Изменения актинового цитоскелета и динамики клеточного края, определяющие характер клеточной миграции трансформированных фибробластов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат биологических наук Ломакина, Мария Евгеньевна

• Ломакина, Мария Евгеньевна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Ломакина, Мария Евгеньевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

Цели и задачи исследования.

Научная новизна и практическая ценность работы.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Организация актинового цитоскелета фибробластов.

1.1. Актин — основной белок микрофиламентов.

1.2. Белки, индуцирующие полимеризацию актина.

1.3. Белки, ассоциированные с актином.

1.4. Распределение актина в подвижной клетке (фибробласте).

1.5. Зональность организации актина на активном крае движущегося фибробласта

1.6. Взаимодействие актинового цитоскелета с фокальными контактами.

1.7. Регуляция перестроек актинового цитоскелета и клеточного движения.

1.7.1. Малые ГТФазы семейства Rho.

1.7.2. Семейство WASP.

2. Цитоскелет, морфология, и движение трансформированных фибробластов.

2.1. Способы миграции трансформированных клеток.

2.1.1. Коллективная миграция.

2.1.2. Мезенхимальный способ миграции.

2.1.3. Амебоидный способ миграции.

2.1.4. Пластичность, как свойство опухолевых клеток.

2.2. Нарушение структуры и функции актиновых пучков и фокальных контактов.

2.3. Образование специфических мембранных структур.

2.4. Регуляция миграции трансформированных клеток.

3. Описание используемых в работе моделей трансформации.

3.1. Ras-трансформация.

3.2. Трансформация клеток вирусом SV40.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

1. Клеточные культуры.

2. Иммуноблотгинг.

3. Флуоресцентное окрашивание и микроскопия.

4. Прижизненное наблюдение и микрофотосъемка.

5. Анализ характера псевдоподиальной активности.

6. Морфометрический анализ клеточной формы.

7. Исследование клеточной миграции.

8. Конфокальная микроскопия и методы обработки полученных результатов.

9. Платиновые реплики и электронная микроскопия.

РЕЗУЛЬТАТЫ

ГЛАВА 1. Ras-трансформация.

1.1. Морфологическое описание исследуемых клеточных культур 10(3) и 10(3)RAS

1.2. Строение актинового цитоскелета и ассоциированных с ним структур у контрольных и Ras-трансформированных фибробластов.

1.3. Распределение и характер псевдоподиальной активности.

1.4. Исследование динамики ведущего активного края контрольных и Ras-трансформированных фибробластов.

1.5. Анализ локомоторного поведения контрольных и Ras-трансформированных фибробластов.

ГЛАВА 2. 8У40-трансформация.

2.1. Морфологическое описание клеточных культур MRC-5, MRC-5V1 и MRC-5V

2.2. Строение актинового цитоскелета и ассоциированных с ним структур у контрольных и 8У40-трансформированных фибробластов.

2.3. Распределение и характер псевдоподиальной активности.

2.4. Исследование динамики ведущего активного края контрольных и SV40-трансформированных фибробластов.

2.5. Ультраструктура актинового цитоскелета на краю клетки у контрольных и 8У40-трансформированыых фибробластов.

2.6. Анализ локомоторного поведения контрольных и 8У40-трансформированных фибробластов.

ГЛАВА 3. Исследование трансформации на модели линии фибросаркомы человека НТ-1080.

3.1. Морфологическое описание исследуемых клеточных культур.

3.2. Строение актинового цитоскелета и ассоциированных с ним структур у контрольных подкожных фибробластов и клеток фибросаркомы НТ-1080.

3.3. Распределение и характер псевдоподиальной активности.

3.4. Исследование динамики ведущего активного края контрольных фибробластов и клеток фибросаркомы НТ-1080.

3.5. Анализ локомоторного поведения контрольных подкожных фибробластов и клеток фибросаркомы НТ-1080.

ОБСУЖДЕНИЕ

1. Изменение актинового цитоскелета фибробластов при трансформации и его эффект на морфологию клетки.

2. Перераспределение и реорганизация псевдоподиальной активности в результате трансформации.

2.1. Отсутствие "истинно стабильного" клеточного края у трансформированных фибробластов и изменение ультраструктуры актинового цитоскелета.

2.2. Характерные изменения в динамике активного края трансформированных клеток.

3. Изменение локомоторного поведения фибробластов в результате трансформации: приобретение способности к «поисковому» движению и инвазии.

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изменения актинового цитоскелета и динамики клеточного края, определяющие характер клеточной миграции трансформированных фибробластов»

Актуальность проблемы

Способность клеток опухоли к инвазии и метастазированию является одной из основных причин смертности людей, страдающих от онкологических заболеваний. Приобретение клеткой такого рода способностей является следствием того, что в процессе трансформации и опухолевой прогрессии нарушаются не только механизмы нормальной пролиферации клеток, но и их локомоторная активность. Изучение механизмов подвижности клетки и их нарушений в результате трансформации является одной из важнейших задач современной клеточной биологии.

На клеточном уровне основой возникновения этих свойств являются генетические изменения, приводящие к нарушению регуляции адгезии и подвижности клеток (Yamazaki et al., 2005). Установлено, что в этих процессах определяющую роль играют перестройки цитоскелетных структур.

Трансформированные клетки существенно отличаются от нормальных по своей морфологии и организации цитоскелета (Bershadsky and Yasiliev, 1988; Mani et al, 2008; Polyak and Weinberg, 2009; Vasiliev and Gelfand, 1981). Изменения цитоскелета имеют большое значение для развития фенотипа трансформированных клеток с инвазивным поведением. В частности, для многих типов трансформированных клеток описана редукция стресс-фибрилл, сопряженная с нарушением созревания контактных структур (Ровенский и Васильев, 2004; Qui, 1997). Такая организация цитоскелета часто коррелирует с повышением локомоторной активности и/или метастатического потенциала опухолевых клеток (Pokorna et al., 1994, Sachai and Marshall, 2003).

Однако вопрос о том, каким образом описанные цитоскелетные перестройки приводят к изменению характера клеточного движения, и какие именно изменения являются определяющими в приобретении клеткой инвазивного фенотипа остается неизвестным.

Хорошей моделью для исследования механизмов клеточного движения и анализа реорганизаций цитоскелета, определяющих форму клеток и характер миграции в норме и при неопластической трансформации является исследование миграции фибробластов. Фибробласты - один из основных морфологических типов клеток, характеризующийся высокой подвижностью.

Для фибробластов характерен мезенхимальный способ передвижения. Это движение одиночных клеток, при котором инициальным шагом является формирование так называемого ведущего края клетки, где происходит выбрасывание отростков и образование контактов с внеклеточным матриксом. В недавних исследованиях было показано, что ведущий край клетки во многом определяет характер и направленность ее движения. Так повышение уровня активности малой ГТФазы Rae приводит к появлению дополнительных участков псевдоподиальной активности у движущихся клеток и усилению их ненаправленной миграции (Pankov et al, 2005). Строение и характер формирования ведущего края клетки при трансформации изучены слабо. Исследование изменений, происходящих в строении цитоскелета и динамике ведущего края при трансформации, бесспорно, позволит лучше понять механизмы инвазии и метастазирования.

Цели и задачи исследования

Целью настоящей работы является исследование изменений в распределении и динамике псевдоподиальной активности, возникающих у движущихся фибробластов в результате неопластической трансформации; выявление особенностей ультраструктуры актинового цитоскелета трансформированных клеток, и анализ связи этих изменений с приобретением клеткой инвазивного фенотипа.

В соответствии с указанной целью были поставлены следующие экспериментальные задачи:

1. Описать характер распределения псевдоподиальной активности и динамику активного края у нормальных и трансформированных фибробластов.

2. Проанализировать изменения актинового цитоскелета и адгезионных структур у фибробластов с разной степенью трансформации. Особое внимание обратить на различия в ультраструктуре актинового цитоскелета активного края.

3. Оценить миграционную способность и описать характер движения трансформированных клеток на двумерном и трехмерном субстрате в сравнении с клетками контрольных линий.

4. Выявить какие из изменений цитоскелета, возникающие в результате трансформации, играют ключевую роль в приобретении клеткой способности к инвазии.

Научная новизна и практическая ценность работы

Необходимость исследований молекулярных и клеточных механизмов трансформации и приобретения опухолевыми клетками инвазивных способностей не подлежит сомнению.

Несмотря на огромный интерес к этой проблеме и достижения последних лет многие вопросы остаются неясными. В то время как довольно подробно исследованы перестройки цитоскелета на ведущем крае, лежащие в основе движения нормальных клеток, мало внимания до сих пор было уделено исследованию активного края трансформированных клеток. Изменения в строении цитоскелета, распределении и динамике клеточного края и регуляторные пути при развитии инвазивного фенотипа мало изучены. Отсутствуют работы, посвященные сравнительному анализу характера и динамики псевдоподиальной активности и локомоторного поведения трансформированных и нетрансформированных фибробластов.

Мы впервые в мире поставили перед собой задачу подробно оценить изменения динамики и распределения псевдоподиальной активности при трансформации и сопоставить их с изменениями, происходящими в ультраструктуре актинового цитоскелета ведущего края опухолевых клеток (которые также не были описаны ранее).

Поставленные вопросы очень важны и дают возможность более точно оценить вклад отдельных морфологических и динамических изменений, вызванных трансформацией, в формирование инвазивного клеточного фенотипа и выявить, какие особенности цитоскелета трансформированных клеток лежат в основе этих изменений.

Реализация поставленных задач стала возможной благодаря использованию нами широкого спектра уникальных современных методов исследования, а именно: иммунофлуоресцентной, конфокальной и электронной микроскопии, прижизненного наблюдения за клетками при помощи дифференционно-интерференционного контраста (Б1С), а также использования различных программ для статистической обработки полученных результатов.

Одной из поставленных задач, очень важных для понимания процессов инвазии, стало изучение локомоторного поведения трансформированных клеток. Вопросам регуляции движения опухолевых клеток уделяется много внимания, но в настоящее время большинство исследований проводится на молекулярном уровне с целой популяцией клеток. Мы впервые в мире поставили перед собой задачу комплексно оценить изменения цитоскелета, динамики и распределения активного края и характера миграции индивидуальных трансформированных клеток, т. е. определить взаимосвязь между всеми наблюдаемыми явлениями.

Еще одной особенностью нашей работы, является то, что мы использовали для исследования различные системы трансформации и изучали их параллельно, что дало возможность анализировать изменения, происходящие в клетках на разных стадиях неопластической трансформации. Во-первых, мы проводили свои исследования на модели моноонкогенной Ras—трансформации, которая позволяет оценить изменения, происходящие с клетками при мутации лишь одного конкретного гена, что очень удобно для понимания молекулярных механизмов этих изменений. Во-вторых, мы использовали модель 8У40-трансформации, как пример вирусной трансформации, вызывающей более сложные генетические, а, как следствие, и морфологические изменения у клеток. И, наконец, в качестве третьей модели трансформации нами была использована опухолевая линия клеток фибросаркомы НТ-1080, которая замечательна в первую очередь тем, что проявляет способность к инвазии и является прекрасным примером «полноценно-измененных» опухолевых клеток. Параллельное исследование этих трех систем позволило нам сравнить все изменения, происходящие с клетками, при каждом из типов морфологической трансформации и выявить общие закономерности, характерные для неопластической трансформации в целом, а также проанализировать различия и оценить вклад каждого из выявленных признаков в формирование у клеток способности к инвазии.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Ключевую роль в изменении и поддержании формы клеток и их движении играет цитоскелет. Он представлен тремя типами структур: актиновыми микрофиламентами, микротрубочками и промежуточными филаментами, среди которых именно система актина, перестройки которой являются движущей силой в процессе движения клетки, требует наиболее подробного рассмотрения.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Ломакина, Мария Евгеньевна

выводы

1. Впервые показано, что трансформация клеток приводит к существенному перераспределению краевой активности у фибробластов. У ^трансформированных клеток активный край сосредоточен на переднем конце клетки, и есть хорошо выраженные стабильные участки края. У трансформированных и опухолевых клеток относительная длина активного края существенно возрастает, и практически нет стабильных краев.

2. Перераспределение краевой активности сопряжено с изменением строения актинового цитоскелета ведущего края. Наряду с исчезновением стресс-фибрилл и крупных фокальных контактов увеличивается толщина ведущего края клетки в основном за счет формирования раффлов на дорзальной стороне клетки.

3. Исследование ультраструктуры актинового цитоскелета показало, что актиновая сеть в ламеллиподии становится менее регулярной, наблюдается большое количество «дырок» в подмембранном слое микрофиламентов. Краевой актиновый пучок в боковых и хвостовой частях клетки существенно редуцирован и не обеспечивает стабильность клеточного края.

4. При трансформации клеток существенно изменяется не только распределение, но и характер псевдоподиальной активности: протрузии на переднем крае становятся более мелкими, а частота их образования и частота образования раффлов значительно возрастает. Эти изменения коррелируют с изменениями строения актиновой сети ламеллиподии, а также с отсутствием полноценных контактов клетки с субстратом.

5. В результате трансформации изменяется характер миграции клеток. Движение одиночных трансформированных клеток носит менее направленный характер и скорость их миграции падает, в основном в результате отсутствия поляризации активности на ведущем крае. Одновременно появляется и/или усиливается способность к трехмерной миграции через поры камеры Бойдена.

6. Трансформированные клетки приобретают способность инвазировать матригель, однако, мутации одного гена гаэ недостаточно для приобретения инвазивных свойств. Способность к инвазии среди изученных клеточных линий увеличивается параллельно с нарастанием указанных изменений актинового цитоскелета, возрастанием краевой активности и уменьшением направленности движения клеток.

7. Перераспределение псевдоподиальной активности, вызванное изменениями структуры актинового цитоскелета, в результате которого трансформированные клетки легко меняют направление движения, является определяющим в проявлении способности опухолевых клеток к инвазии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Ломакина, Мария Евгеньевна, 2010 год

1. Альберте А., Брей Д., Льюис Р. и др. Молекулярная биология клетки (в 3 т.), Т. 2. М: Мир, 1994.

2. Алыитейн А.Д. Вирусный канцерогенез и роль вирусов в возникновении опухолей человека//Канцерогенез. М: Медицина. 2004. С. 251-361.

3. Ваулина М.Е. и Александрова А.Ю. Влияние экспрессии онкогена N-Ras на псевдоподиальную активность фибробластов при их движении // Цитология. 2006. Т. 48(9). С. 749-750.

4. Добринских Е. А. Изучение участия систем микротрубочек и актиновых филаментов в процессе движения фибробластов Автореферат на соискание ученой степени доктора биологических наук. Москва, 2007.

5. Копнин Б.П. Основные свойства неопластической клетки и базовые механизмы их возникновения// Канцерогенез. М.: Медицина. 2004.С. 86-102.

6. Ломакина М.Е. и Александрова А.Ю. Анализ изменений, вызываемых экспрессией онкогена N-RAS в характере и распределении псевдоподиальной активности фибробластов. // Онтогенез. 2009. Т. 40. №4. С. 1-12.

7. Минина С.А., Александрова А.Ю. и Васильев Ю.М. Изменение формы клеток и актинового цитоскелета при трансформации, вызванной онкогеном Ras; возможная роль Rho-киназы // Доклады Академии Наук. 2003. Т. 388(3). С. 1-3.

8. Ровенский Ю.А., Васильев Ю.М. Морфогенетические реакции клеток и их нарушения при опухолевой трансформации // Канцерогенез. М.: Медицина. 2004. С. 376-414.

9. Светличная Н.И., Свиткина Т.М. Нарушение структуры эндоплазматического пласта микрофиламентов при опухолевой трансформации // Цитология 1988. Т. 30, 976-972.

10. Свиткина Т.М. Динамическая организация цитоскелета культивируемых клеток: ультраструктурное исследование. Автореферат на соискание ученой степени доктора биологических наук. Москва, 1990.

11. Ченцов Ю.С. Введение в клеточную биологию. М.: Академ. Книга. 2004.

12. Alexandrova A.Y., Verkhovsky A.B., Shemesh T. and Kozlov M.M. Assembly and mechanosensory function of focal adhesions: experiments and models // JCB. 2006. V. 85. P. 165-173.

13. Amano M., Chihara K., Kimura K., Fukata Y., Nakamura N., Matsuura Y. and Kaibuchi K. Formation of actin stress fibers and focal adhesions enhanced by Rho-kinase // Science. 1997. V. 275. P. 1308-1311.

14. Arnbach A., Saunus J., Konstandin M., Wesselborg S., Meuer S.C. and Samstag Y. The serine phosphatases PP1 and PP2A associate with ad activate the actin-binding protin cofilin in human T lymphocytes // Eur. J. Imunol. 2000. V. 30. P. 3422-3431.

15. Andreasen P.A., Kjoller L., Christensen L. and Duffy M.J. The urokinase-type plasminogen activator system in cancer metastasis: a review // Int J Cancer. 1997. V. 72. P. 1-22.

16. Barbacid M. ras genes // Annu. Rev. Biochem. 1987. V 56, 779-827.

17. Bar-Sagi D. and Hall A. Ras and Rho GTPases: a family reunion // Cell. 2000. V. 103(2). P. 227-38.

18. Baum B. and Kunda P. Actin nucleation: spire-actin nucleator in a class of its own// Curr Biol. 2005. V15R305-R308.

19. Bear J.E., Rawls J.F. and Saxe C.L. SCAR, a WASP-related protein, isolated as a suppressor of receptor defects in late Dictyostelium development // J. Cell Biol. 1998. V. 142, P. 1325-1335.

20. Belletti B., Pellizzari I., Berton S., Fabris L., Wolf K., Lovat F., Schiappacassi M., D'Andrea S., Nicoloso M.S., Lovisa S., Sonego M., Defilippi P., Vecchione A.,

21. Colombatti A., Friedl P. and Baldassarre G. p27kipl controls cell morphology and motility by regulating microtubuledependent lipid raft recycling // Mol Cell Biol. 2010. V. 30. P. 2229-2240.

22. Bershadsky A.D. and Vasiliev J.M. Cytoskeleton. New York: Plenum Press, 1988.

23. Bershadsky A.D. BalabanN.Q. and Geiger B. Adhesion-dependent cell mechanosensitivity // Annu. Rev. Cell Biol. 2003. V. 19. P. 677-695.

24. Blanchoin L., Pollard T.D. and Hitchcock-DeGregori S.E. Inhibition of the Arp2/3 complex-nucleated actin polymerization and branch formation by tropomyosin // Curr. Biol. 2001. V. 11. P. 1300-1304.

25. Boettner B. and Van Aelst L. The RASputin effect// Genes and Development. 2002. V 16: 2033-2038.

26. Bos J.L. Ras gene mutations and human cancer. In Molecular Genetics in Cancer Diagnosis, ed. J.Cossman//Elsevier, Amsterdam. 1990. 273-287.

27. Bos J.L. Ras oncogenes in human cancer: A review// Cancer Res. 1989.V 49: 46824689.

28. Bos J.L., Rehmann H. and Wittinghofer A. GEFs and GAPs: Critical elements in the control of small G proteins // 2007. Cell. V. 129. P. 865-877.

29. Buccione R., Orth J.D. and McNiven M.A. Foot and mouth: podosomes, invadopodia and circular dorsal ruffles //Nat. Rev. Cell. Biol. 2004. V. 5. P. 647-657.

30. Burridge K. and Chrzanowska-Wodnicka M. Focal adhesions, contractility, and signaling //Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 1996. V. 12. P. 463-518.

31. Burridge K. and Wennerberg K. Rho and Rac take center stage// Cell. 2004. V 116: 167-179.

32. Campellone K.G., Webb N.J., Znameroski E.A. and Welch M.D. WHAMMis an Arp2/3 complex activator that binds microtubules and functions in ER to Golgi transport // Cell. 2008.V. 134, P. 148-161.

33. Carman C. V. Mechanisms of transcellular diapedesis: probing and pathfinding by 'invadosome-like protrusions' // J Cell Sci. 2009 V. 122(17) P. 3025-35.

34. Carman C.V., Sage P.T., Sciuto T.E., de la Fuente M.A., Geha R.S., Ochs H.D., Dvorak H.F., Dvorak A.M., Springer T.A. Transcellular diapedesis is initiated by invasive podosomes // Immunity. 2007 V. 26(6) P. 784-97.

35. Chan C., Beltzner C.C. and Pollard T.D. Cofilin Dissociates Arp2/3-Complex and Branches from Actin Filaments II Curr. Biol. 2009. V. 19, P. 537-545.

36. Charras G. and Paluch E. Blebs lead the way: how to migrate without lamellipodia // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2008. V. 9, P. 730-736

37. Charras G.T., Yarrow J.C., Horton M.A., Mahadevan L. and Mitchison T.J. Non-equilibration of hydrostatic pressure in blebbing cells // Nature. 2005. V. 435, P. 365369.

38. Chhabra E.S. and Higgs H.N. The many faces of actin: matching assembly factors with cellular structures // NCB. 2007. V 9.1110-1119

39. Chrzanowska-Wodnichka M. and Burridge K. Rho-stimulated contractility drives the formation of stress fibers and focal adhesions // JCB. 1996. V. 133. P. 1403-1415.

40. Cooper J.A. and Schafer D.A. Control of actin assembly and disassembly at filament ends // Curr Opin Cell Biol. 2000. V. 12(1)/ P. 97-103.

41. Cote J.F. and Vuori K. GEF what? Dockl80 and related proteins help Rac to polarize cells in new ways // Trends Cell Biol. 2007. V. 17. P. 383-393.

42. Cowley S., Paterson H., Kemp P., Marshall C.J. Activation of MAP kinase kinase is necessary and sufficient for PC12 differentiation and for transformation of NIH 3T3 cells //Cell. 1994. V77, 841-852.

43. Cox E.A. and Huttenlocher A. Regulation of integrin-mediated adhesion during cell migration//Microsc Res Tech. 1998. V 43: 412-419.

44. Delivery E., Lombard B., Loew D. and Gautreau, A. The Wave complex is intrinsically inactive // Cell Motil. Cytoskeleton. 2009. in press.

45. Deryugina E.I. et al., Matrix metalloproteinase activation modulates glioma cell migration//J. Cell Sci. 1997. V. 110. P. 2473-2482.

46. Deryugina E.I. et al., Remodeling of collagen matrix by human yumor cells requiresactivation and cell surface association of matrix metalloprotease-2 // Cancer Res. 1998. V. 58. P. 3743-3750.

47. DesMarais V., Ghosh M., Eddy R. and Condeelis J. Cofilin takes the lead// J Cell Sci. 2005. V 118:19-26.

48. DesMarais V., Ichetovkin I., Condeelis J., and Hitchcock-DeGregori S.E. Spatial regulation of actin dynamics: a tropomyosin-free, actin-rich compartment at the leading edge // J. Cell Sci. 2002. V. 115. P. 4649-4660.

49. Downward J. Mechanisms and consequences of activation of protein kinase B/Akt // Curr. Opin. Cell Biol. 1998. V 10: 262-267.

50. Dugina V., Fontao L., Chaponnier C., Vasiliev J., and Gabbiani G. Focal adhesion features during myofibroblastic differentiation are controlled by intracellular and exrtacellular factors //J. Cell Sci. 2001. V. 114. P. 3285-3296.

51. Dugina V., Zwaenepoel I., Gabbiani G., Clément S. and Chaponnier S. p- and y-cytoplasmic actins display distinct distribution and functional diversity // Journal of Cell Science. 2009. V 122, 2980-2988.

52. Etienne-Manneville S. and Hall A. Rho GTPases in cell biology // Nature. 2002. V. 420. P. 629-635.

53. Even-Ram S., Doyle A.D., Conti M.A., Matsumoto K., Adelstein R.S., Yamada K.M. Myosin IIA regulates cell motility and aetomyosin-microtubule crosstalk // Nat. Cell Biol. 2007. V 9:299-309.

54. Fackler O.T. and Grosse R. Cell motility through plasma membrane blebbing // J. Cell Biol. 2008. V. 181, P. 879-884.

55. Faix J. and Grosse R. Staying in shape with formins // Dev. Cell. 2006 V. 10(6). P. 693706.

56. Fox C.H., Caspersson T., Kudynowski J. Sanford K.K. and Tarone R.E. Morphometry analysis of neoplastic transformation in rodent fibroblast cell lines // Cancer Res. 1977. V 37: 892-897.

57. Frame M.C., Brunton V.G. Advances in Rho-dependent actin regulation and oncogenic transformation // Curr Opin Genet Dev. 2002. V. 12. P. 36-43.

58. Friedl P. and Wolf K. Plasticity of cell migration: a multiscale tuning model // J Cell Biol. 2010. V. 188. P. 11-19.

59. Friedl P. and Wolf K. Tube travel: the role of proteases in individual and collective cancer cell invasion//Cancer Res. 2008. V. 68. P. 7247-7249.

60. Friedl P. and Wolf K. Tumour-cell invasion and migration: diversity and escape mechanisms//Nat Rev Cancer. 2003. V. 3. P. 362-374.

61. Friedl P. Prespecification and plasticity: shifting mechanisms of cell migration // Curr Opin Cell Biol. 2004. V. 16. P. 14-23.

62. Friedl P., Hegerfeldt Y. and Tusch M. Collective cell migration in morphogenesis and cancer//Int. J. Dev. Biol. 2004. V. 48. P. 441-449.

63. Gadea G., Anguille C. and Roux P. Loss of p53 promotes RhoA-ROCK-dependent cell migration and invasion in 3D matrices // J Cell Biol. 2007. V. 178. P. 23-30.

64. Garsea R. and Imperiale M.J. Simian Virus 40 infection of humans // J. Virol. 2003. V. 77(9). P. 5039-5045.

65. Geiger B.and Bershadsky A. Assembly and mechanosensory function of focal contacts // Curr. Opin. Cell Biol. 2001. V. 13. P. 584-592.

66. Ghosh M., Song X., Mouneimne G., Lawrence D.S. and Condeelis J.S. Cofilin promotes actin polymerization and defines the direction of the motility // Science. 2004. V. 304. P. 743746.

67. Giannone G„ Dubin-Thaler B.J., Rossier O., Cai Y„ Chaga O., Jiang G., Beaver W., Dobereiner H.G., Freund Y., Borisy G. and Sheetz M.P. Lamellipodial actin mechanically links miosin activity with adhesion-site formation // Cell. 2007. V 128:561575.

68. Gille H. and Downward J. Multiple ras effector pathways contribute to G1 cell cycle progression // J Biol Chem. 1999. V 274: 22033-22040.

69. Gimona M. and Buccione R. Adhesions that mediate invasion // Int J Biochem Cell Biol. 2006. V. 38(11). P. 1875-92.

70. Goley E.D. and Welch M.D. The Arp2/3 complex: an actin nucleator comes of age // Mol Cell Biol. 2006. V 7: 713-726

71. Goode B.L., Eck M.J. Mechanism and function of formins in the control of actin assembly// Annu Rev Biochem. 2007. V 76: 593-627

72. Gupton S.L. and Gertler F.B. Filopodia: the fingers that do the walking // Sci STKE. 2007 V. 400. Review 5.

73. Hall A. Ras-related GTPases and the cytoskeleton // Mol. Biol. Cell. 1992. V 3,475-479.

74. Hall A. Rho GTPases and the actin cytoskeleton // Science. 1998. V. 279. P. 509-514.

75. Hannon G.J., Demetrick D. and Beach D. Isolation of the Rb-related pi30 through its interaction with CDK2 and cyclins // Genes. Dev. 1993. V. 7. P. 2378-2391.

76. Harvey D.M., Levine A.J. p53 alteration is a common event in the spontaneous immortalization of primary BALB/c murine embiyo fibroblasts // Genes Devel. 1991. V. 5. № 12B. P. 2375-235.

77. Heasman S.J., Ridley A.J. Mammalian Rho GTPases: new insights into their functions from in vivo studies //Nat Rev Mol Cell Biol. 2008. V. 9. P. 690-701.

78. Helin K. Regulation of cell proliferation by the E2F transcription factors // Curr. Opin. Genet. Dev. 1998. V 8,28-35.

79. Henson JH, Svitkina TM, Burns AR, Hughes HE, MacPartland KJ, Nazarian R. and Borisy GG. Two components of actin-based retrograde flow in sea urchin coelomocytes //Mol Biol Cell. 1999. V. 10(12). P. 4075-90.

80. Higgs H.N. and Pollard T.D. Regulation of actin filament network formation through ARP2/3 complex: activation by a diverse array of proteins // Annu Rev Biochem. 200IV.70. P. 649-76.

81. Hinz B., Alt W., Johnen C., Herzog V. and Kaiser H.W. Quantifying lamella dynamics of cultured cells by SACED, a new computer-assisted motion analysis // Exp. Cell Res. 1999. V 251,234-243.

82. Homem CC and Peifer M. Exploring the roles of diaphanous and enabled activity in shaping the balance between filopodia and lamellipodia // Mol Biol Cell. 2009 V. 20(24). P. 5138-55.

83. Hotulainen, P. and Lappalainen, P. Stress fibers are generated by two distinct actin assemblymechani sms in motile cells //J. Cell Biol. 2006. V. 173. P. 383-394.

84. Huschtscha L.I. and Holliday R. Limited and unlimited growth of SV40-transformed cells from human diploid MRC-5 fibroblasts //J. Cell. Sci. 1983. V. 63. P. 77-99.

85. Ingber D.E. Integrins as mechanochemical transducers // Curr Opin Cell Biol. 1991. V 3: 841-848.

86. Insall R. H. and Machesky L. M. Actin dinamics at the leading edge: from simple machinery to complecs networks // Developmental Cell. 2009/ V 310-319

87. Ismail A.M., Padrick S.B., Chen B., Umetani, J. and Rosen M.K. The WAVE regulatory complex is inhibited // Nat. Struct. Mol. Biol. 2009. V. 16, P. 561-563.

88. Jacobs J.P., Jones C. M. and Baillie J.P. Characteristics of a human diploid cell designatedMRC-5 //Nature. 1970. V. 227. P. 168-170.

89. Jaffe A.B. and Hall A. Rho GTPases: biochemistry and biology // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2005. V. 21. P. 247-269.

90. Kalluri R. and Zeisberg M. Fibroblasts in cancer // Nat Rev Cancer. 2006. V. 6. P. 392-401.

91. Kalluri R. EMT: when epithelial cells decide to become mesenchymal-like cells // J Clin Invest. 2009. V. 9. P. 1417-1419.

92. Kerkhoff E. Cellular functions of Spir actin-nucleation factors // ScienceDirect. 2006. V 477-482.

93. Kerkhoff E., Rapp U.R. Cell cycle targets of Ras/Raf signaling // Oncogene. 1998. V 17, 1457-1462.

94. Kharitonova M.A. et al., Transformation by RAS oncogene decreases the width of substrate-spread fibroblasts but not their length // Cell Biol. 2007. V. 31. P. 220-223.

95. Kimura K., Ito M., Amano M., Chihara K., Fukata Y., Nakafuku M., Yamamori B., Feng J., Nakano T., Okawa K., et al. Regulation of myosin phosphatase by Rho and Rho-associated kinase (Rho-kinase) // Science. 1996. V. 273, P. 245-248.

96. Kopnin P.B., Agapova L.S., Kopnin B.P. and Chumakov P.M. Reoression of sestrin family genes contributes to oncogenic Ras-induced ROS up-regulation and genetic instability // Cancer. Res. 2007. V. 67(10). P. 4671-4678.

97. Kovar D.R. Molecular details of formm-mediated actin assembly // Curr Opin Cell Biol. 2006. V 18: 11-17.

98. Kozlov M.M. and Bershadsky A.D. Processive capping by formin suggests a force-driven mechanism of actin polymerization//JCB. 2004. V. 167(6). P. 1011-1017.

99. Krendel M. and Mooseker M.S. Myosins: Tails (and Heads) of Functional Diversity // Physiology. 2005. V 20: 239-251.

100. Kwiatkowski D.J. Functions of gelsolin: motility, signaling, apoptosis, cancer // Curr. Opin. Cell Biol. 1999. V. 11. P. 103-108.

101. Lammermannl T., Bader B.L., Monkley S.J., Worbs T., Wedlich-Soldner R., Hirsch K., Keller M., Forster R., Critchley D.R., Fassler R. and Sixt M. Rapid leukocyte migration by integrinindependent flowing and squeezing // Nature. 2008. V. 435. P. 51

102. Lappalainen P. Actin monomer-binding proteins // New York: Springer. 2007.

103. Lauffenburger D.A. and Horwitz A.F. Cell migration: a physically integrated molecular process // Cell. 1996. V 84, 359-369.

104. Le Clainche C. and Carlier M.-F. Regulation of actin assembly associated with protrusion and adgesionin cell migration // Phisiological review. 2007. V 88,489-513

105. Le Clainche C. and Carlier M.F. Regulation of actin assembly associated with protrusion and adhesion in cell migration // Physiol Rev. 2008. V. 88. P. 489-513.

106. Lewis A.K. and Bridgman P.C. Nerve growth cone lamellipodia contain two populations of actin fi laments that differ in organization and polarity // J. Cell Biol. 1992. V. 119:1219-1243.

107. Linardopoulou E.Y., Parghi S.S., Friedman C., Osborn G.E., Parkhurst S.M. and Trask B.J. Human subtelomeric WASH genes encode a new subclass of the WASP family // PLoS Genet. 2007. V. 3, e. 237.

108. Linder S. Invadosomes at a glance // J. Cell Sci. 2009. V. 122. P. 3009-3013.

109. Linder S. The matrix corroded: podosomes and invadopodia in extracellular matrix degradation // Trends Cell Biol. 2007/ V. 17. P. 107-117.

110. Lo CM, Buxton DB, Chua GC, Dembo M, Adelstein RS, Wang YL. Nonmuscle myosin IIB is involved in the guidance of fibroflast migration // Mol. Biol. Cell. 2004. V 5:982-989.

111. Locascio A. and Nieto M.A. Cell movements during vertebrate development: integrated tissue behaviour versus individual cell migration. // Curr Opin Genet Dev. 2001 V. 11(4). P. 464-9. Review.

112. Locascio A. and Nieto M.A. Cell movements during vertebrate development: integrated tissue behaviour versus individual cell migration. // Curr Opin Genet Dev. 2001 V. 11(4). P. 464-9. Review.

113. Lozano E., Betson M. and Braga V.M. Tumor progression: Small GTPases and loss of cell-cell adhesion//Bioessays. 003. V. 5. P. 452-463.

114. Machesky L.M. and Gould K.L. The Arp2/3 complex: a multifunctional actin organizer//Curr. Opin. Cell Biol. 1999. V. 11, P. 117-121.

115. Machesky L.M. and Insall R.H. Scarl and the related Wiskott-Aldrich syndrome protein, WASP, regulate the actin cytoskeleton through the Arp2/3-complex // Curr. Biol. 1998. V. 8, P. 1347-1356.

116. Mani S.A., Guo W., Liao M.-J., Eaton E.N., Ayyanan A., Zhou A.Y., Brooks M., Reinhard F., Zhang C.C., Shipitsin M., Campbell L.L., Polyak K., Brisken C., Jing Yang

117. J., and Weinberg R.A. The epithelial-mesenchymal transition generates cells with properties of stem cells // Cell. 2008. V. 133(4). P. 704-715.

118. Maschler S, Wirl G, Spring H, Bredow DV, Sordat I, Beug H and Reichmann E. Tumor cell invasiveness correlates with changes in integrin expression and localization // Oncogene. 2005 V. 24(12). P. 2032-41.

119. Matsudaira P. Actin crosslinking proteins at the leading edge // Semin. Cell. Biol. 1994. V. 5. P. 165-174.

120. McClatchey A.I., Saotome I., Mercer K., Crowley D., Gusella J.F., Bronson R.T., Jacks T. Mice heterozygous for a mutation at the Nf2 tumor suppressor locus develop a range ofhighly metastatic tumors //Genes Dev. 1998. V 12, 1121-1133.

121. McCormick F. and Harlow E. Association of a murine 53,000-dalton phosphoprotein with simian virus 40 large-T antigen in transformed cells // J. Virol. 1980. V. 34. P. 213-224.

122. McGough A., Pope B., Chiu W. and Weeds A. Cofilin changes the twist of F-actin: implications for actin filament dynamics and cellular function // J. Cell Biol. 1997. V. 138, P. 771-781.

123. Mejillano Marisan R., Kojima S., Applewhite D.A., Gertler F.B. , Svitkina T.M., and Borisy G.G. Lamellipodial versus filopodial mode of the actin nanomachinery: pivotal role of the filament barbed end // Cell Press. 2004. V 118.363-373.

124. Mercurio A.M., Rabinovitz I. and Shaw L.M. The alpha 6 beta 4 integrin and epithelial cell migration // Curr Opin Cell Biol. 2001. V. 13(5). P. 541-5.

125. Miki H., Sasaki T., Takai Y., Takenawa T. Induction of filopodial formation by a WASP-relatedactin-depoIimerasing protein N-WASP//Nature. 1998. V. 391. P. 99-99.

126. Mitchison T.J. and Cramer L.P. Actin-based cell motility and cell locomotion // Cell. 1996. V. 84. P. 371-379.

127. Mitchison T.J., Charras G.T. and Mahadevan L. Implications of a poroelastic cytoplasm for the dynamics of animal cell shape // Semin. Cell Dev. Biol. 2008. V. 19, P. 215-223.

128. Mittnacht S. Control of pRB phosphorylation // Curr. Opin. Genet. Dev. 1998. V 8, 2127.

129. Mullins R.D., Heuser J.A and Pollard T.D. The interaction of Arp2/3 complex withactin: nucleation, high affinity pointed end capping, and formation of branching networks of filaments //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V. 95. P. 6181-6186.

130. Nabeshima K., Inoue T., Shimao Y. and Sameshima T. Matrix metalloproteinases in tumor invasion: role for cell migration // Pathol Int/ 2002. V. 52. P. 255-264.

131. Naumanen P., Lappalainen P. and Houtulainen P. Mechanisms of actin stress fibre assembly // J.of Microscopy. 2008. V 231,446-454.

132. Nebl G., Meuer S.C. and Samstag Y. Dephosphorylation of serine 3 regulates nuclear translocation of cofilin // J. Biol. Chem. 1996. V. 271. P. 26276-26280.

133. Nicholson-Dykstra S., Higgs H.N., Harris E.S. Actin dynamics: growth from dendritic branches // Curr. Biol. 2005. V. 15. P. R346-R357.

134. Nobes C.D. and Hall A. Rho, Rac, and Cdc42 GTPases regulate the assembly of multimolecular focal complexes associated with actin stress fibers, lamellipodia, and filopodia //Cell. 1995. V. 81.P. 53-62.

135. Nourshargh S., Hordijk P.L. and Sixt M. Breaching multiple barriers: leukocyte motility through venular walls and the interstitium //Nature. 2010. V. IIP. 366-378.

136. Nunbhakdi-Craig V., Craig L., Machleidt T. and Sontag E. Simian virus 40 small tumor antigen induces deregulation of the actin cytoskeleton and tight junctions in kidney epithelial eels // J. Virol. 2003. V. 77. P. 2807-2818.

137. Oikawa T., Yamaguchi H, Itol T. et al. PtdIns(3,4,5)P3 binding is necessary for WAVE2-indused formation of lamellipodia//Nat. Cell Biol. 2004. V. 6. P. 420-426.

138. Paavilainen V.O., Bertling E., Falck S. and Lappalainen P. Regulation of cytoskeletal dynamics by actin-monomer-binding proteins // Trends Cell Biol. 2004. V. 14. P. 386-394

139. Pankov R., Endo Y., Even-Ram S., Araki M., Clark K., Cukierman E., Matsumoto K. and Yamada K.M. A Rac switch regulates random versus directionally persistent cell migration // 2005

140. Parsons T., Horwitz A.R. and Schwartz M.A. Cell adhesion: integrating cytoskeletal dynamics and cellular tension // J Nat Rev Mol Cell Biol. 2010. V. 11(9). P. 633-643.

141. Pasquale E.B., Maher P.A., Singer S.J. Talin is phosphorylated on tyrosine in chicken embryo fibroblasts transformed by Rous sarcoma virus // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1986. V 83, 5507-5511.

142. Paul A.S. and Pollard T.D. Review of the mechanism of processive actin filament elongation by formins // Cell Motil. Cytoskeleton. 2009. V. 66, P. 606-617.

143. Pechlivanis M. and Kuhlmann J. Hydrophobic modifications of Ras proteins by isoprenoid groups and fatty acids. More than just membrane anchoring // Biochim Biophys Acta. 2006. V. 1764. P. 1914-1931.

144. Pokorna E., Jordan P. W. O'Neill C. H„ Zicha D„ Gilbert C. S., Vesely P. Actin cytoskeleton and motility in rat sarcoma cell populations with different metastatic potential // Cell Motil. Cytoskeleton. 1994. V 28 (1): 25-33.

145. Pollack R., Osborn M., Weber K. Patterns of organization of actin and myosin in normal and transformed cultured cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1975. V. 72. № 3. P. 994-998.

146. Pollard T. D. Regulation of actin filament assembly by Arp2/3 complex and formins // Biophys.Biomol.Struct. 2007. V 36.451-477

147. Pollard T.D. and Borisy G.G. Cellular motility driven by assembly and disassembly of actin filaments // Cell. 2003. V. 113. P. 549.

148. Pollard T.D. Introduction of actin and actin-binding proteins // Guidebook to the Cytoskeletal and Motor Proteins, Second Edition. 1999. P. 3-11.

149. Polyak K, Weinberg RA. Transitions between epithelial and mesenchymal states: acquisition of malignant and stem cell traits // Nat Rev Cancer. 2009 V. 9(4) P. 265-73.

150. Ponti A., Machacek M., Gupton S.L., Waterman-Storer C.M., Danuser G. Two distinct actin networks drive the protrusion of migrating cells // Science. 2004. V. 305. P. 1782-1786.

151. Qiu RG, Abo A, McCormick F, Symons M. Cdc42 regulates anchorage-independent growth and is necessary for Ras transformation // Mol Cell Biol. 1997 V. 17(6) P. 3449-58.

152. Qualmann B. and Kessels M. M. New players in actin polymerization WH2-domain-containing actin nucleators // Cell press. 2009. V 276 - 285.

153. Raftopoulou M. and Hall A. Cell migration: Rho GTPases lead the way // Dev Biol. 2004. V. 265. P. 23-32.

154. Ramos S, Khademi F, Somesh BP and Rivero F. Genomic organization and expression profile of the small GTPases of the RhoBTB family in human and mouse // Gene. 2002. V. 298(2). P. 147-57.

155. Rasheed S. Et al., Characterization of a newly derived human sarcoma cell line (HT-1080) // Cancer. 1974. V. 33. P. 1027-1033.

156. Renault L., Bugyi B., Carlier M.-F. Spire and Cordon-bleu: multifunctional regulators of actin dynamics // Cell press. 2008. V 18.494-502.

157. Repasky G.A., Chenette E.J. and Der C.J. Renewing the conspiracy theory debate: does Raf function alone to mediate Ras oncogenesis? // Trends Cell Biol. 2004. V. 14(11). P. 639-47.

158. Ridley A.J. and Hall A. The small GTP-binding protein rho regulates the assembly of focal adhesions and actin stress fibers in response to growth factors // Cell. 1992. V. 70(3). P. 389-99.

159. Ridley A.J. Rho family proteins: coordinating cell responses // Trends Cell Biol. 2001. V. 11. № 12. P. 471-477.

160. Ridley A.J. Rho GTPases and actin dynamics in membrane protrusions and vesicle trafficking // Trends Cell Biol. 2006. V. 16(10). P. 522-9.

161. Ridley A.J., Paterson H.F., Johnston C.L., Diekmann D. and Hall A. The small GTP-Binding Protein Rac Regulates Growth Factor-Induced Membrane Ruffling // Cell. 1992. V. 70. P. 401-410.

162. Ridley AJ., Schwartz MA, Burridge K., Firtel R,A., Ginsberg M,H., Borisy G., Parsons J/T. and Horwitz Ail. Cell migration: integrating signals from front to back // Science. 2003. V. 302. P. 1704-1709.

163. Robinson R.C., Turbedsky K., Kaiser D.A., Marchand J.B., Higgs H.N., Choe S. and Pollard T.D. Crystal structure of Arp2/3 complex // Science. 2001. V.294, P. 16791684.

164. Rohatgi R, Ma L., Miki H„ Lopez M., Kirchhausen T., Takenawa T. and Kirschner M.W. The interaction between N-WASP and the Arp2/3-complex links Cdc42-dependent signals to actin assembly// Cell. 1999. V. 97. P. 221-231.

165. Rottner K., Hall A. and Small J.V. Interplay between Rae and Rho in the control of substrate contact dynamics // Curr. Biol. 1999. V. 9. P. 640-648.

166. Sahai E. and Marshall C.J. Differing modes of tumor cell invasion have distinct requirements for Rho/ROCK signaling and extracellular proteolysis // Nature Cell Biology. 2003. V. 5. P. 711-720.

167. Sahai E., Garcia-Medina R., Pouyssegur J. and Vial E. Smurfl regulates tumor cell plasticity and motility through degradation of Rho A leading to localized inhibition of contractility // J Cell Biol. 2007. V. 176. P. 35-42.

168. Sander E.E., ten Klooster J.P., van Deift S., van der Kämmen R.A., Collard J.G. Rae downregulates Rho activity: reciprocal balance between both GTPases determines cellular morphology and migratory behavior// JCB. 1999. V. 147(5). P. 1009-22.

169. Sastry S.K. and Burridge K. Focal adhesions: a nexus for intracellular signaling and cytoskeletal dynamics // Experimental Cell Research. 2000. V. 261. P. 25-36.

170. Schmidt A and Hall A. Guanine nucleotide exchange factors for Rho GTPases: turning on the switch // Genes Dev. 2002. V. 16. P. 1587-1609.

171. Schmidt C.E., Horwitz A.F., Lauffenburger D.A., and Sheetz M.P. Integrin-cytoskeletal interactions in migrating fibroblasts are dynamic, asymmetric, and regulated // J Cell Biol. 1993. V 123: 977-991.

172. Sefton B.M., Hunter T., Ball E.H., Singer S.J. Vinculin: a cytoskeletal target of the transforming protein of Rous sarcoma virus // Cell. 1981. V 24,165-174.

173. Shaw R.J., Paez J.G., Curto M., Yaktine A., Pruitt W.M., Saotome I., O'Bryan J.P., Gupta V., Ratner N., Der C.J., Jacks T., McClatchey A.I. The Nf2 tumor suppressor, merlin, functions in Rac-dependent signaling // Dev. Cell. 2001. V 1, 63-72.

174. Shemesh T. and Kozlov M. Actin polymerization upon processive capping by formin: a model for slowing and acceleration // Biophys J. 2007/ V 92(5):1512-21

175. Shemesh T., Verkhovsky A.B., Svitkina T.M., Bershadsky A.D. and Kozlov M.M. Role of focal adhesions and mechanical stresses in the formation and progression of the lamellum interface // Biophys. J. 2009. V. 97. P. 1254-1264.

176. Sheterline P., Clayton J., Sparrow J. Actin // Protein Profile. 1995 V. 2(1). P. 1103.

177. Shutova M.S., Alexandrova A.Y., Vasiliev J.M. Regulation of polarity in cells devoid of actin bundle system after treatment with inhibitors of myosin II activity // Cell Motil. Cytoskeleton. 2008. V 65 (9): 734-46.

178. Small J.V., Herzog M., and Anderson. Actin filament organization in the fish keratocyte lamellipodium//JCB. 1995. V. 129. R 1275-1286.

179. Small J.V., Auinger S., Nemethova M., Koestler S., Goldie K.N., Hoenger A. and Resch G.P. Unravelling the structure of the lamellipodium // J. Microsc. 2008. V. 231, P. 479-485.

180. Small J.V., Geiger B., Kaverina I., Bershadsky A. How do microtubules guide migrating cells? // Nat Rev Mol Cell Biol. 2002. V 3: 957-964.

181. Small J.V., Rottner K., Kaverina I. and Anderson K.I. Assembling an actin cytoskeleton for cell attachment and movement // Biochim. Biophys. Acta. 1998. V 1404, 271-281.

182. Sontag J.-M. and Sontag E. Regulation of cell adhesion by PP2A and SV40 small tumor antigen: an important link to cell transformation // Cell. Mol. Life Sci. 2006. V/ 63. P. 2979-2991.

183. Stossel T.P., Chaponnier C., Ezzell R.M., Hartwig J.H., Janmey P.A., Kwiatkowski D.J., Lind S.E., Smith D.B., Southwick F.S., Yin H.L. and Zaner K.S. Nonmuscle Actin-Binding Proteins // Annu Rev of Cell Biol. 1985. V. 1. P. 353-402.

184. Strongin A.Y., Maimer B.L., Grant G.A. and Goldberg G.I. Plasma membrane-dependent activation of the 72-kDa type IV collagenase is prevented by complex formation with TIMP-2 // J Biol Chem. 1993. V. 268(19). P. 14033-9.

185. Suetsugu S., Miki H. and Takenawa T. Identification of two human WAVE/SCAR homologues as general actin regulatory molecules which associate with the Arp2/3 complex. //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. V. 260. P. 296-302.

186. Suzuki K., Chikamatsu Y. and Takahashi K. Requirement of protein phosphatase 2A for recruitment of IQGAP1 to Rac-bound beta 1 integrin // J. Cell Physiol. 2005. V. 203. P. 487-492.

187. Svitkina T.M .and Borisy G.G. Correlative light and electron microscopy of the cytoskeleton of cultured cells // Methods Enzymol. 1998. V. 298. P. 570-92.

188. Svitkina T.M. and Borisy G.G. Arp2/3 complex and actin depolymerizing factor/cofilin in dendritic organization and treadmilling of actin filament array in lamellipodia // JCB. 1999. V. 145. P. 1009-1035.

189. Svitkina T.M., Bulanova T.A., Chaga O.Y., Vignjevic D.M., Kojima Sh., Vasiliev J.M. and Borisy G.G. Mechanisms of filopodia initiation by reorganization of a dendritic network // J. Cell Biol. 2003. V 160: 409.

190. Symons M., Derry JM., Karlak B., Jiang S., Lemahieu V., Mccormick F., Francke U. and Abo A. Wiskott-Aldrich syndrome protein, a novel effector for the GTPase CDC42Hs, is implicated in actin polymerization // Cell. 1996. V. 84. P. 723734.

191. Takai Y., Sasaki T. and Matozaki T. Small GTP-binding proteins // Physol. Rev. 2001. V. 81. P. 153-208.

192. Tarone G., Cirillo D„ Giancotti F. G., Comoglio P. M. and Marchisio P. C. Rous sarcoma virus-transformed fibroblasts adhere primarily at discrete protrusions of the ventral membrane called podosomes//Exp. Cell Res. 1985.V. 159. P. 141-157.

193. Vallotton P., Danuser G., Bohnet S., Meister J.J. and Verkhovsky A.B. Tracking retrograde flow in keratocytes: news from the front // Mol. Biol. Cell. 2005. V. 16. P. 1223-1231.

194. Van Aelst L., Barr M., Marcus S., Polverino A., Wigler M. Complex formation between RAS and RAF and other protein kinases // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 1993. V 90, 6213-6217.

195. Vandekerckhove, J. and Weber, K. At least six different actins are expressed in a higher mammal: an analysis based on the amino acid sequence of the amino-terminal tryptic peptide // J. Mol. Biol. 1978. V 126, 783-802.

196. Vasiliev J.M. Cytoskeletal mechanisms responsible for invasive migration of neoplastic cells // Int. J. Dev. Biol. 2004. V. 48. P. 425-439.

197. Vasiliev J.M., Gelfand I.M. Neoplastic and normal cells in culture // Cambridge: Univer. Press. 1981. p. 325.

198. Vicente-Manzanares M. , Choi C.K. and Horwitz A.R. Integrins in cell migration — the actin connection // J. Cell Sci. 2009. V. 122. P. 199-206

199. Vicente-Manzanares M., Zareno J., Whitmore L., Choi C.K., Horwitz A.F. Regulation of protrusion, adhesion dynamics, and polarity by myosins IIA and IIB in migrating cells // J. Cell Biol. 2007. V 176:573-580.

200. Vignjevic D, Kojima S, Aratyn Y, Danciu O, Svitkina T and Borisy GG. Role of fascin in filopodial protrusion. // J Cell Biol 2006. V. 174. P. 863-75.

201. Voisin M.-B., Proebstl D. and Nourshargh S. Venular basement membranes ubiquitously express matrix protein low expression regions: characterisation in multiple tissues and remodelling during inflammation // Am. J. Pathol. 2010. V. 176. P. 482-495.

202. Vojtek A.B., Hollenberg S.M., Cooper J.A. Mammalian Ras interacts directly with the serine/threonine kinase Raf// Cell. 1993. V 214.

203. Wang H.-B., Dembo M., Hanks S.K. and Wang Y. Focal adhesion kinase is involved inmechanosensing during fibroblast migration //PNAS. 2001. V. 98(20)

204. Watanabe N and Higashida C. Formins: processive cappers of growing actin filaments // Exp Cell Res. 2004. V 301(1): 16-22

205. Weber A., Pennice C. Fowler V. Tropomodulin increases the critical concentration of barbed-end-capped actin filaments by converting ADP.P-actin to ADP-actin at all pointed filament ends // J. Biol. Chem. 1999. V. 274. P. 34637-34645.

206. Wolf K. and Friedl P. Mapping proteolytic cancer cell-extracellular matrix interfaces // Clin. Exp. Metastasis. 2009. V. 26. P. 289-298.

207. Wolf K., Mazo I. and Leung H. Compensation mechanisms in tumor cell migration: mesenchymal-ameboid transition after blocking of perisellular proteolysis // JCB. 2003. V. 160. P. 67-277.

208. Wolf K., Wu Y.I., Liu Y., Geiger J., Tam E., Overall C., Stack M.S. and Friedl P. Multi-step pericellular proteolysis controls the transition from individual to collective cancer cell invasion//Nat Cell Biol. 2007. V. 9. P. 893-904.

209. Wyckoff J.B., Jones J.G., Condeelis J.S. and Segall J.E. A critical step in metastasis: in vivo analysis of intravasation at the primary tumor // Cancer Res. 2000. V. 60. P. 2504-2511.

210. Yamaguchi H., Condeelis Y. Regulation of the actin cytoskeleton in cancer cell migration and invasion // Biochim.Biophys.Acta. 2007. V 1773.642-652.

211. Yamasaki M., Furuike S., and Ito T. Mechanical response of single Filamin A (ABP280. mjlecules and its role in the aetin cytoskeleton // Journal of Muscle Research and Cell Motility. 2002. V. 23. P. 525-534.

212. Yamazaki D., Kurisu K. and Takenawa T. Regulation of cancer cell motility through actin reorganization//Cancer Sci. 2005. V. 96(7). P. 379-386.

213. Yamazaki D., Suetsugu S., Miki H., Kataoka Y., Nishikawa S., Fujiwara T., Yoshida N and Takenawa T. WAVE2 is required for directed cell migration and cardiovascular development//Nature. 2003. V. 424. P. 452-458.

214. Yang C., Czech L., Gerboth S., Kojima S., Scita G. and Svitkina T. Novel Roles of Formin mDia2 in Lamellipodia and Filopodia Formation in Motile Cells // PloS Biol. 2007. V 5(11): e317.

215. Young M.R., Liu S.W. and Meisinger J. Protein phoshatase-2A restricts migration of Lewis lung carcinoma cells by modulating the phosphorylation of focal adhesion proteins // Int. J. Cancer. 2003.Y. 103. P. 38-44.

216. Zaidel-Bar R. and Geiger B. The switchable integrin adhesome // J. Cell Sci. 2010. V. 123. P. 1385-1388.

217. Zaidel-Bar R., Ballestrem C., Kam Z., Geiger B. Early molecular events in the assembly of matrix adhesions at the leading edge of migrating cells // J. Cell. Sci. 2003. V. 116(22) P. 4605-13.

218. Zamir E., Katz B.Z., Aota S., Yamada. K.M., Geiger B., Kam. Z. Molecular diversity of cell-matrix adhesions//JCS. 1999. V. 112. P. 1655-1669.

219. Zigmond SH, Evangelista M, Boone C, Yang C, Dar AC, Sicheri F, Forkey J. and Pring M. Formin leaky cap allows elongation in the presence of tight capping proteins // Curr Biol. 2003. V. 13(20). P. 1820-3.

220. Zimerman B., Volberg T. and Geiger B. Early molecular events in the assembly of the focal adhesionstress fiber complex during fibroblast spreading // Cell. Motil. Cytoskeleton. 2004. V. 58. P. 143-159

221. Zuchero J.B., Courts A.S., Quinlan M.E., Thangue N.B. and Mullins R.D. p53-cofactor JMY is a multifunctional actin nucleation factor // Nat. Cell Biol. 2009. V. 11, P. 451-459.1. Благодарности