Межгенные взаимодействия при ожирении у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Абд Али Алаа Хашим Абд Али

• Абд Али Алаа Хашим Абд Али
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Абд Али Алаа Хашим Абд Али

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

1 Обзор литературы

1.1 Распространенность ожирения и его факторы риска

1.2 Современные представления о генетике ожирения

1.3 Анализ ассоциации полиморфизма гена ¥ТО (^9939609) и риска 25 ожирения во взрослой популяции

2 Материалы и методы исследования

2.1 Материалы исследования

2.2 Сорбентный метод выделения ДНК

2.3 Аллель-специфичная ПЦР

2.4 Электрофоретический анализ продуктов амплификации

2.5 Постановка аллель-специфической ПЦР в реальном времени

2.6 Методы статистического анализа

3 Результаты исследований

3.1 Частота встречаемости генотипов и аллелей генов-кандидатов, а также 45 ассоциация их полиморфных локусов с ожирением в детской и подростковой популяции Ростовской области

3.2 Анализ межгенных взаимодействий при ожирении детей и подростков

3.3 Распределение частот аллелей и генотипов генов липидного обмена и 75 генов ренин-ангиотензин альдостероновой системы у детей и подростков

с инсулинорестинтностью

4 Обсуждение результатов 85 Выводы 115 Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЛПВП - липопротеины высокой плотности ЛПНП - липопротеины низкой плотности ПЦР - полимеразная цепная реакция СД2 - сахарный диабет второго типа ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ACE - ген ангиотензин I-превращающего фермента (Angiotensin I-converting enzyme)

ADRB3 - в -adrenergic receptor

AGT - ген ангиотензиногена (Angiotensinogen)

AGTR1 - ген I типа рецептора ангиотензина II (angiotensin II type I receptor gene) DPP - Программа профилактики диабета (Diabetes prevention program) EDN1 - ген эндотелина-1 (Endothelin-1)

FHS - Фремингемское исследование сердца (Framingham heart study)

FTO - ген, связанный с жировой массой и ожирением (Fat mass and obesity-

associated)

GWAS - Полногеномные исследования ассоциаций (Genome-wide association studies)

LEP - Лептин (Leptin)

LEPR - рецептор лептина (Leptin receptor)

MAF - Частота минорного аллеля (Minor allele frequency)

MDR - метод редукции многофакторной размерности (Multifactor Dimensionality Reduction)

PPARG2 - Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом 2, (Peroxisome proliferator-activated receptor )

PPARGC1A - Коактиватор у-рецептора, активируемый пролифератором пероксисом 1-а (Peroxisome proliferatoractivated receptor-y coactivator 1-а) UCP2 - Разобщающий белок 2 (Uncoupling protein 2).

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. По данным Всемирной организации здравоохранения распространенность ожирения утроилась за последние годы (WOH, 2016) при этом детское ожирение увеличилось более чем в 10 раз. Более 1 миллиарда взрослых людей во всем мире имеют избыточный вес, и почти у 300 миллионов диагностировано ожирение (Lin et al., 2017). Ожирение представляет собой серьезную медицинскую и экономическую проблему, так как увеличивает риск развития гипертонии, сахарного диабета и ряда других заболеваний (Velazquez and Apovian, 2018). В настоящее время установлено, что помимо нарушений пищевого поведения и малоподвижного образа жизни причинами ожирения является также генетическая предрасположенность (Goodarzi, 2018). Наиболее распространенными являются полигенные варианты ожирения.

В последние годы активно продолжается поиск полиморфизмов генов, связанных с риском ожирения (Ali et al., 2021; Delgadillo-Guzman et al., 2021; Hamet et al., 2021; Ningombam et al., 2021). Среди них наиболее изучен ген FTO (Zhao et al., 2019; Lan et al., 2020), расположенный на хромосоме 16 (16q12.2); его мРНК экспрессируется во многих органах и тканях, но наиболее интенсивно - в гипоталамусе (Fagerberg et al., 2014). Белок FTO участвует в регуляции энергетического обмена, пищевого поведения и уровне физической активностиза, влияя на нейромодуляторные системы (Harbron et al., 2014). Многочисленные исследования показали корреляцию между полиморфными вариантами гена FTO и ожирением у людей разных возрастных групп и популяций ( Baturin et al., 2016; Ehrlich and Friedenberg, 2016; Zhao et al., 2019; Lysenkov et al., 2019).

В последние годы генетические исследования сосредоточены на изучении взаимодействий различных генов между собой и их регуляции при развитии заболеваний, что способствует появлению новых теорий в молекулярно-генетическом патогенезе мультифакторых заболеваний и пониманию основ

генетической предрасположенности к ним (Flores-Dorantes et al., 2020; Goldenand Kessler, 2020).

Важным аспектом в исследовании предрасположенности к различным заболеваниям, является изучение межгенных взаимодействий, это безусловно важно, и при изучении генетических причин ожирения в детской и подросковой популяции. Ожирение в детском и подростковом возрасте является актуальной проблемой современного здравоохранения, поскольку ожирение повышает риск сердечнососудистых заболеваний и снижает продолжительность жизни (Cote et al., 2013; Ogden et al., 2016; Twig et al., 2016). Несмотря на то, что тяжелые сердечнососудистые заболевания у детей встречаются редко, ранние их признаки их проявлений описаны у детей с ожирением и избыточной массой тела (Kachur et al., 2017). Генетическая предрасположенность к ожирению в сочетании с другими негативными факторами (стрессы, переедание, низкий уровень физических нагрузок), которые определяют развитие патологических процессов в организме, и уже в детском возрасте могут приводить к кардиометаболическим нарушениям (Gillman et al., 2013). Распространенность ожирения и других проявлений метаболического синдрома у детей тесно коррелируют с артериальной гипертонией (Трушкина и др., 2011; Стародубова и др., 2015; Плотникова и др., 2016; Kalantari et al., 2017), которая сопровождается увеличением фракции выброса левого желудочка, что в результате может приводить к его ремоделированию (Radulescu et al., 2013). Все в совокупности способствует снижению качества жизни у взрослых людей, страдавших в детстве ожирением.

Целью данной работы явилось изучение роли межгенных взаимодействий полиморфных вариантов генов липидного и углеводного обмена FTO (rs9939609), PPARG2 (rs1801282), PPARGC1A (rs8192678); UCP2 (rs660339) генов ренин-ангиотензин альдостероновой системы AGTR1 (rs5186), AGT (rs699), ACE (rs 1799752) и эндотолеина EDN1 (rs5370) для разработки прогнозирования риска развития ожирения у детей и подростков.

Задачи исследования:

1. Выявить распределение частот аллелей и генотипов генов липидного и углеводного обмена FTO, PPARG2 PPARGC1A, UCP2 генов ренин-ангиотензин альдостероновой системы AGTR1, AGT, ACE и EDN1 у детей и подростков с ожирением;

2. Определить модели межгенных взаимодействий полиморфных вариантов генов липидного и углеводного обмена, дифференцировки адипоцитов, генов ренин-ангиотензин альдостероновой системы и гена гомеостаза кровеносных сосудов в патогенезе ожирения у детей.

3. Типировать полиморфизмы генов липидного и углеводного обмена FTO (rs9939609), UCP2 (rs660339), PPARGC1A (rs8192678); дифференцировки адипоцитов PPARG2 (rs1801282), генов ренин-ангиотензин альдостероновой системы AGTR1 (rs5186), AGT (rs699), ACE (rs1799752), и эндотолеина EDN1 (rs5370), у детей и подростков в зависимости от наличия или отсутсвия инсулинорезистентности.

4. Выявить значимые персонифицированные генотипы для прогноза риска развития ожирения у детей и подростков.

Научная новизна работы.

Получены новые данные о частоте полиморфных вариантов генов липидного и углеводного обмена FTO (rs9939609), PPARG2 (rs1801282), PPARGC1A (rs8192678); UCP2 (rs660339) генов ренин-ангиотензин альдостероновой системы AGTR1 (rs5186), AGT (rs699), ACE (rsl799752) и эндотолеина EDN1 (rs5370) у детей и подростков с ожирением.

Впервые показаны существенные различия в характере межгенных взаимодействий при наличии или отсутсвии инсулинорезистентности и ожирения у детей и подростков.

Предложена пяти локусная модель межгенных взаимодействий полиморфных вариантов гена FTO T>A и генов ренин-ангиотензин альдостероновой системы

AGTR1 A1166C - ACE Ins/Del - AGT Met235Thr - EDN1 Lys198Asn для оенки риска развития ожирения у детей.

Основываясь на результатах анализа межгенных взаимодействий n-локусных моделей и стохастического моделирования, впервые получены новые данные о прогностической значимости межгенных взаимодействий, имеющих наибольшую значимость для персонифицированной дагностики ожирения у детей.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Генотип MetMet235 гена AGT (rs699) асоциирован с повышенным риском развития ожирения в детской и подросткой популяции Ростовской области.

2. Характер межгенных взаимоотношений определяет повышенный или пониженный риск ожирения в детской и подростковой популяции Ростовской области.

3. Риск развития ожирения у детей можно прогнозировать по пяти -локусной модели межгенных взаимодействий полиморфных вариантов гена FTO T>A и генов ренин-ангиотензин альдостероновой системы AGTR1 A1166C - ACE Ins/Del - AGTMet235Thr - EDN1 Lys198Asn.

4. При инсулинорезистентности значимый вклад в развитие ожирения вносит взаимодействие локусов FTO (rs9939609), PPARG2 (rs1801282), PPARG1 (rs8192678) и ACE (rs1799752).

Теоретическое и практическое значение работы.

Теоретическая значимость работы заключается в раскрытии механизмов межгенных взаимодействий генов-кандидатов ожирения в детской и подростковой популяции Ростовской области. Полученные новые данные о роли полиморфных вариантов генов могут быть использованы для дальнейших исследований как в данной популяции, так и при сравнении с результатами исследования ожирения в детской и подростковой популяции Ростовской области с другими популяциями.

Банк образцов ДНК, выделенных из крови детей и подростков с ожирением и биохическим статусом липидого и углеводного обмена, может быть использован в дальнейших исследованиях генетических механизмов ожирения.

Теоретическая значимость полученных данных связи между генами при ожирении определяет перспективы медицинской геномики при анализе индивидуальной предрасположенности к ожирению и связанных с ним заболеваний.

Сведения о межгенных взаимодействиях иследованных полиморфных локусов генов можно рекомендовать в практике медико-генетического консультирования для раннего прогнозирования риска развития ожирения у детей. Результаты, полученные в работе, внедрены в клинико-лабораторную и практическую деятельность клинико-диагностических лабораториях «Наука» и «Лабораторные технологии» (Ростов-на-Дону). Полученные научные данные используются в учебном процессе в Академии биологии и биотехнологии им Д.И. Ивановского Южного федерального университета, в частности при чтении лекций курсов «Генетика человека», «Медико-генетическое консультирование», при проведении практических занятий по генетике.

Работа выполнена в рамках государственного задания в сфере научной деятельности № 0852-2020-0028 при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования РФ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Межгенные взаимодействия при ожирении у детей»

Апробация работы.

Материалы диссертации были доложены на VIII научно-практической конференции с международным участием «Генетика - фундаментальная основа инноваций в медицине и селекции» (Ростов-на-Дону, 2019), European Human ОепейсБ Virtual Со^егепсе 2021 ^епда, Austria, 2021), ТИе 9th 1п1егпа^опа1 Со^егепсе on АррНеё Бшепсе and Techдo1ogy (Karbala, Iraq, 2021), ^е 5th Шегпа^опа1 Сопйггепсе оп ^w horizorn m bas^ a^ app^d sciences (Hurghada, Egypt, 2021), IX Международная научно-практическая конференция «Биотехнология: наука и практика» (Москва, 2021), The 3rd International Scientific Conference of А1-Ауеп

University (ISCAU) (Thi-Qar, Iraq, 2021), в материалах V Национального конгресса с международным участием «Здоровые дети — будущее страны» (Санкт-Петербург, Россия, 2021).

Публикации. По тeмe диcceртационного иccлeдования опубликовано 13 работ, в том чиcлe 3 из них в журналах базы данных Scopus и 1 в пeриодичecких изданиях из пeрeчня вeдущих рeцeнзируeмых научных журналов, утвeрждeнных ВАК Миниcтeрcтва образования и науки Ро^ии и рeкомeндованных для публикации ошовных научных рeзультатов диcceртации на cоиcканиe иcкомой учeной cтeпeни.

Структура и объем диссертации. Диcceртация изложeна на 155 страницах машинопишого тeкcта и cоcтоит из ввeдeния, обзора литeратуры, матeриалов и мeтодов иccлeдования, рeзультатов иccлeдования и их обcуждeния, заключения, выводов, списка использованной литературы, включающего 11 отечественных и 304 зарубежных источника. Работа содержит 57 таблиц, иллюстрирована 29 рисунками.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Распространенность ожирения и его факторы риска

Распространенность ожирения растет во всем мире на протяжении последних трех десятилетий. Ожирение сопровождается накоплением жировой массы, что негативно влияет на здоровье и приводит к снижению продолжительности жизни (Fontaine et al., 2003). Поэтому ожирение стало одной из основных проблем общественного здравоохранения (Withrow and Alter, 2011).

В эпидемиологических исследованиях ожирение определяют на основании расчета индекса массы тела (ИМТ) (Consultation, 2000; Wang, 2004), а именно вес в килограммах (кг), деленный на рост в метрах в квадрате (м2). Лиц с ИМТ выше 30 определяют в одну из трех групп: ожирение 1 степени - ИМТ = 30,00-34,99; ожирение 2 степени - ИМТ = 35,00-39,99; ожирение 3 степени - ИМТ > 40,00. Для детской и подростковой популяции данные значения ИМТ варьируют в зависимости от возраста и пола.

За период с 1980 по 2013 гг. во всем мире доля мужчин с ИМТ >25 увеличилась с 28,8% до 36,9%, а среди женщин с 29,8% до 38,0% (Ng et al., 2014). В целом, общая распространенность избыточного веса и ожирения во всем мире среди взрослых увеличилась на 27,5%, а среди детей, - на 47,1% в этот же период времени. При этом, избыточный вес и ожирение более характерен мужчин, проживающих в развитых странах, тогда как более высокие показатели ИМТ характерны для женщин не только развитых, но и развивающихся стран. По оценкам 2013 года более половины из 693 млн. страдающих ожирением людей во всем мире проживают всего в 10 странах, включая США, Китай, Индию, Россию, Бразилию, Мексику, Египет, Пакистан, Индонезию и Германию. Наибольший рост показателей ожирения в странах с высоким уровнем дохода в 1980-2013 гг. наблюдался в США, за которыми следовали Австралия и Великобритания (Ng et al., 2014). Согласно оценкам

специалистов к 2030 году число взрослых с избыточным весом и ожирением, составит, соответственно, 1,35 миллиарда и 573 миллиона(М1г7ае1 et al., 2014).

Ожирение связано с повышенным риском хронических заболеваний, снижением качества жизни и общей продолжительности жизни (Walls et al., 2012). Повышенный ИМТ является фактором риска развития инсульта (Song et al., 2004), ишемической болезни сердца (Manson et al., 1990), рака толстой кишки, почек и эндометрия (Calle et al., 2003; Reeves et al., 2007). Глобальное увеличение заболеваемости и распространенности ожирения происходит параллельно с увеличением бремени сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и метаболических заболеваний, таких как диабет 2 типа, гипертония и дислипидемия. При этом ожирение является основным фактором риска ССЗ, включая ишемическую болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда (ИМ), стенокардию, хроническую сердечную недостаточность (ХСН), инсульт, гипертонию и фибрилляцию предсердий (ФП) (Klein et al., 2004; Must et al., 1999).

Негативное влияние ожирения на сердечно-сосудистую систему подтверждено в крупных исследованиях. В том числе, была установлена связь ожирения с риском ССЗ и их субклиническими сосудистыми заболеваниями (по данным исследования коронарного кальция, толщины интима-медиа сонной артерии, массы левого желудочка). В полиэтническом исследовании рисков атеросклероза приняли участие 6814 добровольца, не страдающих ССЗ. На основании полученных результатов было установлено, что гипертония, диабет и субклинические сосудистые заболевания были более распространены среди лиц с ожирением по сравнению с лицами с нормальным ИМТ (Burke et al., 2008). В исследовании Framingham Heart Study (FHS) были оценены эффекты ожирения на риск развития ССЗ (инсульт, инфаркт миокарда, ИБС и стенокардия), гипертонии, диабета и гиперхолестеринемии. После 44 лет повышается относительный риск [Relative risk (RR)] ССЗ, составляющий 1,46 у тучных мужчин и 1,64 у тучных женщин по сравнению с лицами с нормальным весом тела (Wilson et al., 2002). Данные FHS также показали, что пожизненный риск

ССЗ выше среди лиц с диабетом, и этот риск дополнительно усугубляется ожирением (Бох е! а1., 2008).

Несмотря на признание ожирения фактором риска ИБС, оно не включено в критерий Framingham риска данного заболевания ^йбоп е! а1., 1998), поскольку ожирение считают фактором риска таких заболеваний, как диабет, дислипидемия и гипертония. Недавно в крупном исследовании, проведенном (Ьи е! а1., 2014) У. Lu и соавт. (2014) с использованием данных 97 проспективных когорт, включающих 1,8 млн. участников, проведена оценка величины влияния ИМТ на ИБС и инсульт, а также заболеваний, развивающихся в результате повышения артериального давления (АД), уровня глюкозы и холестерина. Результаты этого исследования показали, что у людей с ИМТ эти три фактора опосредуют риск инсульта в 46% случаев (95% С1: 42-50), а инсульт и ИБС - в 76% (95% С1: 65-91) случаев. При этом наиболее значимо определяет риск данных заболеваний АД, которое опосредует 31% (95% С1: 28-35) риска ИБС и 65% (95% С1: 56-75) инсульта. Кроме того, по сравнению с людьми с нормальным весом эти три фактора определяют 50% (95% С1: 44-58) риска избыточного веса тела и 44% (95% С1: 41-48) риска ожирения при ИБС. Риск инсульта определяют избыточный вес тела (98%; 95% С1: 69-155) и ожирение (69%; 95% С1: 64-77) (Ьи е! а1., 2014). При проведении анализа данных из 9 перспективных когорт было показано, что данные метаболические факторы (АД, глюкоза и холестерин) определяют около половины неблагоприятных влияний ИМТ на риск ИБС; вклад же других факторов (С-реактивный белок и протромботических) - в меньшей степени (Ьи е! а1., 2015). Это предполагает важную связь между ожирением и ИБС, что определяет важность оценки ИМТ в клинической практике для профилактики ИБС.

В последние годы распространенность артериальной гипертонии существенно растет в связи с увеличением распространенности ожирения, что также определяет повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний в человеческой популяции. 80% мужчин и 60% женщин, страдающих ожирением, являются гипертониками (Оатвоп

et al., 1987). Результаты Национального обследования здоровья и питания (NHANES) показали, что по сравнению с людьми с нормальным весом, отношение шансов (OR) для гипертонии при избыточном весе тела составляет 1,7, а при ожирении оно значительно растет: 2,6 - для лиц с ИМТ=30,0-34,9 кг/м2, 3,7 - для людей с ИМТ=35,0-39,9 кг/м2 и 4,8 для людей с ИМТ>40 кг/м2 (Nguyen et al., 2008). Это подтверждают данные проспективного исследования здоровья Nord-Trondelag (HUNT) (Dr0yvold et al., 2005).

Ожирение также является основным фактором риска развития СД2 (Colditz et al., 1995; Willett et al., 1995). В проспективном когортном исследовании (Qi et al., 2012) были проанализированы данные тестирования более 50 тыс. участников, которые каждые 4 года в течение четырех десятилетий заполняли полуколичественные опросники для оценки пищевого поведения. Эти данные сравнивали с результатами исследования генетической предрасположенности обследованных к ожирению на основании изучения 32 полиморфизмов генов, связанных с ожирением (Abraham et al., 2015). Результаты исследования показали повышение риска развития СД у мужчин с ИМТ>35 кг/м2 и женщин с ИМТ>29 кг/м2 по сравнению с людьми с более низкими значениями ИМТ. Взаимодействие 4-х аллелей продемонстрировало повышенный риск ожирения во всех группах обследованных добровольцев (Carey et al., 1997; Chan et al., 1994). Помимо ИМТ независимыми предикторами риска развития СД2 являются объем талии и бедер. Также с повышенным риском развития диабета связано умеренное увеличение веса во взрослом возрасте. При увеличении веса на 5,0-7,9 кг, 8,0-10,9 кг и >20,0 кг соотношения шансов риска сахарного диабета составило, соответственно, 1,9 (95% ДИ: от 1,5 до 2,3), 2,7 (от 2,1 до 3,3) и 12,3 (от 10,9 до 13,8). Тогда как при снижении веса тела на 5,0 и более кг у женщин понижался риск развития сахарного диабета на 50% (Colditz et al., 1995), что подтверждено данными иных когортных исследований (Tuomilehto et al., 2001; Knowler et al., 2002; Fall et al., 2013; Holmes et al., 2014).

Связанная с ожирением дислипидемия характеризуется высоким уровнем триглицеридов (ТГ), низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и нарушением содержания липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) (Howard et al., 2003). Дислипидемия относится к одному из нарушений метаболического синдрома (Gmsberg et al., 2006) и играет важную роль в развитии ССЗ (Howard et al., 2003). При этом связь между ожирением и дислипидемией не является прямой, несмотря на то, что существуют доказательства того, что в основе этих патологических состояний лежит развитие инсулинорезистентности (Gmsberg et al., 2006). Однако все варианты дислипидемии связаны с повышением атерогенности, на этом фоне снижение веса тела при высоких значениях ИМТ способствует снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний за счет нормализации липидного профиля (Howard et al., 2003).

Повышение показателя смертности от всех причин при росте ИМТ (Troiarn et al., 1996) после его значения 25 кг/м2 на каждые 5 кг/м2 составляет 30% (Collaboration 2009). В том числе, ожирение относят к независимым факторам риска хронической сердечной недостаточности (XCH)(Ke^haiah et al., 2002), однако у пациентов с ХСН и другими хроническими заболеваниями ожирение связано с более низкой смертностью относительно больных с недостаточной массой тела. Это явление известно как «парадокс ожирения» (Curtis et al., 2005; Sharma et al., 2015). И до недавнего времени природа этого явления оставалась неясной из-за противоречивых результатов между различными исследованиями: были описаны разные модели взаимосвязи факторов риска смертности при ожирении: от U-образной до J-образной (Мяшоп et al., 2007). В 2009 г. были опубликованы результаты исследования, включающего в себя 57 более мелких исследований, в которых со средним периодом наблюдения 8 лет приняли участие почти 900 тыс. добровольцев из Западной Европы и Северной Америки. В этом исследовании наблюдали самый низкий показатель смертности среди людей с ИМТ в диапазоне от 22,5 до 25 кг/м2. При отклонении ИМТ от данных значений установлен рост общей

смертности, что отражает U-зависимость между ИМТ и смертностью (Whitlock et al., 2009).

В проведенном метаанализе, включившего 97 исследований, были проанализированы результаты обследования 2,88 млн. человек, среди которых зафиксировано 270 тыс. смертей. Данный анализ показал, что при ИМТ>30 и, особенно, при ИМТ>35 наблюдается больший процент смертности, в то время, как при избыточном весе (ИМТ=25-30) общая смертность ниже по сравнению с группой лиц с нормальным весом (ИМТ=18,5-25). При ожирении 1-й степени (ИМТ=30-35) риск смертности низкий (Flegal et al., 2013), хотя этот факт противоречит результатам других исследований (Allison et al., 1999; Orpana et al., 2010). Это отражает наличие методологических расхождений при анализе взаимосвязи ИМТ и смертности, связанные с включением в анализ данных лиц разного возраста, по статусу курения и ряда других переменных (СД2, гипертония, дислипидемия и др.) (Gillum and Sempos, 2005; Gregg et al., 2003; Zhang et al., 2008). На показатель смертности также влияют тип питания, образ жизни и сопутствующие заболевания. Кроме того, не сам индекс массы тела, а тип ожирения определяет показатель смертности. В том числе, установлена связь типа ожирения с риском ИБС и инсульта (Wang and Hoy, 2004). Помимо ИМТ и типа ожирения необходимо учитывать и ряд других факторов: возраст, пол и этническую принадлежность. Умеренное увеличение веса в молодом возрасте (с 21 года для мужчин и 18 лет для женщин) независимо от ИМТ связано с повышенным риском развития ИБС и инсульта в молодом возрасте (Rimm et al., 1995). Таким образом, такие показатели ожирения, как ИМТ, объем талии и прибавка веса в молодом возрасте также важны для оценки взаимосвязи между ожирением и риском ССЗ.

К факторам, которые оказывают важное влияние на развитие ожирения, также относят пищевое поведение и физическую активность, которые также генетически предопределяются (Weinsier et al., 1998).

Несмотря на то, что диета играет важную роль в контроле веса, до сих пор не установлены какие диетические факторы, помимо избыточного количества калорий, определяют развитие ожирения (Rolls et al., 2002). Даже небольшой ежедневный положительный энергетический баланс приводит к увеличению веса и росту риска ожирения независимо от того, какие диетические факторы стоят за избыточным потреблением энергии. Данные о взаимосвязи между потреблением жира и ожирением, основанные как на эпидемиологических исследованиях, так и на клинических испытаниях, остаются противоречивыми. С одной стороны, поперечные исследования показали положительную связь между жировой диетой и ИМТ, стойкой потери веса при соблюдении диеты с низким содержанием жиров не установлено (Summerbell et al., 2008). Это подтверждают данные о распространенности ожирения в США и в Европе, что привлекло к развитию альтернативной гипотезы о том, что рост углеводов в питании является причиной эпидемии ожирения (Bray et al., 2004; Malik et al., 2006; Ludwig, 2007). Есть также доказательства того, что диета с высоким содержанием белка может способствовать потере веса (Шкоп a^ Hu, 2004) и отрицательно связано с развитием абдоминального ожирения (Salim, 2005).

Таким образом, ожирение представляет собой сложное многофакторное нарушение, предопределенное генетически, что подтверждает ряд исследований. В эпидемиологических исследованиях семей мигрантов предоставлены доказательства генетического вклада в предрасположенность к ожирению: при наследственной предрасположенности к ожирению его риск в 1,5-5 раз выше по сравнению с риском в популяции в целом (Lee et al., 1997; Ziegler et al., 1997). Риск ожирения увеличивается с ростом степени родства и удваивается, если родственник страдает морбидным ожирением (ИМТ>45 кг/м2) (Lee et al., 1997).

Уровень наследуемости ожирения в настоящее время составляет от 40% до 70%, что основывается данных, проведенных близнецовым методом, а также данных сравнения риска ожирения в семьях, в том числе с усыновленными детьми (Maes et

al., 1997). Широкий диапазон результатов оценки уровня наследуемости ожирения объясняют дизайном исследования: при проведении близнецовых исследований риск ожирения выше (47-90%), чем в генеалогических исследованиях (24-81%) или исследованиях в семьях с усыновленными детьми (20-60%) (Elks et al., 2012). Кроме того, наследуемость ожирения зависит от конкретной популяции (например, данный показатель для популяции с небольшим разбросом негенетических факторов выше, чем для популяции с широким разбросом социально-экологических факторов) и может варьировать в зависимости от возраста. Таким образом, представленные оценки следует интерпретировать после учета как дизайна исследования, так и исследуемой популяции. Анализ исследований наследуемости ожирения среди близнецов и приемных детей показал, что генетические факторы оказывают гораздо более сильное влияние на ИМТ у детей в возрасте до 18 лет, чем факторы окружающей среды (Silventoinen et al., 2010).

1.2 Современные представления о генетике ожирения

Первое понимание генетики ожирения появилось на основе результатов моногенных исследований. Моногенное ожирение, вызванное мутацией одного гена, возникает de novo или в результате генетической сегрегации гена. Было описано несколько различных моногенных форм ожирения, первая из которых, вызванная мутациями в гене лептина (LEP), приводящими к тяжелому ожирению, была идентифицирована в 1997 году (Montague et al., 1997). Позже реверсия тяжелого ожирения при введении рекомбинантного лептина у пациентов с дефицитом лептина доказала, что терапия может быть эффективной, если выявлена четкая молекулярная основа для ожирения человека (Farooqi et al., 2002). Помимо лептина, некоторые гены, вызывающие ожирение, были идентифицированы в основном в пределах пути лептин-проопиомеланокортин (POMC) - меланокортин, в том числе, гены рецептора лептина (LEPR), POMC, прогормон-конвертазы 1 (PC1) и рецептора меланокортина

4 (MC4R) (Farooqi and O'Rahilly, 2005). На рисунке 1 показаны пути лептина и меланокортина.

Несмотря на важную информацию о биологических путях и механизмах, приводящих к чрезмерному увеличению веса, моногенные формы ожирения встречаются редко и затрагивают лишь небольшую часть населения. Наиболее распространенными являются мутации гена MC4R с распространенностью не менее 0,05% в популяции с нормальной массой тела, 0,5-1% среди взрослых с ожирением и 1-6% среди детей с ожирением (Hinney et al., 2006).

Рисунок 1 - Пути лептина и меланокортина (Clément, 2005). Lep-R - рецептор лептина; ПОМС -проопиомеланокортин; a-MSH - a-меланоцит-стимулирующий гормон; AGRP - связанный с агути-подобным белком; MC4R - рецептор меланокортина-4; ПК1 - проконвертаза 1. Красная стрелка -наличие мутаций, ответственных за моногенное ожирение у людей; пунктирная стрелка - AGRP является антагонистом MC4R. «+» путь активирован, «-» путь заблокирован

Выявление генетических вариаций, связанных с распространенными формами ожирения в популяции, оказалось трудной задачей. Для установления генетических

детерминант, связанных с распространением ожирением в общей популяции, были использованы два основных подхода: подходы, основанные на гипотезах с использованием исследований генов-кандидатов, и подходы с использованием скрининговых исследований по всему геному.

Подход с использованием гена-кандидата основывается на имеющихся в настоящее время данных о биологии и патофизиологии ожирения (рис. 1).

Ген-кандидат может быть функциональным или позиционным кандидатом. Функциональными кандидатами могут быть, например, гены, о которых известно или которые, как полагают, участвуют в регуляции энергетического баланса на основе моделей животных или физиологии человека, или гены, которые участвуют в моногенном / экстремальном ожирении. Позиционные кандидаты-гены основаны на положениях в пределах геномных областей, на которые влияет анализ геномных связей, связанных с фенотипами ожирения (Newton-Cheh and Hirschhorn, 2005). Как только ген кандидата выбран, генетические изменения в гене должны быть идентифицированы и проверены на связь с признаками, связанными с ожирением на уровне популяции. Существуют различные формы генетических вариаций, включая однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), небольшие вставки / делеции (Indels), варианты числа копий и микросателлиты. Из всех этих SNP, которые являются наиболее распространенными и составляют > 90% генетических вариаций в геноме человека, чаще всего использовались в исследованиях генов-кандидатов. Наиболее устойчивые ассоциации наблюдались для несинонимичных вариантов (вариантов, которые вызывают изменение в аминокислотной последовательности) в MC4R ß -Адренергическом рецепторе 3 (ADRB3), пропротеин-конвертаза, субтилизин / кексин типа 1 (PCSK1), нейротрофический фактор мозга (BDNF), мелатониновый рецептор 1B (MTNR1B) и функциональный вариант вблизи гена лактазы (LCT) (Loos, 2012).

Исследования геномной ассоциации. GWAS (genome-wide association studies) - полногеномное исследование ассоциаций - основано на подходе к исследованию популяции «случай-контроль» путем полногеномного секвенирования генома с

высоким разрешением. С использованием GWAS исследуют большие по размеру выборки, а поиск замен нуклеотидов в системе «случай-контрль» с высоким разрешением помогает сузить и идентифицировать ассоцированный полиморфный локус с заболеваием (Loos, 2012). Данный метод стало возможным применять благодаря ускоренному развитию геномных технологий высокопроизводительных технологий генотипирования генома человека, которые появились после успешной реализации проекта «Геном человека» (Saunders et al., 2007), развитию методов идентификации общих генетических вариантов и картирования неравновесного сцепления (LD) разработанных Международным консорциумом HapMap (Consortium, 2005), а также проекту «1000 геномов» (Consortium, 2012) вместе с другими достижениями в области технологического развития комплексных, доступных методов анализа геномов, в том числе DNA-array (Fan et al., 2006).

Со времени внедрения подхода GWAS в 2005 году (De Bakker et al., 2008) ряд GWAS по ожирению и связанным с ним признакам проводился преимущественно в европейских популяциях. Тем не менее, количество GWAS исследований в африканских и азиатских популяциях в последние годы также растет. Самым первым локусом, о котором сообщалось при GWAS ожирения, был ген 2 (INSIG2), который, как было установлено, был асоциирован с ожирением (Herbert et al., 2006), однако, это не подвердилось в последующих крупных метаанализах.

Год 2007 знаменует собой первый революционный прорыв в генетике ожирения, когда три независимых исследования одновременно сообщили о значимой ассоциации между генетическими вариантами в пределах массы жира и гена, ассоцииированного с ожирением (FTO), ИМТ и ожирением (Dina et al., 2007; Frayling et al., 2007; Scuteri et al., 2007). Ассоциация полиморных вариантов гена FTO с ожирением была показана в нескольких популяциях. На сегодняшний день в более 500 исследованиях представлены доказательства ассоциации гена FTO с ожирением, а более, чем 60 SNPs этого гена показали значимые ассоциации с ожирением (Jacobsson et al., 2012). Все ассоциированные с изменением индекса

массы тела SNPs гена FTO находятся в пределах блока LD в 47 килобаз (кб), охватывающего части первых двух интронов и экзона 2 гена FTO, и имеют высокую корреляцию (LD r2 > 0,8) (Fawcett and Barroso, 2010).

Дополнительные исследования ассоциаций генов с ожирением были получены Консорциумом GIANT (Геномное исследование антропометрических признаков), который был образован в результате сотрудничества исследовательских групп из Европы и США, где данные из семи GWAS для лиц с повышенным ИМТ, включающие обследование ~ 17 000 человек, были исследованы. Это привело к идентификации вариантов в гене рецептора меланокортина-4 (MC4R), ассоциированного с увеличением ИМТ, в дополнение к подтверждению FTO как локуса ИМТ (Farooqi and O'Rahilly, 2005). Недавно идентифицировали локус SNP rs17782313, ассоциированный с ожирением как у детей, так и у взрослых (Loos et al., 2008). Одновременно другое исследование GWAS, включающее индийских азиатов, обнаружило значимую ассоциацию полиморфных вариантов гена MC4R с ожирением (Chambers et al., 2008). Таким образом, в дополнение к общепризнанной роли редких мутаций в MC4R в развитии экстремального моногенного ожирения, GWAS предоставил убедительные доказательства того, что распространенные вариации MC4R способствуют повышению риска ожирения.

В другом исследовании, проведенном в 2009 г., консорциум GIANT провел мета-анализ данных по 15 GWAS ИМТ у кавказцев (32 387 человек) с ожирением и 35 значимых SNPs, определенных в ходе репликации, при обследовании ~ 59 000 лиц (Willer et al., 2009). В ходе данного исследования были идентифицированы шесть новых локусов, ассоциированных с увеличением ИМТ, где идентифицироанные SNPs были расположены рядом или в генах, кодирующих регулятор роста нейронов-1 (NEGR1), трансмембранный белок-18 (TMEM18), SH2B-адаптерный белок-1 (SH2B1), глюкозамин-6-фосфат-деаминазу-2 (GNPDA2), содержащий домен тетрамеризации калиевого канала-15 (KCTD15) и митохондриальный гомолог-носитель-2 (MTCH2), FTO и MC4R.

Метаанализ четырех GWAS исследований ожирения, исландской компанией deCODE Genetics описал результаты исследования с участием 30000 человек европейского и 1160 афроамериканского происхождения (Thorleifsson et al., 2009). В общей сложности 43 наиболее значимых SPN были переданы для дальнейшего подтверждения в данных Консорциума GIANT. В дополнение к FTO и MC4R еще восемь полморфных локусов определили как ассоциированые с ожирением, в том числе в генах, кодирующих гомолог B-SEC-16 (SEC16B) и BDNF, и между генами, кодирующими гены Ets variant 5 (ETV5) и диацилглицеролкиназы (DGKG), и между доменом BCDIN3 (BCDIN3D) и молекулой-2, ингибирующей апоптоз Fas (FAIM2), как и другие четыре локуса (NEGR1, TMEM18, SH2B1 и KCTD15) (Thorleifsson et al., 2009).

В 2010 г. Консорциум GIANT расширил выборку до ~ 124 000 человек из 46 исследований; 42 наиболее значимых SNPs были переданы для репликации (обследовано ~ 126 000 человек европейской расы) (Speliotes et al., 2010). Они подтвердили все 12 ранее идентифицированных BMI-ассоциированных локусов, а также два ранее идентифицированных WC-ассоциированных локуса рядом с геном бета-фактора транскрипции AP-2 (TFAP2B) (Lindgren et al., 2009) и геном нейрексин-3 (NRXN3) (Heard-Costa et al., 2009); дополнительно выявлено 18 новых локусов, связанных с ИМТ (Speliotes et al., 2010). Таким образом, в GWAS идентифицировано 32 локуса, связанных с ИМТ.

В своем метаанализе консорциум GIANT в 2015 г. включил данные GWAS и Metabochip из 125 исследований с участием европейского (~322 000 человек) и неевропейского населения (~17 000 человек) (Locke et al., 2015). Анализ европейцев выявил 77 локусов, связанных с ИМТ, в то время как включение лиц неевропейского происхождения - дополнительно 10 локусов. В результате установлено 97 локусов, связанных с ИМТ, из которых 56 локусов были новыми, а 41 ранее установленными и связанными с признаками ожирения (Berndt et al., 2013; Guo et al., 2013; Monda et al., 2013).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Абд Али Алаа Хашим Абд Али, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абд Али А.Х. Ассоциация полиморфизмов Ser447Ter ГЕНА LPL и rs9939609 гена FTO с ожирением у детей и подростков в популяции Ростова-на-Дону / А. Х. Абд Али, О.В.Бочарова, Т.П. Шкурат, [и др.] // Вестник Пермского университета. Серия: Биология. - 2021. № 2. - С. 119-127. DOI: 10.17072/1994-99522021-2-119-127.

2. Батурин, А.К. Изучение полиморфизма rs9939609 гена FTO у лиц с избыточной массой тела и ожирением / А.К Батурин, А.В. Погожева, Е.Ю. Сорокина, [и др.] // Вопросы питания. - 2011. № 3. - С. 13-15.

3. Батурин, А.К. Изучение сочетанного влияния генетических полиморфизмов rs9939609 гена FTO и rs4994 гена ADRB3 на риск развития ожирения / А.К. Батурин, Е.Ю. Сорокина, А.В. Погожева, Пескова, [и др.] // Вопросы питания. - 2016. № 4. - С. 29 - 34.

4. Викулова, О.К. Генетические факторы в развитии хронической болезни почек при сахарном диабете / О.К. Викулова, А.В. Железнякова, Н.О. Лебедева, [и др.] // Генетика. - 2017. № 4. - С. 411-425.

5. Корельская, Н.А. Влияние аллельных вариантов однонуклеотидного полиморфизма rs9939609 гена FTO на динамику снижения массы тела у жителей Санкт-Петербурга / Н.А. Корельская, Е.А. Баженова, А.В. Березина, [и др.] // Вестник Российской академии естественных наук. - 2015. - № 52. - С. 136-139.

6. Лапик, И.А. Оценка эффективности диетотерапии больных ожирением на основе изучения полиморфизма RS9939609 гена FTO / К.М. Гаппарова, Е.Ю. Сорокина, О.Н. Григорьян, // Ожирение и метаболизм. - 2017. - № 4. - С. 46-50.

7. Лапик, И.А. Современные тенденции развития нутригеномики ожирения / И.А. Лапик, К.М. Гаппарова, Ю.Г. Чехонина [и др.] // Вопросы питания. -2016. - № 6. С. 6-13.

8. Муженя, Д.В. Роль полиморфизма генов компонентов ренин-

ангиотензиновой системы в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, избыточной массы тела и ожирения у жителей Республики Адыгея / Д.В. Муженя, А.Р. Тугуз, С.П. Лысенков, [и др.] // Вестник Санкт-Петербургского университета. Медицина. - 2018. . - № 4. С. 344 - 354. doi.org/10.21638/11701/spbu11.2018.402.

9. Плотникова, И.В. Нарушения липидного спектра в рамках метаболического синдрома на разных этапах формирования эссенциальной артериальной гипертензии в подростковом возрасте / И. В. Плотникова, Т. Е. Суслова, С Л. И. винцова, [и др.] // Сибирский медицинский журнал. -2016. - № 4. -С.30-34.

10. Стародубова, А.В. Ожирение как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. / А.В. Стародубова, О.А. Кисляк // Фарматека. - 2015. - № 17 (310). - С. 28-35.

11. Трушкина, И.В. Состояние сердечно-сосудистой системы у детей и подростков с ожирением и артериальной гипертензией / И.В. Трушкина, И.В. Леонтьева // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2011. - № 4. - С. 4756.

12. Abdelmajed, S.S. Association analysis of FTO gene polymorphisms and obesity risk among Egyptian children and adolescents // S.S. Abdelmajed, M. Youssef, M.E. Zaki, N.A.-M. Hassan, [et al] // Genes & diseases. - 2017. - № 4. - p.170-175.

13. Abraham, T.M. Trends in diabetes incidence: the Framingham Heart Study / T.M. Abraham, K.M. Pencina, M.J. Pencina, [et al] // Diabetes Care -2015. - № 3. - p. 482-487. https://doi.org/10.2337/dc14-1432. DOI org/10.2337/dc14-1432.

14. Aguayo-Armendáriz, J. Central obesity and body fat, but not body mass index, are associated with the Pro12Ala polymorphism in the peroxisome proliferator-activated receptor y gene in a population with a high consumption of saturated and trans-fatty acids / J. Aguayo-Armendáriz, M. Montalvo-Corral, K.A. González-Martínez, [et al] // Nutrition research. - 2018. - № 57, p. 28-35. DOI org/10.1016/j.nutres.2018.05.003.

15. Al-Serri, A. Association of FTO rs9939609 with Obesity in the Kuwaiti Population: A Public Health Concern? / A. Al-Serri, S.A. Al-Bustan, M. Kamkar, [et al] // Medical Principles and Practice. - 2018. - № 2. - p. 145-151. DOI org/10.1159/000486767.

16. Al-Tu'ma, F.J. Association between Fat Mass and Obesity Associated (FTO) gene polymorphism (rs9939609) and lipid profile in type 2 diabetic obese Iraqi male / F.J. Al-Tu'ma, K.H. Obed, // Iraq Medical Journal. - 2018. - № 1. - p. 15-19.

17. Allison, D.B. Annual deaths attributable to obesity in the United States / D.B. Allison, K.R. Fontaine, J.E. Manson, [et al] // JAMA. - 1999. - № 16. - p. 1530-1538. https://doi.org/10.1001/jama.282.16.1530.

18. Almeida, S.M. Association between LEPR, FTO, MC4R, and PPARG-2 polymorphisms with obesity traits and metabolic phenotypes in school-aged children / S.M. Almeida, J.M. Furtado, P. Mascarenhas, [et al] // Endocrine. - 2018. - № 3. - p. 466-478. DOI.org/10.1007/s12020-018-1587-3.

19. Ali E.M.M. Fat mass and obesity-associated (FTO) and leptin receptor (LEPR) gene polymorphisms in Egyptian obese subjects / E.M.M. Ali T. Diab, A. Elsaid [et al] // Arch Physiol Biochem. 2021. - № 1. - p. 28-36. DOI.org/10.1080/13813455.2019.1573841.

20. Aroor, A.R. The role of tissue renin-angiotensin-aldosterone system in the development of endothelial dysfunction and arterial stiffness / DeMarco, V., Jia, G. [et al] // Frontiersin endocrinology. -2013.- №. 4.- p. 161. DOI.org/10.3389/fendo.2013.00161.

21. Asai, T. Endothelin-1 gene variant associates with blood pressure in obese Japanese subjects: the Ohasama Study / T. Asai, T. Ohkubo, T. Katsuya, [et al] // Hypertension. - 2001.- №. 38.- p.1321-1324. DOI.org/10.1161/hy1101.095333.

22. Auwerx, J. PPARy, the ultimate thrifty gene / J. Auwerx, // Diabetologia. -1999.- №. 9.- p.1033-1049. DOI.org/10.1007/s001250051268.

23. Banno, M. Association of genetic polymorphisms of endothelin-converting enzyme-1 gene with hypertension in a Japanese population and rare missense mutation in

preproendothelin-1 in Japanese hypertensives / M. Banno, H. Hanada, K. Kamide, [et al] // Hypertension Research. - 2007.- №. 6.- p.513-520. D01.org/10.1291/hypres.30.513.

24. Barker, D. Developmental origins of adult health and disease / D. Barker, // Journal of epidemiology and community health. - 2004.- №. 2.- p. 114 -115. DOI 10.1136/jech.58.2.114.

25. Baturin, A.K. The investigation the combined effect of SNP rs9939609 (gene FTO) and rs4994 (gene ADRB3) polymorphisms on risk of obesity / A.K. Baturin, E.Y. Sorokina, A. V. Pogozheva, [et al] // Voprosy pitaniia. - 2016.- № 4.- p.29-34.

26. Beaumont, R.N. Genome-wide association study of offspring birth weight in 86 577 women identifies five novel loci and highlights maternal genetic effects that are independent of fetal genetics / R.N. Beaumont, N.M. Warrington, A. Cavadino, [et al] // Human molecular genetics. - 2018.- № 4.- p.742-756. D0I.org/10.1093/hmg/ddx429.

27. Becer, E. Effect of the Pro12Ala polymorphism of the peroxisome proliferator-activated receptor y2 gene on lipid profile and adipokines levels in obese subjects / E. Becer, A. Qirakoglu, // Balkan journal of medical genetics: BJMG. - 2017.-№ 1.- p. 71-80.

28. Bener, A. Impact of the Pro12Ala polymorphism of the PPARy2 gene on diabetes and obesity in a highly consanguineous population / A. Bener, M. Zirie, A. Al-Hamaq, [et al] // Indian journal of endocrinology and metabolism. - 2015.- № 1.- p. 7783. DOI 10.4103/2230-8210.131766.

29. Berndt, S.I. Genome-wide meta-analysis identifies 11 new loci for anthropometric traits and provides insights into genetic architecture / Berndt, S.I., Gustafsson, S., Magi, R., [et al] // nature genetics. - 2013.- № 1.- p. 501-512. D0I.org/10.1038/ng.2606.

30. Bhatt, S.P. Ala/Ala genotype of Pro12Ala polymorphism in the peroxisome proliferator-activated receptor-y2 gene is associated with obesity and insulin resistance in Asian Indians / S.P. Bhatt, A. Misra, M. Sharma, [et al] // Diabetes technology & therapeutics. - 2012. - №. 9.- p. 828-834.

31. Bonfim-silva, R. Case - control association study of polymorphisms in the angiotensinogen and angiotensin-converting enzyme genes and coronary artery disease and systemic artery hypertension in African-Brazilians and Caucasian-Brazilians / R. Bonfim-silva, L.O. Guimaraes, J.S. Santos, [et al] // Journal of Genetics. - 2016. - №.1.- p. 6369. DOI.org/10.1007/s12041-015-0599-5.

32. Bonnardeaux, A. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension / A. Bonnardeaux, E. Davies, X. Jeunemaitre, [et al] // Hypertension. - 1994. - №. 1.- p.63-69. https://doi.org/10.1161/01.HYP.24.1.63.

33. Bouret, S. Gene-environment interactions controlling energy and glucose homeostasis and the developmental origins of obesity / S. Bouret, B.E. Levin, S.E. Ozanne, // Physiological reviews.- 2015.- №. 1.- p.47-82. D0I.org/10.1152/physrev.00007.2014.

34. Bray, G.A. Consumption of high-fructose corn syrup in beverages may play a role in the epidemic of obesity / G.A. Bray, S.J. Nielsen, B.M. Popkin, // The American journal of clinical nutrition.- 2004.- №. 4.- p. 537-543. https://doi.org/10.1093/ajcn/79A537.

35. Brito, E.C. PPARGC1A sequence variation and cardiovascular risk-factor levels: a study of the main genetic effects and gene* environment interactions in children from the European Youth Heart Study / E.C. Brito, K.S. Vimaleswaran, S. Brage, [et al] // Diabetologia.- 2009.- №. 4.- p. 609-613. D0I.org/10.1007/s00125-009-1269-z.

36. Burke, G.L. The impact of obesity on cardiovascular disease risk factors and subclinical vascular disease: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis / G.L. Burke, A.G. Bertoni, S. Shea, [et al] // Archives of internal medicine.- 2008.- №. 9.- p. 928-935. https://doi.org/10.1001/archinte.168.9.928.

37. Calle, E.E. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of US adults / E.E. Calle, C. Rodriguez, K. Walker-Thurmond, [et al] // New England Journal of Medicine.- 2003.- №. 17.- p. 1625-1638. DOI: 10.1056/NEJMoa021423.

38. Campia, U. The vascular endothelin system in obesity and type 2 diabetes:

pathophysiology and therapeutic implications / U. Campia, M. Tesauro, N. Di Daniele, [et al] // Life sciences.- 2014.- №. 17.- p. 149-155. D01.org/10.1016/j.lfs.2014.02.028.

39. Carey, V.J. Body fat distribution and risk of non-insulin-dependent diabetes mellitus in women. The Nurses' Health Study / V.J. Carey, E.E. Walters, G.A Colditz, [et al] // American Journal of Epidemiology.- 1997.- №. 7.- p. 614-619. https: //doi.org/10.1093/oxfordj ournals.aje.a009158.

40. Carrillo-Venzor, M.A. Pro12Ala PPAR-y2 and+ 294T/C PPAR-5 Polymorphisms and Association with Metabolic Traits in Teenagers from Northern Mexico / M.A. Carrillo-Venzor, N.R. Erives-Anchondo, J.G. Moreno-González, [et al] // Genes.-2020.- №. 7.- p. 776. D0I.org/10.3390/genes11070776.

41. Cecil, J.E. An obesity-associated FTO gene variant and increased energy intake in children / J.E. Cecil, R. Tavendale, P. Watt, [et al] // New England Journal of Medicine.- 2008.- №. 24.- p. 2558-2566. DOI: 10.1056/NEJMoa0803839.

42. Ceolotto, G. Interplay between miR-155, AT1R A1166C polymorphism, and AT1R expression in young untreated hypertensives / G. Ceolotto, I. Papparella, A. Bortoluzzi, [et al] // American journal of hypertension.- 2011.- №. 2.- p. 241-246. doi.org/10.1038/ajh.2010.211.

43. Chambers, J.C. Common genetic variation near MC4R is associated with waist circumference and insulin resistance / J.C. Chambers, P. Elliott, D. Zabaneh, [et al] // Nature genetics.- 2008.- №. 2.- p. 716-718. D0I.org/10.1038/ng.156.

44. Chan, J.M. Obesity, fat distribution, and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men / J.M. Chan, E.B. Rimm, G.A. Colditz, [et al] // Diabetes Care.- 1994.-№. 9.- p. 961-969. D0I.org/10.2337/diacare.17.9.961.

45. Chandra, S. Association of angiotensin II type 1 receptor (A1166C) gene polymorphism and its increased expression in essential hypertension: a case-control study / S. Chandra, R. Narang, V. Sreenivas, [et al] // PLoS One.- 2014.- №. 7.- p. e101502. D0I.org/10.1371/journal.pone.0101502.

46. Chang, Y.C. Common variation in the fat mass and obesity-associated (FTO)

gene confers risk of obesity and modulates BMI in the Chinese population / Y.-C. Chang, P.-H. Liu, W.-J. Lee, [et al] // Diabetes.- 2008.- №. 8.- p. 2245-2252. D01.org/10.2337/db08-0377.

47. Chen, S. The importance of definition in diagnosing obesity: a review of studies of children in China / S. Chen, C.W. Binns, Y. Zhang, // Asia Pacific Journal of Public Health.- 2012.- №. 2.- p. 248-262. D0I.org/10.1177/1010539512441617.

48. Chuang, Y.-F. FTO genotype and aging: pleiotropic longitudinal effects on adiposity, brain function, impulsivity and diet / Y.-F. Chuang, T. Tanaka, L.L. Beason-Held, [et al] // Molecular psychiatry.- 2015.- №. 1.- p. 133-139. D0I.org/10.1038/mp.2014.49.

49. Claussnitzer, M. FTO Obesity Variant and Adipocyte Browning in Humans / M. Claussnitzer, C.-C. Hui, M. Kellis, // The New England journal of medicine.- 2016.-№. 2.- p. 192-193. DOI: 10.1056/nejmc1513316.

50. Clément, K. Genetics of human obesity / K. Clément, // Proceedings of the Nutrition Society.- 2005.- №. 2.- p. 133-142. DOI.org/10.1079/PNS2005416.

51. Colditz, G.A. Weight gain as a risk factor for clinical diabetes mellitus in women / G.A. Colditz, W.C. Willett, A. Rotnitzky, [et al] // Annals of internal medicine.-1995.- №. 7.- p. 481-486. DOI.org/10.7326/0003-4819-122-7-199504010-00001.

52. Cole, T.J. Establishing a standard definition for child overweight and obesity worldwide: international survey / T.J. Cole, M.C. Bellizzi, K.M. Flegal, [et al] // Bmj.-2000.- №. 320.- p. 1240. DOI.org/10.1136/bmj.320.7244.1240

53. Collaboration, P.S. Body-mass index and cause-specific mortality in 900 000 adults: collaborative analyses of 57 prospective studies / P.S. Collaboration, // Lancet.-2009.- №. 9669.- p. 1083-1096. DOI.org/10.1016/S0140-6736(09)60318-4.

54. Consortium, 1000 Genomes Project,. An integrated map of genetic variation from 1,092 human genomes / Consortium // Nature.- 2012.- №. 491.- p. 56-65. DOI.org/10.1038/nature11632.

55. Consortium, I.H. A haplotype map of the human genome / I.H. Consortium, //

Nature.- 2005.- №. 7063.- p. 1299-1320.. DOI. 10.1038/nature04226.

56. Consultation, W.H.O. OBESITY: PREVENTING AND MANAGING THE GLOBAL EPIDEMIC / W.H.O. Consultation, // World Health Organization technical report series.- 2000.- 894.- p. 1-253.

57. Cooper, R. ACE, angiotensinogen and obesity: a potential pathway leading to hypertension / R. Cooper, N. McFarlane-Anderson, F.I. Bennett, [et al] // Journal of human hypertension.- 1997.- №. 2.- p. 107-111. DOI.org/10.1038/sj.jhh.1000391.

58. Cote A.T. Childhood obesity and cardiovascular dysfunction / A.T. Cote, K.C. Harris, C. Panagiotopoulos, [et al] // Journal of the American College of Cardiology.-2013.- №. 15.- p. 1309-1319. DOI. 10.1016/j.jacc.2013.07.042.

59. Costa, P.B. Combination of ACTN3 R577X and ACE I/D polymorphisms as a tool for prediction of obesity risk in children / P.B. Costa, L.C. Aranalde, P.E. Correia, [et al] // International Journal of Obesity.- 2021.- №. 2.- p. 337-341.

DOI.org/10.1038/s41366-020-00668-3.

60. Cox, R. Angiotensin-1-converting enzyme (ACE) plasma concentration is influenced by multiple ACE-linked quantitative trait nucleotides / R. Cox, N. Bouzekri, S. Martin, [et al] // Human molecular genetics.- 2002.- №. 23.- p. 2969-2977. DOI.org/10.1093/hmg/11.23.2969.

61. Crisan, D. Angiotensin I-converting enzyme: genotype and disease associations / D. Crisan, J. Carr, // The Journal of Molecular Diagnostics.- 2000.- №. 3.-p. 105-115. DOI. org/10.1016/S1525-1578( 10)60624-1.

62. Curtis, J.P. The obesity paradox: body mass index and outcomes in patients with heart failure / J.P. Curtis, J.G. Selter, Y. Wang, [et al] // Archives of internal medicine.- 2005.- №. 1.- p. 55-61. DOI.10.1001/archinte.165.1.55.

63. Da Cunha, P.A. Interaction between obesity-related genes, FTO and MC4R, associated to an increase of breast cancer risk / P.A. Da Cunha, L.K. de Carlos Back, A.F.R. Sereia, [et al] // Molecular biology reports.- 2013.- №. 12.- p.6657-6664. DOI.org/10.1007/s11033-013-2780-3.

64. da Fonseca, A.C.P. The association of the fat mass and obesity-associated gene (FTO) rs9939609 polymorphism and the severe obesity in a Brazilian population /

A.C.P. da Fonseca, G.M. Abreu, V.M. Zembrzuski, [et al] // Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy.- 2019.- №. 12.- p. 667-684. DOI. 10.2147/DMSO.S199542.

65. da Fonseca, A.C.P. Genetic Variants in the Activation of the Brown-Like Adipocyte Pathway and the Risk for Severe Obesity / A.C.P. da Fonseca, G.P. da Fonseca,

B. Marchesini, [et al] // Obesity facts.- 2020.- №. 2.- p. 130-143. doi.org/10.1159/000505666.

66. Danser, A.H.J. Local renin-angiotensin systems: the unanswered questions / A.H.J. Danser, // The international journal of biochemistry & cell biology.-2003.- №. 6.-p. 759-768. DOI.org/10.1016/S1357-2725(02)00178-4.

67. Daya, M. Obesity risk and preference for high dietary fat intake are determined by FTO rs9939609 gene polymorphism in selected Indonesian adults / M. Daya, D.A. Pujianto, F. Witjaksono, [et al] // Asia Pacific journal of clinical nutrition.-2019.- №. 6.- p. 183-191. DOI .org/10.6133/apj cn.201903_28(1).0024.

68. De Bakker, P.I.W. Practical aspects of imputation-driven meta-analysis of genome-wide association studies / P.I.W. De Bakker, M.A.R. Ferreira, X. Jia, [et al] // Human molecular genetics.- 2008.- №. R2.- p. R122-R128. DOI.org/10.1093/hmg/ddn288.

69. de Luis, D.A. The rs9939609 gene variant in FTO modified the metabolic response of weight loss after a 3-month intervention with a hypocaloric diet / D.A. de Luis, R. Aller, R. Conde, , [et al] //Journal of Investigative Medicine.- 2013.- №. 1.- p. 22-26. DOI.org/10.2310/JIM.0b013e318276161d

70. de Macêdo, S.M. The role of renin-angiotensin system modulation on treatment and prevention of liver diseases / S.M. de Macêdo, T.A. Guimaräes, J.D. Feltenberger, [et al] // Peptides.- 2014.- №. 62.- p. 189-196. DOI.org/10.1016/j.peptides.2014.10.005.

71. de Souza, B.M. Associations between UCP1 -3826A/G, UCP2 -866G/A, Ala55Val and Ins/Del, and UCP3 -55C/T polymorphisms and susceptibility to type 2 diabetes mellitus: case-control study and meta-analysis / de B.M. Souza, L.A. Brondani, A.P. Bou?as, [et al] // PLoS One.- 2013.- №. 8.- p.e54259. D01.org/10.1371/journal.pone.0054259.

72. de Wilde, J.A. Appropriate body mass index cut-offs to determine thinness, overweight and obesity in South Asian children in the Netherlands / J.A. de Wilde, P. Van Dommelen, B.J.C. Middelkoop, // PLoS One.- 2013.- №. 8.- p.e82822. D0I.org/10.1371/journal.pone.0082822.

73. Delgadillo-Guzman D. Leptin G-2548A and Leptin Receptor Q223R Gene Polymorphisms are Differently Associated with Oxidative Process in Mexican Mestizo and Indigenous with Obesity / D. Delgadillo-Guzman, A.I. Sharara-Nünez, D. Pedroza-Escobar [et al] // Endocr Metab Immune Disord Drug Targets.-2021.- №. 8.- p. 1413-1422. D0I.org/10.2174/1871530320666201009161630.

74. DerSimonian, R. Meta-analysis in clinical trials revisited / R. DerSimonian, N. Laird, // Contemporary clinical trials.- 2015.- №. 8.- p.139-145. D0I.org/10.1016/j.cct.2015.09.002.

75. Diano, S. Mitochondrial uncoupling protein 2 (UCP2) in glucose and lipid metabolism / S. Diano, T.L. Horvath, // Trends in molecular medicine.- 2012.- №. 1.-p.52-58. doi.org/10.1016/j.molmed.2011.08.003.

76. Dina, C. Variation in FTO contributes to childhood obesity and severe adult obesity / C. Dina, D. Meyre, S. Gallina, [et al] // Nature genetics.- 2007.- №. 6.- p.724-726. DOI.doi.org/10.1038/ng2048.

77. Dr0yvold, W.B. Change in body mass index and its impact on blood pressure: a prospective population study / W.B. Dreyvold, K. Midthjell, T.I.L. Nilsen, [et al] // International journal of obesity (Lond).- 2005.- №. 6.- p. 650-655. DOI.org/10.1038/sj.ijo.0802944.

78. Dzholdasbekova, A.U. The association between polymorphism of Lys198Asn

of endothelin-1 gene and arterial hypertension risk in Kazakh people / A.U. Dzholdasbekova, A.E. Gaipov, // European Journal of General Medicine.- 2010.- №. 2.-p. 187-191.

79. Ehrlich, A.C. Genetic associations of obesity: The fat-mass and obesity-associated (FTO) gene / A.C. Ehrlich, F.K. Friedenberg, // Clinical and translational gastroenterology.- 2016.- №. 1.- p. e140. DOI. 10.1038/ctg.2016.1

80. Ek, J. Mutation analysis of peroxisome proliferator-activated receptor-y coactivator-1 (PGC-1) and relationships of identified amino acid polymorphisms to Type II diabetes mellitus / J. Ek, G. Andersen, S.A. Urhammer, [et al] // Diabetologia.- 2001.- №. 12.- p. 2220-2226. D0I.org/10.1007/s001250100032

81. El-Kabbany, Z.A. Screening of Egyptian obese children and adolescents for insertion/deletion (I/D) polymorphism in angiotensin-converting enzyme gene / Z.A. El-Kabbany, R.T. Hamza, D.M. Shinkar, [et al] // International Journal of Pediatrics and Adolescent Medicine.- 2019.- №. 12.- p. 21-24. D0I.org/10.1016/j.ijpam.2019.02.008.

82. Elbrecht, A. Molecular cloning, expression and characterization of human peroxisome proliferator activated receptors y1 and y2. Biochem / A. Elbrecht, Y. Chen, C.A. Cullinan, [et al] // Biochemical and biophysical research communications.- 1996.-№. 2.- p. 431-437. D0I.org/10.1006/bbrc.1996.1044.

83. Elks, C.E. Variability in the heritability of body mass index: a systematic review and meta-regression. Front / C.E. Elks, M. den Hoed, J.H. Zhao, [et al] // Frontiers in endocrinology.- 2012.- №. 3.- p. 29. D0I.org/10.3389/fendo.2012.00029.

84. Engeli, S. Co-expression of renin-angiotensin system genes in human adipose tissue / S. Engeli, K. Gorzelniak, R. Kreutz, [et al] // Journal of hypertension.- 1999.- №. 4.- p. 555-560.

85. Esterbauer, H. A common polymorphism in the promoter of UCP2 is associated with decreased risk of obesity in middle-aged humans / H. Esterbauer, C. Schneitler, H. Oberkofler, [et al] // Nature genetics.-2001.- №. 2.- p. 178-183. D0I.doi.org/10.1038/88911.

86. Fagerberg, L. Analysis of the human tissue-specific expression by genome-wide integration of transcriptomics and antibody-based proteomics / L. Fagerberg, B.M. Hallström, P. Oksvold, [et al] // Molecular & cellular proteomics.- 2014.- №.2.- p.397-406. doi.org/10.1074/mcp.M113.035600.

87. Fall, T. The role of adiposity in cardiometabolic traits: a Mendelian randomization analysis / T. Fall, S. Hägg, R. Mägi, [et al] // PLoS medicine.- 2013.- №. 6.- p. e1001474. DOI.org/10.1371/journal.pmed.1001474.

88. Fan, J.B. Highly parallel genomic assays / J.B. Fan, M.S. Chee, K.L. Gunderson, // Nature Reviews Genetics.- 2006.- №.7.- p. 632-644. doi.org/10.1038/nrg1901.

89. Farmer, S.R. Transcriptional control of adipogenesis: interplay between C/EBPs and PPARy in regulating adipocyte gene expression / 89. S.R. Farmer, // Progress in obesity research.- 2003.- №. 9.- p. 15-18.

90. Farooqi, I.S., Beneficial effects of leptin on obesity, T cell hyporesponsiveness, and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin deficienc / I.S. Farooqi, G. Matarese, G.M. Lord, [et al] // The Journal of clinical investigation.- 2002.- №. 8.- p. 1093-1103. DOI.org/10.1172/JCI15693.

91. Farooqi, I.S. Monogenic obesity in humans / I.S. Farooqi, S. O'Rahilly, // Annual Review of Medicine.- 2005.- №. 56.- p. 443-458. DOI.org/10.1146/annurev.med.56.062904.144924.

92. Fawcett, K.A. The genetics of obesity: FTO leads the way / K.A. Fawcett, I. Barroso, // Trends in genetics.- 2010.- №. 6.- p. 266-274. DOI.org/10.1016/j.tig.2010.02.006.

93. Fay, L.B., Personalizing foods: is genotype necessary? / L.B.Fay, J.B. German, // Current opinion in biotechnology.- 2008.- №. 2.- p. 121-128. doi.org/10.1016/j.copbio.2008.02.010.

94. Flegal, K.M., Association of all-cause mortality with overweight and obesity using standard body mass index categories: a systematic review and meta-analysis / K.M.

Flegal, B.K. Kit, H. Orpana, [et al] // JAMA.- 2013.- №. 1.- p. 71-82. https://doi.Org/10.1001/jama.2012.113905.

95. Flores-Dorantes M.T. Environment and Gene Association With Obesity and Their Impact on Neurodegenerative and Neurodevelopmental Diseases / M.T. Flores-Dorantes, Y.E. Díaz-López, R. Gutiérrez-Aguilar // Front Neurosci.- 2020.- №. 1.- p. 14:863. doi.org/10.3389/fnins.2020.00863.

96. Fontaine, K.R., Years of life lost due to obesi / K.R. Fontaine, D.T. Redden, C. Wang, [et al] // Jama.- 2003.- №. 2.- p. 187-193.

97. Fox, C.S. Lifetime risk of cardiovascular disease among individuals with and without diabetes stratified by obesity status in the Framingham heart study / C.S. Fox, M.J. Pencina, P.W.F. Wilson, [et al] // Diabetes Care.- 2008.- №. 8.- p. 1582-1584. D0I.org/10.2337/dc08-0025.

98. Frayling, T.M. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity / T.M. Frayling, N.J. Timpson, M.N. Weedon, [et al] // Science.- 2007.- №. 5826.- p. 889-894. DOI. 10.1126/science. 1141634.

99. Freathy, R.M. Common variation in the FTO gene alters diabetes-related metabolic traits to the extent expected given its effect on BMI / R.M. Freathy, N.J. Timpson, D.A. Lawlor, [et al] // Diabetes.- 2008.- №. 5.- p. 1419-1426. DOI.org/10.2337/db07-1466.

100. Fung, M.M., Early inflammatory and metabolic changes in association with AGTR1 polymorphisms in prehypertensive subjects / M.M. Fung, F. Rao, S. Poddar, [et al] // American journal of hypertension.- 2011.- №. 2.- p. 225-233. DOI.org/10.1038/ajh.2010.210.

101. Galbete, C. Pro12Ala variant of the PPARG2 gene increases body mass index: An updated meta-analysis encompassing 49,092 subjects / C. Galbete, E. Toledo, M.A. Martínez-González, [et al] // Obesity.- 2013.- №. 7.- p.1486-1495. DOI.org/10.1002/oby.20150.

102. Garrison, R.J., Incidence and precursors of hypertension in young adults: the Framingham Offspring Study / R.J. Garrison, W.B. Kannel, J Stokes,. [et al] // Preventive medicine.- 1987.- №. 2.- p. 235-251. DOI.org/10.1016/0091-7435(87)90087-9.

103. Gillum, R.F., Ethnic variation in validity of classification of overweight and obesity using self-reported weight and height in American women and men: the Third National Health and Nutrition Examination Survey / R.F. Gillum, C.T. Sempos, // Nutrition journal.- 2005.- №. 4.- p. 27. D0I.org/10.1186/1475-2891-4-27.

104. Gillman MW, How Early Should Obesity Prevention Start? / M.W. Gillman,

D.S. Ludwig, // New England Journal of Medicine.- 2013.- №. 23.- p. 2173-2175. DOI: 10.1056/NEJMp1310577.

105. Ginsberg, H.N., Metabolic syndrome: focus on dyslipidemia / H.N. Ginsberg, Y.-L. Zhang, A. Hernandez-Ono, // Obesity (Silver Spring) .- 2006.- №. 14.- p.41S-49S. DOI.org/10.1038/oby.2006.281

106. Golden A., Obesity and genetics / A. Golden, C. Kessler, // American Association of Nurse Practitioners.- 2020.- №. 7.- p. 493-496. DOI. 10.1097/JXX.0000000000000447.

107. Gonzalez-Barroso, M.D.M., The human uncoupling protein-1 gene (UCP1): present status and perspectives in obesity research / M.D.M. Gonzalez-Barroso, D. Ricquier, A. Cassard-Doulcier, // Obesity reviews.- 2000.- №. 1.- p. 61-72. DOI.org/10.1046/j.1467-789x.2000.00009.x.

108. Goodarzi, M.O., Genetics of obesity: what genetic association studies have taught us about the biology of obesity and its complications / M.O. Goodarzi, // lancet Diabetes Endocrinol.- 2018.- №. 3.- p. 223-236. DOI.org/10.1016/S2213-8587(17)30200-0.

109. Goossens, G.H., Possible involvement of the adipose tissue renin-angiotensin system in the pathophysiology of obesity and obesity-related disorders / G.H. Goossens,

E.E. Blaak, M.A. Van Baak, // Obesity Reviews.- 2003.- №. 1.- p. 43-55. doi.org/10.1046/j.1467-789X.2003.00091.x.

110. Goutzelas, Y., Association analysis of FT0 gene polymorphisms with obesity in Greek adults / Y. Goutzelas, K. Kotsa, Y. Vasilopoulos, [et al] // Gene.- 2017.- №. 613.- p. 10-13. doi.org/10.1016/j.gene.2017.02.033.

111. Greco, T., Ketogenic diet decreases oxidative stress and improves mitochondrial respiratory complex activity / T. Greco, T.C. Glenn, D.A. Hovda, [et al] // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism.- 2016.- №. 9.- p. 1603-1613. doi.org/10.1177/0271678X15610584.

112. Greene, M.E., Isolation of the human peroxisome proliferator activated receptor gamma cDNA: expression in hematopoietic cells and chromosomal mapping / M.E. Greene, B. Blumberg, 0.W. McBride, [et al] // Gene Expression The Journal of Liver Research.- 1995.- №. 4-5.- p. 281-299.

113. Gregg, E.W., Intentional weight loss and death in overweight and obese U.S. adults 35 years of age and older / E.W. Gregg, R.B. Gerzoff, T.J. Thompson, [et al] // Annals of internal medicine.- 2003.- №. 5.- p. 383-389. https://doi.org/10.7326/0003-4819-138-5-200303040-00007.

114. Grygiel-Gorniak, B. Peroxisome proliferator-activated receptors and their ligands: nutritional and clinical implications-a review / B. Grygiel-Gorniak, // Nutrition journal.- 2014.- №. 1.- p. 1-10. D0I.org/10.1186/1475-2891-13-17.

115. Guo, Y., Gene-centric meta-analyses of 108 912 individuals confirm known body mass index loci and reveal three novel signals / Y. Guo, M.B. Lanktree, K.C. Taylor, [et al] // Human molecular genetics.- 2013.- №. 1.- p. 184-201. doi.org/10.1093/hmg/dds396.

116. Ha, C.-D. Relationship of PGC-1a gene polymorphism with insulin resistance syndrome in Korean children / C.D. Ha, J.K. Cho, T. Han, [et al] // Asia Pacific Journal of Public Health.- 2015.- №. 2.- p. NP544-NP551. doi.org/10.1177/1010539513477685.

117. Halton, T.L., The effects of high protein diets on thermogenesis, satiety and weight loss: a critical review / T.L. Halton, F.B. Hu, // Journal of the American College of Nutrition.- 2004.- №. 5.- p. 373-385. https://doi.org/10.1080/07315724.2004.10719381.

118. Hamet P., Tremblay SARS-CoV-2 Receptor ACE2 Gene Is Associated with Hypertension and Severity of COVID 19: Interaction with Sex, Obesity, and Smoking / P. Hamet, Z. Pausova., R. Attaoua [et al] // American Journal of Hypertension.- 2021.- №. 4.- p. 367-376. https://doi.org/10.1093/ajh/hpaa223.

119. Han, J.C., Childhood obesity / J.C. Han, D.A. Lawlor, S.Y.S. Kimm, // Journal of the American College of Nutrition.- 2010.- №. 9727.- p. 1737-1748. doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60171-7.

120. Hanes, D.S., The tissue renin-angiotensin-aldosterone system in diabetes mellitus / D.S. Hanes, A. Nahar, M.R. Weir, // Current hypertension reports.- 2004.- №. 2.- p. 98-105.

121. Harbron, J. Fat mass and obesity-associated (FTO) gene polymorphisms are associated with physical activity, food intake, eating behaviors, psychological health, and modeled change in body mass index in overweight/obese Caucasian adults // J. Harbron, L. Van der Merwe, M.G. Zaahl, [et al] // Nutrients.- 2014.- №. 8.- p. 3130-3152. doi.org/10.3390/nu6083130.

122. Hasnain, S., Effect of the common fat mass and obesity associated gene variants on obesity in Pakistani population: a case-control study /BioMed Research International.- 2015. doi.org/10.1155/2015/852920.

123. Heard-Costa, N.L. NRXN3 is a novel locus for waist circumference: a genome-wide association study from the CHARGE Consortium / N.L. Heard-Costa, M.C. Zillikens, K.L. Monda, [et al] // PLoS Genet.- 2009.- №. 6.- p. e1000539. /doi.org/10.1371/journal.pgen.1000539.

124. Heitkamp, M. Obesity genes and weight loss during lifestyle intervention in children with obesity / M. Heitkamp, M. Siegrist, S. Molnos, [et al] //JAMA pediatrics.-2021.- №. 1.- p. e205142-e205142. doi:10.1001/jamapediatrics.2020.5142.

125. Herbert, A. A common genetic variant is associated with adult and childhood obesity / A. Herbert, N.P. Gerry, M.B. McQueen, [et al] // Science.-2006.- №. 5771.- p. 279-283. DOI: 10.1126/science.1124779.

126. Herman, M. A. Making biological sense of GWAS data: lessons from the FTO locus / M.A. Herman, E. D. Rosen, // Cell Metabolism.- 2015.- №. 4.- p.538-539. doi.org/10.1016/j.cmet.2015.09.018.

127. Higgins, J.P. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions. Version 5.1. 0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration / J.P. Higgins, // 2011. www. cochrane-handbook. org.

128. Hinney, A., Prevalence, spectrum, and functional characterization of melanocortin-4 receptor gene mutations in a representative population-based sample and obese adults from Germany / A. Hinney, T. Bettecken, P. Tarnow, [et al] // Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.- 2006.- №. 5.- p. 1761-1769. doi.org/10.1210/jc.2005-2056.

129. Hishida, A. Polymorphisms in PPAR genes (PPARD, PPARG, and PPARGC1A) and the risk of chronic kidney disease in Japanese: cross-sectional data from the J-MICC study / A. Hishida, K. Wakai, M. Naito, [et al] // PPAR research.-2013. doi.org/10.1155/2013/980471.

130. Holmes, M. V. Causal effects of body mass index on cardiometabolic traits and events: a Mendelian randomization analysis / M. V. Holmes, L.A. Lange, T. Palmer, [et al] // American journal of human genetics.-2014.- №. 2.- p. 198-208. doi.org/10.1016/j.ajhg.2013.12.014.

131. Hooper, N.M. An ACE structure / N.M. Hooper, A.J. Turner, // Nature Structural & Molecular Biology.- 2003.- №. 3.- p. 155-157.

132. Horikoshi, M., Genome-wide associations for birth weight and correlations with adult disease / M. Horikoshi, R.N. Beaumont, F.R. Day, [et al] // Nature.- 2016.- №. 7624.- p. 248-252. doi.org/10.1038/nature19806.

133. Howard, B. V. Obesity and dyslipidemia / B. V. Howard, G. Ruotolo, D.C. Robbins, // Endocrinology and metabolism clinics of North America.- 2003.- №. 4.- p. 855-867. doi.org/10.1016/s0889-8529(03)00073-2.

134. Huang, X. Association between FTO gene polymorphism (rs9939609 T/A)

and cancer risk: a meta-analysis / X. Huang, J. Zhao, M. Yang, [et al] // European journal of cancer care.- 2017.- №. 4.- p. e12464. doi.org/10.1111/ecc.12464.

135. Hunt, S.C. Association of the FTO gene with BMI / S.C. Hunt, S. Stone, Y. Xin, [et al] // Obesity.- 2008.- №. 4.- p. 902-904. doi.org/10.1038/oby.2007.126.

136. Isordia-Salas, I. Gene polymorphisms of angiotensin-converting enzyme and angiotensinogen and risk of idiopathic ischemic stroke / I. Isordia-Salas, D. Santiago-Germán, M.C. Cerda-Mancillas, [et al] // Gene.- 2019.- №. 688.- p. 163-170. doi.org/10.1016/j.gene.2018.11.080.

137. Jacobsson, J.A. The impact of intronic single nucleotide polymorphisms and ethnic diversity for studies on the obesity gene FTO / J.A. Jacobsson, H.B. Schiöth, R.F redriksson, // Obesity Reviews.- 2012.- №. 12.- p. 1096-1109. doi.org/10.1111/j.1467-789X.2012.01025.x.

138. Javaid, A. ACE gene DD genotype association with obesity in Pakistani population / A. Javaid, Q. Mansoor, N. Bilal, [et al] // Int J Bioautom.- 2011.- №. 1.- p. 49-56.

139. Juan, C.-C. Endothelin-1 regulates adiponectin gene expression and secretion in 3T3-L1 adipocytes via distinct signaling pathways / C.C. Juan, T.Y.Chuang, C.L.Chang, [et al] // Endocrinology.- 2007.- №. 4.- p. 1835-1842. doi.org/10.1210/en.2006-0654.

140. Jumaa, M.N. Analysis of Single Nucleotide Polymorphism Rs9939609 in Fto Gene of Obese Males in Iraqi Population / M.N. Jumaa, N.Y. Yaseen, A.F. Shehab, [et al] // Iraqi journal of Medical Sciences.- 2016.- №. 3.- p. 252-258. doi.org/10.22578/ijms.14.3.9.

141. Kachur, S. Obesity and cardiovascular diseases/ S. Kachur, C. J. Lavie, A. De Schutter, [et al] // Minerva medica.-2017.- №.3.- p.212-228. DOI: 10.23736/s0026-4806.17.05022-4.

142. Kalantari, S. Predictors of early adulthood hypertension during adolescence: a population-based cohort study / Kalantari S. K. Davood, A. Samaneh, [et al] // BMC Public Health.- 2017.- №. 1.- p. 1-8.. doi.org/10.1186/s12889-017-4922-3.

143. Kamble, P.G. Role of peroxisome proliferator-activated receptor gamma Pro12Ala polymorphism in human adipose tissue: assessment of adipogenesis and adipocyte glucose and lipid turnover / P.G. Kamble, M.J. Pereira, S. Gustafsson, [et al] // Adipocyte.- 2018.- №. 4.- p. 285-296. doi.org/10.1080/21623945.2018.1503030.

144. Kang, Y. Is FT0 gene variant related to cancer risk independently of adiposity? An updated meta-analysis of 129,467 cases and 290,633 controls / Y. Kang, F. Liu, Y. Liu, // 0ncotarget.- 2017.- №. 31.- p. 50987. doi: 10.18632/oncotarget.16446.

145. Karita, D. Association between polymorphism of lys198asn endothelin-1 gene and endothelin-1 plasma level in javanese obesity population / D. Karita, , A.H. Sadewa, , P. Hastuti, // Bangladesh Journal of Medical Science.- 2019.- №. 1.- p. 46-49. doi.org/10.3329/bjms.v18i1.39546.

146. Kasim, N.B. Genetic polymorphisms associated with overweight and obesity in uncontrolled Type 2 diabetes mellitus / N.B. Kasim, H.Z. Huri, S.R. Vethakkan, [et al] // Biomarkers in medicine.- 2016.- №.4.- p. 403-415. doi.org/10.2217/bmm-2015-0037.

147. Keller, L. The obesity related gene, FT0, interacts with AP0E, and is associated with Alzheimer's disease risk: a prospective cohort study / L. Keller, W. Xu, H.-X. Wang, [et al] // Journal of Alzheimer's Disease.- 2011.- №. 3.- p. 461-469. D0I: 10.3233/JAD-2010-101068.

148. Kenchaiah, S. 0besity and the risk of heart failure / S. Kenchaiah, J.C. Evans, D. Levy, [et al] // The New England journal of medicine.- 2002.- №. 5.- p. 305-313. doi.org/10.1056/NEJMoa020245.

149. Khamlaoui, W. Association of angiotensin-converting enzyme insertion/deletion (ACE I/D) and angiotensinogen (AGT M235T) polymorphisms with the risk of obesity in a Tunisian population / W. Khamlaoui, S. Mehri, S. Hammami, [et al] // Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System.- 2020.- №. 2.- p. 1470320320907820. doi.org/10.1177/1470320320907820.

150. Khella, M.S. The (FT0) gene polymorphism is associated with metabolic syndrome risk in Egyptian females: a case-control study / M.S. Khella, N.M. Hamdy, A.I.

Amin, [et al] // BMC medical genetics.- 2017.- №. 1.- p. 1-8. doi: 10.1186/s12881-017-0461-0.

151. Klein, S. Clinical implications of obesity with specific focus on cardiovascular disease: a statement for professionals from the American Heart Association Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism: endorsed by the American College of Cardiology Foun / S. Klein, L.E. Burke, G.A. Bray, [et al] // Circulation.-2004.- №. 18.- p. 2952-2967. https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000145546.97738.1E.

152. Knowler, W.C. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin / W.C. Knowler, E. Barrett-Connor, S.E. Fowler, [et al] // The New England journal of medicine.- 2002.- №. 6.- p. 393-403. doi.org/10.1056/NEJMoa012512.

153. Kochetova, O.V. Association of polymorphic variants of FTO and MC4R genes with obesity in a Tatar population / O. V. Kochetova, G.F. Korytina, L.Z. Akhmadishina, [et al] // Genetika.- 2015.- №. 2.- p. 248-255.

154. Könner, A.C. Control of energy homeostasis by insulin and leptin: targeting the arcuate nucleus and beyond / A.C. Könner, T. Klöckener, J.C. Brüning, // Physiology & behavior.- 2009.- №. 2.- p. 632-638. doi.org/10.1016/j.physbeh.2009.03.027.

155. Koohdani, F. PPARy Pro12Ala polymorphism influences the relationship between dietary fat intake, adiposity and lipid profile in patients with type 2 diabetes / F. Koohdani, G. Sotoudeh, Z. Kalantar, [et al] // International Journal for Vitamin and Nutrition Research.- 2019.- №. 5-6. doi.org/10.1024/0300-9831/a000595.

156. Kosuge, K. Human uncoupling protein 2 and 3 genes are associated with obesity in Japanese / K. Kosuge, M. Soma, T. Nakayama, [et al] // Endocrine.- 2008.- №. 1.- p. 87-95. doi.org/10.1007/s12020-008-9111-9.

157. Kring, S.I.I. Genotype-phenotype associations in obesity dependent on definition of the obesity phenotype / S.I.I. Kring, L.H. Larsen, C. Holst, [et al] // Obesity facts.- 2008.- №. 3.- p. 138-145. doi.org/10.1159/000137665.

158. Kruzliak, P. Polymorphisms of the peroxisome proliferator-activated

receptor-y (rs1801282) and its coactivator-1 (rs8192673) are associated with obesity indexes in subjects with type 2 diabetes mellitus / P. Kruzliak, A.P. Haley, J.N. Starcevic, [et al] // Cardiovascular diabetology.-2015.- №. 1.- p. 1-7. doi.org/10.1186/s12933-015-0197-0.

159. Kuba, K. Trilogy of ACE2: A peptidase in the renin-angiotensin system, a SARS receptor, and a partner for amino acid transporters / K. Kuba, Y. Imai, T. Ohto-Nakanishi, [et al] // Pharmacology & therapeutics.- 2010.- №. 1.- p. 119-128. doi.org/10.1016/j.pharmthera.2010.06.003.

160. Kwok, P.-Y. Single nucleotide polymorphisms: methods and protocols / P.-Y. Kwok, // Springer Science & Business Media.- 2003.- №. 212.

161. Lan N. FTO - A Common Genetic Basis for Obesity and Cancer / N. Lan, Y. Lu, Y. Zhang, [et al] // Front Genet.- 2020.- Nov. 16;11:559138. doi.org/10.3389/fgene.2020.559138.

162. Lavoie, J.L. Minireview: overview of the renin-angiotensin system—an endocrine and paracrine system / J.L. Lavoie, C.D. Sigmund, // Endocrinology.- 2003.-№. 6.- p. 2179-2183. doi.org/10.1210/en.2003-0150.

163. Lee, J.H. Familial risk ratios for extreme obesity: implications for mapping human obesity genes / J.H. Lee, D.R. Reed, R.A. Price, // International journal of obesity and related metabolic disorders : journal of the International Association for the Study of Obesity.- 1997.- №. 10.- p. 935-940. https://doi.org/10.1038/sj.ijo.0800498.

164. Leem, S. An empirical fuzzy multifactor dimensionality reduction method for detecting gene-gene interactions / S. Leem, , T. Park, // BMC Genomics.- 2017.- №. 2.- p. 1-12. doi.org/10.1186/s12864-017-3496-x.

165. Li N. Are hypertriglyceridemia and low HDL causal factors in the development of insulin resistance / N. Li, J. Fu, D.P. Koonen, [et al] // Atherosclerosis.-2014.- №. 1.- p. 130-138. doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2013.12.013.

166. Lin, H. The prevalence, metabolic risk and effects of lifestyle intervention for metabolically healthy obesity: a systematic review and meta-analysis: a PRISMA-

compliant article / H. Lin, L. Zhang, R. Zheng, [et al] // Medicine (Baltimore) .- 2017.-№. 47.- p. e8838. doi: 10.1097/MD.0000000000008838.

167. Lindgren, C.M. Genome-wide association scan meta-analysis identifies three Loci influencing adiposity and fat distribution / C.M. Lindgren, I.M. Heid, J.C. Randall, [et al] // PLoS Genet.- 2009.- №. 6.- p.e1000508. doi.org/10.1371/journal.pgen.1000508.

168. Llewellyn, A. Childhood obesity as a predictor of morbidity in adulthood: a systematic review and meta-analysis / A. Llewellyn, M. Simmonds, C.G. Owen, [et al] // Obesity reviews.- 2016.- №. 1.- p 56-67. doi.org/10.1111/obr.12316.

169. Locke, A.E. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology / A.E. Locke, B. Kahali, S.I. Berndt, [et al] // Nature.- 2015.- №. 7538.- p. 197206. doi.org/10.1038/nature14177.

170. Loos, R.J.F. The genetic determinants of common obesity-susceptibility, in: Adipose Tissue Biology / R.J.F. Loos, // Springer.- 2012.- p. 317-378. DOI: 10.1007/978-1-4614-0965-6_10.

171. Loos, R.J.F. Common variants near MC4R are associated with fat mass, weight and risk of obesity / R.J.F. Loos, C.M. Lindgren, S. Li, Wheeler, [et al] // Nature genetics.- 2008.- №. 6.- p. 768-775. doi.org/10.1038/ng.140.

172. Lubis, S. M. Association of fat mass and obesity-associated gene (FTO) rs9939609 variant with early onset obesity among Bataknese and Chinese children in Indonesia: a case-control study / S. M.Lubis, M. Fattah, H. A. Damanik, [et al] // The Indonesian Biomedical Journal. - 2017.- №. 3.- p.147-152.

173. Lu, Y. Metabolic mediators of the effects of body-mass index, overweight, and obesity on coronary heart disease and stroke: a pooled analysis of 97 prospective cohorts with 18 million participants / Y. Lu, K. Hajifathalian, M. Ezzati, [et al] // Lancet (London, England).- 2014.- №. 9921.- p. 970-983. doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61836-X.

174. Lu, Y. Mediators of the effect of body mass index on coronary heart disease: decomposing direct and indirect effects / Y. Lu, K. Hajifathalian, E.B. Rimm, [et al] //

Epidemiology.- 2015.- №.2.- p. 153-162. doi.org/10.1097/EDE.0000000000000234.

175. Ludwig, D.S. Clinical update: the low-glycaemic-index diet / D.S. Ludwig,, // Lancet (London, England).- 2007.- №.2.- p. 890-892. doi.org/10.1016/S0140-6736(07)60427-9.

176. Maes, H.H. Genetic and environmental factors in relative body weight and human adiposity / H.H. Maes, M.C. Neale, , L.J. Eaves, // Behavior genetics.- 1997.-№.4.- p. 325-351. https://doi.org/10.1023/a:1025635913927.

177. Maestrini, S. Lack of association between UCP2 gene polymorphisms and obesity phenotype in Italian Caucasians / S. Maestrini, , F. Podesta, , A.M. Di Blasio, [et al] // Endocrinological investigation.- 2003.- №.10.- p. 985-990. doi.org/10.1007/BF03348196.

178. Majid, M. Association of Pro12Ala polymorphism of peroxisome proliferator-activated receptor gamma 2 (PPARy2) gene with type 2 diabetes mellitus in ethnic Kashmiri population / M. Majid, A. Masood, S.A. Kadla, [et al] // Biochemical genetics.-2017.- №.1.- p.10-21. doi.org/10.1007/s10528-016-9765-6.

179. Malik, V.S. Intake of sugar-sweetened beverages and weight gain: a systematic review / V.S. Malik, M.B. Schulze, F.B. Hu, // American journal of clinical nutrition.- 2006.- №.2.- p. 274-288. doi.org/10.1093/ajcn/84.1.274.

180. Manco, M. Genetics of pediatric obesity / M. Manco, B. Dallapiccola, // Pediatrics.- 2012.- №.1.- p. 123-133. doi.org/10.1542/peds.2011-2717.

181. Manson, J.E. Estimating the number of deaths due to obesity: can the divergent findings be reconciled?/ J.E. Manson, S.S. Bassuk, F.B. Hu, [et al] // women's health.- 2007.- №.2.- p. 168-176. doi.org/10.1089/jwh.2006.0080.

182. Manson, J.E. A prospective study of obesity and risk of coronary heart disease in women / J.E. Manson, G.A. Colditz, M.J. Stampfer, [et al] // New England journal of medicine.- 1990.- №.13.- p. 882-889. D0I: 10.1056/NEJM199003293221303.

183. Mansoori, A. 0besity and Pro12Ala polymorphism of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma gene in healthy adults: a systematic review and

meta-analysis / A. Mansoori, M. Amini, F. Kolahdooz, [et al] // Annals of Nutrition and Metabolism.- 2015.- №.2.- p. 104-118. doi.org/10.1159/000439285.

184. Mantel, N. Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease / N. Mantel, W. Haenszel, // national cancer institute.- 1959.- №.2.- p. 719748. doi.org/10.1093/jnci/22.4.719.

185. Marín, C. The insulin sensitivity response is determined by the interaction between the G972R polymorphism of the insulin receptor substrate 1 gene and dietary fat / C. Marín, P. Pérez-Martínez, J. Delgado-Lista, [et al] // Molecular nutrition & food research.- 2011.- №.2.- p. 328-335. doi.org/10.1002/mnfr.201000235.

186. Marta, P. Angiotensinogen gene M235T and T174M polymorphisms in patients with morbid obesity and type 2 diabetes mellitus / P. Marta, F. Tomasz, K. Jan, [et al] // Diabetes & Metabolism.- 2015.- №.1.- p. 1-8. DOI: 10.4172/21556156.1000479.

187. Martin, M.M. The human angiotensin II type 1 receptor+ 1166 A/C polymorphism attenuates microrna-155 binding / M.M. Martin, J.A. Buckenberger, J. Jiang, [et al] // Biological Chemistry.-2007.- №.33.- p. 24262-24269. doi.org/10.1074/jbc.M701050200.

188. Massoud, O. Nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis and hepatocellular carcinoma / O. Massoud, , M. Charlton, // Clinics in liver disease.-2018.-№.1.- p. 201-211. doi.org/10.1016/j.cld.2017.08.014.

189. Mehri, S. Renin-angiotensin system polymorphisms in relation to hypertension status and obesity in a Tunisian population / S. Mehri, S. Mahjoub, S. Hammami, [et al] // Molecular biology reports.- 2012.- №.4.- p. 4059-4065. doi.org/10.1007/s11033-011-1187-2.

190. Meirhaeghe, A. Impact of genetic variation of PPARy in humans / A. Meirhaeghe, P. Amouyel, // Molecular genetics and metabolism.- 2004.- №.1-2.- p. 93102. doi.org/10.1016/j.ymgme.2004.08.014.

191. Mercado, V.-D., The 482Ser of PPARGC1A and 12Pro of PPARG2 alleles

are associated with reduction of metabolic risk factors even obesity in a Mexican-Mestizo population / Mercado, V.-D. Guzman-0rnelas, M.-0., [et al] // BioMed research international.- 2015. doi.org/10.1155/2015/285491.

192. Mirzaei, K., Variants in glucose-and circadian rhythm-related genes affect the response of energy expenditure to weight-loss diets: the P0UNDS L0ST Trial / K. Mirzaei, M. Xu, Q. Qi, [et al] // American journal of clinical nutrition.- 2014.- №.2.-p.392-399. doi.org/10.3945/ajcn.113.072066.

193. Moher, D. Research methods & reporting / D. Moher, A. Liberati, J. Tetzlaff, [et al] // BMJ.- 2009.- №. 339.- p.333.

194. Mojaver, M. Specific TaqMan allelic discrimination assay for rs1477196 and rs9939609 single nucleotide polymorphisms of FT0 gene demonstrated that there is no association between these SNPs and risk of breast cancer in Iranian women / M. Mojaver, F. Mokarian, M. Kazemi, [et al] // Advanced biomedical research.- 2015.- №. 4.- p.136. doi: 10.4103/2277-9175.161532.

195. Monda, K.L. A meta-analysis identifies new loci associated with body mass index in individuals of African ancestry / K.L. Monda, G.K.Chen, K.C. Taylor, [et al] // Nature genetics.- 2013.- №. 6.- p.690-696. doi.org/10.1038/ng.2608.

196. Montague, C.T., Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans / C.T. Montague, I.S. Farooqi, J.P. Whitehead, [et al] // Nature.-1997.- №. 6.- p.903-908. doi.org/10.1038/43185.

197. Moran, C.N. Effects of interaction between angiotensin I-converting enzyme polymorphisms and lifestyle on adiposity in adolescent Greeks / C.N. Moran, C. Vassilopoulos, A. Tsiokanos, [et al] // 0besity research.-2005.- №. 9.- p. 1499-1504. doi.org/10.1038/oby.2005.181.

198. Motawi, T.K. Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism association with obesity and some related disorders in Egyptian females: a case-control observational study / T.K. Motawi, 0.G. Shaker, N.N. Shahin, [et al] // Nutrition & metabolism.- 2016.- №. 1.- p. 1-11. doi.org/10.1186/s12986-016-0127-5.

199. Mottagui-Tabar, S. Association of ADRB1 and UCP3 gene polymorphisms with insulin sensitivity but not obesity / S. Mottagui-Tabar, J. Hoffstedt, A.J. Brookes, [et al] // Hormone Research in Paediatrics.- 2008.- №. 1.- p. 31-36. doi.org/10.1159/000111793.

200. Müller, T.D. Fat mass and obesity associated'gene (FTO): no significant association of variant rs9939609 with weight loss in a lifestyle intervention and lipid metabolism markers in German obese children and adolescents / T.D. Müller, A. Hinney, A. Scherag, [et al] // MC medical genetics.-2008.- №. 1.- p. 1-6. doi.org/10.1186/1471-2350-9-85.

201. Must, A. The disease burden associated with overweight and obesity / A. Must, J. Spadano, E.H. Coakley, [et al] // JAMA.- 1999.- №. 16.- p. 1523-1529. doi.org/10.1001/jama.282.16.1523

202. Mustafa, H.A. Computational determination of human PPARG gene: SNPs and prediction of their effect on protein functions of diabetic patients / H.A. Mustafa, A.M.S. Albkrye, B.M. AbdAlla, [et al] // Clinical and translational medicine.- 2020.- №. 1.- p. 1-10. doi.org/10.1186/s40169-020-0258-1.

203. Nepal, G. Association between Lys198Asn polymorphism of endothelin-1 gene and ischemic stroke: A meta-analysis / G. Nepal, R. Ojha, H.P. Dulal, [et al] // Brain and behavior.- 2019.- №. 10.- p. e01424. doi.org/10.1002/brb3.1424.

204. Newton-Cheh, C. Genetic association studies of complex traits: design and analysis issues / C. Newton-Cheh, J.N. Hirschhorn, // Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis.- 2005.- №. 1-2.- p.54-69. doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2005.01.006.

205. Ng, M. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 / M. Ng, T. Fleming, , M. Robinson, [et al] // Lancet (London, England).- 2014.- №. 9945.- p. 766-781. doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60460-8.

206. Nguyen, N.T. Association of hypertension, diabetes, dyslipidemia, and

metabolic syndrome with obesity: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999 to 2004 / N.T. Nguyen, C.P. Magno, K.T. Lane, [et al] // American College of Surgeons.- 2008.- №.6.- p. 928-934. doi.org/10.1016/j.jamcollsurg.2008.08.022.

207. Nieters, A. Polymorphisms in candidate obesity genes and their interaction with dietary intake of n-6 polyunsaturated fatty acids affect obesity risk in a sub-sample of the EPIC-Heidelberg cohort / A. Nieters, N. Becker, J. Linseisen, // European journal of nutrition.- 2002.- №.5.- p. 210-221. doi.org/10.1007/s00394-002-0378-y.

208. Ningombam S.S. 0besity, dyslipidaemia and candidate gene polymorphisms: a cross-sectional study among the Liangmai and Mizo tribes of Manipur, India / S.S. Ningombam, M.K. Newmei, V. Chhungi, [et al] // Annals of medicine.- 2021.- №.1.-p.1439-1447. doi.org/10.1080/07853890.2021.1969034.

209. 0gden C.L. Trends in obesity prevalence among children and adolescents in the United States, 1988-1994 through 2013-2014 / C.L. 0gden, M.D. Carroll, H.G. Lawman, [et al] // JAMA.- 2016.- №.21.- p. 2292-2299. doi: 10.1001/jama.2016.6361.

210. 0ktavianthi, S. Uncoupling protein 2 gene polymorphisms are associated with obesity / S. 0ktavianthi, H. Trimarsanto, C.A. Febinia, [et al] // Cardiovascular diabetology.-2012.- №.1.- p. 11, 1-10. doi.org/10.1186/1475-2840-11-41.

211. 0rganization, W.H. Noncommunicable diseases country profiles / 2018.

212. 0rganization, W.H. 0besity and overweight / 2017.

213. 0rganization, W.H. Report of the commission on ending childhood obesity / World Health 0rganization.- 2016b.

214. 0rganization, W.H. 0rganization, W.H., 0besity and overweight / Geneva. 0rganization.-2018.

215. 0rpana, H.M. BMI and mortality: results from a national longitudinal study of Canadian adults. / Berthelot, J.-M., Kaplan, M.S., [et al] // 0besity (Silver Spring) .2010.- №.1.- p. 214-218. doi.org/10.1038/oby.2009.191.

216. Pacholczyk, M. Association of angiotensin-converting enzyme and

angiotensin II type I receptor gene polymorphisms with extreme obesity in Polish individuals / M. Pacholczyk, ,T. Ferenc, J. Kowalski, [et al] // DNA and cell biology.-2013.- №.8.- p. 435-442. doi.org/10.1089/dna.2013.2014.

217. Pan, Y.-H. ACE gene I/D polymorphism and obesity in 1,574 patients with type 2 diabetes mellitus / Y.-H. Pan, M. Wang, Y.-M. Huang, [et al] // Disease markers.-2016. doi.org/10.1155/2016/7420540.

218. Peng, S. FTO gene polymorphisms and obesity risk: a meta-analysis / S. Peng, Y. Zhu, F. Xu, [et al] // BMC medicine.- 2011.- №.1.- p. 71. doi.org/10.1186/1741-7015-9-71.

219. Poonam, S. Role of Peroxisome Proliferator-activated Receptor Coactivator-1 [alpha] in Myocardial Ischaemia / S. Poonam, , K. Kamaldeep, , C. Amit, , [et al] // Current Pharma Research.- 2016.- №.2.- p. 1795.

220. Portillo-Sanchez, P. Treatment of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) in patients with type 2 diabetes mellitus / P. Portillo-Sanchez, , K. Cusi, // Clinical diabetes and endocrinology.- 2016.- №.1.- p. 1-9. doi.org/10.1186/s40842-016-0027-7.

221. Prakash, J. Association of FTO rs9939609 SNP with obesity and obesity-associated phenotypes in a North Indian population / J. Prakash, B. Mittal, A. Srivastava, [et al] // Oman medical journal.- 2016.- №.2.- p. 99-106. doi: 10.5001/omj.2016.20.

222. Purkait, P. Association of angiotensinogen gene SNPs and haplotypes with risk of hypertension in eastern Indian population / P. Purkait, K. Halder, S. Thakur, [et al] // Clinical hypertension.- 2017.- №.1.- p. 1-10. doi.org/10.1186/s40885-017-0069-x.

223. Qi, Q. Insulin receptor substrate 1 gene variation modifies insulin resistance response to weight-loss diets in a 2-year randomized trial: the Preventing Overweight Using Novel Dietary Strategies (POUNDS LOST) trial / Q. Qi, G.A. Bray, S.R. Smith, [et al] // Circulation.- 2011.- №.5.- p. 563-571. doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.111.025767.

224. Qi, Q. Sugar-sweetened beverages and genetic risk of obesity / Q. Qi, A.Y. Chu, J.H. Kang, [et al] // New England Journal of Medicine.- 2012.- №.15.- p. 1387-

1396. D0I: 10.1056/NEJMoa1203039.

225. Qi, Q. CETP genotype and changes in lipid levels in response to weight-loss diet intervention in the P0UNDS L0ST and DIRECT randomized trials1 / Q. Qi, R. Durst, D. Schwarzfuchs, [et al] // Journal of lipid research.- 2015.- №.3.- p. 713-721. doi.org/10.1194/jlr.P055715.

226. Qin, L.J. Lack of association of functional UCP2 -866G/A and Ala55Val polymorphisms and type 2 diabetes in the Chinese population based on a case-control study and a meta-analysis / L.J. Qin, J. Wen, Y.L. Qu, [et al] // Genet. Mol. Res.- 2013.12.- p. 3324-3334. doi.org/10.4238/2013.September.3.9.

227. Qiu, L. Molecular characterization, tissue expression and polymorphisms of buffalo PPARGC1A gene / L. Qiu, , X. Fan, , Y. Zhang, , [et al] // Archives animal breeding.- 2020.- №. 2.- p. 249-259. doi.org/10.5194/aab-63-249-2020.

228. Radulescu D. Patterns of left ventricular remodeling among patients with essential and secondary hypertension / Radulescu D., Stoicescu L., Buzdugan E., [et al] // Rev Med Chil.- 2013. vol.141 №12.- p. 1520-7.

229. Rankinen, T. The human obesity gene map: the 2005 update / T. Rankinen, A. Zuberi, Y.C. Chagnon, [et al] // 0besity.- 2006.- №. 4.- p. 529-644. doi.org/10.1038/oby.2006.71.

230. Razbekova, M. Genetic factors associated with obesity risks in a Kazakhstani population / M. Razbekova, A. Issanov, M.-Y. Chan, [et al] // BMJ Nutrition, Prevention & Health.- 2021.- №. 1.- p. 90-101. doi: 10.1136/bmjnph-2020-000139.

231. Reeves, G.K., Cancer incidence and mortality in relation to body mass index in the Million Women Study: cohort study / G.K. Reeves, , K. Pirie, , V. Beral, , [et al] // Bmj.- 2007.- №. 7630.- p. 1134. doi: https://doi.org/10.1136/bmj.39367.495995.AE.

232. Reinehr, T. Aggravating effect of INSIG2 and FT0 on overweight reduction in a one-year lifestyle intervention / T. Reinehr, A. Hinney, A.M. Toschke, [et al] // BMJ, Archives of Disease in Childhood.- 2009.- №. 12.- p. 965-967. doi.org/10.1136/adc.2008.147652.

233. Reuter, C.P. Association between overweight and obesity in schoolchildren with rs9939609 polymorphism (FTO) and family history for obesity / C.P. Reuter, M.S. Burgos, J.C. Bernhard, [et al] // Jornal de Pediatria (Versäo em Português) .- 2016.- №. 5.- p. 493-498. doi.org/10.1016/j.jped.2015.11.005.

234. RevMan, R., 2014. The nordic cochrane centre, the cochrane collaboration. [computer program].

235. Rieder, M.J. Sequence variation in the human angiotensin converting enzyme / M.J. Rieder, S.L. Taylor, A.G. Clark, [et al] // Nature genetics.- 1999.- №. 1.- p. 59-62. doi: 10.1038/8760.

236. Riera-Fortuny, C. The relation between obesity, abdominal fat deposit and the angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphism and its association with coronary heart disease / C. Riera-Fortuny, J.T. Real, F.J. Chaves, [et al] // International journal of obesity.- 2005.- №. 1.- p.78-84. doi.org/10.1038/sj.ijo.0802829.

237. Rigat, B. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels / B. Rigat, C. Hubert, F. Alhenc-Gelas,[et al]// The Journal of clinical investigation.- 1990.- №. 4.- p. 1343-1346. doi.org/10.1172/JCI114844.

238. Rimm, E.B. Body size and fat distribution as predictors of coronary heart disease among middle-aged and older US men / E.B. Rimm, M.J. Stampfer, E. Giovannucci, [et al] // American journal of epidemiology.- 1995.- №. 12.- p. 1117-1127. doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a117385.

239. Rivas, A.M.O. Association of the FTO fat mass and obesity-associated gene rs9939609 polymorphism with rewarding value of food and eating behavior in Chilean children / A.M.O. Rivas, J.L. Santos, M.A. Valladares, [et al] // Nutrition.- 2018.- №. 54.- p 105-110. doi.org/10.1016/j.nut.2018.03.001.

240. Rodrigues, L. Association between the FTO gene polymorphism and obesity in Brazilian adolescents from the Northeast region / L. Rodrigues, S. dos, A.M. Santos, [et al] // Jornal de Pediatria.- 2020.- №.5.- p 630-637. doi.org/10.1016/j.jped.2019.05.006.

241. Rodríguez-Pardo, C. Decision tree learning to predict overweight/obesity based on body mass index and gene polymporphisms / C. Rodríguez-Pardo, A. Segura, J.J. Zamorano-León, [et al] // Gene.- 2019.- №.699.- p. 88-93. doi.org/10.1016/j.gene.2019.03.011.

242. Rolls, B.J. Portion size of food affects energy intake in normal-weight and overweight men and women / B.J. Rolls, E.L. Roe, L.S. Morris, // The American journal of clinical nutrition.- 2002.- №.6.- p. 1207-1213. doi.org/10.1093/ajcn/76.6.1207.

243. Salim, S. Protein intake is inversely associated with abdominal obesity in a multi-ethnic population / S. Salim, A.T. Merchant, S.S. Anand, [et al]// The Journal of nutrition.- 2005.- №.5.- p. 1196-1201. doi.org/10.1093/jn/135.5.1196.

244. Sanchis-Gomar, F. Mitochondrial biogenesis in health and disease. Molecular and therapeutic approaches / F. Sanchis-Gomar, J. Luis Garcia-Gimenez, M. Carmen Gomez-Cabrera, , [et al] // Current pharmaceutical design.- 2014.- №.35.- p. 5619-5633.

245. Saunders, C.L. Meta-analysis of genome-wide linkage studies in BMI and obesity / C.L. Saunders, B.D. Chiodini, P. Sham, [et al] // Obesity.- 2007.- №.9.- p. 22632275. doi.org/10.1038/oby.2007.269.

246. Scuteri, A. Genome-wide association scan shows genetic variants in the FTO gene are associated with obesity-related traits / A. Scuteri, S. Sanna, W.-M. Chen, [et al] // PLoS Genet.- 2007.- №.7.- p.e115. doi.org/10.1371/journal.pgen.0030115.

247. Shahid, S.U. Role of a common variant of Fat Mass and Obesity associated (FTO) gene in obesity and coronary artery disease in subjects from Punjab, Pakistan: a case control study/ S.U. Shahid, A. Rehman, S. Hasnain,// Lipids in health and disease.-2016.- №.1.- p.29. doi.org/10.1186/s12944-016-0200-0.

248. Sharma, A. Meta-analysis of the relation of body mass index to all-cause and cardiovascular mortality and hospitalization in patients with chronic heart failur / A. Sharma, C.J. Lavie, J.S. Borer, [et al]// The American journal of cardiology.- 2015.-№.10.- p. 1428-1434. doi.org/10.1016/j.amjcard.2015.02.024.

249. Shokouhi, S. Association between PGC-1alpha gene polymorphisms and type

2 diabetes risk: a case-control study of an Iranian population/ S. Shokouhi, K. Haghani, P. Borji, [et al]// Canadian journal of diabetes.- 2015.- №.1.- p.65-72.

250. Silventoinen, K. Genetic and environmental effects on body mass index from infancy to the onset of adulthood: an individual-based pooled analysis of 45 twin cohorts participating in the COllaborative project of Development of Anthropometrical measures in Twins (CODATwins) / K. Silventoinen, A. Jelenkovic, R. Sund, [et al] // The American journal of clinical nutrition.- 2016.- №.2.- p. 371-379. doi.org/10.3945/ajcn.116.130252.

251. Silventoinen, K. The genetic and environmental influences on childhood obesity: a systematic review of twin and adoption studies / K. Silventoinen, B. Rokholm, J. Kaprio, [et al] // International journal of obesity.- 2010.- №. 1.- p.29-40.

252. Simmonds, M. The use of measures of obesity in childhood for predicting obesity and the development of obesity-related diseases in adulthood: a systematic review and meta-analysis. Health Technol / M. Simmonds, J. Burch, A. Llewellyn, [et al] // Health technology assessment (Winchester, England) .- 2015.- №.43.- p.1-336. doi.org/10.3310/hta19430.

253. Simmonds, M. Predicting adult obesity from childhood obesity: a systematic review and meta-analysis / M. Simmonds, A. Llewellyn, C.G. Owen, [et al] // Obesity reviews.- 2016.- №.2.- p. 95-107. doi.org/10.1111/obr.12334.

254. Smemo, S. Obesity-associated variants within FTO form long-range functional connections with IRX3/ S. Smemo, J.J. Tena, K.-H. Kim, [et al] // Nature.-2014.- №.7492.- p. 371-375. doi.org/10.1038/nature13138.

255. Song, Y.-M. Body mass index and ischemic and hemorrhagic stroke: a prospective study in Korean men / Y.-M. Song, J. Sung, G.D. Smith, [et al] // Stroke.-2004.- №.74.- p. 831-836. doi.org/10.1161/01.STR.0000119386.22691.1C.

256. Song, Y. rs10865710 polymorphism in PPARG promoter is associated with the severity of type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease in a Chinese population / Y. Song, T.M. Raheel, A. Jia, [et al] // Postgraduate Medical Journal.- 2021. doi.org/10.1136/postgradmedj-2021-140354.

257. Sözen, M.A. Association of the human PPARy2 Pro12Ala polymorphism with obesity in a population from Turke / M.A. Sözen, M.U. Özcan, M. Qildir, [et al] // Acta Endocrinologica (Bucharest).- 2018.- №.4.- p. 459-465. doi: 10.4183/aeb.2018.459.

258. Speliotes, E.K. Association analyses of 249,796 individuals reveal 18 new loci associated with body mass index / E.K. Speliotes, C.J. Willer, S.I. Berndt, [et al] // Nature genetics.- 2010.- №.11.- p. 937-948. doi.org/10.1038/ng.686.

259. Sramkova, D. Is a Pro12Ala polymorphism of the PPARy2 gene related to obesity and type 2 diabetes mellitus in the Czech population?/ D. Sramkova, M. Kunesova, V. Hainer, [et al] // Annals of the New York Academy of Sciences.- 2002.-№. 1.- p.265-273. doi.org/10.1111/j.1749-6632.2002.tb04282.x.

260. Stratigopoulos, G. Hypomorphism for RPGRIP1L, a ciliary gene vicinal to the FT0 locus, causes increased adiposity in mice / G. Stratigopoulos, J.F.M. Carli, D.R. O'Day, [et al] // Cell metabolism.- 2014.- №.5.- p. 767-779. doi.org/10.1016/j.cmet.2014.04.009.

261. Strazzullo, P. Genetic variation in the renin-angiotensin system and abdominal adiposity in men: the 0livetti Prospective Heart Study / P. Strazzullo, R. Iacone, L. Iacoviello, [et al] // Annals of internal medicine.-2003.- №.1.- p.17-23. doi.org/10.7326/0003-4819-138-1-200301070-00007.

262. Sturrock, E.D. Structural basis for the C-domain-selective angiotensin-converting enzyme inhibition by bradykinin-potentiating peptide b (BPPb) / E.D. Sturrock, L. Lubbe, G.E. Cozier, [et al] // Biochemical Journal.- 2019.- №.10.- p.1553-1570. doi.org/10.1042/BCJ20190290.

263. Suchanek, P. Actigenetic of ACE gene polymorphism in Czech obese sedentary females / P. Suchanek, J.A. Hubacek, I. Kralova Lesna, [et al] // Physiological research.- 2009.- №.1.- p. S47-S52.

264. Suh, Y., SNP discovery in associating genetic variation with human disease phenotypes / Y. Suh, J. Vijg, // Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis.- 2005.- №.1-2.- p. 41-53.

doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2005.01.005.

265. Summerbell, C.D. WITHDRAWN: Advice on low-fat diets for obesity. Cochrane database Syst / C.D. Summerbell, C. Cameron, P.P. Glasziou, // The Cochrane database of systematic reviews.- 2008.- №.3.- CD003640. doi.org/10.1002/14651858.CD003640.pub2.

266. Surniyantoro, H.N.E. Uncoupling protein 2 (UCP2) as genetic risk factor for obesity in Indonesia is different in gender stratification / H.N.E. Surniyantoro, A.H. Sadewa, P. Hastuti, // Kobe Journal of Medical Sciences.- 2018.- №.2.- p. E64-E72.

267. Swarbrick, M.M. A Pro12Ala polymorphism in the human peroxisome proliferator-activated receptor-g2 is associated with combined hyperlipidaemia in obesity / M.M. Swarbrick, C.M.L. Chapman, B.M. McQuillan, [et al] // Eur J Endocrinol.- 2001.-№.3.- p. 277-282. DOI: 10.1530/eje.0.1440277.

268. Takakura, Y. Angiotensinogen gene polymorphism (Met235Thr) influences visceral obesity and insulin resistance in obese Japanese women / Y. Takakura, T. Yoshida, K. Yoshioka, [et al] // Metabolism.- 2006.- №.6.- p. 819-824. doi.org/10.1016/j.metabol.2006.02.008.

269. Thorleifsson, G. Genome-wide association yields new sequence variants at seven loci that associate with measures of obesity / G. Thorleifsson, G.B. Walters, D.F. Gudbjartsson, [et al] // Nature genetics.- 2009.- №. 1.- p. 18-24. doi.org/10.1038/ng.274.

270. Timasheva, Y. Genetic determinants of essential hypertension in the population of Tatars from Russia / Y. Timasheva, T. Nasibullin, E. Imaeva, [et al] // Journal of hypertension.- 2017.- №.1.- p.S16-S23. doi.org/10.1097/HJH.0000000000001332.

271. Tiret, L. The Lys198Asn polymorphism in the endothelin-1 gene is associated with blood pressure in overweight people/ L. Tiret, O. Poirier, V. Hallet, [et al]// Hypertension.- 1999.- №.5.- p. 1169-1174. doi.org/10.1161/01.HYP.33.5.1169.

272. Tobina, T. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma co-activator 1 gene Gly482Ser polymorphism is associated with the response of low-density lipoprotein

cholesterol concentrations to exercise training in elderly Japanese / T. Tobina, Y. Mori, Y. Doi, [et al] // The Journal of Physiological Sciences.- 2017.- №.5.- p. 595-602. doi.org/10.1007/s12576-016-0491-y.

273. Townsend, R.R. The effects of angiotensin-II on lipolysis in humans / R.R. Townsend, // Metabolism-Clinical and Experimental.- 2001.- №.4.- p. 468-472. doi.org/10.1053/meta.2001.21021.

274. Troiano, R.P. The relationship between body weight and mortality: a quantitative analysis of combined information from existing studies / R.P. Troiano, E.A.J. Frongillo, J. Sobal, [et al] // International journal of obesity and related metabolic disorders : journal of the International Association for the Study of Obesity.- 1996.-№.1.- p.63-75.

275. Twig G. Body-Mass Index in 2.3 Million Adolescents and Cardiovascular Death in Adulthood/ G. Twig, G. Yaniv, H. Levine, [et al]// N Engl J Med.- 2016.- №.5.-p. 2430-40. doi: 10.1056/NEJMoa1503840.

276. Tung, Y.C.L. Obesity and FTO: changing focus at a complex locus / Y.C.L. Tung, G.S.H. Yeo, S. O'Rahilly, [et al] // Cell metabolism.- 2014.- №.25.- p.710-718. doi: 10.1016/j.cmet.2014.09.010.

277. Tuomilehto, J. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance / J. Tuomilehto, J. Lindström, J.G. Eriksson, [et al] // The New England journal of medicine.- 2001.- №.18.- p.1343-1350. doi.org/10.1056/NEJM200105033441801.

278. Um, J.-Y. Polymorphism of angiotensin-converting enzyme, angiotensinogen, and apolipoprotein E genes in Korean patients with cerebral infarction/ J.-Y. Um, K.-S. Moon, K.-M. Lee, [et al]// Journal of Molecular Neuroscience.- 2003.- №.1.- p.23-28. doi.org/10.1385/JMN:21:1:23.

279. Van Dierendonck, X.A.M.H. The role of uncoupling protein 2 in macrophages and its impact on obesity-induced adipose tissue inflammation and insulin resistance. / X.A.M.H. Van Dierendonck, T. Sancerni, M.-C. Alves-Guerra, [et al] // Journal of

Biological Chemistry.- 2020.- №.51.- p.17535-17548. oi.org/10.1074/jbc.RA120.014868.

280. Van Dijk, S.J. Epigenetics and human obesity/ S.J. Van Dijk, P.L. Molloy, H. Varinli, [et al]// International journal of obesity.- 2015.- №.1.- p. 85-97. doi.org/10.1038/ijo.2014.34.

281. Velazquez, A. Updates on obesity pharmacotherapy / A. Velazquez, C.M. Apovian, // Annals of the New York Academy of Sciences.- 2018.- №.1.- p. 106-119. doi.org/10.1111/nyas.13542.

282. Visscher, P.M. Five years of GWAS discovery / P.M. Visscher, M.A. Brown, M.I. McCarthy, [et al] // The American Journal of Human Genetics.- 2012.- №.1.- p. 724. doi.org/10.1016/j.ajhg.2011.11.029.

283. Walczak, R. PPARadigms and PPARadoxes: expanding roles for PPARy in the control of lipid metabolism / R. Walczak, P. Tontonoz,// Journal of lipid research.-2002.- №.2.- p. 177-186. doi.org/10.1016/S0022-2275(20)30159-0.

284. Walls, H.L. Obesity and trends in life expectancy / H.L. Walls, K. Backholer, J. Proietto,[et al]// Journal of obesity.- 2012.- doi.org/10.1155/2012/107989.

285. Wang, L.P. Association between PPARgamma2 Pro12Ala polymorphism and myocardial infarction and obesity in Han Chinese in Hohhot, China/ L.P. Wang, L.R. Zhao, H.W. Cui,[et al]// Genetics and Molecular Research.- 2012.- №.3.- p. 2929-2938. doi: 10.4238/2012.May.18.13.

286. Wang, M.H., Four pairs of gene-gene interactions associated with increased risk for type 2 diabetes (CDKN2BAS-KCNJ11), obesity (SLC2A9-IGF2BP2, FTO-APOA5), and hypertension (MC4R-IGF2BP2) in Chinese women / M.H. Wang, J. Li, V.S.Y. Yeung, [et al] // Meta gene.- 2014.- №.2.- p. 384-391. doi: 10.1016/j.mgene.2014.04.010.

287. Wang, T.N. UCP2 A55V variant is associated with obesity and related phenotypes in an aboriginal community in Taiwan/ T.N. Wang, M.C. Huang, H.L. Lin, [et al]// nternational journal of obesity.- 2007.- №.11.- p. 1746-1752. doi.org/10.1038/sj.ijo.0803648.

288. Wang, Y. Epidemiology of childhood obesity—methodological aspects and guidelines: what is new?/ Y. Wang,// International Journal of 0besity.- 2004.- №.3.- p. S21-S28. doi.org/10.1038/sj.ijo.0802801.

289. Wang, Z. Waist circumference, body mass index, hip circumference and waist-to-hip ratio as predictors of cardiovascular disease in Aboriginal people / Z. Wang, W.E. Hoy,// European journal of clinical nutrition.-2004.- №.6.- p. 888-893. doi.org/10.1038/sj.ejcn.1601891.

290. Warrington, N.M. A genome-wide association study of body mass index across early life and childhood / N.M. Warrington, L.D. Howe, L. Paternoster, [et al] // International journal of epidemiology.- 2015.- №.2.- p. 700-712. doi.org/10.1093/ije/dyv077.

291. Weinsier, R.L. The etiology of obesity: relative contribution of metabolic factors, diet, and physical activity/ R.L. Weinsier, G.R. Hunter, A.F. Heini, [et al] // The American journal of medicine.- 1998.- №.2.- p. 145-150. doi.org/10.1016/s0002-9343(98)00190-9.

292. Weng, S.-W. Gly482Ser polymorphism in the peroxisome proliferator-activated receptor y coactivator-1a gene is associated with oxidative stress and abdominal obesity / S.-W. Weng, T.-K. Lin, P.-W. Wang, [et al] // Metabolism.- 2010.- №.4.- p. 581-586. doi.org/10.1016/j.metabol.2009.08.021.

293. Whitaker, R.C. Predicting obesity in young adulthood from childhood and parental obesity / R.C. Whitaker, J.A. Wright, M.S. Pepe, [et al]// New England journal of medicine.- 1997.- №.13.- p. 869-873. D0I: 10.1056/NEJM199709253371301.

294. Whitlock, G. Body-mass index and cause-specific mortality in 900 000 adults: collaborative analyses of 57 prospective studies / G. Whitlock, S. Lewington, P. Sherliker, [et al] // Lancet.- 2009.- №.9669.- p. 1083-1096. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)60318-4.

295. Willer, C.J. Six new loci associated with body mass index highlight a neuronal influence on body weight regulation / Speliotes, E.K., Loos, R.J.F., [et al] //

Nature genetics.- 2009.- №.1.- p. 25-34. doi.org/10.1038/ng.287.

296. Willett, W.C. Weight, weight change, and coronary heart disease in women. Risk within the "normal" weight range / W.C. Willett, J.E. Manson, M.J. Stampfer, [et al] // JAMA.- 1995.- №.6.- p. 461-465. doi.org/10.1001/jama.1995.03520300035033.

297. Wilson, P.W. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories / P.W. Wilson, R.B. D'Agostino, D. Levy, [et al] // Circulation.- 1998.- №.18.- p. 18371847. doi.org/10.1161/01.cir.97.18.1837.

298. Wilson, P.W.F. Overweight and obesity as determinants of cardiovascular risk: the Framingham experience / P.W.F. Wilson, R.B. D'Agostino, L. Sullivan, [et al]// Archives of internal medicine.- 2002.- №.16.- p. 1867-1872. doi.org/10.1001/archinte.162.16.1867.

299. Wirtenberger, M. Associations of genetic variants in the estrogen receptor coactivators PPARGC1A, PPARGC1B and EP300 with familial breast cancer / M. Wirtenberger, S. Tchatchou, K. Hemminki, [et al]// Carcinogenesis.- 2006.- №.11.- p. 2201-2208. doi.org/10.1093/carcin/bgl067.

300. Withrow, D. The economic burden of obesity worldwide: a systematic review of the direct costs of obesity / D. Withrow, D.A. Alter, // Obesity reviews.- 2011.- №.2.-p. 131-141. doi.org/10.1111/j.1467-789X.2009.00712.x.

301. Wolkow, C.A. Uncoupling protein homologs may provide a link between mitochondria, metabolism and lifespan / C.A. Wolkow, W.B. Iser, // Ageing research reviews.- 2006.- №.2.- p. 196-208. doi.org/10.1016/j.arr.2006.03.007.

302. World Health Organization 2016. The double burden of malnutrition: policy brief. World Health Organization.

303. Yanagisawa, M. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells / M. Yanagisawa, H. Kurihara, S. Kimura, [et al]// Nature.- 1988.-№.6163.- p.411-415. doi.org/10.1038/332411a0.

304. Yao, Y. Association between PPAR-y2 Pro12Ala polymorphism and obesity: a meta-analysis / Y. Yao, J. Li, Y. Jin, [et al]// Molecular biology reports.- 2015.- №.6.-

p. 1029—1038. doi.org/10.1007/s11033-014-3838-6.

305. Yoo, K.H. Genetic contributions to childhood obesity: association of candidate gene polymorphisms and overweight/obesity in Korean preschool children / K.H. Yoo, H.E. Yim, E.S. Bae, [et al] // Journal of Korean medical science.- 2017.-№. 12.- p. 1997-2004. doi.org/10.3346/jkms.2017.32.12.1997.

306. Zabena, C. The FTO obesity gene. Genotyping and gene expression analysis in morbidly obese patients. / C. Zabena, J.L. González-Sánchez, M.T. Martínez-Larrad, [et al] // Obesity Surgery.- 2009.- №.12.- p. 87-95. doi.org/10.1007/s11695-008-9727-0.

307. Zahri, M.K. Contribution of the Pro12Ala polymorphism of peroxisome proliferator-activated receptor Y2 gene in relation to obesity. / Zahri, M.K., Emilia, A., Rawi, R.I.M., [et al] // Meta gene.- 2016.- p. 39-44. doi.org/10.1016/j.mgene.2016.09.008.

308. Zhai, C. M235T polymorphism in the angiotensinogen gene and cardiovascular disease: An updated meta-analysis of 39 case-control comparisons / C. Zhai, H. Cong, H. Zhang, [et al] // Anatolian journal of cardiology.- 2019.- №.4.- p. 222232. doi: 10.14744/AnatolJCardiol.2019.75282.

309. Zhang, C.Y. Uncoupling protein-2 negatively regulates insulin secretion and is a major link between obesity, p cell dysfunction, and type 2 diabetes / C.Y., Zhang, G. Baffy, P. Perret, [et al] // Cell.- 2001.- №.6.- p. 745-755. doi.org/10.1016/S0092-8674(01)00378-6.

310. Zhang, C. Abdominal obesity and the risk of all-cause, cardiovascular, and cancer mortality: sixteen years of follow-up in US women / C. Zhang, K.M. Rexrode, R.M. van Dam, [et al] // Circulation.- 2008.- №.13.- p. 1658-1667. doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.107.739714.

311. Zhang, Q. Relationship between fat mass and obesity-associated (FTO) gene polymorphisms with obesity and metabolic syndrome in ethnic mongolians / Q. Zhang, Y. Li, X. Shi, [et al] // Medical science monitor: international medical journal of experimental and clinical research.- 2018.- 24.- p. 8232-8238.

312. Zhang, X. APOA5 genotype modulates 2-y changes in lipid profile in response to weight-loss diet intervention: the Pounds Lost Trial / X. Zhang, Q. Qi, G.A. Bray, [et al] // The American journal of clinical nutrition.- 2012.- №.4.- p. 917-922. doi.org/10.3945/ajcn. 112.040907.

313. Zhao, N.N. FTO gene polymorphisms and obesity risk in Chinese population: a meta-analysis / N.N. Zhao, G.P. Dong, W. Wu,[et al] // World J Pediatr.- 2019.- №.4.-p. 382-389. doi.org/10.1007/s12519-019-00254-2.

314. Zheng, Z. Identification of candidate biomarkers and therapeutic drugs of colorectal cancer by integrated bioinformatics analysis / Xie, J., Xiong, L., [et al] // Med. Oncol.- 2020.- №. 11.- p. 1-11. doi.org/10.1007/s12032-020-01425-2.

315. Ziegler, A. Risch's lambda values for human obesity estimated from segregation analysis / A. Ziegler, H. Schäfer, J. Hebebrand,// Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. J. Int. Assoc. Study Obes.- 1997.- №.10.- p. 952-953. doi.org/10.1038/sj.ijo.0800496.