Межклеточные взаимодействия и локомоторная активность трансформированных эпителиоцитов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат биологических наук Житняк, Ирина Юрьевна

• Житняк, Ирина Юрьевна
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Житняк, Ирина Юрьевна

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ б

Актуальность проблемы

Цель и задачи работы

Научная новизна и практическая значимость работы

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Морфологическая трансформация эпителиальных клеток, феномен 9 эпителиально-мезенхимального перехода

1.1. Ослабление межклеточной адгезии при неопластической трансформации

1.1.1. Межклеточные адгезионные контакты, связь с актиновым цитоскелетом

1.1.2. Угнетение экспрессии гена Е-кадхерина (CDH1) при неопластической 16 трансформации

1.1.2.1. Мутации гена Е-кадхерина

1.1.2.2. Эпигенетические механизмы угнетения экспрессии Е-кадхерина

1.1.2.3. Транскрипционная репрессия гена Е-кадхерина в опухолевых клетках

1.1.3. Wnt - сигнальный путь

1.1.4. Изменения регуляции эндоцитоза Е-кадхерина при неопластической 23 трансформации

1.2. Приобретение мезенхимального фенотипа

1.2.1. Экспрессия мезенхимальных маркеров

1.2.2. Влияние экспрессии N-кадхерина на поведение трансформированных 25 эпителиоцитов

1.2.3. Изменения клеточной подвижности в результате трансформации

1.2.3.1. Миграция одиночных клеток

1.2.3.2. Коллективная миграция

1.3. Секреция металлопротеиназ

1.4. Потеря клеточной полярности и разрушение плотных контактов

Глава 2. Протоонкогены семейства RAS, их роль в канцерогенезе

2.1. Мутации Ras и их роль в канцерогенезе

2.2. Эффекторы Ras, активация внутриклеточных сигнальных путей 41 2.2.1. Взаимодействие Ras с Raf и МАР-киназный каскад

2.2.2. PI3K сигнальный путь и его активация белком Ras

2.2.3. Активация белков Ral

2.2.4. Другие эффекторы Ras 44 2.3. Морфологическая Ras-трансформация

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Антитела, красители и ингибиторы

2. Клеточные культуры

3. Культивирование клеток

4. Клонирование клеток

5. Плазмиды и методы трансфекции

6. Фиксация клеток

7. Иммунофлуоресцентное окрашивание и микроскопия

8. Морфометрия

9. Видеомикроскопия и анализ изображений

10. Миграционная активность

11. Иммуноблоттинг

12. Анализ туморогенности

РЕЗУЛЬТАТЫ

Глава 1. Морфологическая трансформация эпителиальных клеток

1.1 .Изменения морфологии эпителиальных клеток IAR в результате 54 трансформации

1 ^.Реорганизация актинового цитоскелета при трансформации эпителиоцитов 57 IAR онкогеном RAS или химическими канцерогенами

1.3.Изменения организации межклеточных адгезионных контактов при 61 трансформации эпителиальных клеток IAR

1 АИзменения организации плотных контактов трансформированных 66 эпителиальных клеток IAR

1.5.Влияние экзогенной экспрессии гена Е-кадхерина на фенотип 68 трансформированных эпителиальных клеток IAR

Глава 2. Динамика межклеточных взаимодействий в системе узкой раны

2.1. Феномен контактного паралича ^трансформированных эпителиоцитов \AR

2.2. Отсутствие контактного паралича у трансформированных эпителиальных клеток 1АЫ

2.3. Влияние ингибитора сократимости У-27632 на развитие контактного паралича ^трансформированных эпителиоцитов 1АЯ

Глава 3. Изменение подвижности эпителиальных клеток в результате трансформации

3.1. Поведение ^трансформированных и трансформированных эпителиальных клеток 1АЯ в системе широкой раны

3.2. Поведение ^трансформированных и трансформированных эпителиальных клеток 1АЯ в редкой культуре

3.3. Анализ параметров подвижности ^трансформированных и трансформированных эпителиальных клеток 1АЯ

Глава 4. Миграционная активность ^трансформированных и трансформированных эпителиальных клеток 1АЯ

Глава 5. Туморогенность Каэ-трансформированных эпителиальных клеток 1АЯ

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Межклеточные взаимодействия и локомоторная активность трансформированных эпителиоцитов»

Актуальность проблемы

Одной из основных задач современной онкологии является изучение наиболее опасного свойства злокачественных опухолей — способности к инвазии и метастазированию. Разрушение стабильной межклеточной адгезии и приобретение способности к миграции играет существенную роль в развитии- инвазивного потенциала трансформированных эпителиоцитов. В настоящее время общепринятой точкой зрения является представление о том, что программа эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП), при которой дифференцированные эпителиальные клетки превращаются в фибробластоподобные клетки, способные к миграции, является основным механизмом эволюции клеток карцином. Угнетение экспрессии Е-кадхерина и связанное с этим разрушение межклеточной адгезии часто рассматривается как пусковой механизм инвазии и диссеминации опухолевых клеток. Вместе с тем хорошо известно, что ряд карцином человека, в частности, протоковые карциномы молочной железы, карциномы толстой кишки, меланомы могут сохранять экспрессию Е-кадхерина (Gillett et al., 2001, Hegerfeldt et al., 2002). Показано также, чю опухолевые клетки способны к миграции и инвазии и в отсутствие ЭМП (Tarin et al., 2005, Wicki et al., 2006, Wolf et al., 2007), что свидетельствует о возможности существования механизмов запуска инвазии, не связанных с угнетением экспрессии и аккумуляции на мембране Е-кадхерина. Несмотря на то, что значительное число исследований посвящено изучению Е-кадхерина как опухолевого супрессора, до сих пор остается недостаточно исследованным вклад межклеточных адгезионных контактов- (АК), образованных Е-кадхерином, в реализацию миграционной активности трансформированных эпителиоцитов. В настоящее время появились новые возможности видеомикроскопических исследований живых клеток, позволяющие детально изучить изменения межклеточных взаимодействий при неопластической трансформации.

Также весьма важным представляется изучение функциональной роли структур актинового цитоскелета, которые, как известно, в значительной степени определяют морфологию, локомоторные и адгезивные характеристики клеток. Хорошо известно, что неопластическая трансформация может приводить к кардинальным изменениям актинового цитоскелета. Детальное исследование перестроек актинового цитоскелета в трансформированных эпителиальных клетках позволит прояснить их вклад в разрушение стабильной межклеточной адгезии и появление у эпителиальных клеток способности перемещаться на значительные расстояния. Сравнительные исследования пересгроек актинового цитоскелета, АК, характера межклеточных взаимодействий при трансформации эпителиальных клеток помогут прояснить основные закономерности ранних этапов опухолевой прогрессии.

Цель и задачи исследования

Целью данной работы было сравнительное исследование особенностей фенотипических изменений, закономерностей межклеточных взаимодействий и миграционной активности эпителиоцитов линий IAR, сохранивших или утративших экспрессию Е-кадхерина в результате трансформации.

Задачи исследования:

1. Исследовать особенности морфологических изменений Ras-трансформированных производных эпителиоцитов линии IAR-2, как сохранивших, так и утративших экспрессию Е-кадхерина, а также эпителиоцитов IAR после трансформации химическими канцерогенами либо претерпевших спонтанную трансформацию.

2. Изучить перестройки актинового цитоскелета в трансформированных эпителиоцитах IAR.

3. Изучить изменения спектра экспрессируемых кадхеринов, исследовать организацию межклеточных адгезионных контактов и их связь со структурами актинового цитоскелета в трансформированных эпителиоцитах IAR.

4. Провести сравнительные видеомикроскопические исследования псевдоподиальной активности при межклеточных взаимодействиях в культурах нетрансформированных и трансформированных эпителиоцитов IAR.

5. Исследовать изменения плотных контактов при трансформации эпителиоцитов

IAR.

6. Исследовать локомоторную активность трансформированных эпителиоцитов IAR на двумерном субстрате и миграционную активность в миграционных камерах.

7. Оценить влияние экспрессии экзогенного Е-кадхерина на морфологию, адгезионные характеристики и локомоторную активность трансформированных эпителиоцитов IAR.

Научная новизна и практическая значимость работы

В представленной работе при исследовании культур эпителиоцитов линий IAR, трансформированных мутантным онкогеном RAS и химическими канцерогенами, было показано, что неопластическая трансформация вызывает два типа морфологических изменений: 1) классический ЭМП, при котором эпителиальные клетки приобретают фибробластоподобный фенотип и утрачивают экспрессию Е-кадхерина; 2) морфологическую трансформацию, при которой клетки частично сохраняют эпителиальные характеристики, растут в культуре в виде монослоя и формируют Е-кадхерин-содержащие АК.

Впервые обнаружено, что исчезновение типичного для эпителиоцитов краевого актинового пучка в трансформированных эпителиоцитах изменяет характер межклеточных взаимодействий, вызывая угнетение контактного паралича псевдоподиальной активности и разрушая стабильную межклеточную адгезию.

Впервые обнаружены изменения пространственной организации Е-кадхерин-содержащих АК эпителиоцитов 1АК-6-1 и 1АШ170 в результате трансформации: непрерывные тангенциальные АК, характерные для ^трансформированных эпителиоцитов, замещаются точечными и радиальными контактами, ассоциированными с прямыми актиновыми пучками. Впервые обнаружена реорганизация плотных контактов в трансформированных эпителиоцитах 1АЯ.

Впервые установлено, что присутствие Е-кадхерина в АК трансформированных эпителиоцитов влияет на характер их миграции: клетки 1АШ170 и 1АГ1-6-1. сохранившие экспрессию Е-кадхерина, могут мигрировать как индивидуально, так и коллективно, тогда как клетки 1АШ162, утратившие экспрессию Е-кадхерина способны лишь к индивидуальной миграции. Показано, что экспрессия экзогенного Е-кадхерина в клетках 1АШ162 частично восстанавливала эпителиальный фенотип, а также способствовала появлению у клеток способности к коллективной миграции.

Изучение механизмов функциональной взаимосвязи реорганизации актинового цитоскелета и АК при неопластической трансформации эпителиоцитов, изменяющей межклеточные взаимодействия и приводящей' к разрушению стабильной межклеточной адгезии и миграционной активности, расширяет наши представления о закономерных измениях в трансформированных клетках на ранних этапах инвазии и метастазирования. Флуоресцентно-микроскопическое исследование пространственной организации АК в клетках опухолей может помочь в выявлении первых признаков их злокачественного перерождения.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Онкология», Житняк, Ирина Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. Исследование культур эпителиоцитов IAR, трансформированных мутантным онкогеном RAS и химическими канцерогенами, а также спонтанно трансформированных эпителиоцитов IAR показало, что неопластическая трансформация вызывает два типа морфологических изменений: 1) классический ЭМП, при котором эпителиальные клетки приобретают фибробластоподобньш фенотип и утрачивают экспрессию Е-кадхерина (линии IAR1162); 2) морфологическую трансформацию, при которой клетки частично сохраняют эпителиальные характеристики и аккумуляцию Е-кадхерина в межклеточных адгезионных контактах (линии IAR1170, IAR-6-1 и IAR-6-7).

2. При неопластической трансформации эпителиоцитов IAR исчезновение краевого актинового пучка, типичного для эпителиальных клеток, дезорганизация периферического актинового пучка и появление прямых актиновых пучков в зоне межклеточных контактов сопровождается угнетением контактного паралича псевдоподиальной активности и разрушением стабильной межклеточной адгезии.

3. В трансформированных эпителиоцитах IAR1170 и IAR-6-1 изменяется пространственная организация межклеточных адгезионных контактов, образованных Е-кадхерином- непрерывные тангенциальные адгезионные контакты, характерные для нетрансформированных эпителиоцитов, замещаются радиальными контактами, ассоциированными с прямыми актиновыми пучками

4. При неопластической трансформации эпителиоцитов IAR происходит разрушение непрерывной структуры плотных контактов, либо их исчезновение.

5. В результате неопластической трансформации эпителиоциты IAR-6-1, IAR1170 и IAR1162 приобретают локомоторную активность, как на двумерном субстрате, так и в миграционных камерах, при этом экспрессия Е-кадхерина способствует коллективной миграции трансформированных эпителиальных клеток.

6. Экспрессия экзогенного Е-кадхерина в трансформированных эпителиальных клетках IAR1162, утративших в результате трансформации Е-кадхерин, приводит к частичной реверсии эпителиального фенотипа.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Житняк, Ирина Юрьевна, 2011 год

1. Abe К., Takeichi М. EPLIN mediates linkage of the cadherin catenin complex to F-actin and stabilizes the circumferential actin belt. Proc Natl Acad Sci. 2008. 105: 13-19.

2. Aberle H., Bauer A., Stappert J., Kispert A., Kemler R. beta-catenin is a target for the ubiquitin-proteasome pathway. EMBO J. 1997. 16 (13): 3797-3804.

3. Alexander N.R., Tran N.L., Rekapally H., Summers C.E., Glackin C., Heimark R.L. N-cadherin gene expression in prostate carcinoma is modulated by integrin-dependent nuclear translocation of Twistl. Cancer Res. 2006. 66 (7): 3365-3369.

4. Alpaugh M.L., Tomlinson J.S., Shao Z.M., Barsky S.H. A novel human xenograft model of inflammatory breast cancer. Cancer Res. 1999. 59: 5079-5084.

5. Anastasiadis P.Z., Reynolds A.B. Regulation of Rho GTPases by pl20-catenin. Curr Opin Cell Biol 2001. 13 (5): 604-610.

6. Anastasiadis P.Z. pl20-ctn: A nexus for contextual signaling via Rho GTPases. Biochim Biophys Acta. 2007. 1773 (1): 34-46.

7. Atsumi N., Ishii G., Kojima M., Sanada M., Fujii S., Ochiai A. Podoplanin, a novel marker of tumor-initiating cells in human squamous cell carcinoma A431. Biochem Biophys Res Commun. 2008. 373 (1): 36-41.

8. Ayala I., Baldassarre M., Giacchetti G., Caldieri G., Tete S., Luini A., Buccione R. Multiple íegulatory inputs converge on cortactin to control invadopodia biogenesis and extracellular matrix degradation. J Cell Sci. 2008. 121 (3): 369-378.

9. Balda M.S., Matter K. The tight junction protein ZO-1 and an interacting transcription factor regulate ErbB-2 expression. EMBO J. 2000. 19 (9): 2024-2033.

10. Bannikov G.A., Guelstein V.I., Montesano R., Tint I.S., Tomatis L., Troyanovsky S.M., Yasiliev J.M. Cell shape and organization of cytoskeleton and surface fibronectin in non-tumorigenic rat liver cultures. J Cell Sci. 1982. 54: 47-67.

11. Barbacid M. ras oncogenes: their role in neoplasia. Eur J Clin Invest. 1990. 20 (3): 225-235.

12. Bar-Sagi D., Feramisco J.R. Induction of membrane ruffling and fluid-phase pinocytosis in quiescent fibroblasts by ras proteins. Science. 1986. 233 (4768): 1061-1068.

13. Batlle E., Sancho E., Franci C., Dominguez D., Monfar M., Baulida J., Garcia De Herreros A. The transcription factor snail is a repressor of E-cadherin gene expression in epithelial tumour cells. Nat Cell Biol. 2000.2 (2): 84-89.

14. Becker K.F., Atkinson M.J., Reich U., Becker I., Nekarda H., Siewert J.R1, Hofler H. E-cadherin gene mutations provide clues to diffuse type gastric carcinomas. Cancer Res. 1994. 54: 3845-3852.

15. Becker K.F., Atkinson M.J., Reich U., Huang H.H., Nekarda H., Siewert J.R., Hofler H. Exon skipping in the E-cadherin gene transcript in metastatic human gastric carcinomas. Hum Mol Genet. 1993. 2: 803-804.

16. Bellacosa A., Testa J.R., Moore R., Larue L. A portrait of AKT kinases: human cancer and animal models depict a family with strong individualities. Cancer Biol Ther. 2004. 3 (3): 268-275.

17. Bellacosa A., Testa J.R., Staal S.P., Tsichlis P.N. A retroviral oncogene, akt, encoding a serine-threonine kinase containing an SH2-like region. Science. 1991. 254 (5029): 274-277.

18. Bergers G., Graninger P., Braselmann S., Wrighton C., Busslinger M. Transcriptional activation of the fra-1 gene by AP-1 is mediated by regulatory sequences in the first intron. Mol Cell Biol. 1995. 15 (7): 3748-3758.

19. Berx G., Becker K.-F., Hofler H., van Roy F. Mutation Update: Mutations of the human E-cadherin (CDH1) gene. Hum Mutat. 1998. 12: 226-237.

20. Berx G., Cleton-Jansen A.-M., Nollet F., de Leeuw W.J.F., van de Vijver M.J., Cornelisse C., van Roy F. E-cadherin is a tumor/invasion suppressor gene mutated in human lobular breast cancers. EMBO J. 1995a. 14: 6107-6115.

21. Berx G., Cleton-Jansen A.-M., Strumane K., de Leeuw W.J.F., Nollet F., van Roy F.M.,

22. Cornelisse C. E-cadherin is inactivated in a majority of invasive human lobular breast cancers byitruncation mutations throughout its extracellular domain. Oncogene. 1996. 13: 1919-1925.

23. Berx G., Staes K., van Hengel J., Molemans F., Bussemakers M.J.G., van Bokhoven A., van Roy F. Cloning and characterization of the human invasion suppressor gene E-cadherin (CDH1). Genomics. 1995b. 26: 281-289.

24. Berx G., van Roy F. Involvement of Members of the Cadherin Superfamily in Cancer. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2009. 1: a003129 (1-27)

25. Bianco K., Melisi D., Ciardiello F., Tortora G. Key cancer cell signal transduction pathways as therapeutic targets. Eur J Cancer. 2006. 42: 290-294.

26. Bienz M. p-Catenin: A Pivot between Cell Adhesion and Wnt Signalling. Curr Biol. 2004. 15 (2): 64-67.

27. Birchmeier W., Weidner K.M., Behrens J. Molecular mechanisms leading to loss of differentiation and gain of invasiveness in epithelial cells. J Cell Sci Suppl. 1993. 17: 159-164.

28. Bodemann B.O., White M.A. Ral GTPases and cancer: linchpin support of the tumorigenic platform. Nat Rev Cancer. 2008. 8: 133-140.

29. Boggon T.J., Murray J., Chappuis-Flament S., Wong E., Gumbiner B.M., Shapiro L. C-cadherin ectodomain structure and implications for cell adhesion mechanisms. Science. 2002. 296 (5571): 1308-1313.

30. Bonnomet A., Nawrocki-Raby B., Strumane K., Gilles C., Kiletzky C., Berx G., van Roy F., Polette M., Birembaut P. The E-cadherin-repressed hNanosl gene induces tumor cell invasion by upregulating MT1-MMP expression. Oncogene. 2008. 27: 3692-3699.

31. Bos J.L. ras oncogenes in human cancer: a review. Cancer Res. 1989. 49 (17): 4682-4689.

32. Boyer B., Thiery J.P. Epithelium-mesenchyme interconversion as example of epithelial plasticity. APM1S. 1993. 101 (4): 257-268.

33. Bracken C.P., Gregory P.A., Kolesnikoff N., Bert A.G., Wang J., Shannon M.F., Goodall G.J. A double-negative feedback loop between ZEB1-SIP1 and the microRNA-200 family regulates epithelial-mesenchymal transition. Cancer Res. 2008. 68: 7846-7854.

34. Braga V.M.M, Machesky L.M., Hall A., Hotchin N.A. The Small GTPases Rho and Rac Are Required for the Establishment of Cadherin-dependent Cell-Cell Contacts. J Cell Biol. 1997. 137 (6): 1421-1431.

35. Bryant D.M., Kerr M.C., Hammond L.A., Joseph S.R., Mostov K.E., Teasdale R.D., Stow J.L. EGF induces macropinocytosis and SNX1-modulated recycling of E-cadherin. J Cell Sci. 2007. 120:1818-1828.

36. Bryant D.M., Stow J.L. The ins and outs of E-cadherin trafficking. Trends Cell Biol. 2004. 14: 427-434.

37. Bryant D.M., Wylie F.G., Stow J.L. Regulation of endocytosis, nuclear translocation, signaling of fibroblast growth factor receptor 1 by E-cadherin. Mol Biol Cell. 2005. 16: 14-23.

38. Buccione R., Caldieri G., Ayala I. Invadopodia: specialized tumor cell structures for the focal degradation of the extiacellular matrix. Cancer Metastasis Rev. 2009. 28 (1-2): 137-149.

39. Burk U., Schubert J., Wellner U., Schmalhofer O., Vincan E., Spaderna S., Brabletz T. A reciprocal repression between ZEB1 and members of the miR-200 family promotes EMT and invasion in cancer cells. EMBO Rep. 2008. 9: 582-589.

40. Cano A., Pérez-Moreno M.A., Rodrigo I., Locascio A., Blanco M.J., del Barrio M.G., Portillo F., Nieto M.A. The transcription factor Snail controls epithelial-mesenchymal transitions by repressing E-cadherin expression. Nature. 2000. 2: 76-83.

41. Cameiro F., Oliveira C., Suriano G., Seruca R. Molecular pathology of familial gastric cancer, with an emphasis on hereditary diffuse gastric cancer. J Clin Pathol. 2008. 61: 25-30.

42. Carramusa L., Ballestrem C., Zilberman Y., Bershadsky A.D. Mammalian diaphanous-related formin Dial controls the organization of E-cadherin-mediated cellcell junctions. J Cell Sci. 2007. 120: 3870-3882.

43. Caviston J.P., Holzbaur E.L. Microtubule motors at the intersection of trafficking and transport. Trends Cell Biol 2006. 16: 530-537.

44. Chang H.W., Chow V., Lam K.Y., Wei W.I., Yuen A.P.W. Loss of E-cadherin expression resulting from promoter hypermethylation in oral tongue carcinoma and its prognostic significance. Cancer. 2002. 94: 386-392.

45. Chen Y.-T., Stewart D.B., Nelson W.J. Coupling assembly of the E-cadherin/b-catenin complex to efficient endoplasmic reticulum exit and basal-lateral membrane targeting of E-cadherin in polarized MDCK cells. J Cell Biol. 1999. 144: 687-699.

46. Cheng C.W., Wu P.E., Yu J.C., Huang C.S., Yue C.T., Wu C.W., Shen C.Y. Mechanisms of inactivation of E-cadherin in breast carcinoma: Modification of the two-hit hypothesis of tumor suppressor gene. Oncogene. 2001. 20: 3814-3823.

47. Chitaev N.A., Troyanovsky S.M. Adhesive But Not Lateral E-cadherin Complexes Require Calcium and Catenins for Their Formation. J Cell Biol. 1998. 142 (3): 837-846.

48. Christoffersen N.R., Silahtaroglu A., Orom U.A., Kauppinen S., Lund A.H. miR-200b mediates post-transcriptional repression of ZFHX1B. RNA. 2007. 13: 1172-1178.

49. Christofori G., Semb H. The role of the cell-adhesion molecule E-cadherin as a tumour-suppressor gene. Trends Biochem Sci. 1999. 24: 73-76.

50. Clark E.S., Weaver A.M. A new role for cortactin in invadopodia: regulation of protease secretion. Eur J Cell Biol. 2008. 87 (8-9): 581-590.

51. Clark E.S., Whigham A.S., Yarbrough W.G., Weaver A.M. Cortactin is an essential regulator of matrix metalloproteinase secretion and extracellular matiix degradation in invadopodia. Cancer Res. 2007. 67 (9): 4227-4235.

52. Comijn J., Berx G., Vermassen P., Verschueren K., van Grunsven L., Bruyneel E., Mareel M., Huylebroeck D., van Roy F. The Two-Handed E Box Binding Zinc Finger Protein SIP1 Downregulates E-Cadherin and Induces Invasion. Mol Cell. 2001. 7: 1267-1278.

53. Conacci-Sorrell M., Simcha I., Ben-Yedidia Т., Blechman J., Savagner P., Ben-Ze'ev A. Autoregulation of E-cadherin expression by cadherin-cadherin interactions: the roles of beta-catenin signaling, Slug, and МАРК. J Cell Biol. 2003. 163 (4): 847-857.

54. Cozzolino M., Stagni V., Spinardi L., Campioni N., Fiorentini C., Salvati E., Alema S., Salvatoxe A.M. pl20 Catenin is required for growth factor-dependent cell motility and scattering in epithelial cells. Mol Biol Cell. 2003. 14 (5): 1964-1977.

55. Davies G., Jiang W.G., Mason M.D. HGF/SF modifies the interaction between its receptor c-Met, the E-cadherin/catenin complex in piostate cancer cells. IntJMol Med. 2001. 7: 385-388.

56. Davis M.A., Ireton R.C., Reynolds A.B. A core function for 120-catenin in cadherin turnover. J Cell Biol. 2003. 163: 525-534.

57. Denhardt D.T. Signal-transducing protein phosphorylation cascades mediated by Ras/Rho proteins in the mammalian cell: the potential for multiplex signalling. Biochem J. 1996. 318: 729747.

58. Derycke L.D., Bracke M.E. N-cadherin in the spotlight of cell-cell adhesion, differentiation, embryogenesis, invasion and signalling. IntJDev Biol. 2004. 48 (5-6): 463-476.

59. Droufakou S., Deshmane V., Roylance R., Hanby A., Tomlinson I'., Hart I.R. Multiple ways of silencing E-cadherin gene expression in lobular carcinoma of the breast. Int J Cancer. 2001. 92: 404-408.

60. Dumstrei K., Wang F., Shy D., Tepass U., Hartenstein V. Interaction between EGFR signaling and DE-cadherin during nervous system morphogenesis. Development. 2002. 129: 3983-3994.

61. Dunn G. A. and Brown A. F. Alignment of fibroblasts on grooved surfaces described by a simple geometric transformation. J Cell Sci. 1986. 83: 313-340.i

62. El Sayegh T.Y., Arora P.D., Laschinger C.A., Lee W., Morrison C., Overall C.M., Kapus A., McCulloch C.A. Cortaetin associates with N-cadherin adhesions and mediates intercellular adhesion strengthening in fibroblasts. JCellSci. 2004. 117: 5117-5131.

63. Endo K., Ashida K., Miyake N., Terada T. E-cadherin gene mutations in human intrahepatic cholangiocarcinoma. J Pathol. 2001. 193: 310-317.

64. Fedor-Chaiken M., Hein P.W., Stewart J.C., Brackenbury R., Kinch M.S. E-cadherin binding modulates EGF receptor activation. Cell Commun Adhes. 2003.10: 105-118.

65. Fidler I.J. The relationship of embolic homogeneity, number, size and viability to the incidence of experimental metastasis. Eur J Cancer. 1973. 9: 223-227.

66. Friedl P., Gilmour D. Collective cell migration in morphogenesis, regeneration and cancer. Mol Cell Biol. 2009. 10: 445-457.

67. Friedl P., Wolf K. Tumour-cell invasion and migration: diversity and escape mechanisms. Nat Rev Cancer. 2003. 3 (5): 362-374.

68. Friedl P., Wolf K. Tube travel: the role of proteases in individual and collective cancer cell invasion. Cancer Res. 2008. 68 (18): 7247-7249.

69. Friedl P., Wolf K. Plasticity of cell migration: a multiscale tuning model. J Cell Biol. 2010. 188(1): 11-19.

70. Friedl P., Noble P.B., Walton P.A., Laird D.W., Chauvin P.J., Tabah R.J., Black M., Zanker K.S. Migration of coordinated cell clusters in mesenchymal and epithelial cancer explants in vitro. Cancer Res. 1995. 55 (20): 4557-4560.

71. Friedl P., Hegerfeldt Y., Tusch M. Collective cell migration in morphogenesis and cancer. Int J Dev Biol. 2004. 8 (5-6): 441-449.

72. Frixen U.H., Behrens J., Sachs M., Eberle G., Voss B., Warda A., Lochner D., Birchmeier W. E-Cadherin-mediated Cell-Cell Adhesion Prevents Invasiveness of Human Carcinoma Cells. J Cell Biol. 1991. 113 (1): 173-185.

73. Fujita Y., Krause G., Scheffner M., Zechner D., Leddy H.E., Behrens J., Sommer T., Birchmeier W. Hakai, a c-Cbl-like protein, ubiquitinates and induces endocytosis of the E-cadherin complex. Nat Cell Biol. 2002. 4: 222-231.

74. Fukuyama T., Ogita H., Kawakatsu T., Inagaki M., Takai Y. Activation of Rac by cadherin through the c-Src-Rapl-phosphatidylinositol 3-kinase-Vav2 pathway. Oncogene. 2006. 25 (1): 819.

75. Giannone G., Mege R.-M., Thoumine O. Multi-level molecular clutches in motile cell processes. Trends Cell Biol. 2009. 19 (9): 475-486.

76. Gimona M., Buccione R., Courtneidge S.A., Linder S. Assembly and biological role of podosomes and invadopodia. Curr Opin Cell Biol. 2008. 20 (2): 235-41.

77. Gloushankova N. A., Krendel M. F., Alieva N. O., Bonder E. M., Feder H. H., Vasiliev J. M., Gelfand I. M. Dynamics of contacts between lamellae of fibroblasts: Essential role of the actin cytoskeleton. Proc Natl Acad Sci USA. 1998. 95: 4362-4367.

78. Gonzalez-Mariscal L., Lechuga S., Gaiay E. Role of tight junctions in cell prolifeiation and cancer. Prog Histochem Cytochem. 2007. 42: 1-57.

79. Green K.J., Getsios S., Troyanovsky S., Godsel L.M. Intercellular junction assembly, dynamics, and homeostasis. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010. 2: a000125 (1-22).

80. Grooteclaes MIL., Frisch S.M. Evidence for a function of CtBP in epithelial gene regulation andanoikis. Oncogene. 2000. 19 (33): 3823-3828.

81. Guilford P., Hopkins J., Harraway J., McLeod M., McLeod N., Haravvira P., Taite H., Scoular R., Miller A., Reeve A.E. E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer. Nature. 1998. 392:402-405.

82. Hajra K.M., Chen D.Y., Fearon E.R. The SLUG zinc-finger protein represses E-cadherin in breast cancer. Cancer Res. 2002. 62 (6): 1613-1618.

83. Hall A. Rho GTPases and the control of cell behaviour. Biochem Soc Trans. 2005. 33 (5): 891-895.

84. Hartsock A., Nelson W.J. Adherens and tight junctions: Structure, function and connections to the actin cytoskeleton. Biochim Biophys Acta. 2008. 1778 (3): 660-669.

85. Hartwell K.A., Muir B., Reinhardt F., Carpenter A.E., Sgroi D.C., Weinberg R.A. The Spemann organizer gene, Goosecoid, promotes tumor metastasis. Proc Natl Acad Sci USA. 2006. 103 (50): 18969-18974.

86. Hay E.D. An overview of epithelio-mesenchymal transformation. Acta Anat (Basel). 1995. 154(1): 8-20.

87. Hazan RB, Kang L, Whooley BP, Borgen PI. N-cadherin promotes adhesion between invasive breast cancer cells and the stroma. Cell Adhes Commun. 1997. 4 (6): 399-411.

88. Hazan R.B., Phillips G.R., Qiao R.F., Norton L., Aaronson S.A. Exogenous Expression of N-Cadherin in Breast Cancer Cells Induced Cell Migration, Invasion, and Metastasis J Cell Biol. 2000. 148 (4): 779-790.

89. Hegerfeldt Y., Tusch M., Blocker E.B., Friedl P. Collective cell movement in primary melanoma explants: plasticity of cell-cell interaction, betal-integrin function, and migration strategies. Cancer Res. 2002. 62 (7): 2125-2130.

90. Hogan C., Serpente N., Cogram P., Hosking C.R., Bialucha C.U., Feller S.M., Braga V.M., Birchmeier W., Fujita Y. Rapl regulates the formation of E-cadherin-based cell-cell contacts. Mol Cell Biol. 2004. 24: 6690-6700.

91. Hörnern C.C., Peifer M. Diaphanous regulates myosin and adherens junctions to control cell contractility and protrusive behavior during morphogenesis. Development. 2008. 135: 1005-1018.

92. Hordijk P.L., ten Klooster J.P., van der Kämmen R.A., Michiels F., Oomen L.C., Collard J.G. Inhibition of invasion of epithelial cells by Tiaml-Rac signaling. Science. 1997. 278 (5342): 14641466.

93. Hoshino T., Sakisaka T., Baba T., Yamada T., Kimura T., Takai Y. Regulation of E-cadherin endocytosis by nectin through afadin, Rapl, 120ctn. J Biol Chem. 2005. 280: 24095-24103.

94. Hotary K., Li X.Y., Allen E., Stevens S.L., Weiss S.J. A cancer cell metalloprotease triad regulates the basement membrane transmigration program. Genes Dev. 2006. 20 (19): 2673-2686.

95. Huber A.H., Stewart D.B., Laurents D.V., Nelson W.J., Weis W.I. The Cadherin cytoplasmic domain is unstructured in the absence of b- catenin. A possible mechanism for regulating Cadherin turnover. J Biol Chem. 2001. 276: 12301-12309.

96. Hulpiau P., van Roy F. Molecular evolution of the Cadherin superfamily. Int J Biochem Cell Biol. 2009. 41: 349-369.

97. Humphries J.D., Wang P., Streuli C., Geiger B., Humphries M.J., Ballestrem C. Vinculin controls focal adhesion formation by direct interactions with talin and actin. J Cell Biol. 2007. 179 (5): 1043-1057.

98. Hurlstone A., Clevers H. T-cell factors: turn-ons and turn-offs. EMBOJ. 2002. 21 (10): 23032311.

99. Hurteau G.J., Carlson J.A., Spivack S.D., Brock G.J. Overexpression of the microRNA hsa-miR-200c leads to reduced expression of transcription factor 8 and increased expression of E-cadherin. Cancer Res. 2007. 67: 7972-7976.

100. Ikenouchi J., Umeda K., Tsukita S., Furuse M., Tsukita S. Requirement of ZO-1 for the formation of belt-like adherens junctions during epithelial cell polarization. J Cell Biol. 2007. 176: 779-786.

101. Irie K., Shimizu K., Sakisaka T., Ikeda W., Takai Y. Roles and modes of action of nectins in cell-cell adhesion. Semin Cell Dev Biol. 2004. 15: 643-656.

102. Ivanov A.I., Hunt D., Utech M., Nusrat A., Parkos C.A. Differential roles for actin polymerization and a myosin II motor in assembly of the epithelial apical junctional complex. Mol Biol Cell. 2005. 16: 2636-2650.

103. Jaffe A.B., Hall A. Rho GTPases: biochemistry and biology. Annu Rev Cell Dev Biol. 2005. 21:247-69.

104. Janda E., Nevolo M., Lehmann K., Downward J., Beug H., Grieco M. Raf plus TGFb-dependent EMT is initiated by endocytosis and lysosomal degradation of E-cadherin. Oncogene. 2006. 25:7117-7130.

105. Kanai Y., Ushijima S., Tsuda H., Sakamoto M., Hirohashi S. Aberrant DNA methylation precedes loss of heterozygosity on chromosome 16 in chronic hepatitis and liver cirrhosis. Cancer Lett. 2000. 148: 73-80.

106. Karnoub A.E., Weinberg R.A. Ras oncogenes: split personalities. Mol Cell Biol. 2008. 9: 517531.

107. Kavanagh E., Buchert M., Tsapara A., Choquet A., Balda M.S., Hollande F., Matter K. Functional interaction between the ZO-1-interacting transcription factor ZONAB/DbpA and the RNA processing factor symplekin JCellSci. 2006. 119 (24): 5098-5105.

108. Kawajiri A., Itoh N., Fukata M., Nakagawa M., Yamaga M., Iwamatsu A., Kaibuchi K. Identification of a novel beta-catenin-interacting protein. Biochem Biophys Res Commun. 2000. 273 (2): 712-717.

109. Kavvanishi J., Kato J., Sasaki K., Fujii S., Watanabe N., Niitsu Y. Dysfunction of E-cadherin due to mutation of beta-catenin in a scirrhous gastric cancer cell line. Nippon Rinsho. 1995. 53 (7): 1590-1594.

110. Kim G.J., Yamada A., Nishida H. An FGF signal from endoderm and localized factors in the posterior-vegetal egg cytoplasm pattern the mesodermal tissues in the ascidian embryo. Development. 2000. 127 (13): 2853-2862.

111. Kimura K., Ito M., Amano M., Chihara K., Fukata Y., Nakafuku M., Yamamori B., Feng J., Nakano T., Okawa K., Iwamatsu A., Kaibuchi K. Regulation of myosin phosphatase by Rho and Rho-associated kinase (Rho-kinase). Science. 1996. 273 (5272): 245-248.

112. Kleer C.G., van Golen K.L., Braun T., Merajver S.D. Persistent E-cadherin expression in inflammatory breast cancer. Mod Pathol. 2001. 14: 458-464.

113. Klingelhofer J., Laur O.Y., Troyanovsky R.B., Troyanovsky S.M. Dynamic interplay between adhesive and lateral E-cadherin dimers. Mol Cell Biol. 2002. 22 (21): 7449-7458.

114. Klooster J.P., Evers E.E., Janssen L., Machesky L.M., Michiels F., Hordijk P., Collard J.G. Interaction between Tiaml and Arp2/3 complex links activation of Rac to actin polymerization. Biochem J. 2006. 397: 39-45.

115. Kobielak A., Fuchs E. a-catenin: at the junction of intercellular adhesion and actin dymamics. Mol Cell Biol. 2004. 5: 614-625.

116. Koizume S., Tachibana K., Sekiya T., Hirohashi S., Shiraishi M. Heterogeneity in the modification and involvement of chromatin components of the CpG island of the silenced human CDH1 gene in cancer cells. Nucleic Acids Res. 2002. 30: 4770-4780.

117. Kooistra M.R., Dub, N., Bos J.L. Rapl: a key regulator in cell-cell junction formation. J Cell Sci. 2007. 120: 17-22.

118. Korpal M., Lee E.S., Hu G., Kang Y. The miR-200 family inhibits epithelial-mesenchymal transition and cancer cell migration by direct targeting of E-cadherin transcriptional repressors ZEB1 and ZEB2. J Biol Chem. 2008. 283: 14910-14914.

119. Kyriakis J.M., App H., Zhang X., Banerjee P., Brautigan D.L., Papp U.R., Avruch J. Raf-1 activates'MAP kinase-kinase. Nature. 1992. 358: 417-421.

120. Larue L., Bellacosa A. Epithelial-mesenchymal transition in development and cancer: role of phosphatidylinositol 3' kinase/AKT pathways. Oncogene. 2005. 24: 7443-7454.

121. Leckband D., Sivasankar S. Mechanism of homophilic cadherin adhesion. Curr Opin Cell Biol. 2000. 12: 587-592.

122. Lecuit T. a-catenin mechanosensing for adherens junctions. Nat Cell Biol. 2010. Advance online publication: 522-524.

123. Li G., Satyamoorthy K., Herlyn M. N-Cadherin-mediated Intercellular Interactions Promote Survival and Migration of Melanoma Cells. Cancer Res. 2001. 61: 3819-3825.

124. Li X.-Y., Ota I., Yana I., Sabeh F., Weiss S.J. Molecular Dissection of the Structural Machinery Underlying the Tissue-invasive Activity of Membrane Type-1 Matrix Metalloproteinase. Mol Biol Cell. 2008. 19: 3221-3233.

125. Liang Y., Ridzon D., Wong L., Chen C. Characterization of microRNA expression profiles in normal human tissues. BMC Genomics. 2007. 8: 166.

126. Lien W.H., Gelfand V.I., Vasioukhin V. a-E-catenin binds to dynamitin and regulates dynactin-mediated intracellular traffic. J Cell Biol. 2008. 183: 989-997.

127. Ligon L.A., Holzbaur E.L. Microtubules tethered at epithelial cell junctions by dynein facilitate efficient junction assembly. Traffic. 2007. 8: 808-819.

128. Ligon L.A., Karki S., Tokito M., Holzbaur E.L. Dynein binds to b-catenin and may tether microtubules at adherens junctions. Nat Cell Biol. 2001. 3: 913-917.

129. Linder S. The matrix corroded: podosomes and invadopodia in extracellular matrix degradation. Trends Cell Biol. 2007. 17 (3): 107-117.

130. Lizarraga F.s Poincloux R., Romao M., Montagnac G., Le Dez G., Bonne I., Rigaill G., Raposo G., Chavrier P. Diaphanous-related formins are required for invadopodia formation and invasion of breast tumor cells. Cancer Res. 2009. 69 (7): 2792-2800.

131. Luo J.Q., Liu X., Hammond S.M., Colley W.C., Feig L.A., Frohman M.A., Morris A.J., Foster D.A. RalA interacts directly with the Arf-responsive, PIP2-dependent phospholipase Dl. Biochem Biophys Res Commun. 1997. 235 (3): 854-859.

132. Maekawa M., Ishizaki T.s Boku S., Watanabe N., Fujita A., Iwamatsu A., Obinata T., Ohashi K., Mizuno K., Narumiya S. Signaling from Rho to the Actin Cytosceleton Through Protein Kinases ROCK and LIM-kinase. Science. 1999. 285: 895-898.

133. Makrilia N., Kollias A., Manolopoulos L., Syrigos K. Cell Adhesion Molecules: Role and Clinical Significance in Cancer. Cancer Invest. 2009. 27: 1023-1037.

134. Martin T.A., Jiang W.G. "Loss of tight junction barrier function and its role in cancer metastasis. Biochim Biophys Acta. 2009. 1788: 872-891.

135. Martin T.A., Goyal A., Watkins G., Jiang W.G. Expression of the transcription factors snail, slug, and twist and their clinical significance in human breast cancer. Ann Surg Oncol. 2005. 12: 488-496.

136. Martin-Villar E., Megias D., Castel S., Yurrita M.M., Vilarö S., Quintanilla M. Podoplanin binds ERM proteins-to activate RhoA and promote epithelial-mesenchymal transition. J Cell Sci. 2006. 119 (21): 4541-4553.

137. Maul R.S., Song Y., Amann K.J., Gerbin S.C., Pollard T.D., Chang D.D. EPLIN regulates actin dynamics by cross-linking and stabilizing filaments. J Cell Biol. 2003. 160 (3): 399-407.

138. Meng W., Takeichi M. Adherens Junction: Molecular Architecture and Regulation. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2009. 1: a002899 (1-13).

139. Meng W., Mushika Y., Ichii T., Takeichi M. Anchorage of microtubule minus ends to adherens junctions regulates epithelial cell-cell contacts. Cell. 2008. 135: 948-959.

140. Michiels F., Habets G.G.M., Stam J.C., van der Kämmen R.A., Collard J.G. A role for Rae in Tiaml-induced membrane ruffling and invasion. Nature. 1995. 375: 338-340.

141. Miyakea Y., Inouea N., Nishimurab K., Kinoshitaa N., Hosoyac H., Yonemuraa S. Actomyosin tension is required for conect recruitment of adherens junction components and zonula occludens formation. Exp Cell Res. 2006. 312: 1637-1650.

142. Miyashita Y., Ozawa M. A dileucine motif in its cytoplasmic domain directs b-catenin-uncoupled E-cadherin to the lysosomq. J Cell Sci. 2007. 120: 4395-4406.

143. Montesano R., Saint-Vincent L., Drevon C., Tomatis L. Production of epithelial and mesenchymal tumors with rat liver cells transformed in vitro. Int J Cancer. 1975. 16: 550-558.

144. Moodie S.A., Willumsen B.M., Weber M.J., Wolfman A. Complexes of Ras.GTP with Raf-1 and mitogen-activated protein kinase kinase. Science. 1993. 260 (5114): 1658-1661.

145. Morin P.J., Sparks A.B., Korinek V., Barker N., Clevers H., Vogelstein B., Kinzler K.W. Activation of beta-catenin-Tcf signaling in colon cancer by mutations in beta-catenin or APC. Science. 1997. 275 (5307): 1787-790.

146. Nabeshima K., Inoue T., Shimao Y., Kataoka H., Koono M. Cohort migration of carcinoma cells: differentiated colorectal carcinoma cells move as coherent cell clusters or sheets. Histol Histopathol. 1999. 14 (4): 1183-1197.

147. Naora H., Montell D.J. Ovarian cancer metastasis: Integrating insights from disparate model organisms. Nat Rev Cancer. 2005. 5: 355-366.

148. Narumiya S., Tanji M., Ishizaki T. Rho signaling, ROCK and mDial, in transformation, metastasis and invasion. Cancer Metastasis Rev. 2009. 28 (1-2): 65-76.

149. Niessen C.M., Gottardi C.J. Molecular components of the Adherens Junction. Biochim Biophys Acta. 2008. 1778: 562-571.

150. Noren N.K., Liu B.P., Burridge K., Kreft B. pl20 Catenin Regulates the Actin Cytoskeleton via Rho Family GTPases. J Cell Biol. 2000. 150 (3): 567-580.

151. Ohkubo T., OzawaM. The transcription factor Snail downregulates the tight junction components independently of E-cadherin downregulation. J Cell Sci. 2003. 117: 1675-1685.

152. Ohta Y., Suzuki N., Nakamura S., Hartwig J.H., Stossel T.P. The small GTPase RalA Targets filamin to induse filopodia. Proc Natl Acad Sci USA 1999. 96: 2122-2128.

153. Oliveira C., Seruca R., Carneiro F. Genetics, pathology, and clinics of familial gastric cancer. Int J Surg Pathol 2006. 14:21-33.

154. Olson M.F., Sahai E. The actin cytoskeleton in cancer cell motility. Clin Exp Metastasis. 2009. 26 (4): 273-287.

155. Onder T.T., Gupta P.B., Mani S.A., Yang J., Lander E.S., Weinberg R.A. Loss of E-Cadherin Promotes Metastasis via Multiple Downstream Transcriptional Pathways. Cancer Res. 2008. 68: 3645-3654.

156. Overduin M., Harvey T.S., Bagby S., Tong K.I., Yau P., Takeichi M., Ikura M. Solution structure of the epithelial cadherin domain responsible for selective cell adhesion. Science. 1995. 267 (5196): 386-389.

157. Ozawa M., Kemler R. Correct proteolytic cleavage is required for the cell adhesive function of uvomorulin. J Cell Biol. 1990. Ill: 1645-1650.

158. Ozdamar B., Bose R., Barrios-Rodiles M., Wang H.R., Zhang Y., Wrana J.L. Regulation of the polarity protein Par6 by TGFbeta receptors controls epithelial cell plasticity. Science. 2005. 307 (5715): 1603-1609.

159. Palacios F., Price L., Schweitzer J., Collard J.G., D'souza-Schorey C. An essential role for ARF6-regulated membrane traffic in adherens junction turnover and epithelial cell migration. EMBOJ. 2001.20:4973-4986.

160. Palacios J., Gamallo C. Mutations in the p-Catenin Gene (CTNNB1) in Endometrioid Ovarian carcinomas. Cancer Res. 1998. 58: 1344-1347.

161. Palamidessi A., Frittoli E., Garre M., Faretta M., Mione M., Testa I., Diaspro A., Lanzetti L., Scita G., Di Fiore P.P. Endocytic trafficking of Rac is required for the spatial restriction of signaling in cell migration. Cell. 2008. 134 (1): 135-147.

162. Pannekoek W-J., Kooistra M.R.H., Zwartkruis F.J.T., Bos J.L. Cell-cell junction)formation: The role of Rapl and Rapl guanine nucleotide exchange factors. Biochim Biophys Acta. 2009. 1788: 790-796.

163. Panorchan P., Thompson M.S., Davis K.J., Tseng Y., Konstantinopoulos K., Wirtz D. Single-molecule analysis of cadherin-mediated cell-cell adhesion. J Cell Sci. 2006. 119: 66-74.

164. Park B.-K., Zeng X., Glazer R.I. Aktl Induces Extracellular Matrix Invasion and Matrix Metalloproteinase-2 Activity in Mouse Mammary Epithelial Cells. Cancer Res. 2001. 62: 76477653.

165. Park S.M., Gaur A.B., Lengyel E., Peter M.E. The miR-200 family determines the epithelial phenotype of cancer cells by targeting the E-cadherin repressors ZEB1 and ZEB2. Genes Dev. 2008. 22: 894-907.

166. Paterson A.D., Parton R.G., Ferguson C., Stow J.L., Yap A.S. Characterization of E-cadherin endocytosis in isolated MCF-7 and Chinese hamster ovary cells: The initial fate of unbound E-cadherin. J Biol Chem. 2003. 278: 21050-21057.

167. Pawlak G., Helfman D.M. Post-transcriptional Down-regulation of ROCKI/Rho-kinase through an MEK-dependent Pathway Leads to Cytoskeleton Disruption in Ras-transformed Fibroblasts. MolBiol Cell. 2002. 13: 336-247.

168. Pece S., Gutkind J.S. E-cadherin and Hakai: signalling, remodeling or destruction? Nat Cell Biol. 2002. 4 (4): E72-74.

169. Peinado H., Quintanilla M., Cano A. Transforming growth factor beta-1 induces snail transcription factor in epithelial cell lines: mechanisms for epithelial mesenchymal transitions. J Biol Chem. 2003. 278 (23): 21113-21123.

170. Peng X., Cuff L.E., Lawton C.D., DeMali K.A. Vinculin regulates cell-surface E-cadherin expression by binding to p-catenin. J Cell Sci. 2010. 123 (4): 567-577.

171. Perez-Moreno M.A., Locascio A., Rodrigo I., Dhondt G., Portillo F., Nieto M.A., Cano A. A new role for E12/E47 in the repression of E-cadherin expression and epithelial-mesenchymal transitions. J Biol Chem. 2001. 276 (29): 27424-27431.

172. Perl A.K.,Wilgenbus P., Dahl U., Semb H., Christofori G. A causal role for E-cadherin in the transition from adenoma to carcinoma. Nature. 1998. 392: 190-193.

173. Poincloux R., Lizarraga F., Chavrier P. Matrix invasion by tumour cells: a focus on MT1-MMP trafficking to invadopodia. J Cell Sci. 2009. 122: 3015-3024.

174. Polakis P. Mutations in the APC gene and their implications for protein structure and function. Curr Opin Genet Dev. 1995. 5 (1): 66-71.

175. Polakis P. Wnt signaling and cancer. Genes Dev. 2000. 14 (15): 1837-1851.

176. Pollock C.B., Shirasawa S., Sasazuki T., Kolch W., Dhillon A.S. Oncogenic K-KAS Is Required to Maintain Changes in Cytoskeletal Organization, Adhesion, and Motility in Colon Cancer Cells. Cancer Res. 2005. 65 (4): 1244-1250.

177. Poser I., Dominguez D., de Herreros A.G., Varnai A., Buettner R., Bosserhoff A.K. Loss of E-cadherin expression in melanoma cells involves up-regulation of the transcriptional repressor Snail. J Biol Chem. 2001. 276 (27): 24661-24666.

178. Rajagopalan H., Bardelli A., Lengauer C., Kinzler K.W., Vogelstein B., Velculescu V.E. Tumorigenesis: RAF/RAS oncogenes and mismatch-repair status. Nature. 2002. 418 (6901): 934.

179. Remade A.G., Rozanov D.V., Baciu P.C., Chekanov A.V., Golubkov V.S., Strongin A.Y. The transmembrane domain is essential for the microtubular trafficking of membrane type-1 matrix metalloproteinase (MT1-MMP). J Cell Sci. 2005. 118 (21): 4975-4984.

180. Retta S.F., Balzac F., Avolio M. Rapl: a turnabout for the crosstalk between cadherins and integrins. Eur op J Cell Biol. 2006. 85: 283-293.

181. Ridley A.J. Rho GTPases and actin dynamics in membrane protrusions and vesicle trafficking. TRENDS Cell Biol. 2006. 16 (10): 522-529.

182. Risinger J.I., Berchuck A., Kohler M.F., Boyd J. Mutations of the E-cadherin gene in human gynecologic cancers. Nat Genet. 1994. 7: 98-102.

183. Rodenhuis S. ras and human tumors. Semin Cancer Biol. 1992. 3 (4): 241-7.

184. Rosivatz E., Becker I., Specht K., Fricke E., Luber B., Busch R., Hofler H., Becker K.F. Differential expression of the epithelial-mesenchymal transition regulators Snail, SIP1, and Twist in gastric cancer. Am J Pathol. 2002. 161: 1881-1891.

185. Rubinfeld B., Robbins P., El-Gamil M. Albert I., Porfiri E., Polakis P. Stabilization of beta-catenin by genetic defects in melanoma cell lines. Science. 1997. 275 (5307): 1790-1792.

186. Sabeh F., Shimizu-Hirota R., Weiss S.J. Protease-dependent versus -independent cancer cell invasion programs: three-dimensional amoeboid movement revisited. J Cell Biol. 2009. 185 (1): 119.

187. Sanz-Moreno V., Gadea G., Ahn J., Paterson H., Marra P., Pinner S., Sahai E., Marshall C.J. Rac activation and inactivation control plasticity of tumor cell movement. Cell. 2008. 135 (3): 510523.

188. Sayegh T.Y. E., Kapus A., McCulloch C.A. Beyond the epithelium: Cadherin function in fibious connective tissues. FEBS Lett. 2007. 581: 167-174.

189. Schaeffer H.J., Weber M.J. Mitogen-Activated Kinases: Specific Messages from Ubiquitous Messengers. Mol Cell Biol. 1999.19 (4): 2435-2444.

190. Shen Y., Chen C., Ichikawa H., Goldberg G.S. Src Induces Podoplanin Expression to Piomote Cell Migration. JBiolChem. 2010. 285 (13): 9649-9656.

191. Shen Y., Hirsch D.S., Sasiela C.A., Wu W.J. Cdc42 regulates E-cadherin ubiquitination and degradation through an epidermal growth factor receptor to Src-mediated pathway. J Biol Chem. 2008.283: 5127-5137.

192. Shields J.M., Pruitt K., McFall A., Shaub A., Der C.J. Understanding Ras: 'it ain't over 'til it's over'. Trends Cell Biol. 2000. 10: 147-154.

193. Shin K., Fogg V.C., Margolis B. Tight junctions and cell polarity. Annu Rev Cell Dev Biol. 2006. 22: 207-235.

194. Shore E.M., Nelson W.J. Biosynthesis of the cell adhesion molecule uvomorulin (E-cadherin) in Madin- Darby Canine Kidney epithelial cells. J Biol Chem. 1991. 266: 19672-19680.

195. Smith S.C., Theodorescu D. The Ral GTPase pathway in metastatic bladder cancer: Key mediator and therapeutic target. Urol Oncol. 2009. 27: 42-47.

196. Soares P., Berx G., van Roy F., Sobrinho-Simoes M. E-cadherin gene alterations aie rare events in thyroid tumors. Int J Cancer. 1997. 70: 32-38.

197. Sodek K.L., Ringuette M.J., Brown T.J. MT1-MMP is the critical determinant of matrix degradation and invasion by ovarian cancer cells. Br J Cancer. 2007. 97 (3): 358-367.

198. Stachowiak M.K., Maher P.A., Stachowiak E.K. Integrative nuclear signaling in cell development—a role for FGF receptor-1. DNA Cell Biol. 2007. 26 (12): 811-826.

199. Stehbens S.J., Paterson A.D., Crampton M.S., Shewan A.M., Ferguson C., Akhmanova A., Parton R.G., Yap A.S. Dynamic microtubules regulate the local concentration of E-cadherin at cell-cell contacts. J Cell Sci. 2006. 119: 1801-1811.

200. Strathdee G. Epigenetic versus genetic alterations in the inactivation of Е-cadherin. Semin Cancer Biol. 2002. 12 (5): 373-379.

201. Stromskaya T.P., Grigorian I.A., Ossovskaya V.S., Rybalkina E.Y., Chumakov P.M., Kopnin B.P. Cell-specific effects of Ras oncogene and protein kinase agonist TPA on P-glycoprotein function. FEBSLett. 1995. 368: 373-376.

202. Strumane K., Berx G., van Roy F. Cadherins in cancer. In Cell adhesion (ed. Behrens J., Nelson J.), Handbook of Experimental Pharmacology. 2004. 165: 69-103.

203. Stylli S.S., Kaye A.H., Lock P. Invadopodia: at the cutting edge of tumour invasion. J Clin Neurosci. 2008. 15 (7): 725-37.

204. Sundfeldt K. Cell-cell adhesion in the normal ovary and ovarian tumors of epithelial origin; an exception to the rule. Mol Cell Endocrinol. 2003. 202: 89-96.

205. Suyama K., Shapiro I., Guttman M., Hazan R.B. A signaling pathway leading to metastasis is controlled by N-cadherin and the FGF receptor. Cancer Cell. 2002. 2: 301-314.

206. Suzuki A., Ishiyama C., Hashiba K., Shimizu M., Ebnet K., Ohno S. aPKC kinase activity is required for the asymmetric differentiation of the premature junctional complex during epithelial cell polarization. J Cell Sci 2002. 115 (18): 3565-3573.

207. Taddei I., Piazzini M., Bartoletti R., Dal Canto M., Sardi I. Molecular alterations of E-cadherin gene: Possible role in human bladder carcinogenesis. Int J Mol Med. 2000. 6: 201-208.

208. Tarin D., Thompson E.W., Newgreen D.F. The fallacy of epithelial mesenchymal transition in neoplasia Cancer Res. 2005. 65 (14): 5996-6000.

209. Theisen C.S., Wahl L.K.III, Johnson K.R., Wheelock M.J. NHERF Links the N-Cadherin/Catenin Complex to the Platelet-derived Growth Factor Receptor to Modulate the Actin Cytoskeleton and Regulate Cell Motility. Mol Biol Cell. 2007. 18: 1220-1232.

210. Thoreson M.A., Anastasiadis P.Z., Daniel J.M., Ireton R.C., Wheelock M.J., Johnson K.R., Hummingbird D.K., Reynolds A.B. Selective uncoupling of pl20(ctn) from E-cadherin disrupts strong adhesion. J Cell Biol. 2000. 148 (1): 189-202.

211. Tkach V., Tulchinsky E., Lukanidin E., Vinson C., Bock E., Berezin V. Role of the Fos family members, c-Fos, Fra-1 and Fra-2, in the regulation of cell motility. Oncogene. 2003. 22 (32): 5045-5054.

212. Vecsey-Semjen В., Becker K.F., Sinski A., Blennow E., Vietor I., Zatloukal K., Beug H., Wagner E., Huber L.A. Novel colon cancer cell lines leading to better understanding of the diversity of respective primary cancers. Oncogene. 2002. 21: 4646—4662.

213. Vega F.M., Ridley A.J. Rho GTPases in cancer cell biology. FEBSLett. 2008. 582 (14): 20932101.

214. Verde P., Casalino L., Talotta F., Yaniv M., Weitzman J.B. Deciphering AP-1 Function in Tumorigenesis. Cell Cycle. 2007. 6 (21): 2632-2639.

215. Vial E., Sahai E., Marshall C.J. ERK-MAPK signaling coordinately regulates activity of Racl and RhoA for tumor cell motility. Cancer Cell. 2003. 4 (1): 67-79.

216. Vignjevic D., Montagnac G. Reorganisation of the dendritic actin network during cancer cell migration and invasion. Semin Cancer Biol. 2008. 18 (1): 12-22.

217. Vleminckx K., Vakaet L. Jr., Mareel M., Fiers W., van. Roy F. Genetic manipulation of E-cadherin expression by epithelial tumor cells reveals an invasion suppressor role. Cell. 1991. 66 (1): 107-119.

218. Vojtek A.B., Hollenberg S.M., Cooper J.A. Mammalian Ras interacts directly with the serine/threonine kinase Raf. Cell. 1993. 74 (1): 205-214.

219. Wang Z., Wade P., Mandell K.J., Akyildiz A., Parkos C.A., Mrsny R.J., Nusrat A. Raf 1 represses expression of the tight junction protein occludin via activation of the zinc-finger transcription factor slug. Oncogene. 2007. 26: 1222-1230.

220. Warne P.H., Viciana P.R., Downward J. Direct interaction of Ras and the amino-terminal region of Raf-1 in vitro. Nature. 1993. 364 (6435): 352-355.

221. Wheelock M.J., Shintani Y., Maeda M., Fukumoto Y., Johnson K.R. Cadherin switching. J Cell Sci. 2008. 121 (6): 7 27-735.

222. Wicki A., Christofori G. The potential lole of podoplanin in tumour invasion. Br J Cancer. 2007. 96: 1-5.

223. Wicki A., Lehembre F., Wick N., Hantusch B., Kerjaschki D., Christofori G. Tumor invasion in the absence of epithelial-mesenchymal transition: Podoplanin-mediated remodeling of the actin cytoskeleton. Cancer Cell. 2006. 9: 261-272.

224. Wijnhoven B.P.L, de Both N.J., van Dekken H., Tilanus H.W., Dinjens W.N.M. E-cadherin gene mutations are rare in adenocarcinomas of the oesophagus. Br J Cancer. 1999. 80: 1652-1657.

225. Wildenberg G.A., Dohn M.R., Carnahan R.H., Davis M.A., Lobdell N.A., Settleman J., Reynolds A.B. pl20-catenin and pl90RhoGAP regulate cell-cell adhesion by coordinating antagonism between Rac and Rho. Cell. 2006. 127: 1027-1039.

226. Wolf К., Wu Y.I., Liu Y., Geiger J., Tarn E., Overall C., Stack M.S., Friedl P. Multi-step pericellular proteolysis controls the transition from individual to collective cancer cell invasion. Nat Cell Biol. 2007. 9 (8): 893-904.

227. Xiao K., Allison D.F., Buckley K.M., Kottke M.D., Vincent P.A., Faundez V., Kowalczyk A.P. Cellular levels» of pl20 catenin function as a set point for cadherin expression levels in microvascular endothelial cells. J Cell Biol. 2003. 163: 535-545.

228. Xiao K., Garner J., Buckley K.M., Vincent P.A., Chiasson C.M., Dejana E., Faundez V., Kowalczyk A.P. pl20- Catenin regulates clathrin-dependent endocytosis of VE-cadherin. Mol Biol Cell. 2005. 16:5141-5151.

229. Xiao K„ Oas R.G., Chiasson C.M., Kowalczyk, A.P. Biochim Biophys Acta. 2007. 1773: 816.

230. Yamada S., Nelson W.J. Localized zones of Rho and Rac activities drive initiation and expansion of epithelial cellcell adhesion .J Cell Biol 2007. 178: 517-527.

231. Yamada S., Pokutta S., Drees F., Weis W.I., Nelson W.J. Deconstructing the cadherin-catenin-actin complex. Cell. 2005. 123: 889-901.

232. Yamazaki D., Oikawa Т., Takenawa T. Rac-WAVE-mediated actin reorganization is required for organization and maintenance of cell-cell adhesion. J Cell Science. 2007. 120: 86-100.

233. Yang J., Mani S.A., Donaher J.L., Ramaswamy S., Itzykson R.A., Come C., Savagner P., Gitelman I., Richardson A., Weinberg R.A. Twist, a master regulator of morphogenesis, plays an essential role in tumor metastasis. Cell. 2004. 117: 927-939.

234. Yang N., Higuchi O., Ohashi K., Nagata K., Wada A., Kangawa K., Nishida E., Mizuno K. Cofilin phosphorylation by LIM-kinase 1 and its role in Rac-mediated actin reorganization. Nature. 1998.393: 809-812.

235. Yap A.S., Niessen C.M., Gumbiner B.M. The juxtamembrane region of the cadherin cytoplasmic tail supports lateral clustering, adhesive strengthening, and interaction with pl20ctn. J Cell Biol. 1998. 141: 779-789.

236. Yeaman C., Grindstaff K.K., Nelson W.J. Mechanism of recruiting Sec6/8 (exocyst) complex to the apical junctional complex during polarization of epithelial cells. J Cell Sci. 2004. 117 (4): 559-570.

237. Yilmaz M., Christofori G. Mechanisms of Motility in Metastasizing Cells. Mol Cancer Res. 2010. 8 (5): 629-642.

238. Yokoyama S., Tachibana K., Nakanishi H., Yamamoto Y., Irie K., Mandai K., Nagafuchi A., Monden M., Takai Y. Alpha-catenin-independent recruitment of ZO-1 to nectin-based cell-cell adhesion sites through afadin. Mol Biol Cell 2001. 12: 1595-1609.

239. Yonemura S., Wada Y., Watanabe T., Nagafuchi A., Shibata M. a-Catenin as a tension transducer that induces adherens junction development. Nat Cell Biol. 2010. 12 (6): 533-542.

240. Yonemura S., Itoh M., Nagafuchi A., Tsukita S. Cell-to-cell adherens junction formation and actin filament organization: Similarities and differences between non-polarized fibroblasts and polarized epithelial cells. J Cell Sei. 1995. 108: 127-142.

241. Yoshiura K., Kanai Y., Ochiai A., Shimoyama Y., Sugimura T., Hirohashi S. Silencing of the E-cadherin invasion- suppressor gene by CpG methylation in human carcinomas. Proc Natl Acad Sei USA. 1995. 92: 7416-7419.

242. Zhong C., Kinch M.S. Burridge K. Rho-stimulated Contractility Contributes to the Fibroblastic Phenotipe of Ras-transformed Epithelial Cells. Mol Biol Cell. 1997. 8: 2329-2344.

243. Zhou B.P., Deng J., Xia W., Xu J., Li Y.M., Gunduz M., Hung M.C. Dual regulation of Snail by GSK-3beta-mediated phosphorylation in control of epithelial-mesenchymal transition. Nat Cell Biol. 2004.6(10): 931-940.

244. Zondag G.C.M., Evers E.E., ten Klooster J.P., Janssen L., van der Kämmen R.A., Collard J.G. Oncogenic Ras Downregulates Rae Activity, which Leads to Increased Rho Activity and Epithelial-Mesenchimal Transition. J Cell Biol. 2000. 149 (4): 775-781.

245. Автор выражает глубочайшую признательность заведущему лабораторией механизмов канцерогенеза НИИ канцерогенеза РОНЦ им. Блохина РАМН профессору Юрию Марковичу Васильеву за ценные советы и продуктивное обсуждение работы на различных ее этапах.