Комплексное исследование вовлеченности генов ферментов редокс-гомеостаза в развитие сахарного диабета 2 типа и его осложнений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Азарова Юлия Эдуардовна

• Азарова Юлия Эдуардовна
• доктор наук
• 2022

Оглавление диссертации доктор наук Азарова Юлия Эдуардовна

Введение

Глава 1 Литературный обзор

1.1 Современные представления об этиологии и патогенезе сахарного диабета 2 типа

1.2 Генетические исследования сахарного диабета 2 типа

1.3 Организация и функционирование системы редокс-гомеостаза

и её значение для развития сахарного диабета 2 типа

Глава 2 Материалы и методы исследования

2.1 Характеристика материала исследования

2.2 Характеристика методов исследования

2.2.1 Анкетирование пациентов

2.2.2 Отбор генов и ДНК-маркеров для исследования

2.2.3 Молекулярно-генетические методы

2.2.4 Биохимические методы

2.2.5 Генетико-статистические методы и методы биоинформатики

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава 3 Связь полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма глутатиона, прооксидантных ферментов и генов-кандидатов сахарного диабета 2 типа с предрасположенностью к заболеванию

3.1 Сравнительная характеристика частот аллелей и генотипов исследуемых полиморфных вариантов генов у жителей Центральной России

3.2 Анализ ассоциаций полиморфных вариантов изучаемых генов

с предрасположенностью к сахарному диабету 2 типа

3.3 Анализ неравновесия по сцеплению и ассоциаций гаплотипов изучаемых полиморфных генов с риском развития СД2

3.4 Репликация ассоциаций полиморфных вариантов изучаемых генов

и с риском сахарного диабета 2 типа в независимых популяциях мира

Глава 4 Анализ средовых факторов риска развития сахарного диабета 2 типа и их влияния на развитие болезни с учетом носительства полиморфных вариантов изучаемых генов

4.1 Влияние недостаточного поступления с пищей аминокислот -предшественников глутатиона, антиоксидантов и микронутриентов на риск развития СД2 в зависимости от полиморфных вариантов ГФМГ и ГПФ

4.2 Влияние факторов, истощающих эндогенные запасы глутатиона и вызывающих окислительный стресс, на риск развития СД2 в зависимости

от полиморфных вариантов ГФМГ и ГПФ

4.3 Влияние факторов, определяющих энергетический баланс в организме, на риск развития СД2 в зависимости от полиморфных вариантов ГФМГ

и ГПФ

Глава 5 Связь полиморфных вариантов изучаемых генов с клиническими проявлениями и осложнениями СД2

5.1 Анализ взаимосвязи полиморфных вариантов ГФМГ и ГПФ с возрастом манифестации СД2

5.2 Связь полиморфных вариантов ГФМГ и ГПФ с диабетической ретинопатией

5.3 Связь полиморфных вариантов ГФМГ и ГПФ с диабетической нефропатией

5.4 Связь полиморфных вариантов ГФМГ и ГПФ с диабетической нейропатией

5.5 Связь полиморфных вариантов ГФМГ и ГПФ с ангиопатией нижних конечностей и синдромом диабетической стопы

5.6 Связь полиморфных вариантов ГФМГ и ГПФ с развитием коморбидных сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД2

5.7 Связь полиморфных вариантов изучаемых генов с клинико-лабораторными показателями больных СД2

Глава 6 Роль межгенных и генно-средовых взаимодействий в детерминации предрасположенности к сахарному диабету 2 типа и его осложнениям

6.1 Моделирование межгенных и генно-средовых взаимодействий, ассоциированных с риском развития СД2 методом МВ-МОЯ

6.2 Моделирование межгенных и генно-средовых взаимодействий, ассоциированных с риском развития осложнений СД2,

методом МВ-МОЯ

6.3 Функциональное аннотирование полиморфных вариантов изучаемых генов

Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Приложения............................................................................................................Том II

BВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексное исследование вовлеченности генов ферментов редокс-гомеостаза в развитие сахарного диабета 2 типа и его осложнений»

Актуальность исследования

Международная Федерация диабета в своем десятом аналитическом отчете определила сахарный диабет как неконтролируемую неинфекционную пандемию беспрецедентного масштаба, охватившую более полумиллиарда человек и ставшую в 2021 г. причиной смерти более 6,7 млн пациентов. Невероятный рост заболеваемости диабетом с трёхкратным увеличением общего числа больных со 151 млн в 2000 г. до 537 млн на настоящий момент значительно опережает прогнозы экспертов-эпидемиологов. Каждый десятый житель планеты страдает той или иной формой СД, при этом 90-95% пациентов имеют сахарный диабет 2 типа (СД2). Общее число больных СД2 в Российской Федерации превышает 7,4 млн человек (Sun H. et al., 2022).

Кроме неуклонного роста заболеваемости, СД2 присущи тенденция к более ранней манифестации, многолетнее бессимптомное течение, поздняя диагностика заболевания и его осложнений, а также сочетание с избыточной массой тела, ожирением и патологией кардиоваскулярной системы (Бухарова И. А. и др., 2012; Шляхто Е.В., 2012; Дедов И.И. и др., 2014; Кочетова О.В., Викторова Т.В., 2015; Чак Т.А., 2018; Королева Е.В. и др., 2020; Рымар О.Д. и др., 2021; Nanayakkara N. et al., 2021). На момент постановки клинического диагноза у более чем 50% пациентов выявляют осложнения СД2, приводящие к потере зрения, ампутации нижних конечностей и терминальной стадии почечной недостаточности (Аметов А.С. и др., 2015; Demir S. et al., 2021).

Согласно современным представлениям, сахарный диабет 2 типа представляет собой многофакторное генетически гетерогенное заболевание, формирующееся под воздействием наследственных и средовых факторов риска (Дедов И.И. и др., 2014; Mahajan A. et al., 2014; Flannick J., Florez J.C., 2016; Fuchsberger C. et al., 2016; Scott R.A. et al., 2017; Galicia-Garcia U. et al., 2020; Reed J. et al., 2021). Значимая роль генетических факторов в развитии заболевания подтверждается высокой конкордантностью по СД2 у монозиготных близнецов и

семейным характером накопления болезни (Бондарь И.А., Шабельникова О.Ю., 2013; Zaccardi F. et al., 2016; Chatterjee S. et al., 2017; Oellgaard J. et al., 2018; Zeng Y. et al., 2021). Онлайн ресурс GeneCards (Barshir R. et al., 2021) располагает данными о 752 кандидатных генах, в том числе генах антиоксидантной системы, связанных с патогенетически значимыми фенотипами диабета. Проведенные с 2007 года полногеномные исследования СД2 идентифицировали более двух тысяч однонуклеотидных полиморфных вариантов различных генов, ассоциированных с болезнью, что демонстрирует сложную полигенную природу СД2. Первичные эффекты большинства этих SNPs связаны с секрецией инсулина, меньшее их количество ассоциировано с инсулинорезистентностью, тогда как значительная часть полиморфных вариантов локализована в некодирующих и межгенных областях генома и не имеет прямого патогенетического отношения к СД2. Кроме того, гетерогенность исследованных популяций (Коненков В.И. и др., 2012; Сиротина С.С. и др., 2015; Берстнева С.В. и др., 2018; Flannick J., Florez J.C., 2016; Fuchsberger C. et al., 2016; Cook J.P., Morris A.P., 2016; Zhao W. et al., 2017; Scott R.A. et al., 2017; Mahajan A. et al. 2018; Ling C., 2020; Davison G.W. et al., 2021; Capparelli R., Iannelli D., 2021), отсутствие единых методологических подходов к реализации проектов затрудняет сопоставление полученных результатов для интерпретации гено-фенотипических ассоциаций, что существенно ограничивает их клиническое использование.

Степень разработанности темы

Одной из важнейших систем, контролирующих эндогенный метаболизм и обеспечивающих адаптацию организма к внешним факторам, является система редокс-гомеостаза (Ray P.D. et al., 2012; Kehm R. et al., 2020; Sies H., 2021). Нарушение функционирования данной системы сопряжено с дисбалансом окислительно-восстановительных реакций со смещением редокс-гомеостаза в сторону накопления оксидантов, развитию окислительного стресса и повреждению макромолекул (Sies H., 2021). Одним из ключевых внутри- и внеклеточных антиоксидантов является глутатион - пептид, состоящий из трех

аминокислот - глутамата, цистеина и глицина. Помимо обезвреживания свободных радикалов, перекисных соединений и ксенобиотиков, глутатион сам контролирует активность целого ряда ферментов, служит медиатором сигнальных путей, регулирует жизненный цикл клетки, рост, деление, апоптоз, иммунный ответ, является природным «консервантом» катионов металлов, витаминов С и Е, эта же молекула контролирует фолдинг белков и служит депо цистеина (Pizzorno J., 2014; Marí M. et al., 2020). Причем все эти функции присущи именно восстановленной форме глутатиона, мономеру GSH. В ходе обезвреживания свободных радикалов глутатион превращается в окисленную форму, димер GSSG, участвующий в глутатионилировании белков и эпигенетическом контроле экспрессии генов (García-Giménez J.L., Pallardó F.V., 2014; Scire A. et al., 2019; Parsanathan R., Jain S.K., 2019; Kalinina E., Novichkova M., 2021). Предполагается, что развитие сахарного диабета 2 типа связано со значительными нарушениями в метаболизме и транспорте GSH, смещающими редокс-гомеостаз в сторону увеличения активности свободно-радикального окисления (Panday S. et al., 2020). Связь между инсулинорезистентностью и недостатком глутатиона была установлена в 1998 г. (De Mattia G. et al., 1998). В работах K.M. Beard и коллег, а также в недавнем исследовании A. Rastogi и соавторов было показано, что снижение секреции инсулина, апоптоз бета-клеток и инсулинорезистентность периферических тканей связаны с гиперпродукцией активных форм кислорода вследствие дефицита GSH (Beard K.M. et al., 2003; Rastogi A. et al., 2021).

Отечественными (Занозина О.В. и др. 2013; Максимова М.Ю. и др., 2020) и зарубежными исследованиями (Alnahdi A. et al., 2019; Kehm R. et al., 2020; Benáková S. et al., 2021) установлено, что у больных сахарным диабетом 2 типа имеют место нарушения в системе редокс-гомеостаза, характеризующиеся дефицитом продукции эндогенных антиоксидантов, избыточным образованием свободных радикалов, изменением редокс-сигналинга и редокс-контроля и/или повреждением молекул. Перечисленные явления составляют сущность окислительного стресса (Sies H. et al., 2007), с формированием которого связывают развитие основных патофизиологических изменений, характерных для

СД2, а именно, дисфункции бета-клеток поджелудочной железы и инсулинорезистентности (Yaribeygi H. et al., 2020; Darenskaya M.A. et al., 2021). Следует отметить особенную важность нарушений редокс-гомеостаза для патогенеза СД2 ввиду того, что целый ряд белков-мишеней инсулинового сигналинга и его регуляторов (AKT, FOXO, PTEN, PT1B, JNK, GAB1) являются редокс-чувствительными. Увеличение продукции АФК в условиях дефицита антиоксидантов приводит к изменению редокс-статуса данных белков и инсулинорезистентности периферических тканей (Onyango A.N. et al., 2018), а также к торможению пролиферации бета-клеток поджелудочной железы с последующим запуском их апоптоза и дедифференцировки, что лежит в основе прогрессирующей потери функционирующей массы бета-клеток и снижения секреции инсулина (Sies H.et al., 2020). Хотя уже выполнено довольно большое число исследований, установивших нарушения в системе редокс-гомеостаза при сахарном диабете 2 типа, и установлены ассоциации полиморфных вариантов отдельных генов ферментов антиоксидантной системы (Pinheiro D.S.et al., 2013; Banerjee M. et al., 2014; Gusti A.M. et al., 2021), по-прежнему первичная причина дисбаланса системы редокс-гомеостаза при СД2 остается на поверхности.

Существующие примеры применения различных видов антиоксидантов для лечения сахарного диабета 2 типа свидетельствуют о нормализации антиоксидантного статуса и уменьшении клинической симптоматики болезни и ее прогрессирования (Escribano-Lopez I. et al., 2018; Unuofin J.O., Lebelo S.L., 2020). Примечательно, что даже немногочисленные попытки использования предшественников глутатиона для лечения сахарного диабета 2 типа и его осложнений показали их эффективность (Chen L. et al., 2018; Alnahdi A. et al., 2019; Argaev Frenkel L. et al., 2019; Mushtaq I. et al., 2021; Kumar P. et al., 2021), однако по-прежнему данный вид терапии не получил должного распространения в медицинской практике и отражения в стандартах лечения пациентов, в первую очередь, по причине недостаточной научной обоснованности использования данного подхода (Дедов И. И. и др., 2014). Работы по применению глутатиона в качестве лекарственного препарата для улучшения инсулинового сигналинга в

периферических тканях носят экспериментальный характер и выполнены без привязки к конкретным генетическим нарушениям при СД2 (Treweeke А.Т. et а1., 2012; Alnahdi Л. et а1., 2019).

Исследования полиморфизма генов ферментов антиоксидантной системы при СД2 фрагментарны и противоречивы в связи с низкой воспроизводимостью результатов оригинальных исследований в независимых популяциях мира. Комплексная генетико-биохимическая оценка вовлеченности полиморфных вариантов генов редокс гомеостаза, в том числе генов прооксидантных ферментов и ферментов метаболизма глутатиона в молекулярные механизмы патогенеза СД2 и его осложнений до настоящего времени не проводилась ни в России, ни за рубежом, что диктует необходимость выполнения настоящего исследования.

Цель исследования

Провести комплексный анализ вовлеченности полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма глутатиона и прооксидантных ферментов в молекулярные механизмы развития сахарного диабета 2 типа и его осложнений.

Задачи исследования

1. Исследовать частоты аллелей полиморфных вариантов генов редокс -гомеостаза, величины неравновесия по сцеплению между ними, а также частоты гаплотипов у жителей Центральной России и сравнить их с другими популяциями мира.

2. Исследовать ассоциации полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма глутатиона, прооксидантных ферментов и известных генов-кандидатов сахарного диабета 2 типа с риском развития заболевания у жителей Центральной России.

3. Провести репликационный анализ ассоциаций сахарного диабета 2 типа с полиморфными вариантами генов ферментов метаболизма глутатиона и прооксидантных ферментов в независимых популяцих мира.

4. Исследовать ассоциации гаплотипов генов ферментов метаболизма глутатиона и прооксидантных ферментов с риском развития сахарного диабета 2 типа.

5. Провести комплексный анализ влияния различных средовых факторов на риск развития сахарного диабета 2 типа.

6. Изучить совместное влияние полиморфных вариантов генов редокс-гомеостаза и средовых факторов на риск развития сахарного диабета 2 типа.

7. Проанализировать связь полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма глутатиона и прооксидантных ферментов с клиническими проявлениями сахарного диабета 2 типа и возрастом манифестации болезни.

8. Исследовать ассоциации полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма глутатиона и прооксидантных ферментов с риском развития осложнений сахарного диабета 2 типа, а также коморбидных сердечнососудистых заболеваний.

9. Изучить ассоциации полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма глутатиона и прооксидантных ферментов с клинико-лабораторными показателями плазмы крови у больных сахарным диабетом 2 типа.

10. Методом MB-MDR провести моделирование межгенных и генно-средовых взаимодействий, ассоциированных с предрасположенностью к сахарному диабету 2 типа.

11. Методом MB-MDR провести моделирование межгенных и генно-средовых взаимодействий, ассоциированных с риском развития осложнений сахарного диабета 2 типа.

12. Выполнить функциональное аннотирование полиморфных вариантов генов редокс-гомеостаза с целью расшифровки молекулярных механизмов их вовлеченности в патогенез сахарного диабета 2 типа и его осложнений.

Научная новизна

Впервые проведено масштабное генетико-эпидемиологическое исследование по оценке вовлеченности полиморфных вариантов генов ферментов

метаболизма глутатиона и прооксидантных ферментов в молекулярные механизмы развития сахарного диабета 2 типа и его осложнений. Между полиморфными вариантами генов ферментов метаболизма глутатиона и прооксидантных ферментов впервые установлены выраженные межрасовые и межэтнические различия как в частотах минорных аллелей, гаплотипов и величинах неравновесия по сцеплению, так и в характере их взаимосвязей с предрасположенностью к сахарному диабету 2 типа. Впервые выявлены ассоциации сахарного диабета 2 типа с 11 полиморфными вариантами восьми генов ферментов метаболизма глутатиона и восемью Б^Рб генов шести прооксидантных ферментов, многие из которых были успешно реплицированы в независимых популяциях мира. Идентифицированы гаплотипы генов ферментов метаболизма глутатиона и прооксидантных ферментов, ассоциированные с повышенным и пониженным риском развития сахарного диабета 2 типа и его осложнений. Впервые в России проведено репликативное исследование ассоциаций СД2 с 18 полиморфными вариантами генов, установленными крупными международными консорциумами в результате полногеномных ассоциативных исследований, в результате 12 локусов показали статистически значимые ассоциации с развитием болезни у жителей Центральной России. Впервые обнаружено, что, наряду с известными средовыми факторами риска сахарного диабета 2 типа, повышенный риск развития болезни связан с недостаточным употреблением в пищу белка. Показано, что риск развития СД2 у лиц с нормальной массой тела связан с недостаточным потреблением белка и клетчатки на фоне избыточного потребления жирной пищи, в отличие от пациентов с избыточным весом, высококалорийное питание которых связано с избыточным употреблением углеводов. Впервые установлено, что полиморфные варианты ГФМГ и ГПФ являются значимыми модификаторами риска развития сахарного диабета 2 типа на фоне недостаточного употребления пищи, богатой белком и свежими овощами и фруктами. Впервые выявлены межгенные и генно-средовые взаимодействия в системе редокс-гомеостаза, которые совместно с известными генами-кандидатами сахарного диабета 2 типа вовлечены в

полигенную предрасположенность к болезни и вносят существенный вклад в детерминацию развивающихся на его фоне осложнений.

Теоретическая значимость работы

В диссертационной работе представлены результаты, раскрывающие ранее неизвестные аспекты генетической детерминации системы редокс-гомеостаза у человека и подчеркивающие её высокую значимость в формировании молекулярных механизмов патогенеза сахарного диабета 2 типа и его осложнений. Показано, что связь полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма глутатиона и прооксидантных ферментов с болезнью проявляется независимо от пола, возраста и индекса массы тела.

Изложены данные о существенном варьировании влияния полиморфных вариантов генов редокс-гомеостаза на риск развития болезни в популяциях мира вследствие выраженных межрасовых и межэтнических различий как в частотах минорных аллелей и гаплотипов, так и в величинах неравновесия по сцеплению между локусами.

Изучены эффекты полиморфных вариантов генов метаболизма глутатиона и прооксидантных ферментов на формирование предрасположенности к сахарному диабету 2 типа и его осложнениям, таким как диабетическая ретинопатия, нефропатия, нейропатии и ангиопатия нижних конечностей. Наиболее ощутимый вклад в детерминацию предрасположенности к сахарному диабету 2 типа вносят полиморфные варианты генов GCLM, GSS, GGT1, GGT7, GSTM1, GSTT1, GSTP1, GPX2, RAC1, CYBA, CYBB, NCF2, NOX1 и NOX5, тогда как с развитием осложнений заболевания связаны полиморфные варианты генов GSS, GGT1, GGT5, GGT6, GGT7, GSTT1, GSTP1, RAC1, NCF4 и NOXA1.

Рассмотрены эпистатические взаимодействия между полиморфными вариантами генов редокс-гомеостаза и известными генами-кандидатами сахарного диабета 2 типа. При этом взаимодействия между полиморфизмом rs2237896 гена KCNQ1 (potassium voltage-gated channel subfamily Q member 1) и полиморфными вариантами генов ферментов метаболизма глутатиона rs12524494

GCLC, rs3757918 GSR, rs5751909 GGT1 и rs4902346 GPX2 и генов прооксидантных ферментов rs28649497 NOXA1, rs553635 и rs10765202 NOX4, rs438866 NOX5, rs7195830 и rs9932581 CYBA, rs9374 RAC1, rs17849502, rs2274065 и rs3754515 NCF2, rs760519, rs4821544 и rs1883112 NCF4 вносили наиболее ощутимый вклад в полигенные механизмы развития сахарного диабета 2 типа.

В работе констатируется, что полиморфные варианты генов ферментов метаболизма глутатиона GCLM (rs2301022), GGT1 (rs5751909), GGT5 (rs8140505), GGT6 (rs2100986), GGT7 (rs6119534, rs11546155), GSTM1 (+/del), GSTP1 (rs1695, rs 1138272) и прооксидантных ферментов RAC1 (rs7784465), CYBB (rs5917471), NCF2 (rs17849502), NOX1 (rs5921668, rs5921682) и NOX5 (rs35672233, rs438866) определяют различия в предрасположенности к сахарному диабету 2 типа у лиц с избыточной и нормальной массой тела. Также установлены ассоциации полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма глутатиона и прооксидантных ферментов с клиническими проявлениями сахарного диабета 2 типа и возрастом его манифестации. Описаны пол-специфические влияния на риск развития сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, инсульт и дислипидемия.

Критически проанализированы ведущие средовые факторы риска развития сахарного диабета 2 типа. В результате выделены три группы средовых факторов, ассоциированных с развитием сахарного диабета 2 типа и характеризующихся независимым влиянием на риск развития болезни: 1) факторы, связанные с недостаточным поступлением с пищей аминокислот-предшественников глутатиона, антиоксидантов и микронутриентов (дефицит белка, свежих овощей и фруктов в пище); 2) факторы, связанные с истощением эндогенных запасов глутатиона и развитием окислительного стресса (курение и психоэмоциональные стрессы) и 3) факторы, влияющие на энергетический баланс в организме (гиподинамия и высококалорийная диета). Ведущими факторами риска развития болезни у лиц с избыточной массой тела являются: избыток углеводов и сахара в пище, высокая её калорийность, а у лиц с нормальной массой тела - дефицит белка и клетчатки в пище, а также курение. В то же время такие факторы риска,

как: гиподинамия, психоэмоциональные стрессы, избыточное употребление жиров, дефицит в рационе свежих овощей и фруктов - увеличивают вероятность развития болезни независимо от индекса массы тела.

Практическая значимость работы

Результаты диссертационной работы используются в научно -исследовательской и учебной работе кафедры биологии, медицинской генетики и экологии, кафедры биологической химии, кафедры патофизиологии ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России; в практической деятельности централизованной медико-генетической консультации ОБУЗ «Курская областная многопрофильная клиническая больница», а также поликлиники и эндокринологического отделения ОБУЗ «Курская городская клиническая больница скорой медицинской помощи».

Методология и методы исследования

В основу методологии диссертационного исследования положены рекомендации по проведению генетико-эпидемиологических исследований, а также работы отечественных и зарубежных ученых в области генетики сахарного диабета 2 типа. В исследование были включены полиморфные варианты специально отобранных трех групп генов - гены ферментов метаболизма глутатиона (ГФМГ), гены прооксидантных ферментов (ГПФ) и гены-кандидаты СД2. Сформированные для работы репрезентативные выборки пациентов с СД2 (1579 человек) и здоровых лиц (1627 человек) обеспечивали высокую статистическую мощность исследования (85% и более). Клинический диагноз СД2 верифицировался врачами эндокринологического отделения областного бюджетного учреждения здравоохранения Курской городской клинической больницы скорой медицинской помощи, на базе которого больные СД2 проходили полное клиническое и лаборно-инструментальное обследование и получали стационарное лечение. Генотипирование образцов ДНК по 98 полиморфным локусам изучаемых генов выполняли на базе научно-

исследовательского института генетической и молекулярной эпидемиологии ФГБОУ ВО «Курского государственного медицинского университета» Минздрава России с помощью технологии iPLEX методом MALDI TOF на геномном времяпролетном масс-спектрометре MassARRAY Analyzer 4. Генотипирование 4-х вариантов было выполнено с помощью ПЦР в реальном времени, 2 делеционных полиморфизма генов GSTM1 и GSTT1 анализировали методом ПЦР и анализа длин амплифицированных фрагментов. Измерения содержания перекиси водорода и глутатиона в плазме крови было выполнено флуориметрическим и колориметрическим методом, соответственно, на микропланшетном ридере Varioscan Flash. Для обработки полученных экспериментальных данных использовались адекватные поставленным цели и задачам исследования методы генетико-статистического и биоинформатического анализа и необходимое программное обеспечение (Statistica, SNPStats, MB-MDR, MDR). При расчетах вводились поправки на пол, возраст, индекс массы тела и множественность тестирования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Полиморфные варианты генов ферментов метаболизма глутатиона и прооксидантных ферментов системы являются значимой компонентой генетической предрасположенности к сахарному диабету 2 типа и его осложнениям, и их связь с болезнью проявляется независимо от пола, возраста и индекса массы тела. Влияние каждого полиморфного варианта гена редокс-гомеостаза на риск развития болезни существенно варьирует в популяциях мира вследствие выраженных межрасовых и межэтнических различий как в частотах минорных аллелей и гаплотипов, так и в величинах неравновесия по сцеплению между локусами.

2. Полиморфные варианты генов метаболизма глутатиона и прооксидантных ферментов оказывают неравнозначное влияние на формирование предрасположенности к сахарному диабету 2 типа и его осложнениям, таким как диабетическая ретинопатия, нефропатия, нейропатии и ангиопатия нижних

конечностей. Наиболее ощутимый вклад в детерминацию предрасположенности к сахарному диабету 2 типа вносят полиморфные варианты генов GCLM,, GSS, GGT1, GGT7, GSTM1, GSTT1, GSTP1, GPX2, RAC1, CYBA, CYBB, NCF2, и NOX5, тогда как с развитием осложнений заболевания связаны полиморфные варианты генов GSS, GGT1, GGT5, GGT6, GGT7, GSTT1, GSTP1, RAC1, NCF4 и NOXA1.

3. Полиморфные варианты генов редокс-гомеостаза являются значимой частью полигенной предрасположенности к сахарному диабету 2 типа и находятся в тесных взаимодействиях с известными генами-кандидатами болезни. Эпистатические взаимодействия между полиморфизмом rs2237896 гена KCNQ1 (potassium voltage-gated channel subfamily Q member 1) и полиморфными вариантами ГФМГ rs12524494 GCLC, rs3757918 GSR, rs5751909 GGT1 и rs4902346 GPX2 и ГПФ rs28649497 NOXA1, rs553635 и rs10765202 NOX4, rs438866 NOX5, rs7195830 и rs9932581 CYBA, rs9374 RAC1, rs17849502, rs2274065 и rs3754515 NCF2, rs760519, rs4821544 и rs1883112 NCF4 вносили наиболее ощутимый вклад в полигенные механизмы развития сахарного диабета 2 типа.

4. Выделены три группы средовых факторов, ассоциированных с развитием сахарного диабета 2 типа и характеризующихся независмым влиянием на риск развития болезни: 1) факторы, связанные с недостаточным поступлением с пищей аминокислот-предшественников глутатиона, антиоксидантов и микронутриентов (дефицит белка, свежих овощей и фруктов в пище); 2) факторы, связанные с истощением эндогенных запасов глутатиона и развитием окислительного стресса (курение и психоэмоциональные стрессы) и 3) факторы, влияющие на энергетический баланс в организме (гиподинамия и высококалорийная диета). Ведущими факторами риска развития болезни у лиц с избыточной массой тела являются: избыток углеводов и сахара в пище, высокая её калорийность, а у лиц с нормальной массой тела - дефицит белка и клетчатки в пище, а также курение. В то же время такие факторы риска, как: гиподинамия, психоэмоциональные стрессы, избыточное употребление жиров, дефицит в рационе свежих овощей и

фруктов - увеличивают вероятность развития болезни независимо от индекса массы тела.

5. Установлено, что полиморфные варианты генов ферментов метаболизма глутатиона GCLM (гб2301022), GGT1 (гб5751909), GGT5 (гб8140505), GGT6 (гб2100986), GGT7 (ге6119534, ге11546155), GSTM1 (+ш), GSTP1 (гб1695, гб 1138272) и прооксидантных ферментов RAC1 (гб7784465), CYBB (гб5917471), NCF2 (гб17849502), NOX1 (гб5921668, гб5921682) и NOX5 (гб35672233, гб438866) определяют различия в предрасположенности к сахарному диабету 2 типа у лиц с избыточной и нормальной массой тела.

6. Полиморфные варианты генов ферментов метаболизма глутатиона и прооксидантных ферментов ассоциированы с клиническими проявлениями сахарного диабета 2 типа и возрастом его манифестации, а также характеризуются пол-специфическими влияниями на риск развития сопутствующих сердечнососудистых заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, инсульт и дислипидемия.

7. Полиморфные варианты генов ферментов метаболизма глутатиона и прооксидантных ферментов коррелируют с клинико-лабораторными биохимическими показателями плазмы крови у больных сахарным диабетом 2 типа, такими как уровень глутатиона, перекиси водорода, глюкозы, гликированного гемоглобина, С-пептида, липидов и липопротеидов, что указывает, с одной стороны, на плейотропность действия генов, с другой стороны - на сопряженность нарушений редокс-гомеостаза с характерными для заболевания изменениями углеводного и липидного обмена.

8. Генетическая вариабельность ферментов редокс-гомеостаза имеет патогенетическое значение для развития сахарного диабета 2 типа исключительно при сочетанном влиянии средовых факторов, ведущую роль среди которых играет недостаточное употребление с пищей белков, свежих овощей и фруктов, а также курение и гиподинамия. Наиболее ощутимый вклад в развитие болезни вносят сочетания данных факторов риска с полиморфными вариантами гб41303970 гена

GCLM, ге5751909 и ге5751909 гена GGT1, ге6119534 гена GGT7, гб7784465 и гб4673 CYBA.

9. Функциональное аннотирование Б^Рб и биоинформатический анализ указывают на существование при сахарном диабете 2 типа первичных генетико-биохимических нарушений, формирующихся при совместном влиянии генов ферментов метаболизма глутатиона, прооксидантных ферментов и средовых факторов. Данные нарушения характеризуются снижением уровня эндогенного глутатиона и избыточной генерацией активных форм кислорода, с одной стороны, смещающих редокс-гомеостаз в сторону избыточного образования свободных радикалов, способствуя развитию окислительного стресса и снижению биоэнергетических ресурсов клетки, с другой стороны, дефицит глутатиона в бета-клетках островков Лангерганса может нарушать процесс фолдинга проинсулина, приводя к накоплению его незрелых форм в эндоплазматическом ретикулуме и запуская клеточный ответ на неупакованные белки, кульминацией которого является апоптоз бета-клеток, развитие и прогрессирование сахарного диабета 2 типа.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Азарова Юлия Эдуардовна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аметов, А. С. Роль ß-клеток в регуляции гомеостаза глюкозы в норме и при сахарном диабете 2 типа / А. С. Аметов // Сахарный диабет. - 2008. - № 4. -С. 6-11.

2. Аметов, А. С. Вклад современных исследований в понимание природы сахарного диабета 2-го типа и перспективы лечения / А. С. Аметов // Терапевтический архив. - 2014. - Т. 86, № 1. - С. 4-9.

3. Аметов, А. С. Клинические аспекты генетики, нутриогенетики и фармакогенетики сахарного диабета 2-го типа / А. С. Аметов, Л. Л. Камынина, З. Г. Ахмедова // Терапевтический архив. - 2015. - Т. 87, № 8. - С. 124-131.

4. Аметов, А. С. Эффективное лечение ожирения - путь борьбы с эпидемией diabetus mellitus / А. С. Аметов // Медицинский совет. - 2013. - Т. 2, № 2. - С. 78-83.

5. Анализ генетических детерминант клинико-лабораторных показателей больных сахарным диабетом 2 типа / С. С. Сиротина, О. Н. Белоусова, И. В. Батлуцкая, Е. Н. Крикун // Актуальные проблемы медицины. - 2015. - Т. 31, № 16 (213). - С. 149-155.

6. Ассоциации вариантов гена фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) и генов цитокинов (IL-1B, IL-4, IL-6, IL-10, TNFA) с сахарным диабетом 2 типа у женщин / В. И. Коненков, А. В. Шевченко, В. Ф. Прокофьев [и др.] // Сахарный диабет. - 2012. - Т. 15, № 3. - С. 4-10.

7. Ассоциация полиморфных маркеров rs7903146 гена TCF7L2 и rs1801282 гена PPARG (Pro12Ala) с сахарным диабетом 2 типа в Новосибирской области / И. А. Бондарь, М. Л. Филипенко, О. Ю. Шабельникова, Е. А. Соколова // Сахарный диабет. - 2013. - № 4. - С. 17-22.

8. Берстнева, С. В. Гены, кодирующие компоненты ренин-ангиотензиновой системы и факторы эндотелия, в развитии диабетической нефропатии при сахарном диабете 2 типа / С. В. Берстнева, А. В. Шаханов, С. В. Янкина // Наука молодых - Eruditio Juvenium. - 2018. - Т. 6, № 3. - С. 420-428.

9. Бондарь, И. А. Генетические основы сахарного диабета 2 типа / И. А. Бондарь, О. Ю. Шабельникова // Сахарный диабет. - 2013. - № 4. - С. 11-16.

10. Бочарова, Ю. А. Исследование ассоциаций трёх полиморфных вариантов гена глутатионсинтазы (GSS) с риском развития ишемического инсульта / Ю. А. Бочарова // Научные результаты биомедицинских исследований. - 2020. - Т. 6, № 4. - С. 476-487.

11. Бочарова, Ю. А. Комплексная оценка роли полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма глутатиона в развитии и клиническом проявлении ишемического инсульта : специальность 03.02.07 «Генетика» : автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Ю. А. Бочарова. - Белгород, 2021. - 23 с.

12. Бочарова, Ю. А. Ассоциация полиморфных вариантов гена каталитической субъединицы глутаматцистеинлигазы с клиническими характеристиками ишемического инсульта / Ю. А. Бочарова // Вестник РГМУ. -2021. - № 1. - С. 20-25.

13. Буряковская, А. А. Сахарный диабет: роль генетических факторов в развитии заболевания / А. А. Буряковская, А. С. Исаева // Международный эндокринологический журнал. - 2017. - Т. 13, № 1. - С. 85-94.

14. Вахромеева, К. А. Полиморфные генетические маркеры сахарного диабета 2 типа в русской популяции / К. А. Вахромеева, Л. А. Суплотова, В. В. Носиков // Проблемы эндокринологии. - 2016. - Т. 62, № 5. - С. 10-11.

15. Ген гамма-глутамилциклотрансферазы - ключевого фермента катаболизма глутатиона и предрасположенность к ишемическому инсульту: анализ ассоциаций с болезнью и функциональное аннотирование ДНК-полиморфизмов / Ю. А. Бочарова, Ю. Э. Азарова, Е. Ю. Клёсова [и др.] // Медицинская генетика. - 2020. - Т. 19, № 10. - С. 32-39.

16. Генетические аспекты формирования нарушения функции эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа / И. А. Хрипун, С. В. Воробьев, М. Н. Моргунов [и др.] // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2015. -Т. 10, № 4 (38). - С. 339-343.

17. Генетические факторы индукции нарушений регуляции ангиогенеза при сахарном диабете 2 типа / А. В. Шевченко, В. Ф. Прокофьев, В. В. Климонтов [и др.] // Медицинская иммунология. - 2012. - Т. 14, № 6. - С. 489-500.

18. Дедов, И. И. Значение результатов полногеномных исследований для первичной профилактики сахарного диабета 2 типа и его осложнений. Персонализированный подход / И. И. Дедов, О. М. Смирнова, И. В. Кононенко // Сахарный диабет. - 2014. - № 2. - С. 10-19.

19. Демидова, Т. Ю. Молекулярно-генетические особенности развития сахарного диабета и возможности персонализации терапии / Т. Ю. Демидова, С. Г. Зенина // Сахарный диабет. - 2020. - Т. 23, № 5. - С. 467-474.

20. Исследование ассоциаций новых генетических маркеров сахарного диабета 2 типа на Западно-Сибирской популяции европеоидов / П. С. Орлов, Д. Е. Иванощук, С. В. Михайлова [и др.] // Сибирский научный медицинский журнал. - 2015. - Т. 35, № 2. - С. 74-79.

21. Клинико-генетические аспекты начальных проявлений хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа / И. А. Бухарова, А. А. Попушой, М. В. Малишевский [и др.] // Медицинская наука и образование Урала. - 2012. - Т. 13, № 4. - С. 53-55.

22. Клинико-генетические ассоциации в развитии ремоделирования миокарда у больных сахарным диабетом 2-го типа / Е. В. Королева,

A. М. Сироткина, О. В. Климачева, Е. В. Сальников // Медицинская этика. -2020. - Т. 8, № 1. - С. 36-42.

23. Кочетова, О. В. Генетика и эпигенетика ожирения // О. В. Кочетова, Т. В. Викторова // Успехи современной биологии. - 2015. - Т. 135, № 2. -С. 128-138.

24. Мазо, В. К. Генетические модели сахарного диабета 2 типа на мышах для оценки эффективности минорных биологически активных веществ пищи /

B. К. Мазо, Ю. С. Сидорова, А. А. Кочеткова // Вопросы питания. - 2015. - Т. 84, № 6. - С. 63-68.

25. Молекулярные и генетические механизмы патогенеза сахарного диабета 2 типа / О. Н. Белоусова, С. С. Сиротина, Т. И. Якунченко, Н. И. Жернакова // Актуальные проблемы медицины. - 2015. - Т. 31, № 16 (213). -С. 12-19.

26. Окислительный стресс у больных сахарным диабетом типа 2 с различной длительностью заболевания и разной степенью компенсации углеводного обмена / М. А. Панкратова, С. В. Пирожков, М. И. Балаболкин, П. Ф. Литвицкий // Сахарный диабет. - 2006. - № 2. - С. 12-15.

27. Поиск ассоциаций полиморфных генетических маркеров с сахарным диабетом 2 типа в русской популяции / Л. А. Суплотова, К. А. Вахромеева, Л. Н. Бельчикова, В. В. Носиков // Медицинская наука и образование Урала. -2014. - Т. 15, № 4. - С. 51-57.

28. Полоников, А. В. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и их комплексное влияние на предрасположенность к мультифакториальным заболеваниям : специальность 03.00.15 «Генетика» : диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук / А. В. Полоников. - Москва, 2006. - 442 с. : ил.

29. «Порочный круг» взаимосвязи перекисного окисления липидов и окислительной модификации белков у больных сахарным диабетом 2-го типа / О. В. Занозина, Ю. А. Сорокина, Н. Н. Боровков, Т. Г. Щербатюк // Медицинский альманах. - 2013. - № 6. - С. 167-170.

30. Сахарный диабет 2 типа: конвенционные, социальные и некоторые генетические предикторы риска сердечно-сосудистой смерти / О. Д. Рымар, Л. В. Щербакова, А. О. Щетинина [и др.] // Атеросклероз. - 2021. - Т. 17, № 2. -С. 39-50.

31. Сахарный диабет 2-го типа у пациентов с острым ишемическим инсультом ассоциируется со снижением уровня глутатиона в плазме крови / М. Ю. Максимова, А. В. Иванов, К. А. Никифорова [и др.] // Российский неврологический журнал. - 2020. - Т. 25, №5. - С. 29-35.

32. Сахарный диабет. Некоторые современные эпидемиологические, генетические и онтогенетические аспекты / Е. Л. Струков, А. А. Похлебкина, А. С. Галенко, С. В. Иванов // Университетский терапевтический вестник. -2020. - Т. 2, № 3. - С. 42-48.

33. Семинский, И. Ж. Генетика сахарного диабета (лекция 12) / И. Ж. Семинский, М. В. Ягельская // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2003. - Т. 40, № 5. - С. 97-101.

34. Фенотипические и генетические особенности больных сахарным диабетом 2 типа с различным ответом на терапию метформином в Новосибирской области / И. А. Бондарь, О. Ю. Шабельникова, Е. А. Соколова [и др.] // Сахарный диабет. - 2016. - Т. 19, № 2. - С. 125-131.

35. Чак, Т. А. Генетические аспекты сахарного диабета 2 типа / Т. А. Чак // Лечебное дело. - 2014. - № 6. - С. 58-63.

36. Чак, Т. А. Клинико-метаболические, генетические и клеточно-молекулярные характеристики дистальной полинейропатии при сахарном диабете 2 типа : специальность 14.01.02 «Эндокринология» : автореферат диссертации на соискание ученой степени кандадата медицинских наук / Т. А. Чак. - Минск, 2018. - 24 с.

37. Ширинкина, А. С. Генетические факторы предрасположенности к сахарному диабету 2-го типа / А. С. Ширинкина, А. Ю. Максимов // Вестник Пермского федерального исследовательского центра. - 2020. - № 2. - С. 66-74.

38. Шляхто, Е. В. Молекулярные и генетические аспекты сердечной недостаточности при сахарном диабете / Е. В. Шляхто // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2012. - Т. 67, № 1. - С. 31-37.

39. Эпидемиология синдрома диабетической стопы и ампутаций нижних конечностей в Российской Федерации по данным Федерального регистра больных сахарным диабетом (2013-2016 гг.) / Г. Р. Галстян, О. К. Викулова, М. А. Исаков [и др.] // Сахарный диабет. - 2018. - Т. 21, № 3. - С. 170-177.

40. 15-Lipoxygenase 1 interacts with phosphatidylethanolamine-binding protein to regulate MAPK signaling in human airway epithelial cells / J. Zhao,

V. B. O'Donnell, S. Balzar [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2011. - Vol. 108, Iss. 34. - P. 14246-14251.

41. A Case-Control Study of the Genetic Variability in Reactive Oxygen Species-Metabolizing Enzymes in Melanoma Risk / T. A. Yuan, V. Yourk, A. Farhat [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2018. - Vol. 19, Iss. 1. - Art. 242. -URL: https://doi.org/10.3390/ijms19010242 (date of the application: 11.12.2020).

42. A combination of HbA1c, fasting glucose and BMI is effective in screening for individuals at risk of future type 2 diabetes: OGTT is not needed / M. Norberg, J. W. Eriksson, B. Lindahl [et al.] // Journal of internal medicine. - 2006. - Vol. 260, Iss. 3. -P. 263-271.

43. A genome-wide association study confirms previously reported loci for type 2 diabetes in Han Chinese / B. Cui, X. Zhu, M. Xu [et al.] // PloS One. - 2011. -Vol. 6, Iss. 7. - Art. e22353. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0022353 (date of the application: 10.03.2019).

44. A genome-wide association study identifies novel risk loci for type 2 diabetes / R. Sladek, G. Rocheleau, J. Rung [et al.] // Nature. - 2007. - Vol. 445, Iss. 7130. - P. 881-885.

45. A genome-wide association study of type 2 diabetes in Finns detects multiple susceptibility variants / L. J. Scott, K. L. Mohlke, L. L. Bonnycastle [et al.] // Science. - 2007. - Vol. 316, Iss. 5829. - P. 1341-1345.

46. A genome-wide association study suggests new evidence for an association of the NADPH Oxidase 4 (NOX4) gene with severe diabetic retinopathy in type 2 diabetes / W. Meng, K. P. Shah, S. Pollack [et al.] // Acta ophthalmologica. - 2018. -Vol. 96, Iss. 7. - P. e811-e819.

47. A genome- wide search for type 2 diabetes susceptibility genes in an extended Arab family / H. S. Al Safar, H. J. Cordell, O. Jafer [et al.] // Annals of human genetics. - 2013. - Vol. 77, Iss. 6. - P. 488-503.

48. A loss-of-function splice acceptor variant in IGF2 is protective for type 2 diabetes / J. M. Mercader, R. G. Liao, A. D. Bell [et al.] // Diabetes. - 2017. - Vol. 66, Iss. 11. - P. 2903-2914.

49. A major role of insulin in promoting obesity-associated adipose tissue inflammation / D. J. Pedersen, A. Guilherme, L. V. Danai [et al.] // Molecular metabolism. - 2015. - Vol. 4, Iss. 7. - P. 507-518.

50. A Multiplex Polymerase Chain Reaction Protocol for the Simultaneous Analysis of the Glutathione S-Transferase GSTM1 and GSTT1 Polymorphisms / M. Arand, R. Muhlbauer, J. Hengstler [et al.] // Analytical biochemistry. - 1996. - Vol. 236, Iss. 1. - P. 184-186.

51. A novel 21-kDa cytochrome c-releasing factor is generated upon treatment of human leukemia U937 cells with geranylgeraniol / Y. Masuda, S. Maeda, A. Watanabe [et al.] // Biochemical and biophysical research communications. -2006. - Vol. 346, Iss. 2. - P. 454-460.

52. A novel ChREBP isoform in adipose tissue regulates systemic glucose metabolism / M. A. Herman, O. D. Peroni, J. Villoria [et al.] // Nature. - 2012. - Vol. 484, Iss. 7394. - P. 333-338.

53. A novel method to identify gene-gene effects in nuclear families: the MDR- PDT / E. R. Martin, M. D. Ritchie, L. Hahn [et al.] // Genetic epidemiology. -2006. - Vol. 30, Iss. 2. - P. 111-123.

54. A polymorphism rs3746444 within the pre-miR-499 alters the maturation of miR-499-5p and its antiapoptotic function / W. Ding, M. Li, T. Sun [et al.] // Journal of cellular and molecular medicine. - 2018. - Vol. 22, Iss. 11. - P. 5418-5428.

55. A primary determinant for lipoxygenase positional specificity / D. L. Sloane, R. Leung, C. S. Craik, E. Sigal // Nature. - 1991. - Vol. 354, Iss. 6349. - P. 149-152.

56. A prospective study of passive smoking and risk of diabetes in a cohort of workers: the High-Risk and Population Strategy for Occupational Health Promotion (HIPOP-OHP) study / Y. Hayashino, S. Fukuhara, T. Okamura [et al.] // Diabetes care. - 2008. - Vol. 31, Iss. 4. - P. 732-734.

57. A prospective study of the association between quantity and variety of fruit and vegetable intake and incident type 2 diabetes / A. J. Cooper, S. J. Sharp, M. A. Lentjes [et al.] // Diabetes care. - 2012. - Vol. 35, Iss. 6. - P. 1293-1300.

58. A role for glutathione peroxidase in protecting pancreatic beta cells against oxidative stress in a model of glucose toxicity / Y. Tanaka, P. O. Tran, J. Harmon, R. P. Robertson // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2002. - Vol. 99, Iss. 19. - P. 12363-12368.

59. A simulation study of the number of events per variable in logistic regression analysis / P. Peduzzi, J. Concato, E. Kemper [et al.] // Journal of clinical epidemiology. - 1996. - Vol. 49, Iss. 12. - P. 1373-1379.

60. A testing framework for identifying susceptibility genes in the presence of epistasis / J. Millstein, D. V. Conti, F. D. Gilliland, W. J. Gauderman // The American Journal of Human Genetics. - 2006. - Vol. 78, Iss. 1. - P. 15-27.

61. A variant in CDKAL1 influences insulin response and risk of type 2 diabetes / V. Steinthorsdottir, G. Thorleifsson, I. Reynisdottir [et al.] // Nature genetics. - 2007. - Vol. 39, Iss. 6. - P. 770-775.

62. Aberrant Forkhead box O1 function is associated with impaired hepatic metabolism / S. Qu, J. Altomonte, G. Perdomo [et al.] // Endocrinology. - 2006. - Vol. 147, Iss. 12. - P. 5641-5652.

63. Abnormal neutrophil transcriptional signature may predict newly diagnosed latent autoimmune diabetes in adults of South China / Y. Xing, Q. Lin, Y. Tong [et al.] // Frontiers in endocrinology. - 2020. - Vol. 11. - Art. 581902. - URL: https://doi.org/10.3389/fendo.2020.581902 (date of the application: 11.12.2020).

64. Acceleration of disulfide-coupled protein folding using glutathione derivatives / M. Okumura, M. Saiki, H. Yamaguchi, Y. Hidaka // The FEBS journal. -2011. - Vol. 278, Iss. 7. - P. 1137-1144.

65. Acetylation and insulin resistance: a focus on metabolic and mitogenic cascades of insulin signaling / S. Emamgholipour, R. Ebrahimi, A. Bahiraee [et al.] // Critical reviews in clinical laboratory sciences. - 2020. - Vol. 57, Iss. 3. - P. 196-214.

66. Active smoking and the risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis / C. Willi, P. Bodenmann, W. A. Ghali [et al.] // JAMA. - 2007. - Vol. 298, Iss. 22. - P. 2654-2664.

67. Acute stimulation with long chain acyl-CoA enhances exocytosis in insulin-secreting cells (HIT T-15 and NMRI p-cells) / J. T. Deeney, J. Gromada, M. H0y [et al.] // The Journal of biological chemistry. - 2000. - Vol. 275, Iss. 13. -P. 9363-9368.

68. Adherence to Mediterranean diet and risk of developing diabetes: prospective cohort study / M. Á. Martínez-González, C. De la Fuente-Arrillaga, J. M. Nunez-Cordoba [et al.] // BMJ. - 2008. - Vol. 336, Iss. 7657. - P. 1348-1351.

69. Adipose tissue mTORC2 regulates ChREBP-driven de novo lipogenesis and hepatic glucose metabolism / Y. Tang, M. Wallace, J. Sanchez-Gurmaches [et al.] // Nature Communications. - 2016. - Vol. 7. - Art. 11365. - URL: https://doi.org/10.1038/ncomms11365 (date of the application: 18.03.2020).

70. Adiposity-related heterogeneity in patterns of type 2 diabetes susceptibility observed in genome-wide association data / N. J. Timpson, C. M. Lindgren, M. N. Weedon [et al.] // Diabetes. - 2009. - Vol. 58, Iss. 2. - P. 505-510.

71. Age at diagnosis of type 2 diabetes mellitus and associations with cardiovascular and mortality risks: findings from the Swedish National Diabetes Registry / N. Sattar, A. Rawshani, S. Franzén [et al.] // Circulation. - 2019. - Vol. 139, Iss. 19. - P. 2228-2237.

72. Aguilar, B. J. Rho STPases as therapeutic targets in Alzheimer's disease / B. J. Aguilar, Y. Zhu, Q. Lu // Alzheimer's research & therapy. - 2017. - Vol. 9, Iss. 1. - P. 1-10.

73. Akter, S. Smoking and the risk of type 2 diabetes in Japan: a systematic review and meta-analysis / S. Akter, A. Goto, T. Mizoue // Journal of epidemiology. -2017. - Vol. 27, Iss. 12. - P. 553-561.

74. Alcohol as a risk factor for type 2 diabetes: a systematic review and metaanalysis / D. O. Baliunas, B. J. Taylor, H. Irving [et al.] // Diabetes care. - 2009. - Vol. 32, Iss. 11. - P. 2123-2132.

75. Alcohol toxicity in diabetes and its complications: A double trouble? / S. Munukutla, G. Pan, M. Deshpande [et al.] // Alcoholism, clinical and experimental research. - 2016. - Vol. 40, Iss. 4. - P. 686-697.

76. Allelic variations in genes belonging to glutathione system increase proliferative retinopathy risk in type 1 diabetes individuals / R. V. Perez, C. G. Machado, D. P. Santos-Bezerra [et al.] // Gene. - 2019. - Vol. 703. - P. 120-124.

77. Allelic variations in the CYBA gene of NADPH oxidase and risk of kidney complications in patients with type 1 diabetes / T. A. Patente, K. Mohammedi, N. Bellili-Munoz [et al.] // Free radical biology & medicine. - 2015. - Vol. 86. -P. 16-24.

78. Allosteric regulation alters carrier domain translocation in pyruvate carboxylase / Y. Liu, M. M. Budelier, K. Stine [et al.] // Nature communications. -2018. - Vol. 9, Iss. 1. - P. 1-13.

79. Alnahdi, A. N-acetyl cysteine attenuates oxidative stress and glutathione-dependent redox imbalance caused by high glucose/high palmitic acid treatment in pancreatic Rin-5F cells / A. Alnahdi, A. John, H. Raza // PloS One. - 2019. - Vol. 14, Iss. 12. - Art. e0226696. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0226696 (date of the application: 20.08.2021).

80. An expanded genome-wide association study of type 2 diabetes in Europeans / R. A. Scott, L. J. Scott, R. Mägi [et al.] // Diabetes. - 2017. - Vol. 66, Iss. 11. - P. 2888-2902.

81. An increase in dietary protein improves the blood glucose response in persons with type 2 diabetes / M. C. Gannon, F. Q. Nuttall, A. Saeed [et al.] // The American journal of clinical nutrition. - 2003. - Vol. 78, Iss. 4. - P. 734-741.

82. An open source infrastructure for managing knowledge and finding potential collaborators in a domain-specific subset of PubMed, with an example from human genome epidemiology / W. Yu, A. Yesupriya, A. Wulf [et al.] // BMC bioinformatics. - 2007. - Vol. 8, Iss. 1. - P. 1-13.

83. Annotation of functional variation in personal genomes using RegulomeDB / A. P. Boyle, E. L. Hong, M. Hariharan [et al.] // Genome research. - 2012. - Vol. 22, Iss. 9. - P. 1790-1797.

84. Anti-diabetic drugs inhibit obesity-linked phosphorylation of PPARy by Cdk5 / J. Choi, A. Banks, J. Estall [et al.] // Nature. - 2010. - Vol. 466. - P. 451-456.

85. Apostol, I. Rapid stimulation of an oxidative burst during elicitation of cultured plant cells: role in defense and signal transduction / I. Apostol, P. F. Heinstein, P. S. Low // Plant physiology. - 1989. - Vol. 90, Iss. 1. - P. 109-116.

86. Are we overestimating the loss of beta cells in type 2 diabetes? / L. Marselli, M. Suleiman, M. Masini [et al.] // Diabetologia. - 2014. - Vol. 57, Iss. 2. - P. 362-365.

87. Armstrong, T. Development of the world health organization global physical activity questionnaire (GPAQ) / T. Armstrong, F. Bull // Journal of Public Health. - 2006. - Vol. 14, Iss. 2. - P. 66-70.

88. Assembly of the neutrophil respiratory burst oxidase: a direct interaction between p67PHOX and cytochrome b558 II / P. M. Dang, A. R. Cross, M. T. Quinn, B. M. Babior // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2002. - Vol. 99, Iss. 7. - P. 4262-4265.

89. Assessment of causality between serum gamma-glutamyltransferase and type 2 diabetes mellitus using publicly available data: a Mendelian randomization study / R. Noordam, R. A. Smit, I. Postmus [et al.] // International journal of epidemiology. - 2016. - Vol. 45, Iss. 6. - P. 1953-1960.

90. Association analysis of NOX5 polymorphisms with Hirschsprung disease / J. G. Shin, J. Y. Seo, J. M. Seo [et al.] // Journal of pediatric surgery. - 2019. - Vol. 54, Iss. 9. - P. 1815-1819.

91. Association between a MIR499A polymorphism and diabetic neuropathy in type 2 diabetes / C. Ciccacci, A. Latini, C. Greco [et al.] // Journal of diabetes and its complications. - 2018. - Vol. 32, Iss. 1. - P. 11-17.

92. Association between a multi-locus genetic risk score and inflammatory bowel disease / P. Hu, A. M. Muise, X. Xing [et al.] // Bioinformatics and biology insights. - 2013. - Vol. 7. - P. 143-152.

93. Association of adipose tissue and liver fibrosis with tissue stiffness in morbid obesity: links with diabetes and BMI loss after gastric bypass / M. Abdennour, S. Reggio, G. Le Naour [et al.] // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2014. - Vol. 99, Iss. 3. - P. 898-907.

94. Association of CYBB polymorphisms with tuberculosis susceptibility in the Chinese Han population / Q. Liu, J. Wang, A. J. Sandford [et al.] // Infection, genetics and evolution. - 2015. - Vol. 33. - P. 169-75.

95. Association of genetic variants in the promoter region of genes encoding p22phox (CYBA) and glutamate cysteine ligase catalytic subunit (GCLC) and renal disease in patients with type 1 diabetes mellitus / S. M. Vieira, M. B. Monteiro, T. Marques [et al.] // BMC Medical Genetics. - 2011. - Vol. 12. - Art. 129. - URL: https://doi.org/10.1186/1471-2350-12-129 (date of the application: 11.03.2020).

96. Association of glutathione S-transferase (GSTM1, T1 and P1) gene polymorphisms with type 2 diabetes mellitus in north Indian population / H. K. Bid, R. Konwar, M. Saxena [et al.] // Journal of postgraduate medicine. - 2010. - Vol. 56, Iss. 3. - P. 176-181.

97. Association of NCF2, NCF4, and CYBA Gene Polymorphisms with Rheumatoid Arthritis in a Chinese Population / T. P. Zhang, R. Li, Q. Huang [et al.] // Journal of immunology research. - 2020. - Vol. 2020. - Art. 8528976. - URL: https://doi.org/10.1155/2020/8528976 (date of the application: 11.12.2020).

98. Association of polymorphism in glutamate-cysteine ligase catalytic subunit gene with coronary vasomotor dysfunction and myocardial infarction / S. Koide, K. Kugiyama, S. Sugiyama [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. -2003. - Vol. 41, Iss. 4. - P. 539-545.

99. Association of Polymorphisms in CYBA, SOD1, and CAT Genes with Type 1 Diabetes and Diabetic Peripheral Neuropathy in Children and Adolescents / Z. Snahnicanova, A. Mendelova, M. Grendar [et al.] // Genetic testing and molecular biomarkers. - 2018. - Vol. 22, Iss. 7. - P. 413-419.

100. Association of RAC1 Gene Polymorphisms with Primary End-Stage Renal Disease in Chinese Renal Recipients / Y. Liu, J. Zhou, X. Luo [et al.] // PLoS One. -2016. - Vol. 11, Iss. 2. - Art. e0148270. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0148270 (date of the application: 15.12.2020).

101. Association of the C242T polymorphism in the NAD(P)H oxidase P22 phox gene with type 2 diabetes mellitus risk: a meta-analysis / Q. Sun, Y. Yin, Z. Zhu, Z. Yan // Current medical research and opinion. - 2014. - Vol. 30, Iss. 3. - P. 415-422.

102. Astrup, A. Redefining type 2 diabetes: 'diabesity'or 'obesity dependent diabetes mellitus'? / A. Astrup, N. Finer // Obesity reviews. - 2000. - Vol. 1, Iss. 2. -P. 57-59.

103. ATP-citrate lyase links cellular metabolism to histone acetylation / K. E. Wellen, G. Hatzivassiliou, U. M. Sachdeva [et al.] //Science. - 2009. - Vol. 324, Iss. 5930. - P. 1076-1080.

104. atSNP Search: a web resource for statistically evaluating influence of human genetic variation on transcription factor binding / S. Shin, R. Hudson, C. Harrison [et al.] // Bioinformatics. - 2019. - Vol. 35, Iss. 15. - P. 2657-2659.

105. Bagherion, M. Evaluation of Serum Uric Acid and Glutathione Levels in Diabetic Patients and Healthy Subjects / M. Bagherion, D. Qujeq, G. R. Bakhshi Khaniniki // Iranian Journal of Diabetes and Obesity. - 2013. - Vol. 5, Iss. 4. -P. 157-162.

106. Banerjee, M. Reactive metabolites and antioxidant gene polymorphisms in type 2 diabetes mellitus / M. Banerjee, P. Vats // Redox biology. - 2014. - Vol. 2. -P. 170-177.

107. Batista, T. M. Defining the underlying defect in insulin action in type 2 diabetes / T. M. Batista, N. Haider, C. R. Kahn // Diabetologia. - 2021. - Vol. 64. -P. 994-1006.

108. Beckers, C. M. Driving Rho GTPase activity in endothelial cells regulates barrier integrity / C. M. Beckers, V. W. van Hinsbergh, G. P. van Nieuw Amerongen // Thrombosis and haemostasis. - 2010. - Vol. 103, Iss. 1. - P. 40-55.

109. Beck-Nielsen, H. The role of glycogen synthase in the development of hyperglycemia in type 2 diabetes: 'To store or not to store glucose, that's the question' / H. Beck-Nielsen // Diabetes/metabolism research and reviews. - 2012. - Vol. 28, Iss. 8. - P. 635-644.

110. Benakova, S. Redox homeostasis in pancreatic P-cells: from development to failure / S. Benakova, B. Holendova, L. Plecita-Hlavata // Antioxidants. - 2021. -Vol. 10, Iss. 4. - Art. 526. - URL: https://doi.org/10.3390/antiox10040526 (date of the application: 10.12.2021).

111. Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes / A. E. Butler, J. Janson, S. Bonner-Weir [et al.] // Diabetes. - 2003. - Vol. 52, Iss. 1. - P. 102-110.

112. BiGG Models: A platform for integrating, standardizing and sharing genome-scale models / Z. A. King, J. Lu, A. Drager [et al.] // Nucleic acids research. -2016. - Vol. 44, Iss. D1. - P. D515-D522.

113. BigWig and BigBed: enabling browsing of large distributed data sets / W. J. Kent, A. S. Zweig, G. Barber [et al.] // Bioinformatics. - 2010. - Vol. 26, Iss. 17. - P. 2204-2207.

114. BioGPS: building your own mash-up of gene annotations and expression profiles / C. Wu, X. Jin, G. Tsueng [et al.] // Nucleic acids research. - 2016. - Vol. 44, Iss. D1. - P. D313-D316.

115. Biological interaction of cigarette smoking on the association between genetic polymorphisms involved in inflammation and the risk of lung cancer: A case-control study in Japan / Y. Yamamoto, C. Kiyohara, S. Suetsugu-Ogata [et al.] // Oncology letters. - 2017. - Vol. 13, Iss. 5. - P. 3873-3881.

116. Biosynthesis, structure, and folding of the insulin precursor protein / M. Liu, M. A. Weiss, A. Arunagiri [et al.] // Diabetes, obesity & metabolism. - 2018. -Vol. 20, suppl. 2. - P. 28-50.

117. Blankenberg S. Adhesion molecules and atherosclerosis / S. Blankenberg, S. Barbaux, L. Tiret // Atherosclerosis. - 2003. - Vol. 170, Iss. 2. - P. 191-203.

118. Blood 25-hydroxy vitamin D levels and incident type 2 diabetes: a metaanalysis of prospective studies / Y. Song, L. Wang, A. G. Pittas [et al.] // Diabetes care. - 2013. - Vol. 36, Iss. 5. - P. 1422-1428.

119. Blood-based analysis of type-2 diabetes mellitus susceptibility genes identifies specific transcript variants with deregulated expression and association with

disease risk / M. I. Christodoulou, M. Avgeris, I. Kokkinopoulou [et al.] // Scientific reports. - 2019. - Vol. 9. - Art. 1512. - URL: https://doi.org/10.1038/s41598-018-37856-1 (date of the application: 10.12.2020).

120. BMI cut points to identify at-risk Asian Americans for type 2 diabetes screening / W. C. Hsu, M. R. G. Araneta, A. M. Kanaya [et al.] // Diabetes care. -2015. - Vol. 38, Iss. 1. - P. 150-158.

121. Body iron stores and heme-iron intake in relation to risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis / Z. Zhao, S. Li, G. Liu [et al.] // PloS One. -2012. - Vol. 7, Iss. 7. - Art. e41641. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0041641 (date of the application: 11.12.2020).

122. Boesche, K. E. Bovine pyruvate carboxylase gene proximal promoter activity is regulated by saturated and unsaturated fatty acids in Madin-Darby bovine kidney cells / K. E. Boesche, S. S. Donkin // Journal of dairy science. - 2021. -Vol. 104, Iss. 2. - P. 2308-2317.

123. Bogaards, J. J. Stereoselective conjugation of prostaglandin A2 and prostaglandin J2 with glutathione, catalyzed by the human glutathione S-transferases A1-1, A2-2, M1a-1a, and P1-1 / J. J. Bogaards, J. C. Venekamp, P. J. van Bladeren // Chemical research in toxicology. - 1997. - Vol. 10, Iss. 3. - P. 310-317.

124. Boucher, J. Insulin receptor signaling in normal and insulin-resistant states / J. Boucher, A. Kleinridders, C. R. Kahn // Cold Spring Harbor perspectives in biology. - 2014. - Vol. 6, Iss. 1. - Art. a009191. - URL: https://doi.org/10.1101/cshperspect.a009191 (date of the application: 10.08.2020).

125. Bryant, N. J. Insulin stimulated GLUT4 translocation-Size is not everything! / N. J. Bryant, G. W. Gould // Current opinion in cell biology. - 2020. -Vol. 65. - P. 28-34.

126. Caffeinated and decaffeinated coffee consumption and risk of type 2 diabetes: a systematic review and a dose-response meta-analysis / M. Ding, S. N. Bhupathiraju, M. Chen [et al.] // Diabetes Care. - 2014. - Vol. 37, Iss. 2. -P. 569-586.

127. Calcium signaling through CaMKII regulates hepatic glucose production in fasting and obesity / L. Ozcan, C. C. Wong, G. Li [et al.] // Cell metabolism. - 2012. -Vol. 15, Iss. 5. - P. 739-751.

128. Campbell, J. E. Mechanisms controlling pancreatic islet cell function in insulin secretion / J. E. Campbell, C. B. Newgard // Nature reviews. Molecular cell biology. - 2021. - Vol. 22, Iss. 2. - P. 142-158.

129. Capparelli, R. Role of epigenetics in type 2 diabetes and obesity / R. Capparelli, D. Iannelli // Biomedicines. - 2021. - Vol. 9, Iss. 8. - Art. 977. - URL: https://doi.org/10.3390/biomedicines9080977 (date of the application: 10.12.2021).

130. Cariaso, M. SNPedia: a wiki supporting personal genome annotation, interpretation and analysis / M. Cariaso, G. Lennon // Nucleic acids research. - 2012. -Vol. 40, D1. - P. D1308-D1312.

131. Carithers, L. J. The genotype-tissue expression (GTEx) project / L. J. Carithers, H. M. Moore // Biopreservation and biobanking. - 2015. - Vol. 13, Iss. 5. -P. 307-308.

132. Carlisle, M. L. Gamma-glutamyl transpeptidase activity alters the T cell response to oxidative stress and Fas-induced apoptosis / M. L. Carlisle, M. R. King, D. R. Karp // International immunology. - 2003. - Vol. 15, Iss. 1. - P. 17-27.

133. Caron, A. The roles of mTOR complexes in lipid metabolism / A. Caron, D. Richard, M. Laplante // Annual review of nutrition. - 2015. - Vol. 35. - P. 321-348.

134. Causal linkage between insulin suppression of lipolysis and suppression of liver glucose output in dogs / K. Rebrin, G. M. Steil, S. D. Mittelman, R. N. Bergman // The Journal of clinical investigation. - 1996. - Vol. 98, Iss. 3. - P. 741-749.

135. Cdkal1, a type 2 diabetes susceptibility gene, regulates mitochondrial function in adipose tissue / C. J. Palmer, R. J. Bruckner, J. A. Paulo [et al.] // Molecular metabolism. - 2017. - Vol. 6, Iss. 10. - P. 1212-1225.

136. Ceriello, A. Antioxidant anti-inflammatory treatment in type 2 diabetes / A. Ceriello, R. Testa // Diabetes care. - 2009. - Vol. 32, suppl. 2. - P. S232-S236.

137. Chainy, G. B. N. Testosterone-induced changes in testicular antioxidant system / G. B. N. Chainy, S. Samantaray, L. Samanta // Andrologia. - 1997. - Vol. 29, Iss. 6. - P. 343-349.

138. Chakravarthi, S. Glutathione is required to regulate the formation of native disulfide bonds within proteins entering the secretory pathway / S. Chakravarthi, N. J. Bulleid // The Journal of biological chemistry. - 2004. - Vol. 279, Iss. 38. -P. 39872-39879.

139. Changes in secondhand smoke exposure levels and risk of type 2 diabetes in middle age: the Korean genome and epidemiology study (KoGES) / J. Jeon, K. J. Jung, H. Kimm, S. H. Jee // BMJ Open Diabetes Research and Care. - 2019. -Vol. 7, Iss. 1. - Art. e000859. - URL: https://doi.org/10.1136/bmjdrc-2019-000859 (date of the application: 15.08.2021).

140. Chatterjee, S. Type 2 diabetes / S. Chatterjee, K. Khunti, M. J. Davies // Lancet. - 2017. - Vol. 389, Iss. 10085. - P. 2239-2251.

141. Chaurasia, B. Ceramides - Lipotoxic Inducers of Metabolic Disorders / B. Chaurasia, S. A. Summers // Trends in endocrinology and metabolism. - 2015. -Vol. 26, Iss.10. - P. 538-550.

142. Cheng, G. NOXO1, regulation of lipid binding, localization, and activation of Nox1 by the Phox homology (PX) domain / G. Cheng, J. D. Lambeth // The Journal of biological chemistry. - 2004. - Vol. 279, Iss. 6. - P. 4737-4742.

143. Cherrington, A. D. The direct and indirect effects of insulin on hepatic glucose production in vivo / A. D. Cherrington, D. Edgerton, D. K. Sindelar // Diabetologia. - 1998. - Vol. 41, Iss. 9. - P. 987-996.

144. Chiu, C. J. Physical disability trajectories in older Americans with and without diabetes: The role of age, gender, race or ethnicity, and education / C. J. Chiu, L. A. Wray // The Gerontologist. - 2011. - Vol. 51, Iss. 1. - P. 51-63.

145. Chronic adipose tissue inflammation linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes / F. Zatterale, M. Longo, J. Naderi [et al.] // Frontiers in physiology. - 2020. - Vol. 10. - Art. 1607. - URL: https://doi.org/10.3389/fphys.2019.01607 (date of the application: 11.12.2020).

146. Chronic exposure to excess nutrients left-shifts the concentration dependence of glucose stimulated insulin secretion in pancreatic P-cells / K. A. Erion, C. A. Berdan, N. E. Burritt [et al.] // The Journal of biological chemistry. - 2015. -Vol. 290, Iss. 26. - P. 16191-16201.

147. CIDE family proteins control lipid homeostasis and the development of metabolic diseases / F. J. Chen, Y. Yin, B. T. Chua, P. Li // Traffic. - 2020. - Vol. 21, Iss. 1. - P. 94-105.

148. Cidea is associated with lipid droplets and insulin sensitivity in humans / V. Puri, S. Ranjit, S. Konda [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2008. - Vol. 105, Iss. 22. - P. 7833-7838.

149. Cigarette smoking and the risk of diabetes in women / E. B. Rimm, J. E. Manson, M. J. Stampfer [et al.] // American journal of public health. - 1993. - Vol. 83, Iss. 2. - P. 211-214.

150. Classification and diagnosis of diabetes / American Diabetes Association // Diabetes care. - 2017. - Vol. 40, suppl. 1. - P. S11-S24.

151. Cohort profile: Genetics of diabetes audit and research in Tayside Scotland (GoDARTS) / H. L. Hébert, B. Shepherd, K. Milburn [et al.] // International journal of epidemiology. - 2018. - Vol. 47, Iss. 2. - P. 380-381.

152. Colagiuri, S. Diabesity: therapeutic options / S. Colagiuri // Diabetes, Obesity and Metabolism. - 2010. - Vol. 12, Iss. 6. - P. 463-473.

153. Combined glutathione S-transferase T1 and M1 positive genotypes afford protection against type 2 diabetes in Japanese / M. Hori, K. Oniki, K. Ueda [et al.] // Pharmacogenomics. - 2007. - Vol. 8, Iss. 10. - P. 1307-1314.

154. Common variants of the novel type 2 diabetes genes CDKAL1 and HHEX/IDE are associated with decreased pancreatic P-cell function / L. Pascoe, A. Tura, S. K. Patel [et al.] // Diabetes. - 2007. - Vol. 56, Iss. 12. - P. 3101-3104.

155. Confirmation of association of IRGM and NCF4 with ileal Crohn's disease in a population-based cohort / R. L. Roberts, J. E. Hollis-Moffatt, R. B. Gearry [et al.] // Genes and immunity. - 2008. - Vol. 9, Iss. 6. - P. 561-565.

156. Confirmation of multiple risk Loci and genetic impacts by a genome-wide association study of type 2 diabetes in the Japanese population / F. Takeuchi, M. Serizawa, K. Yamamoto [et al.] // Diabetes. - 2009. - Vol. 58, Iss. 7. -P. 1690-1699.

157. Consumption of sweet beverages and type 2 diabetes incidence in European adults: results from EPIC-InterAct / D. Romaguera, T. Norat, P. A. Wark [et al.]; InterAct Consortium // Diabetologia. - 2013. - Vol. 56, Iss. 7. - P. 1520-1530.

158. Control of adipose tissue expandability in response to high fat diet by the insulin-like growth factor-binding protein-4 / O. Gealekman, K. Gurav, M. Chouinard [et al.] // The Journal of biological chemistry. - 2014. - Vol. 289, Iss. 26. -P. 18327-18338.

159. Control of lipid droplet fusion and growth by CIDE family proteins / G. Gao, F. J. Chen, L. Zhou [et al.] // Biochimica et biophysica acta. Molecular and cell biology of lipids. - 2017. - Vol. 1862, Iss. 10. - P. 1197-1204.

160. Cook, J. P. Multi-ethnic genome-wide association study identifies novel locus for type 2 diabetes susceptibility / J. P. Cook, A. P. Morris // European journal of human genetics. - 2016. - Vol. 24, Iss. 8. - P. 1175-1180.

161. Copps, K. D. Regulation of insulin sensitivity by serine/threonine phosphorylation of insulin receptor substrate proteins IRS1 and IRS2 / K. D. Copps, M. F. White // Diabetologia. - 2012. - Vol. 55, Iss. 10. - P. 2565-2582.

162. Corkey, B. E. Diabetes: have we got it all wrong? Insulin hypersecretion and food additives: cause of obesity and diabetes? // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 35, Iss. 12. - P. 2432-2437.

163. Corkey, B. E. Banting lecture 2011: hyperinsulinemia: cause or consequence? / B. E. Corkey // Diabetes. - 2012. - Vol. 61, Iss. 1. - P. 4-13.

164. Corvera, S. Adipose tissue angiogenesis: impact on obesity and type-2 diabetes / S. Corvera, O. Gealekman // Biochimica et biophysica acta. - 2014. -Vol. 1842, Iss. 3. - P. 463-472.

165. Creighton, T. E. Intermediates in the refolding of reduced ribonuclease A / T. E. Creighton // Journal of molecular biology. - 1979. - Vol. 129, Iss. 3. - P. 411-431.

166. Critical review: vegetables and fruit in the prevention of chronic diseases / H. Boeing, A. Bechthold, A. Bub [et al.] // European journal of nutrition. - 2012. -Vol. 51, Iss. 6. - P. 637-663.

167. Csapo, R. Skeletal muscle extracellular matrix-what do we know about its composition, regulation, and physiological roles? A narrative review / R. Csapo, M. Gumpenberger, B. Wessner // Frontiers in physiology. - 2020. - Vol. 11. - Art. 253. - URL: https://doi.org/10.3389/fphys.2020.00253 (date of the application: 10.03.2021).

168. CSBF/C10orf99, a novel potential cytokine, inhibits colon cancer cell growth through inducing G1 arrest / W. Pan, Y. Cheng, H. Zhang [et al.] // Scientific reports. - 2014. - Vol. 4. - Art. 6812. - URL: https://doi.org/10.1038/srep06812 (date of the application: 27.01.2020).

169. CXCL16 is a marker of inflammation, atherosclerosis, and acute coronary syndromes in humans / M. Lehrke, S. C. Millington, M. Lefterova [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2007. - Vol. 49, Iss. 4. - P. 442-449.

170. Czech, M. P. Insulin action and resistance in obesity and type 2 diabetes / M. P. Czech // Nature medicine. - 2017. - Vol. 23, Iss. 7. - P. 804-814.

171. Dairy consumption and risk of type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of cohort studies / X. Tong, J. Y. Dong, Z. W. Wu [et al.] // European journal of clinical nutrition. - 2011. - Vol. 65. - P. 1027-1031.

172. Darenskaya, M. A. Oxidative stress: Pathogenetic role in diabetes mellitus and its complications and therapeutic approaches to correction / M. A. Darenskaya, L. I. Kolesnikova, S. I. Kolesnikov // Bulletin of experimental biology and medicine. -2021. - Vol. 171, Iss. 2. - P. 179-189.

173. Data interpretation: deciphering the biological function of Type 2 diabetes associated risk loci / A. Zia, A. Bhatti, P. John, A. K. Kiani // Acta diabetologica. -2015. - Vol. 52, Iss. 4. - P. 789-800.

174. Davison, G. W. The metabolic-epigenetic nexus in type 2 diabetes mellitus / G. W. Davison, R. E. Irwin, C. P. Walsh // Free radical biology & medicine. -2021. - Vol. 170. - P. 194-206.

175. dbSNP: the NCBI database of genetic variation / S. T. Sherry, M. H. Ward, M. Kholodov [et al.] // Nucleic acids research. - 2001. - Vol. 29, Iss. 1. - P. 308-311.

176. De Fronzo, R. A. From triumvirate to the ominous octet: a new paradigme for the treatment of type 2 diabetes mellitus / R. A. De Fronzo // Diabetes. - 2009. -Vol. 58, Iss. 4. - P. 773-95.

177. Deficiency of the cytoskeletal protein SPECC1L leads to oblique facial clefting / I. Saadi, F. S. Alkuraya, S. S. Gisselbrecht [et al.] // American journal of human genetics. - 2011. - Vol. 89, Iss. 1. - P. 44-55.

178. Deficit of tRNA(Lys) modification by Cdkal1 causes the development of type 2 diabetes in mice / F. Y. Wei, T. Suzuki, S. Watanabe [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 2011. - Vol. 121, Iss. 9. - P. 3598-3608.

179. Defining the cytosolic pathway of glutathione degradation in Arabidopsis thaliana: role of the ChaC/GCG family of y-glutamyl cyclotransferases as glutathione-degrading enzymes and AtLAP1 as the Cys-Gly peptidase / S. Kumar, A. Kaur, B. Chattopadhyay, A. K. Bachhawat // Biochemical Journal. - 2015. - Vol. 468, Iss. 1. - P. 73-85.

180. Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia : report of a WHO/IDF consultation. - Geneva : World Health Organization, 2003. - 46 p.

181. Deletion of FKBP5 and PPARG and effects on adipocyte differentiation and metabolism: Proof-of-concept for CRISPR/Cas9 gene editing in human preadipocytes / P. G. Kamble, S. Hetty, M. Vranic [et al.] // Scientific reports. - 2020. -Vol. 10. - Art. 10565. - URL: https://doi.org/10.1038/s41598-020-67293-y (date of the application: 15.12.2021).

182. Deriving ethnic-specific BMI cutoff points for assessing diabetes risk / M. Chiu, P. C. Austin, D. G. Manuel [et al.] // Diabetes care. - 2011. - Vol. 34, Iss. 8. -P. 1741-1748.

183. Determinants of reversibility of P-cell dysfunction in response to short-term intensive insulin therapy in patients with early type 2 diabetes / C. K. Kramer, H. Choi,

B. Zinman, R. Retnakaran // American journal of physiology. Endocrinology and metabolism. - 2013. - Vol. 305, Iss. 11. - P. E1398-E1407.

184. Development of insulin resistance and obesity in mice overexpressing cellular glutathione peroxidase / J. P. McClung, C. A. Roneker, W. Mu [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. -2004. - Vol. 101, Iss. 24. - P. 8852-8857.

185. Diet, nutrition, and the prevention of chronic diseases : report of a joint WHO/FAO expert consultation. - Geneva : World Health Organization, 2003. - 149 p.

186. Diet-induced muscle insulin resistance is associated with extracellular matrix remodeling and interaction with integrin a2pi in mice / L. Kang, J. E. Ayala, R. S. Lee-Young [et al.] // Diabetes. - 2011. - Vol. 60, Iss. 2. - P. 416-426.

187. Diet-quality scores and the risk of type 2 diabetes in men / L. De Koning, S. E. Chiuve, T. T. Fung [et al.] // Diabetes care. - 2011. - Vol. 34, Iss. 5. -P. 1150-1156.

188. Diets with high or low protein content and glycemic index for weight-loss maintenance / T. M. Larsen, S. M. Dalskov, M. van Baak [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2010. - Vol. 363, Iss. 22. - P. 2102-2113.

189. Direct hepatocyte insulin signaling is required for lipogenesis but is dispensable for the suppression of glucose production / P. M. Titchenell, W. J. Quinn, M. Lu [et al.] // Cell metabolism. - 2016. - Vol. 23, Iss. 6. - P. 1154-1166.

190. Dissociation of the glucose and lipid regulatory functions of FoxO1 by targeted knockin of acetylation-defective alleles in mice / A. S. Banks, J. Y. Kim-Muller, T. L. Mastracci [et al.] // Cell metabolism. - 2011. - Vol. 14, Iss. 5. - P. 587597.

191. DNMT1 is regulated by ATP-citrate lyase and maintains methylation patterns during adipocyte differentiation / T. Londono Gentile, C. Lu, P. M. Lodato [et al.] // Molecular and cellular biology. - 2013. - Vol. 33, Iss. 19. - P. 3864-3878.

192. Dong, J. Y. Magnesium intake and risk of type 2 diabetes: meta-analysis of prospective cohort studies / J. Y. Dong, P. Xun, L. Q. Qin // Diabetes Care. - 2011. -Vol. 34, Iss. 9. - P. 2116-2122.

193. Dong, S. Predicting functional variants in enhancer and promoter elements using RegulomeDB / S. Dong, A. P. Boyle // Human mutation. - 2019. - Vol. 40, Iss. 9.

- P. 1292-1298.

194. Dröge, W. Glutathione and immune function / W. Dröge, R. Breitkreutz // The Proceedings of the Nutrition Society. - 2000. - Vol. 59, Iss. 4. - P. 595-600.

195. Dutta, A. Diverse activities of histone acylations connect metabolism to chromatin function / A. Dutta, S. M. Abmayr, J. L. Workman // Molecular cell. - 2016.

- Vol. 63, Iss. 4. - P. 547-552.

196. Effect of hyperinsulinemia and very-low-calorie diet on interstitial cytokine levels in subcutaneous adipose tissue of obese women / M. Siklova-Vitkova, J. Polak, E. Klimcakova [et al.] // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. - 2009. - Vol. 297, Iss. 5. - P. E1154-E1161.

197. Effects of the type 2 diabetes-associated PPARG P12A polymorphism on progression to diabetes and response to troglitazone / J. C. Florez, K. A. Jablonski, M. W. Sun [et al.] // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2007. -Vol. 92, Iss. 4. - P. 1502-1509.

198. Eizirik, D. L. Pancreatic ß-cells in type 1 and type 2 diabetes mellitus: different pathways to failure / D. L. Eizirik, L. Pasquali, M. Cnop // Nature reviews. Endocrinology. - 2020. - Vol. 16, Iss. 7. - P. 349-362.

199. Emerging targets in type 2 diabetes and diabetic complications / S. Demir, P. P. Nawroth, S. Herzig [et al.] // Advanced science. - 2021. - Vol. 8, Iss. 18. - Art. 2100275. - URL: https://doi.org/10.1002/advs.202100275 (date of the application: 11.12.2021).

200. Emotional regulation and diabetes distress in adults with type 1 and type 2 diabetes / E. F. Coccaro, S. Lazarus, J. Joseph [et al.] // Diabetes Care. - 2021. -Vol. 44, Iss. 1. - P. 20-25.

201. Endotrophin triggers adipose tissue fibrosis and metabolic dysfunction / K. Sun, J. Park, O. T. Gupta [et al.] // Nature communications. - 2014. - Vol. 5. -Art. 3485. - URL: https://doi.org/10.1038/ncomms4485 (date of the application: 20.03.2020).

202. Enrichr: a comprehensive gene set enrichment analysis web server 2016 update / M. V. Kuleshov, M. R. Jones, A. D. Rouillard [et al.] // Nucleic acids research. - 2016. - Vol. 44, Iss. W1. - P. W90-W97.

203. Ensembl 2019 / F. Cunningham, P. Achuthan, W. Akanni [et al.] // Nucleic acids research. - 2019. - Vol. 47, Iss. D1. - P. D745-D751.

204. Enzymatic regulation and functional relevance of NOX5 / F. Chen, Y. Wang, S. Barman, D. J. Fulton // Current pharmaceutical design. - 2015. - Vol. 21, Iss. 41. - P. 5999-6008.

205. Euglycemic hyperinsulinemia augments the cytokine and endocrine responses to endotoxin in humans / M. Soop, H. Duxbury, A. O. Agwunobi [et al.] // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. - 2002. - Vol. 282, Iss. 6. - P. E1276-E1285.

206. Evaluation of glutathione S-transferase GSTM1 and GSTT1 deletion polymorphisms on type-2 diabetes mellitus risk / D. S. Pinheiro, C. R. Rocha Filho, C. A. Mundim [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, Iss. 10. - Art. e76262. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0076262.

207. Evidence for accelerated rates of glutathione utilization and glutathione depletion in adolescents with poorly controlled type 1 diabetes / D. Darmaun, S. D. Smith, S. Sweeten [et al.] // Diabetes. - 2005. - Vol. 54, Iss. 1. - C. 190-196.

208. Evidence of P-cell dedifferentiation in human type 2 diabetes / F. Cinti, R. Bouchi, J. Y. Kim-Muller [et al.] // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2016. - Vol. 101, Iss. 3. - P. 1044-1054.

209. Excessive excretion of 5-oxoproline and decreased levels of blood glutathione in type II diabetes mellitus / T. E. Forrester, V. Badaloo, F. I. Bennett, A. A. Jackson // European journal of clinical nutrition. - 1990. - Vol. 44, Iss. 11. -P. 847-50.

210. Exploring the genetic conception of obesity via the dual role of FoxO / T. Behl, I. Kaur, A. Sehgal [et al.] // International journal of molecular sciences. -2021. - Vol. 22, Iss. 6. - Art. 3179. - URL: https://doi.org/10.3390/ijms22063179 (date of the application: 10.11.2021).

211. Expression and properties of human liver beta-ureidopropionase / T. Sakamoto, S. F. Sakata, K. Matsuda [et al.] // Journal of nutritional science and vitaminology. - 2001. - Vol. 47, Iss. 2. - P. 132-138.

212. Expression of a p67(phox) homolog in Caco-2 cells giving O(2)(-)-reconstituting ability to cytochrome b(558) together with recombinant p47(phox) / L. Yoshida, S. Nishida, T. Shimoyama [et al.] // Biochemical and biophysical research communications. - 2002. - Vol. 296, Iss. 5. - P. 1322-1328.

213. Expression of glutathione peroxidase 2 is associated with not only early hepatocarcinogenesis but also late stage metastasis / S. Suzuki, P. Pitchakarn, K. Ogawa [et al.] // Toxicology. - 2013. - Vol. 311, Iss. 3. - P. 115-123.

214. Fagerland, M. W. A generalized Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test for multinomial logistic regression models / M. W. Fagerland, D. W. Hosmer // The Stata Journal. - 2012. - Vol. 12, Iss. 3. - P. 447-453.

215. Fang, S. Association of p22phox gene C242T polymorphism with coronary artery disease: a meta-analysis / S. Fang, L. Wang, C. Jia // Thrombosis research. -2010. - Vol. 125, Iss. 5. - P. e197-e201.

216. Fiber and magnesium intake and incidence of type 2 diabetes: a prospective study and meta-analysis / M. B. Schulze, M. Schulz, C. Heidemann [et al.] // Archives of internal medicine. - 2007. - Vol. 167, Iss. 9. - P. 956-965.

217. Fine-mapping type 2 diabetes loci to single-variant resolution using high-density imputation and islet-specific epigenome maps / A. Mahajan, D. Taliun, M. Thurner [et al.] // Nature genetics. - 2018. - Vol. 50, Iss. 11. - P. 1505-1513.

218. First genome-wide association study in an Australian aboriginal population provides insights into genetic risk factors for body mass index and type 2 diabetes / D. Anderson, H. J. Cordell, M. Fakiola [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, Iss. 3. -Art. e0119333. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0119333 (date of the application: 20.09.2018).

219. Flannick, J. Type 2 diabetes: genetic data sharing to advance complex disease research / J. Flannick, J. C. Florez // Nature reviews. Genetics. - 2016. -Vol. 17, Iss. 9. - P. 535-549.

220. Folding of small disulfide-rich proteins: clarifying the puzzle / J. L. Arolas, F. X. Aviles, J. Y. Chang, S. Ventura // Trends in biochemical sciences. - 2006. - Vol. 31, Iss. 5. - P. 292-301.

221. Forman, H. J. Glutathione: overview of its protective roles, measurement, and biosynthesis / H. J. Forman, H. Zhang, A. Rinna // Molecular aspects of medicine. -2009. - Vol. 30, Iss. 1-2. - P. 1-12.

222. FoxO1 protects against pancreatic b cell failure through NeuroD and MafA induction / Y. I. Kitamura, T. Kitamura, J.-P. Kruse [et al.] // Cell metabolism. -2005. - Vol. 2, Iss. 3. - P. 153-163.

223. FoxO1 regulates multiple metabolic pathways in the liver: effects on gluconeogenic, glycolytic, and lipogenic gene expression / W. Zhang, S. Patil, B. Chauhan [et al.] // The Journal of biological chemistry. - 2006. - Vol. 281, Iss. 15. -P. 10105-10117.

224. FoxO1 signaling as a therapeutic target for type 2 diabetes and obesity / K. Benchoula, A. Arya, I. S. Parhar, W. E. Hwa // European journal of pharmacology. - 2021. - Vol. 891. - Art. 173758. - URL: https://doi.org/10.1016Zj.ejphar.2020.173758 (date of the application: 10.12.2021).

225. Franco, R. Apoptosis and glutathione: beyond an antioxidant / R. Franco, J. A. Cidlowski // Cell death and differentiation. - 2009. - Vol. 16, Iss. 10. - P. 13031314.

226. Freeman, M. L. Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Practice guidelines in acute pancreatitis / M. L. Freeman // American journal of gastroenterology. - 2006. - Vol. 101, Iss. 10. - P. 2379-2400.

227. Fruit and vegetable intake and incidence of type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis / P. Carter, L. J. Gray, J. Troughton [et al.] // BMJ. - 2010. - Vol. 341. - Art. c4229. - URL: https://doi.org/10.1136/bmj.c4229 (date of the application: 10.10.2019).

228. Fruit and vegetable intake and risk of type 2 diabetes mellitus: metaanalysis of prospective cohort studies / M. Li, Y. Fan, X. Zhang [et al.] // BMJ open. -

2014. - Vol. 4, Iss. 11. - Art. e005497. - URL: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2014-005497 (date of the application: 15.12.2020).

229. Fruit and vegetable intake and type 2 diabetes: EPIC-InterAct prospective study and meta-analysis / A. J. Cooper, N. G. Forouhi, Z. Ye [et al.] // European journal of clinical nutrition. - 2012. - Vol. 66, Iss. 10. - P. 1082-1092.

230. Fruit consumption and risk of type 2 diabetes: results from three prospective longitudinal cohort studies / I. Muraki, F. Imamura, J. E. Manson [et al.] // BMJ. - 2013. - Vol. 347. - Art. f5001. - URL: https://doi.org/10.1136/bmj.f5001 (date of the application: 27.01.2019).

231. Function of NADPH oxidases in diabetic nephropathy and development of nox inhibitors / S. R. Lee, E. J. An, J. Kim, Y. S. Bae // Biomolecules & therapeutics. -2020. - Vol. 28, Iss. 1. - P. 25-33.

232. Functional characterization of genetic enzyme variations in human lipoxygenases / T. Horn, K. Reddy Kakularam, M. Anton [et al.] // Redox biology. -2013. - Vol. 1, Iss. 1. - P. 566-77.

233. Functional effect of the p22phox -930A/G polymorphism on p22phox expression and NADPH oxidase activity in hypertension / G. San José, M. U. Moreno, S. Olivan [et al.] // Hypertension. - 2004. - Vol. 44, Iss. 2. - P. 163-169.

234. Functional implications of disease-specific variants in loci jointly associated with coeliac disease and rheumatoid arthritis / J. Gutierrez-Achury, M. M. Zorro, I. Ricano-Ponce [et al.] // Human molecular genetics. - 2016. - Vol. 25, Iss. 1. - P. 180-190.

235. Gamma-glutamyl compounds: substrate specificity of gamma-glutamyl transpeptidase enzymes / S. Wickham, M. B. West, P. F. Cook, M. H. Hanigan // Analytical biochemistry. - 2011. - Vol. 414, Iss. 2. - P. 208-214.

236. Gamma-glutamyl transpeptidase activity mediates NF-kappaB activation through lipid peroxidation in human leukemia U937 cells / M. Djavaheri-Mergny, M. J. Accaoui, D. Rouillard, J. Wietzerbin // Molecular and cellular biochemistry. -2002. - Vol. 232, Iss. 1-2. - P. 103-11.

237. Gamma-glutamyltransferase and diabetes—a 4 year follow-up study / D. H. Lee, M. H. Ha, J. H. Kim [et al.] // Diabetologia. - 2003. - Vol. 46, Iss. 3. -P. 359-364.

238. Gamma-glutamyltransferase levels, prediabetes and type 2 diabetes: a Mendelian randomization study / J. Nano, T. Muka, S. Ligthart [et al.] // International journal of epidemiology. - 2017. - Vol. 46, Iss. 5. - P. 1400-1409.

239. Ganesh, P. V. S. A comparative review of prediction methods for pima indians diabetes dataset / P. V. S. Ganesh, P. Sripriya // International Conference On Computational Vision and Bio Inspired Computing. - Cham : Springer, 2019. -P. 735-750.

240. Gannon, M. C. Amino acid ingestion and glucose metabolism—a review / M. C. Gannon, F. Q. Nuttall // IUBMB life. - 2010. - Vol. 62, Iss. 9. - P. 660-668.

241. García-Giménez, J. L. Maintenance of glutathione levels and its importance in epigenetic regulation / J. L. García-Giménez, F. V. Pallardó // Frontiers in pharmacology. - 2014. - Vol. 5. - Art. 88. - URL: https://doi.org/10.3389/fphar.2014.00088 (date of the application: 15.01.2020).

242. Garrick, D. J. Implementing a QTL detection study (GWAS) using genomic prediction methodology / D. J. Garrick, R. L. Fernando // Methods in molecular biology. - 2013. - Vol. 1019. - P. 275-298.

243. Gender-related differences in erythrocyte glutathione peroxidase activity in healthy subjects / C. Massafra, D. Gioia, C. De Felice [et al.] // Clinical endocrinology. - 2002. - Vol. 57, Iss. 5. - P. 663-667.

244. GeneCaRNA: a comprehensive gene-centric database of human non-coding RNAs in the GeneCards Suite / R. Barshir, F. Fishilevich, T. Iny-Stein [et al.] // Journal of molecular biology. - 2021. - Vol. 433, Iss. 11. - Art. 166913. - URL: https://doi.org/10.1016/jjmb.2021.166913 (date of the application: 10.12.2021).

245. Genenames.org: the HGNC and VGNC resources in 2019 / B. Braschi, P. Denny, K. Gray [et al.] // Nucleic acids research. - 2019. - Vol. 47, Iss. D1. - P. D786-D792.

246. Genetic risk factors for hepatopulmonary syndrome in patients with advanced liver disease / K. E. Roberts, S. M. Kawut, M. J. Krowka [et al.] // Gastroenterology. - 2010. - Vol. 139, Iss. 1. - P. 130-139.

247. Genetic studies of urinary metabolites illuminate mechanisms of detoxification and excretion in humans / P. Schlosser, Y. Li, P. Sekula [et al.] // Nature genetics. - 2020. - Vol. 52, Iss. 2. - P. 167-176.

248. Genetic susceptibility analysis of GCLC rs17883901 polymorphism to preeclampsia in Chinese Han women / J. Li, F. Yin, Y. Lin [et al.] // Gynecological endocrinology. - 2020. - Vol. 36, Iss. 9. - P. 781-785.

249. Genetic susceptibility in acute pancreatitis: genotyping of GSTM1, GSTT1, GSTP1, CASP7, CASP8, CASP9, CASP10, LTA, TNFRSF1B, and TP53 gene variants / F. D' Oliveira Martins, B. C. Gomes, A. S. Rodrigues, J. Rueff // Pancreas. -2017. - Vol. 46, Iss. 1. - P. 71-76.

250. Genetic variant near IRS1 is associated with type 2 diabetes, insulin resistance and hyperinsulinemia / J. Rung, S. Cauchi, A. Albrechtsen [et al.] // Nature genetics. - 2009. - Vol. 41, Iss. 10. - P. 1110-1115.

251. Genetic variation determines PPARy function and anti-diabetic drug response in vivo / R. E. Soccio, E. R. Chen, S. R. Rajapurkar [et al.] // Cell. - 2015. -Vol. 162, Iss. 1. - P. 33-44.

252. Genetic variation in antioxidant enzymes, cigarette smoking, and longitudinal change in lung function / W. Tang, A. R. Bentley, S. B. Kritchevsky [et al.] // Free radical biology & medicine. - 2013. - Vol. 63. - P. 304-312.

253. Genetics of type 2 diabetes in US Hispanic/Latino individuals: results from the Hispanic Community Health Study/Study of Latinos (HCHS/SOL) / Q. Qi, A. M. Stilp, T. Sofer [et al.] // Diabetes. - 2017. - Vol. 66, Iss. 5. - P. 1419-1425.

254. Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels / R. Saxena, B. F. Voight, V. Lyssenko [et al.] // Science. - 2007. -Vol. 316, Iss. 5829. - P. 1331-1336.

255. Genome-wide association and meta-analysis in populations from Starr County, Texas, and Mexico City identify type 2 diabetes susceptibility loci and

enrichment for expression quantitative trait loci in top signals / J. E. Below, E. R. Gamazon, J. V. Morrison [et al.] // Diabetologia. - 2011. - Vol. 54, Iss. 8. -P. 2047-2055.

256. Genome-wide association studies in the Japanese population identify seven novel loci for type 2 diabetes / M. Imamura, A. Takahashi, T. Yamauchi [et al.] // Nature communications. - 2016. - Vol. 7. - Art. 10531. - URL: https://doi.org/10.1038/ncomms10531 (date of the application: 15.03.2018).

257. Genome-wide association study for type 2 diabetes in Indians identifies a new susceptibility locus at 2q21 / R. Tabassum, G. Chauhan, O. P. Dwivedi [et al.] // Diabetes. - 2013. - Vol. 62, Iss. 3. - P. 977-986.

258. Genome-wide association study identifies a novel locus contributing to type 2 diabetes susceptibility in Sikhs of Punjabi origin from India / R. Saxena, D. Saleheen, L. F. Been [et al.] // Diabetes. - 2013. - Vol. 62, Iss. 5. - P. 1746-1755.

259. Genome-wide association study identifies novel loci for plasma levels of protein C: the ARIC study / W. Tang, S. Basu, X. Kong [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 116, Iss. 23. - P. 5032-5036.

260. Genome-wide association study identifies novel type II diabetes risk loci in Jordan subpopulations / R. Dajani, J. Li, Z. Wei [et al.] // PeerJ. - 2017. - Vol. 5. - Art. e3618. - URL: https://doi.org/10.7717/peerj.3618 (date of the application: 11.03.2020).

261. Genome-wide association study identifies three novel loci for type 2 diabetes / K. Hara, H. Fujita, T. A. Johnson [et al.] // Human molecular genetics. -2013. - Vol. 23, Iss. 1. - P. 239-246.

262. Genome-wide association study of coronary heart disease and its risk factors in 8,090 African Americans: the NHLBI CARe Project / G. Lettre, C. D. Palmer, T. Young [et al.] // PLoS genetics. - 2011. - Vol. 7, Iss. 2. - Art. e1001300. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1001300 (date of the application: 15.12.2020).

263. Genome-wide meta-analysis reveals shared new loci in systemic seropositive rheumatic diseases / M. Acosta-Herrera, M. Kerick, D. González-Serna [et al.] // Annals of the rheumatic diseases. - 2019. - Vol. 78, Iss. 3. - P. 311-319.

264. Genome-wide trans-ancestry meta-analysis provides insight into the genetic architecture of type 2 diabetes susceptibility / A. Mahajan, M. J. Go, W. Zhang [et al.] // Nature genetics. - 2014. - Vol. 46, Iss. 3. - P. 234-244.

265. Genomics in Public Health: Perspective from the Office of Public Health Genomics at the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) / R. F. Green, W. D. Dotson, S. Bowen [et al.] // Healthcare (Basel). - 2015. - Vol.3, Iss. 3. - P. 830-837.

266. Germline variation in NCF4, an innate immunity gene, is associated with an increased risk of colorectal cancer / B. M. Ryan, K. A. Zanetti, A. I. Robles [et al.] // International journal of cancer. - 2014. - Vol. 134, Iss. 6. - P. 1399-1407.

267. Gestational diabetes mellitus: an updated overview / E. Chiefari, B. Arcidiacono, D. Foti, A. Brunetti // Journal of Endocrinological Investigation. -

2017. - Vol. 40, Iss. 9. - P. 899-909.

268. Ghosh, S. NF-kappa B and Rel proteins: evolutionarily conserved mediators of immune responses / S. Ghosh, M. J. May, E. B. Kopp // Annual review of immunology. - 1998. - Vol. 16, Iss. 1. - P. 225-260.

269. Gilbert, H. F. Molecular and cellular aspects of thiol-disulfide exchange / H. F. Gilbert // Advances in enzymology and related areas of molecular biology. -1990. - Vol. 63. - P. 69-172.

270. Githens, S. Glutathione metabolism in the pancreas compared with that in the liver, kidney, and small intestine / S. Githens // International journal of pancreatology. - 1991. - Vol. 8, Iss. 2. - P. 97-109.

271. Global aetiology and epidemiology of type 2 diabetes mellitus and its complications / Y. Zheng, S. H. Ley, F. B. Hu // Nature reviews. Endocrinology. -

2018. - Vol. 14, Iss. 2. - P. 88-89.

272. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas / P. Saeedi, I. Petersohn, P. Salpea [et al.] // Diabetes research and clinical practice. -

2019. - Vol. 157. - Art. 107843. - URL: https://doi.org/10.1016Zj.diabres.2019.107843 (date of the application: 27.12.2020).

273. Global recommendations on physical activity for health. - Geneva : World Health Organization, 2010. - 58 p.

274. Global report on diabetes. - Geneva : World Health Organization, 2016. -

86 p.

275. Gloyn, A. L. Precision medicine in the management of type 2 diabetes / A. L. Gloyn, D. J. Drucker // The lancet. Diabetes & endocrinology. - 2018. - Vol. 6, Iss. 11. - P. 891-900.

276. Glucolipotoxicity of the pancreatic beta cell / V. Poitout, J. Amyot, M. Semache [et al.] // Biochimica et biophysica acta. - 2010. - Vol. 1801, Iss. 3. -P. 289-298.

277. Glucose-dependent granule docking limits insulin secretion and is decreased in human type 2 diabetes / N. R. Gandasi, P. Yin, M. Omar-Hmeadi [et al.] // Cell metabolism. - 2018. - Vol. 27, Iss. 2. - P. 470-478.

278. Glutathione / ed. L. Flohé. - Boca Raton : CRC Press, 2018. - 385 p.

279. Glutathione compartmentalization and its role in glutathionylation and other regulatory processes of cellular pathways / A. Scire, L. Cianfruglia, C. Minnelli [et al.] // Biofactors. - 2019. - Vol. 45, Iss. 2. - P. 152-168.

280. Glutathione deficiency in patients with mitochondrial disease: implications for pathogenesis and treatment / I. P. Hargreaves, Y. Sheena, J. M. Land, S. J. Heales // Journal of inherited metabolic disease. - 2005. - Vol. 28, Iss. 1. - P. 81-88.

281. Glutathione fine-tunes the innate immune response toward antiviral pathways in a macrophage cell line independently of its antioxidant properties / M. Diotallevi, P. Checconi, A. T. Palamara [et al.] // Frontiers in immunology. -2017. - Vol. 8. - Art. 1239. - URL: https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.01239 (date of the application: 11.12.2020).

282. Glutathione in human plasma: decline in association with aging, age-related macular degeneration, and diabetes / P. S. Samiec, C. Drews-Botsch, E. W. Flagg [et al.] // Free radical biology & medicine. - 1998. - Vol. 24, Iss. 5. -P. 699-704.

283. Glutathione is essential for early embryogenesis-analysis of a glutathione synthetase knockout mouse / A. Winkler, R. Njälsson, K. Carlsson [et al.] // Biochemical and biophysical research communications. - 2011. - Vol. 412, Iss. 1. -P. 121-126.

284. Glutathione metabolism and its implications for health / G. Wu, Y.- Z. Fang, S. Yang [et al.] // The Journal of nutrition. - 2004. - Vol. 134, Iss. 3. -P. 489-492.

285. Glutathione metabolism in type 2 diabetes and its relationship with microvascular complications and glycemia / F. K. Lutchmansingh, J. W. Hsu, F. I. Bennett [et al.] // PLoS One. - 2018. - Vol. 13, Iss. 6. - Art. e0198626. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0198626 (date of the application: 15.12.2020).

286. Glutathione peroxidase 4 senses and translates oxidative stress into 12/15-lipoxygenase dependent- and AIF-mediated cell death / A. Seiler, M. Schneider, H. Förster [et al.] // Cell metabolism. - 2008. - Vol. 8, Iss. 3. - P. 237-248.

287. Glutathione prevents chronic oscillating glucose intake-induced ß-cell dedifferentiation and failure / J. Zhang, H. An, K. Ni [et al.] // Cell death & disease. -2019. - Vol. 10. - Art. 321. - URL: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1552-y (date of the application: 11.12.2020).

288. Glutathione S-Transferase (GSTT1 rs17856199) and Nitric Oxide Synthase (NOS2 rs2297518) Genotype Combination as Potential Oxidative Stress-Related Molecular Markers for Type 2 Diabetes Mellitus / A. M. Gusti, S. Y. Qusti, S. M. Bahijri [et al.] // Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy. - 2021. - Vol. 14. - Art. 1385. - URL: https://doi.org/10.2147/DMSO.S300525 (date of the application: 15.01.2020).

289. Glutathione S- transferase gene polymorphisms in Turkish patients with diabetes mellitus / S. Yalin, R. Hatungil, L. Tamer [et al.] // Cell biochemistry and function. - 2007. - Vol. 25, Iss. 5. - P. 509-513.

290. Glutathione S-Transferase M1 Gene Polymorphism is Associated with Type 2 Diabetic Nephropathy / J. H. Kim, M. K. Moon, S. W. Kim [et al.] // Korean Diabetes Journal. - 2005. - Vol. 29, Iss. 4. - P. 315-321.

291. Glutathione S-transferase M1, T1, and P1 polymorphisms and Parkinson's disease / S. N. Kelada, P. L. Stapleton, F. M. Farin [et al.] // Neuroscience letters. -2003. - Vol. 337, Iss. 1. - P. 5-8.

292. Glutathione S-transferase P1 genotype and prognosis in Hodgkin's lymphoma / S. Hohaus, A. Di Ruscio, A. Di Febo [et al.] // Clinical cancer research. -2005. - Vol. 11, Iss. 6. - P. 2175-2179.

293. Glutathione S-transferase P1 Ile105Val polymorphism and breast cancer risk: a meta-analysis involving 34,658 subjects / S. Lu, Z. Wang, D. Cui [et al.] // Breast cancer research and treatment. - 2011. - Vol. 125, Iss. 1. - P. 253-259.

294. Glutathione S-transferase P1, gene-gene interaction, and lung cancer susceptibility in the Chinese population: An updated meta-analysis and review / X. M. Li, X.W. Yu, Y. Yuan [et al.] // Journal of cancer research and therapeutics. -2015. - Vol. 11, Iss. 3. - P. 565-570.

295. Glutathione S-transferase T1-and M1-null genotypes and coronary artery disease risk in patients with Type 2 diabetes mellitus / S. Manfredi, D. Calvi, M. del Fiandra [et al.] // Pharmacogenomics. - 2009. - Vol. 10, Iss. 1. - P. 29-34.

296. Glutathione synthesis is diminished in patients with uncontrolled diabetes and restored by dietary supplementation with cysteine and glycine / R. V. Sekhar, S. V. McKay, S. G. Patel [et al.] // Diabetes Care. - 2011. - Vol. 34, Iss. 1. -P. 162-167.

297. Glutathione synthesis is essential for mouse development but not for cell growth in culture / Z. Z. Shi, J. Osei-Frimpong, G. Kala [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2000. - Vol. 97, Iss. 10. - P. 5101-5106.

298. Glutathione-S-transferase genes and asthma phenotypes: a Human Genome Epidemiology (HuGE) systematic review and meta-analysis including unpublished data / C. Minelli, R. Granell, R. Newson [et al.] // International journal of epidemiology. - 2010. - Vol. 39, Iss. 2. - P. 539-562.

299. Glycemic index, glycemic load, and risk of type 2 diabetes: results from 3 large US cohorts and an updated meta-analysis / S. N. Bhupathiraju, D. K. Tobias,

V. S. Malik [et al.] // The American journal of clinical nutrition. - 2014. - Vol. 100, Iss. 1. - P. 218-232.

300. Glycine and N- acetylcysteine (GlyNAC) supplementation in older adults improves glutathione deficiency, oxidative stress, mitochondrial dysfunction, inflammation, insulin resistance, endothelial dysfunction, genotoxicity, muscle strength, and cognition: Results of a pilot clinical trial / P. Kumar, C. Liu, J. W. Hsu [et al.] // Clinical and translational medicine. - 2021. - Vol. 11, Iss. 3. - Art. e372. - URL: https://doi.org/10.1002/ctm2.372 (date of the application: 15.12.2021).

301. Glycine transporter-1 and glycine receptor mediate the antioxidant effect of glycine in diabetic rat islets and INS-1 cells / L. Chen, J. Zhang, C. Li [et al.] // Free radical biology & medicine. - 2018. - Vol. 123. - P. 53-61.

302. GPX2 overexpression is involved in cell proliferation and prognosis of castration-resistant prostate cancer / T. Naiki, A. Naiki-Ito, M. Asamoto [et al.] // Carcinogenesis. - 2014. - Vol. 35, Iss. 9. - P. 1962-1967.

303. GPX2 underexpression indicates poor prognosis in patients with urothelial carcinomas of the upper urinary tract and urinary bladder / I. W. Chang, V. C. H. Lin,

C. H. Hung [et al.] // World journal of urology. - 2015. - Vol. 33, Iss. 11. -P. 1777-1789.

304. Grant, C. M. Glutathione is an essential metabolite required for resistance to oxidative stress in the yeast Saccharomyces cerevisiae / C. M. Grant, F. H. MacIver, I. W. Dawes // Current genetics. - 1996. - Vol. 29, Iss. 6. - P. 511-515.

305. Gross, D. N. The role of FoxO in the regulation of metabolism /

D. N. Gross, A. P. van den Heuvel, M. J. Birnbaum // Oncogene. - 2008. - Vol. 27, Iss. 16. - P. 2320-2336.

306. GSTM1 and GSTP1 genetic polymorphisms and their associations with acute lymphoblastic leukemia susceptibility in a Jordanian population / L. N. Al-Eitan, D. M. Rababa'h, R. Q. Alkhatib [et al.] // Journal of pediatric hematology/oncology. -2016. - Vol. 38, Iss. 7. - P. e223-229.

307. GSTM1 null genotype and GSTP1 Ile105Val polymorphism are associated with Alzheimer's disease: a meta-analysis / M. Wang, Y. Li, L. Lin [et al.] // Molecular neurobiology. - 2016. - Vol. 53, Iss. 2. - P. 1355-1364.

308. GSTP1 and TNF Gene variants and associations between air pollution and incident childhood asthma: the traffic, asthma and genetics (TAG) study / E. A. MacIntyre, M. Brauer, E. Melen [et al.] // Environmental health perspectives. -2014. - Vol. 122, Iss. 4. - P. 418-424.

309. Guo, L. rSNPBase 3.0: an updated database of SNP-related regulatory elements, element-gene pairs and SNP-based gene regulatory networks / L. Guo, J. Wang // Nucleic acids research. - 2018. - Vol. 46, Iss. D1. - P. D1111-D1116.

310. GWA-based pleiotropic analysis identified potential SNPs and genes related to type 2 diabetes and obesity / Y. Zeng, H. He, L. Zhang [et al.] // Journal of human genetics. - 2021. - Vol. 66, Iss. 3. - P. 297-306.

311. Hackett, R. A. Type 2 diabetes mellitus and psychological stress—a modifiable risk factor / R. A. Hackett, A. Steptoe // Nature Reviews Endocrinology. -2017. - Vol. 13, Iss. 9. - P. 547-560.

312. Haga, R. B. Rho GTPases: Regulation and roles in cancer cell biology / R. B. Haga, A. J. Ridley // Small GTPases. - 2016. - Vol. 7, Iss. 4. - P. 207-221.

313. Hahn, L. W. Multifactor dimensionality reduction software for detecting gene-gene and gene-environment interactions / L. W. Hahn, M. D. Ritchie, J. H. Moore // Bioinformatics. - 2003. - Vol. 19, Iss. 3. - P. 376-382.

314. Haire-Joshu, D. Smoking and diabetes / D. Haire-Joshu, R. E. Glasgow, T. L. Tibbs // Diabetes care. - 1999. - Vol. 22, Iss. 11. - P. 1887-1898.

315. Haire-Joshu, D. Smoking and diabetes / D. Haire-Joshu, R. E. Glasgow, T. L. Tibbs ; American Diabetes Association // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26, suppl. 1. - P. S89-S90.

316. Haire-Joshu, D. Smoking and diabetes / D. Haire-Joshu, R. E. Glasgow, T. L. Tibbs ; American Diabetes Association // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27, suppl. 1. - P. S74-S75.

317. Hales, C. N. The thrifty phenotype hypothesis: Type 2 diabetes /

C. N. Hales, D. J. Barker // British medical bulletin. - 2001. - Vol. 60, Iss. 1. - P. 5-20.

318. Hepatic acetyl CoA links adipose tissue inflammation to hepatic insulin resistance and type 2 diabetes / R. J. Perry, J. P. G. Camporez, R. Kursawe [et al.] // Cell. - 2015. - Vol. 160, Iss. 4. - P. 745-758.

319. Hetz, C. The unfolded protein response and cell fate control / C. Hetz, F. R. Papa // Molecular cell. - 2018. - Vol. 69, Iss. 2. - P. 169-181.

320. Hetz, C. The unfolded protein response: controlling cell fate decisions under ER stress and beyond / C. Hetz // Nature reviews. Molecular cell biology. -2012. - Vol. 13, Iss. 2. - P. 89-102.

321. High glucose decreases intracellular glutathione concentrations and upregulates inducible nitric oxide synthase gene expression in intestinal epithelial cells / L. A. Powell, K. M. Warpeha, W. Xu [et al.] // Journal of molecular endocrinology. -2004. - Vol. 33, Iss. 3. - P. 797-803.

322. High insulin and leptin increase resistin and inflammatory cytokine production from human mononuclear cells / P. C. Tsiotra, E. Boutati, G. Dimitriadis, S. A. Raptis // BioMed research international. - 2013. - Vol. 2013. - Art. 487081. -URL: https://doi.org/10.1155/2013/487081 (date of the application: 10.03.2020).

323. Hirschhorn, J. N. Genome-wide association studies for common diseases and complex traits / J. N. Hirschhorn, M. J. Daly // Nature reviews. Genetics. - 2005. -Vol. 6, Iss. 2. - P. 95-108.

324. Histone H3K27ac separates active from poised enhancers and predicts developmental state / M. P. Creyghton, A. W. Cheng, G. G. Welstead [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. -2010. - Vol. 107, Iss. 50. - P. 21931-21936.

325. HMDB 4.0: the human metabolome database for 2018 / D. S. Wishart, Y.

D. Feunang, A. Marcu // Neucleic acid research. - 2018. - Vol. 46, Iss. D1. - P. D608-D617.

326. Hoffmann, R. A wiki for the life sciences where authorship matters / R. Hoffmann // Nature genetics. - 2008. - Vol. 40. - P. 1047-1051.

327. Hordijk, P. L. Regulation of NADPH oxidases: the role of Rac proteins / P. L. Hordijk // Circulation research. - 2006. - Vol. 98, Iss. 4. - P. 453-462.

328. Hosmer, D. W. Goodness-of-fit testing for the logistic regression model when the estimated probabilities are small / D. W. Hosmer, S. Lemeshow, J. Klar // Biometrical Journal. - 1988. - Vol. 30, Iss. 8. - P. 911-924.

329. Hu, F. B. Globalization of diabetes: the role of diet, lifestyle, and genes / F. B. Hu // Diabetes care. - 2011. - Vol. 34, Iss. 6. - P. 1249-1257.

330. Huang, C. S. On the active site thiol of y-glutamylcysteine synthetase: relationship to catalysis, inhibition, and regulation / C. S. Huang, W. R. Moore, A. Meister // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1988. - Vol. 85, Iss. 8. - P. 2464-2468.

331. Huang, J. Stoichiometry of p22-phox and gp91-phox in phagocyte cytochrome b558 / J. Huang, N. D. Hitt, M. E. Kleinberg // Biochemistry. - 1995. -Vol. 34, Iss. 51. - P. 16753-16757.

332. Hudish, L. I. p Cell dysfunction during progression of metabolic syndrome to type 2 diabetes / L. I. Hudish, J. E. Reusch, L. Sussel // The Journal of clinical investigation. - 2019. - Vol. 129, Iss. 10. - P. 4001-4008.

333. Human 'brite/beige' adipocytes develop from capillary networks, and their implantation improves metabolic homeostasis in mice / S. Y. Min, J. Kady, M. Nam [et al.] // Nature medicine. - 2016. - Vol. 22, Iss. 3. - P. 312-318.

334. Hunter, K. ScienceDirect™ / K. Hunter // The Serials Librarian. - 1998. -Vol. 33, Iss. 3-4. - P. 287-297.

335. Hwang, C. Oxidized redox state of glutathione in the endoplasmic reticulum / C. Hwang, A. J. Sinskey, H. F. Lodish // Science. - 1992. - Vol. 257, Iss. 5076. - P. 1496-1502.

336. Hydrogen peroxide produced during gamma-glutamyl transpeptidase activity is involved in prevention of apoptosis and maintainance of proliferation in U937 cells / B. del Bello, A. Paolicchi, M. Comporti [et al.] // FASEB journal. - 1999. -Vol. 13, Iss. 1. - P. 69-79.

337. Hyperglycemia acutely increases cytosolic reactive oxygen species via O-linked GlcNAcylation and CaMKII activation in mouse ventricular myocytes / S. Lu, Z. Liao, X. Lu [et al.] // Circulation research. - 2020. - Vol. 126, Iss. 10. - P. e80-e96.

338. Hyperinsulinemia in individuals with obesity: Role of insulin clearance / M. K. Kim, G. M. Reaven, Y. D. Chen [et al.] // Obesity. - 2015. - Vol. 23, Iss. 12. -P. 2430-2434.

339. Identification of a human gamma-glutamyl cleaving enzyme related to, but distinct from, gamma-glutamyl transpeptidase / N. Heisterkamp, E. Rajpert-De Meyts, L. Uribe [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1991. - Vol. 88, Iss. 14. - P. 6303-6307.

340. Identification of core genes and pathways in type 2 diabetes mellitus by bioinformatics analysis / L. Ding, L. Fan, X. Xu [et al.] // Molecular medicine reports. -2019. - Vol. 20, Iss. 3. - P. 2597-2608.

341. Identification of eukaryotic and prokaryotic methylthiotransferase for biosynthesis of 2-methylthio-N6-threonylcarbamoyladenosine in tRNA / S. Arragain, S. K. Handelman, F. Forouhar [et al.] // The Journal of biological chemistry. - 2010. -Vol. 285, Iss. 37. - P. 28425-28433.

342. Identification of new susceptibility loci for type 2 diabetes and shared etiological pathways with coronary heart disease / W. Zhao, A. Rasheed, E. Tikkanen [et al.] // Nature genetics. - 2017. - Vol. 49, Iss. 10. - P. 1450-1457.

343. IDF Diabetes Atlas: Global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045 / H. Sun, P. Saeedi, S. Karuranga [et al.] // Diabetes research and clinical practice. - 2022. - Vol. 183. - Art. 109119. - URL: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2021.109119 (date of the application: 01.02.2022).

344. IGF2BP2/IMP2-deficient mice resist obesity through enhanced translation of Ucp1 mRNA and other mRNAs encoding mitochondrial proteins / N. Dai, L. Zhao, D. Wrighting [et al.] // Cell metabolism. - 2015. - Vol. 21, Iss. 4. - P. 609-621.

345. Impact of age at type 2 diabetes mellitus diagnosis on mortality and vascular complications: systematic review and meta-analyses / N. Nanayakkara, A. J. Curtis, S. Heritier [et al.] // Diabetologia. - 2021. - Vol. 64, Iss. 2. - P. 275-287.

346. Impact of age, age at diagnosis and duration of diabetes on the risk of macrovascular and microvascular complications and death in type 2 diabetes / S. Zoungas, M. Woodward, Q. Li [et al.] // Diabetologia. - 2014. - Vol. 57, Iss. 12. -P. 2465-2474.

347. Impact of reduced ATGL-mediated adipocyte lipolysis on obesity-associated insulin resistance and inflammation in male mice / G. Schoiswohl, M. Stefanovic-Racic, M. N. Menke [et al.] // Endocrinology. - 2015. - Vol. 156, Iss. 10. - P. 3610-3624.

348. Impaired synthesis contributes to diabetes-induced decrease in liver glutathione / A. L. Furfaro, M. Nitti, B. Marengo [et al.] // International journal of molecular medicine. - 2012. - Vol. 29, Iss. 5. - P. 899-905.

349. Impairment of glutathione metabolism in erythrocytes from patients with diabetes mellitus / K. Murakami, T. Kondo, Y. Ohtsuka [et al.] // Metabolism. - 1989. -Vol. 38, Iss. 8. - P. 753-758.

350. Implications of critical PPARy2, ADIPOQ and FTO gene polymorphisms in type 2 diabetes and obesity-mediated susceptibility to type 2 diabetes in an Indian population / N. M. Phani, M. Vohra, S. Rajesh [et al.] // Molecular genetics and genomics. - 2016. - Vol. 291, Iss. 1. - P. 193-204.

351. Increased Cardiovascular Morbidity and Mortality in Type 2 Diabetes Is Associated With the Glutathione S Transferase Theta-Null Genotype: A Go-DARTS Study / A. S. Doney, S. Lee, G. P. Leese [et al.] // Circulation. - 2005. - Vol. 111, Iss. 22. - P. 2927-2934.

352. Increased levels of triglycerides, BMI and blood pressure and low physical activity increase the risk of diabetes in Swedish women. A prospective 18- year follow- up of the BEDA* study / A. Dotevall, S. Johansson, L. Wilhelmsen, A. Rosengren // Diabetic medicine. - 2004. - Vol. 21, Iss. 6. - P. 615-622.

353. Increased phagocyte-like NADPH oxidase and ROS generation in type 2 diabetic ZDF rat and human islets: role of Rac1-JNK1/2 signaling pathway in mitochondrial dysregulation in the diabetic islet / I. Syed, C. N. Kyathanahalli, B. Jayaram [et al.] // Diabetes. - 2011. - Vol. 60, Iss. 11. - P. 2843-2852.

354. Influence of glutathione S-transferase polymorphisms on type-2 diabetes mellitus risk / M. A. Amer, M. H. Ghattas, D. M. Abo-Elmatty, S. H. Abou-El-Ela // Genetics and molecular research. - 2011. - Vol. 10, Iss. 4. - P. 3722-3730.

355. Influence of GSTM1, GSTT1, and GSTP1 polymorphisms on type 2 diabetes mellitus and diabetic sensorimotor peripheral neuropathy risk / A. Stoian, C. Bänescu, R. I. Bäla§a [et al.] // Disease markers. - 2015. - Vol. 2015. - Art. 638693. - URL: https://doi.org/10.1155/2015/638693 (date of the application: 21.03.2020).

356. Insights into the critical role of NADPH oxidase(s) in the normal and dysregulated pancreatic beta cell / P. Newsholme, D. Morgan, E. Rebelato [et al.] // Diabetologia. - 2009. - Vol. 52, Iss. 12. - P. 2489-2498.

357. Insulin receptor Thr 1160 phosphorylation mediates lipid-induced hepatic insulin resistance / M. C. Petersen, A. K. Madiraju, B. M. Gassaway [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 2016. - Vol. 126, Iss. 11. - P. 4361-4371.

358. Insulin regulates its own delivery to skeletal muscle by feed-forward actions on the vasculature / E. J. Barrett, H. Wang, C. T. Upchurch, Z. Liu // American journal of physiology. Endocrinology and metabolism. - 2011. - Vol. 301, Iss. 2. -P. E252-E263.

359. Insulin regulation of MCP-1 in human adipose tissue of obese and lean women / J. Westerbacka, A. Corner, M. Kolak [et al.] // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. - 2008. - Vol. 294, Iss. 5. - P. E841-E845.

360. Insulin resistance and hyperinsulinemia: is hyperinsulinemia the cart or the horse? / M. H. Shanik, Y. Xu, J. Skrha [et al.] // Diabetes care. - 2008. - Vol. 31, suppl. 2. - P. S262-S268.

361. Insulin resistance and white adipose tissue inflammation are uncoupled in energetically challenged Fsp27-deficient mice / L. Zhou, S. Y. Park, L. Xu [et al.] // Nature communications. - 2015. - Vol. 6. - Art. 5949. - URL: https://doi.org/10.1038/ncomms6949 (date of the application: 11.12.2020).

362. Insulin resistance as a physiological defense against metabolic stress: implications for the management of subsets of type 2 diabetes / C. J. Nolan, N. B. Ruderman, S. E. Kahn [et al.] // Diabetes. - 2015. - Vol. 64, Iss. 3. - P. 673-686.

363. Insulin signalling mechanisms for triacylglycerol storage / M. P. Czech, M. Tencerova, D. J. Pedersen, M. Aouadi // Diabetologia. - 2013. - Vol. 56, Iss. 5. -P. 949-964.

364. Insulin stimulates interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha gene expression in human subcutaneous adipose tissue / R. Krogh-Madsen, P. Plomgaard, P. Keller [et al.] // American journal of physiology. Endocrinology and metabolism. -2004. - Vol. 286, Iss. 2. - P. E234-E238.

365. Intact protein folding in the glutathione-depleted endoplasmic reticulum implicates alternative protein thiol reductants / S. Tsunoda, E. Avezov, A. Zyryanova [et al.] // eLife. - 2014. - Vol. 3. - Art. e03421. - URL: https://doi.org/10.7554/eLife.03421 (date of the application: 11.03.2020).

366. Integration of ChREBP-mediated glucose sensing into whole body metabolism / F. Baraille, J. Planchais, R. Dentin // Physiology. - 2015. - Vol. 30, Iss. 6. - P. 428-437.

367. Integrative genomic analysis implicates limited peripheral adipose storage capacity in the pathogenesis of human insulin resistance / L. A. Lotta, P. Gulati, F. R. Day [et al.] // Nature genetics. - 2017. - Vol. 49, Iss. 1. - P. 17-26.

368. Integrin-linked kinase in muscle is necessary for the development of insulin resistance in diet-induced obese mice / L. Kang, S. Mokshagundam, B. Reuter [et al.] // Diabetes. - 2016. - Vol. 65, Iss. 6. - P. 1590-1600.

369. Interaction of inducible nitric oxide synthase with rac2 regulates reactive oxygen and nitrogen species generation in the human neutrophil phagosomes: implication in microbial killing / A. Jyoti, A. K. Singh, M. Dubey [et al.] // Antioxidants & redox signaling. - 2014. - Vol. 20, Iss. 3. - P. 417-431.

370. Interactive effects of a common y-glutamyltransferase 1 variant and low high-density lipoprotein-cholesterol on diabetic macro- and micro-angiopathy / H. Jinnouchi, K. Morita, T. Tanaka [et al.] // Cardiovascular diabetology. - 2015. - Vol.

14. - Art. 49. - URL: https://doi.org/10.1186/s12933-015-0212-5 (date of the application: 15.08.2021).

371. Investigating the causes for decreased levels of glutathione in individuals with type II diabetes / M. Lagman, J. Ly, T. Saing [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, Iss. 3. - Art. e0118436. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0118436 (date of the application: 15.12.2020).

372. Is myeloperoxidase a key component in the ROS-induced vascular damage related to nephropathy in type 2 diabetes? / S. Rovira-Llopis, M. Rocha, R. Falcon [et al.] // Antioxidants & Redox Signaling. - 2013. - Vol. 19, No. 13. - P. 1452-1458.

373. Isolation of a new tautomerase monitored by the conversion of D-dopachrome to 5,6-dihydroxyindole / G. Odh, A. Hindemith, A. M. Rosengren [et al.] // Biochemical and biophysical research communications. - 1993. - Vol. 197, Iss. 2. -P. 619-624.

374. Ivanov, I. Structural and functional biology of arachidonic acid 15-lipoxygenase-1 (ALOX15) / I. Ivanov, H. Kuhn, D. Heydeck // Gene. - 2015. -Vol. 573, Iss. 1. - P. 1-32.

375. Izakovicova Holla, L. Haplotype analysis of the NADPH oxidase p22 phox gene in patients with bronchial asthma / L. Izakovicova Holla, K. Kankova, V. Znojil // International archives of allergy and immunology. - 2009. - Vol. 148, Iss. 1. - P. 73-80.

376. Janssen, J. A. Hyperinsulinemia and its pivotal role in aging, obesity, type 2 diabetes, cardiovascular disease and cancer / J. A. Janssen // International journal of molecular sciences. - 2021. - Vol. 22, Iss. 15. - Art. 7797. - URL: https://doi.org/10.3390/ijms22157797 (date of the application: 15.12.2021).

377. Jin, T. Current understanding on role of the Wnt signaling pathway effector TCF7L2 in glucose homeostasis / T. Jin // Endocrine reviews. - 2016. - Vol. 37, Iss. 3. - P. 254-277.

378. Johnson, J. L. GAS Power Calculator: web-based power calculator for genetic association studies / J. L. Johnson, G. R. Abecasis // BioRxiv. - 2017. - Art. 164343. - URL: https://doi.org/10.1101/164343 (date of the application: 10.07.2018).

379. Johnson, J. L. New insights into how the Rho guanine nucleotide dissociation inhibitor regulates the interaction of Cdc42 with membranes / J. L. Johnson, J. W. Erickson, R. A. Cerione // The Journal of biological chemistry. -2009. - Vol. 284, Iss. 35. - P. 23860-23871.

380. Kahn, B. B. Adipose tissue, inter-organ communication, and the path to type 2 diabetes: the 2016 Banting medal for scientific achievement lecture / B. B. Kahn // Diabetes. - 2019. - Vol. 68, Iss. 1. - P. 3-14.