F. E. Mourad, К. V. Sadek, N. Shehata // Arch. Pharm. - 1984. - Vol. 317. - Issue 3. - P. 241-245.

68. Hussain S. M. Synthesis of Azines. Azoles and Fused Azoles from a-Arylhydrazononitrile / S. M. Hussain, A. S. All, A. M. El-Reedy // Indian J. Chem. -1983. - Vol. 27. - Issue 5. - P. 421-423.

69. Актуальные направления исследования и применения химиче-скихсредств защиты растений. Химия азинов. // Итоги науки и техники. Серия "Органическая химия" / ВИНИТИ - Москва : 1889. - 17. - С. 355.

70. Ahmed K. El. Synthetic studies using aromatic amino compounds and activated nitrile / K. El. Ahmed, A. M. El-Sayed, A. M. Soliman // Gazzetta Chimica Italiana. - 1987. - Vol. 117. - Issue 7. - P. 385-390.

71. Ried W. Synthese von 1X6- und 1X4-1.2.6-Thiadiazinen aus S.S-Dialkylschwefeldiimiden / W. Ried, M. A. Jakobi // А. Chem. Ber. - 1987. - Vol. 120. - Issue 8. - P. 1455-1459.

72. Holton R. A. Formation of quaternary centers via the Michael reaction; electronic compensation for steric congestion / R. A. Holton, A. D. Williams, R. M. Kennedy // J. Org.. Chem. - 1986. - Vol. 51. - Issue 26. - P. 5480-5482.

73. Martin-Leon N. On the cyclization to the elusive amino-4H-pyran ring some new facts / N. Martin-Leon, M. Quinteiro, C. Seoane, I. Soto // Liebigs Ann. Chem. - 1990. - Issue 1. - P. 101-104.

74. Elagamey A. G. Reactions with 4-(Cyanoacetyl)phenazone: Synthesis of Novel Thiazole. Hydrazinopyrazole and Pyrazolo[5.1-c][1.2.4]triazine Deriva-

tives / A. G. Elagamey, F. A. El-Taweel / Arch. Pharm. - 1987. - Vol. 320. - Issue 3. - P. 246-252.

75. Afzal J. A Novel Thermal Knoevenacel Condensation via A Thermal Michael Reaction / J. Afzal, A.L. Vairamani, B. C. Hazra, K. S. Das // Synt. Commun. - 1980. - Vol. 10 - Issue 11. - P. 843-850.

76. Ibrahim M. K. A. Synthesis of azoles fused azoles from a-arylhydrazononitriles / M. K. A. Ibrahim, M. R. H. Elmoghayar // Indian J. Chem. - 1987. - Vol. 26B. - Issue 9. - P. 832-835.

77. Cheng. Y. Chemoselective Aza-Michael addition of indoles with 2-arylidenemalononitriles / Y. Cheng, Z. Li // Synthetic Communications. - 2020. -P. 1-9.

78. Fuentes L. Synthesis of heterocycles. 5. oxidation mechanism in synthesis of 2-alkoxy-6-amino-4-aryl-3. 5-dicyano-pyridines / L. Fuentes, L. Soto // An. Quim. - 1977. - Vol. 73. - Issue 11. - P. 1349-1351.

79. Amer A. A. Synthesis of Some New Polyfunctionalized Pyridines / A. A. Amer // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2017. - Vol. 55. - Issue 1. - P. 297-301.

80. Fuentes L. Synthesis of heterocyclic compounds. XXIII: pyridines from malononitrile dimer and benzylidenemalononitriles / L. Fuentes, I. J. Vaguero, J. L. Soto // Synthesis. - 1982. - Issue 4. - P. 320-322.

81. Kandeel Z. E.-S. Activated nitriles in heterocyclic synthesis: Novel Synthesis of Pyrimidine and of Pyridine Derivatives / Z. E.-S. Kandeel, K. M. Hassan, N.A. Ismail, M. H. Elnagdi // J. prakt. Chem. - 1984. - Vol. 326. - Issue 2. -P. 248-252.

82. Elghandour A. H. A facile Synthesis of Pyrazolo[1.5-a]pyridine Derivatives: Reaction of cinnamonitriles with 5-amino-4-cyano-3-cyanomethylpyrazole / A. H. Elghandour, Al. R. Elmoghayar, M. M. Ramiz // J. prakt. Chem. - 1988. - Vol. 330. - Issue 4. - P. 657-660.

83. Elmoghayar M. R. H. A Novel Synthesis of Thiazolo[2.3-a]pyridine Derivative / M. R. H. Elmoghayar, M.K.O. Ibraheim, A.P. Elghaudour., M.N. Elnuu // Synthesis. - 1981. - Issue 8. - P. 635-637.

84. Sadek K. V. Activated nitriles in heterocyclic synthesis: synthesis and reactivity of 4-oxo-4.5-dihydro-1.3-thiazol-2-acetamide / K. V. Sadek, A.-F. E. Mourad, A. E. Abd-Elhafeez // Synthesis. - 1983. - Issue 9. - P. 739-741.

85. Sadek K-U. Activated Nitriles in Heterocyclic Synthesis: The Reaction of Substituted Cinnamonitriles with 2-Functionally Substituted Methyl-2-thiazolin-4-one Derivatives / K-U. Sadek, E. A. A. Hafez, A.-E. E. Mourad, M. H. Elnagdi // Z. Naturforsch. - 1984. - Vol. 39. - Issue 6. - P. 824-828.

86. Osman S. A. M. Activated nitriles in heterocyclic synthesis: Synthesis of 6-thiophen-2-yl and 6-furan-2-ylthiazolo[2.3-a]pyridine derivatives / S. A. M. Osman, G. E. T. Elgemeie, G. A. M. Nawwar, M. H. Elgemeie // Monatsh. Chem. - 1986. - Vol. 117. - Issue 1. - P. 105-110.

87. Bhuyan P. Studies on uracils. 10. A facile one-pot synthesis of pyrido[2.3-d]- and pyrazolo[3.4-d]pyrimidines / P. Bhuyan, R. C. Boruah, I. S. Sandhu // J. Org. Chem. - 1990. - Vol. 55. - Issue 2. - P. 568-571.

88. Fathy N. M. Activated nitriles in heterocyclic synthesis: A one-step synthesis of several new pyrimidine. pyridine. and pyrazole derivatives / N. M. Fathy, G. E Elgemeie // Sulfur. Lett. - 1988. - Vol. 7. - Issue 5. - P. 189-196.

89. Kambe S. Synthetic studies using alpha .beta -unsaturated nitriles: facile synthesis of pyridine derivatives / S. Kambe, K. Saito, A. Sakurai, H. Midorikawa // Synthesis. - 1981. - Issue 7. - P. 531-533.

90. Elgemeie G. E. Activated Nitriles in Heterocyclic Synthesis: The Reaction of Cinnamonitrile Derivatives with Active Methylene Reagents / G. E. Elgemeie, S. A. Elees, I. Elsakka, M. H. Elnagdi // Z. Naturforsch. - 1983. - Vol. 33. - Issue 5. - P. 639-642.

91. Martin N. On the Reanction of Cyanoacetohydrazine with a-Substituted Cinnamonitriles / N. Martin, C. Seoane, I. L. Soto // Heterocycles. -1985. - Vol. 23. - Issue 8. - P. 2013-2017.

92. Soto J. L. A convenient synthesis of N-amino-2-pyridones / J. L. Soto, C. Seoane, P. Zamorano, F. Javier // Synthesis. - 1981. - Issue 7. - P. 529-530.

93. Khalifa N. M. Synthesis and Antibacterial Assay of Some New Pyrenyl Pyridine Candidates / N. M. Khalifa, M.E. Haiba, M.M. Taha, M.A. AlOmar // Rus. J. Gen. Chem. - 2019. - Vol. 89. - Issue 2. - P. 319-323.

94. Sadek K. U. Synthesis of Pyrazolo[5.1-c][1.2.4]triazines. Isoxazolo[3.4-e]pyrazolo-[5.1-c][1.2.4]triazines and Aminopyridones / K. U. Sadek, N. S. Ibrahim, Al. H. Elnagdi // Arch. Pharm. - 1988. - Vol. 321. - Issue 3. - P. 141-143.

95. Синтез и структура замещенных 3.4-дигидропиридин-2-онов / А. А. Краузе, Э.Э. Лиепиньш, С.А. Калме // Хим. гетероциклич. шедин. - 1984. - № 11. - С. 1504-1508.

96. Daboun H. A. Recent Developments in the Chemistry of Ylidene Azolones / H. A. Daboun, S. E. Abdou // Heterocycles. - 1988. - Vol. 20. - Issue 8. - P. 1615-1640.

97. Martin N. Synthesis of 1.2.3.4.4a.5.9.10.16.16a-Decahydro-2-methyl[1]benzazepino [3.2.1-/'£]Pyrido[3.4-b][1]benzazepine: A Conformationally Rigid Imipramine Analog / N. Martin, C. Pascual, C. Seoane, J. L. Soto // Heterocycles. - 1987. - Vol. 26. - Issue 11. - P. 2811-2816.

98. Aziz S. I. Activated Nitriles in Heterocyclic Synthesis: A Novel Synthesis of Pyrazolo[5.6:3'.4']pyrano[5.4-b]isoxazoles / S. I. Aziz, B. Y. Riad, H. A. Elfahham, M. J. Elnagdi // Heterocycles. - 1982. - Vol. 19. - Issue 12. - P. 22512254.

99. Synthesis of some new pyranoquinoline. pyridine and pyrone derivatives / F. M. A. El-Taweel, M. A. Sofan, M. A. Mashaly // Pharmazie. - 1990. -Vol. 45. - Issue 9. - P. 671-673.

100. Ibrahim M. K. A. Activated Nitrile in Heterocyclic Synthesis. A Novel Synthesis of Pyrazolo(3.4-b)pyridine Pyrrolo(2.3-c)pyrazole Pyrano(2.3-c)pyrazole. and Pyrrolo(3.4-c)pyrazole / M. K. A. Ibrahim, M. R. H. Elmoghayar, M. A. F. Sharaf // Indian J. Chem. - 1987. - Vol. 26. - Issue 3. - P. 216-219.

101. Шаранин Ю. А. Простой подход к производным 7-амино-5Н-пирано2.3-с.пиримидин-2.4(1Н. ЗН)-дионам / Ю. А. Шаранин, Г. В. Клокол // Хим. гетероциклич. соедин. - 1983. - № 2. - С. 277.

102. Клокол Г. В. Присоединение активных фенолов к электроноде-фицитным этиленам. сопровождающееся циклизацией в 2-амино-4Н-бензо [Ь] пираны. Кристаллическая структура 2-амино-4-(2-фторфенил)-3-этоксикарбонил-4Н-нафто [2.1-Ь] пирана / Г. В. Клокол, Л.Г. Шаранина, В.Н. Нестеров // Журн. орг. хим. - 1987. - Т. 23. - № 2. - С. 412-421.

103. Шаранин Ю. А. Конденсированные пиридины / Ю. А. Шаранин, В. К. Промоненков // Итоги науки и техники ВИНИТИ. Сер. Органическая химия. - 1990. - Т. 16. - С. 232-282.

104. Носачёв. С. Б. Синтез и химические превращения новых азагете-роциклических соединений на основе замещенных 2-арил-1-цианоэтенов : автореф. дис. ... канд. хим. наук : 02.00.03 / Носачев Святослав Борисович. -Астрахань. - 2011. - 24 с.

105. Волков К.В. Синтез алмаза из углерода продуктов детонации ВВ / К.В. Волков, В.В. Даниленко, В.И. Елин // Физика горения и взрыва. - 1990. -Т. 26. - № 3. - С. 123-125.

106. Демина, Н. Б. Стратегии развития и биофармацевтические аспекты систем доставки лекарств / Н.Б. Демина, С.А. Скатков // Рос. хим. журн. -2012. - Т. 56. - № 3-4. - С. 5-10.

107. Долматов В. Ю. Детонационные наноалмазы: синтез, строение, свойства и применение / В. Ю. Долматов // Усп. химии. - 2007. - Т. 76. - № 4. - С. 375-397.

108. Белоусов Ю.Б. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением и системы доставки лекарств: особенности фармакокинетики и клиническая эффективность / Ю. Б. Белоусов, М.В. Леонова - М.: Литтера. 2011. - 656 с.

109. Дыгай А.М. Нанотехнологии в фармакологии / А. М. Дыгай, А.В. Артамонов, А.А. Бекарев, В.В. Жданов, Г.Н. Зюзьков, П.Г. Мадонов, В.В. Удут - М.: Изд-во РАМН. 2011. - 135 с.

110. Кулакова И.И. Строение частиц химически модифицированного наноалмаза детонационного синтеза / И.И. Кулакова, В.В. Корольков, Р.Ю. Яковлев, А.В. Карпухин, Г.В. Лисичкин // Росс. нанотехнологии. - 2010. - Т. 5. - № 7-8. - С. 32-39.

111. Новиков Н. В. Физические свойства алмаза: справочник / под ред. Н.В. Новикова. - Киев: Наукова думка. 1987. - 188 с.

112. Яковлев, Р. Ю. Детонационный наноалмаз как перспективный носитель биологически активных веществ : автореф. дис. ... канд. хим. наук : 02.00.04, 14.04.02 / Яковлев Руслан Юрьевич. - Рязань. - 2016. - 26 с.

113. Китаев Ю.И. Гидразоны / Ю.И. Китаев, Б.И. Бузыкин // М.: Наука. 1974. - 416 с.

114. Зелинин Н. К. Физиологически активные комплексы гидразонов /

H. К. Зелинин // Соросовский образовательный журнал, - 1996. - № 12. - С. 41-46.

115. Калямина А. В. Синтез и антимикробная активность замещен-ныхЗ-арил (метил) -5-нитрометил-1. 2. 4-оксадиазолов и гидразонов нитро-

I.2.4-оксадиазол-5-карбальдегида / А. В. Калямина, А. Г. Тырков // Экологические системы и приборы. - 2005. - № 9. - С. 51-53.

116. Тырков А. Г. Синтез и антимикробная активность замещенных 3-арил(метил)-5-нитрометил-1.2.4-оксадиазолови гидразонов нитро 1.2.4-оксадиазол-5-карбальдегида / А. Г. Тырков, Н. А. Щурова // Экологические системы и приборы. - 2005. - № 9. - С. 59-61.

117. Лебедев А.В. Формилирование по Вильсмейеру гидразонов и се-микарбазонов алифатических. жирноароматических и карбоциклических ме-тилкетонов / А. В. Лебедев, А.Б. Лебедева, В.Д. Шелудяков, Е.А. Ковалева, О.Л. Устинова, И.Б. Кожевников // Журн. общ. хим. - 2005. - Т. 75. - № 3. -С. 448-452.

118. Пулина Н. А. Синтез 3- (2. 3-дигидро-2-оксо-3-бенз[Ь]фуранилиден)-гидразоно-2. 3-дигидро-2-оксобензо[Ь]фурана / Н. А. Пулина, В. В. Залесов, С. С. Катаев // Журн. орг. хим. - 2007. - Т. 43. - № 6. -С. 863-865.

119. Кобраков К.И. Синтез и спектральные характеристики гидразо-нов и N-ацилгидразонов. содержащих дихлорпиридильные фрагменты / К. И. Кобраков, В.И. Келарев, Е.В. Соколова, И.И. Рыбина// Известия вузов. Химия и химическая технология. - 2005. - Т. 48. - № 5. - С. 6-11.

120. Еркин А. В. Аномальная циклизация (3.6-диметил-4-оксо-3.4-дигидропиримидин-2-ил)гидразона этилацетоацетата / А. В. Еркин, В. И. Крутиков // Журн. общ. хим. - 2007. - Т.77. - № 1. - С. 133-136.

121. Dalloul H. M. Heterocyclic synthesis using nitrile imines. Synthesis of some new substituted 4.5-dihydro-1H-1.2.4-triazoles / H. M. Dalloul, N. S. AlAbadla, Kh. A. El-Nwairy // Chem. Heterocyclic. Comp. - 2007. - Issue 3. - P. 392-397.

122. Попов Л.Д. Протолитические свойства 8-хинолилгидразонов замещенных салициловых альдегидов и физикохимические свойства комплексов меди (II) на их основе / Л. Д. Попов, С.И. Левченков, И.Н. Щербаков, В.А. Коган // Журн. общ. хим. - 2007. - Т.77. - № 7. - С. 1203-1210.

123. Веселовская М. В. Синтез аминокислотных производных гидра-зонов и оксимов спиродигидропиранохромен-2-онов / М. В. Веселовская, М.М. Гаразд, А.С. Огороднийчук, Я.Л. Гаразд, В.П. Хиля // Хим. гетероцик-лич. соедин. - 2008. - № 2. - С.208-220.

124. Алыков Н. М. Изучение антикоррозионной активности нитро-1.2.4-оксадиазол-5-илкарбальдегида / Н. М. Алыков, Е.А. Тыркова, Е.А. Пи-чугина, А.Т. Тырков // Геология. география и глобальная энергия. - 2008. - № 2. - С. 20-21.

125. Хачикян Р. Д. Взаимодействие 2. 4-динитрофенилгидразонов трифенил-2-ароилэтилфосфоний бромидов с водной щелочью и некоторые

трансформации образующихся бетаинов / Р.Д. Хачикян // Журн. общ. хим. -2009. - Т. 79. - № 1. - С. 90-93.

126. Enders E. Arylhydrazine und Arilhydrazone / E. Enders // Methoden der organischen Chemie (Houben-Weil). - 1967. - Vol. 10. - Issue 2. - P. 169.

127. Elassar A-Z. A. Chemistry of carbofunctionally substituted hydra-zones / A-Z. A. Elassar, H.H. Dib, N.A. Al-Awadi, M.H. Elnagdi // ARKIVOC (Gainesville. FL. U.S.). - 2007. - P. 272.

128. Belskaya. N. P. Synthesis and properties of hydrazones bearing amide. thioamide and amidine functions / N. P.Belskaya, W. Dehaen, V. A. Bakulev // Arkivoc. - 2010. - Vol.1 - P. 275-332.

129. Kim S. Heteroatom Analogues of Aldehydes and Ketones / S. Kim. J, -Y. Yoon. // Science of Synthesis. - 2004. - Vol. 27. - P. 671-722.

130. Shawali. A. S. Hydrazidoyl Halides in the Synthesis of Heterocycles / A. S. Shawali, C. Parkanyi // J. Heterocyclic Chem. - 1980. - Vol. 17. - Issue 5. -P. 833-854.

131. Shawali. A. S. Reactions of Nitrilimines with Heterocyclic Amines and Enamines - Convenient Methodology for the Synthesis and Annulation of Heterocycles. / A. S. Shawali, M. M. Edrees // Arkivoc. - 2006. - Issue 9. - P. 292-365.

132. Колдобский А.Б. Реакции присоединения некоторых a. ß -непредельных диметилгидразонов / А.Б. Колдобский, В.В. Лунин, С.А. Вознесенский // Журн. орг. хим. - 1992. - Т.28. - № 24. - С.809-826.

133. Bauza. A. Small Cycloalkane (CN)2C-C(CN)2 Structures Are Highly Directional Non-covalent Carbon-Bond Donors / A. Bauza, T. J. Mooibroek, A. Frontera // Chem. Europ. J. - 2014. - Vol. 20. - Issue 33. - P. 10245-10248.

134. Козьминых В. О. Синтез. строение и биологическая активность ацилпировиноградных кислот и их 2-иминопроизводных (обзор). В. О. Козьминых. Е.Н. Козьминых // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Т. 38. - № 2. - С. 1020.

135. Huang. Z. Catalytic C-C bond forming transformations via direct P-C-H functionalization of carbonyl compounds / Z. Huang, G. Dong // Tetrahedron Lett. -2014. - Vol. 55. - Issue 43. - P. 5869-5889.

136. Dawadi. P. B. S. Efficient syntheses of ethyl 4-cyano-5-hydroxy-2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate and ethyl (2Z)-(4-cyano-5-oxopyrrolidin-2-ylidene)ethanoate / P. B. S. Dawadi, J. Lugtenburg // Tetrahedron Lett. - 2011. -Vol. 52. - P. 2508-2510.

137. Daidone. G. Salicylanilide and its heterocyclic analogues. A comparative study of their antimicrobial activity / G. Daidone, B. Maggio, D. Schillaci // Pharmazie. - 1990. - Vol. 45. - P. 441-442.

138. Kaiser D.G. Correlation of plasma 4. 5-bis (p-methoxyphenyl)-2-phenylpyrrole-3-acetonitrile levels with biological activity / D. G. Kaiser, E. M. Glenn // J. Pharm. Sci. - 1972. - Vol. 61. - P. 1908-1911.

139. Demir. A. S. Synthesis of 1.2.3.5-tetrasubstituted pyrrole derivatives from 2-(2-bromoallyl)-1.3-dicarbonyl compounds / A. S. Demir, I. M. Akhmedov, O. Sesenoglu // Tetrahedron. - 2002. - Vol. 58. - P. 9793-9799.

140. Meshram H. M. A green approach for efficient synthesis of N-substituted pyrroles in ionic liquid under microwave irradiation / H. M. Meshram, B.R.V. Prasad, D.A. Kumar // Tetrahedron Lett. - 2010. - Vol. 51. - P. 34773480.

141. Davis F. A. Synthesis of polysubstituted pyrroles from sulfinimines (N-sulfinyl imines) / F. A. Davis, K. Bowen, H. Xu, V. Velvadapu, C. Ballard // Tetrahedron. - 2008. - Vol. 64. - P. 4174-4182.

142. Reisser. M. Synthesis of Pyrroles from 1-Dialkylamino-3-phosphoryl (or phosphanyl)allenes through 1.5-Cyclization of Conjugated Azomethine Ylide Intermediates / M. Reisser, G. Maas // Org. Chem. - 2004. - Vol. 69. - P. 49134924.

143. Tan D. Q. Stereoselective Synthesis of y-Lactams from Imines and Cyanosuccinic Anhydrides / D. Q. Tan, A. Younai, O. Pattawong, J.C. Fettinger,

P. Cheong, Ha-Yeon, J.T. Shaw // Org. Lett. - 2013. - Vol. 15. - Issue 19. - P. 5126-5129.

144. Шевердов В.П. Реакция метил-2,4-диоксобутаноатов с тетрациа-ноэтиленом / В.П. Шевердов, М.А. Марьясов, В.В. Давыдова (В.В. Андреева), О.Е. Насакин, П.В. Дороватовский, В.Н. Хрусталев // Журн. общ. хим.- 2017. - Т. 87 - № 7 - С. 1097-1101.

145. Пат. 2700928 Рос. Федерация. Способ получения метил 3-ацил-4-циано-5-(дицианометилен)-2-гидрокси-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилатов / В. В. Давыдова, Е. С. Тимофеева, М. А. Марьясов, О.Е. Насакин, В.П. Шевердов - 2018109533; заявл. 07.03.2018; опубл. 24.09.2019, Бюл. № 27.: ил.

146. Шевердов В.П. Тетрацианэтилирование циклододеканона и ди-гидроэпиандростерона до ß.ß.y.y-тетрацианоалканонов и их взаимодействие с акролеином / В.П. Шевердов, О. В. Ершов, О.Е. Насакин, А.Н. Чернушкин, Р.Н. Ефимов, В.А. Тафеенко// Журн. общ. хим. - 2002. - Т. 72. - №. 5. - С. 877-878.

147. Иевлев М.Ю. Превращения 3.3.4-трициано-3.4-дигидро-2Н-пиран-4-карбоксамидов. Синтез производных пирано[3.4-С]пиррола / М. Ю. Иевлев, О.В. Ершов, А.Н. Васильев, В.А. Тафеенко, М.Д. Суражская, О.Е. Насакин // Журн. орг. хим. - 2017. - Т. 53. - № 7. - С. 1019-1024.

148. Ershov O.V. Glycine catalyzed diastereoselective domino-synthesis of 6-imino-2,7-dioxabicyclo[3.2.1]octane-4,4,5-tricarbonitriles in water / O. V. Ershov, M.Yu. Ievlev, V.A. Tafeenko, O.E. Nasakin // Green Chemistry. - 2015. -Vol. 17. - Issue 8. - P. 4234-4238.

149. Марьясов М.А. Синтез и анальгетическая активность 9-арил-12-имино-10,11-диоксатрицикло[5.3.2.016]додекан-7,8,8-трикарбонитрилов и 3-арил-1,1,2,2-тетрацианоциклопропанов / М. М. Марьясов, В.П. Шевердов, О.Е. Насакин, Р.Р. Махмудов // Хим.-фарм. журн. - 2016. - T. 50. - № 9. - С. 56-58.

150. Ievlev M.Y. Synthesis of 2.7-dioxabicyclo[3.2.1]octanes (microreview) / M. Y. Ievlev, O.V. Ershov // Chem. Heterocycl. Comp. - 2016. -Vol. 52. - Issue 4. - P. 213-215.

151. Николаев Е.Г. Взаимодействие тетрацианоэтилена с ме-тил(алкил)кетонами / Е.Г.. Николаев, О.Е. Насакин, П.Б. Терентьев, Б.А. Хас-кин // Журн. орг. хим. - 1984. - Т. 20. - № 1. - С. 205-206.

152. Шевердов В.П. Реакция 1-(2-оксоциклогексил)этан -1,1,2,2-тетракарбонитрила с а^-непредельными альдегидами / В.П. Шевердов, В.В. Давыдова (В.В. Андреева), О.Е. Насакин, М.А. Марьясов, П.Б. Дороватов-ский, В.Н. Хрусталев // Журн. общ. хим. - 2019. - Т. 89. - № 3. - С.350-356.

153. Каюков Я.С. Уточнение структуры продуктов взаимодействия 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с альдегидами / Я. С. Каюков, П.М. Лукин, О.Е. Насакин, В.Н. Хрусталев, В.Н. Нестеров, М.Ю. Антипин // Хим. гетероцикл. соединен. - 1997. - №4. - С. 497-499.

154. Шевердов В.П. Синтез, антипролиферативная и антимикробная активность метил-6-амино-3-ацил-4-арил-5-циано-4 №пиран-2-карбоксилатов и их производных / В.П. Шевердов, А.Ю. Андреев, О.Е. Насакин, В.Л. Гейн // Хим.-фарм. журн. - 2014. - Т. 48. - № 6. - С. 25-28.

155. Nasakin O. E. Antitumor activity of some polynitrile derivatives / O. E. Nasakin, A.N. Lyshchikov, Ya.S. Kayukov, V.P. Sheverdov // Pharm. Chem. J. - 2000. - Vol. 34. - Issue 4. - P. 170-185.

156. Шевердов В.П. Противоопухолевая активность полицианозаме-щенных карбо- и гетероциклов, полученных из 3-(2,2-диалкилгидразино)-4-Я-1,1,2,2-тетрацианоциклопентанов / В.П. Шевердов, О.В. Ершов, О.Е. Насакин // Хим.-фарм. журн. - 2008. - Т. 42. - № 12. - С. 13-15.

157. Шевердов В.П. Антимикробная активность некоторых полициа-нозамещенных карбо- и гетероциклов. полученных на основе тетрацианоэти-лена / В.П. Шевердов, О. В. Ершов, О.Е. Насакин, А.Н. Чернушкин // Хим.-фарм. журн. - 2009. - Т. 43. - № 12. - С. 17-18.

158. Шевердов В.П. Синтез, антипролиферативная и антимикробная активность метил-6-амино-3-ацил-4-арил-5-циано-4 Н-пиран-2-карбоксилатов и их производных / В.П. Шевердов, А.Ю. Андреев, О.Е. На-сакин, В.Л. Гейн // Хим.-фарм. журн. - 2014. - Т. 48. - № 6. - С. 25-28.

159. Шевердов В.П. Синтез и реакционная способность метил-6-амино-4-арил-3-ацил-5-циано-4Н-пиран-2-карбоксилатов / В.П. Шевердов, А.Ю. Андреев, О.В. Ершов, О.Е. Насакин, В.А. Тафеенко, В.Л. Гейн // Хим. гетероциклич. соедин. - 2012. - № 7. - С. 1073-1082.

160. Демина. Н. Б. Стратегии развития и биофармацевтические аспекты систем доставки лекарств / Н. Б. Демина. С. А. Скатков // Рос. хим. журн.

- 2012. - Т. 56. - № 3-4. - С. 5-10

161. Наноалмазы детонационного синтеза: получение и применение / П. А. Витязь, А.Ф. Ильюшенко; под общ. ред. П. А. Витязя. - Минск : Бела-рус. навука. 2013. - 381 с.

162. Bianco. A. Making carbon nanotubes biocompatible and biodegradable / A. Bianco. K. Kostarelos. M. Prato // Chem. Commun. - 2011. - Vol. 47. -Issue 37. - P. 10182-10188.

163. Zhang X. A comparative study of cellular uptake and cytotoxicity of multi-walled carbon nanotubes. graphene oxide. and nanodiamond / X. Zhang, X. Zhang, W. Hu, J. Li, L. Tao, Y. Wei // Toxicol. Res. - 2012. - Vol. 1. - Issue 1. -P. 62-68.

164. Monks A. Feasibility of a High-Flux Anticancer Drug Screen Using a Diverse Panel of Cultured Human Tumor Cell Lines/ A. Monks, D. Scudiero, J. Natl // JNCI Journal of the National Cancer Institute. - 1991. - Vol. 83. - Issue 11.

- P. 757-766.

165. Cell Lines in the In Vitro Screen // dtp.cancer.gov: website. - USA, 2015. - URL: https://dtp.cancer.gov/discovery development/nci-60/cell list.htm (дата обращения 05.08.2020).

166. 0ФС.1.1.0014.15 Статистическая обработка результатов определения специфической фармакологической активности лекарственных средств

биологическими методами // Гос. Фармакопея Рос. Федерации. - XIV изд. -Москва, 2018. - T. 1. - С. 319-369.

167. Марьясов М.А. Антипролиферативная активность цианозаме-щенных пиранов и 1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин- 3,3,4,4-тетракарбонитрилов / М.А. Марьясов, В.П. Шевердов, В.В. Давыдова (В.В. Андреева), О.Е. Насакин // Хим.- фарм. журнал - 2016. - Т. 50. - № 12. -С.26-27.

168. Марьясов М.А. Синтез и антипролиферативная активность 3-((R-гидразоно)метил) циклобутан-1,1,2,2-тетра-карбонитрилов и 3-((2-R-гидразоно)метил) -6-метилциклогекс-4-ен-1,1,2,2-тетракарбонитрилов. / М.А. Марьясов, В.В. Давыдова (В.В. Андреева), О.Е. Насакин, К.А. Лысенко // Хим.- фарм. журнал - 2020. - Т. 54. - № 3. - С.11-15.

169. Хабриев Р. У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р. У. Хабриев //М.: ОАО "Издательство "Медицина". 2005. - 832 с.

170. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России (отв. редактор Миронов А.Н.). - Москва : Гриф и К, 2012. - 944 с.

171. Марьясов М.А. Синтез и противомикробная, анальгетическая, жаропонижающая и иммунотропная активность метил 3-ацил-6-амино-4-арил-5-циано-4Н-пиран-2-карбоксилатов / М.А. Марьясов, В.В. Давыдова (В.В. Андреева), В.П. Шевердов, О.Е. Насакин, В.Л. Гейн // Хим.-фарм.журнал - 2016. - Т. 50. - № 8. - С. 22-25.

172. iMOSFLM: a new graphical interface for diffractionimage processing with MOSFLM / T.G. Battye, L. Kontogiannis, O. Johnson, H.R. Powell, A.G.W. Leslie /Acta Crystallogr. (D). - 2011. -Vol. 67. - P. 271.

173. Evans P. Scaling and assessment of data quality / P. Evans // Acta Crystallogr. (D). - 2006. - Vol. 62. - P. 72.

174. Sheldrick G.M. Crystal structure refinement with SHELXL / G.M. Sheldrick // Acta Crystallogr. (C). - 2015. - Vol. 71. - P. 3.

175. Пат. 2506095 Рос.Федерация. Способ селективной доочистки на-ноалмаза / А.С. Соломатин, Р.Ю. Яковлев, И.И. Кулакова, Г.В. Лисичкин, К.М. Королев, Н.Б. Леонидов - 2012157038/15; заявл. 26.12.2012; опубл. 10.02.2014; Бюл. №4; ил.

176. Jerne N. K. Plaque Formation in Agar by Single Antibody-Producing Cells / N. K. Jerne, А. А. Nordin // Science. - 1963. - Vol. 140. - Issue 3565. - P. 405.

177. Губарев В.В. О законах распределения иммунологических показателей / В.В. Губарев, В.П. Лозовой, Е.Н. Наумова, Т.В. Елисеева // Иммунология. - 1989. - № 2. - С. 50-53.