Метод изучения потребности в ингибиторах фактора некроза опухоли - альфа для терапии больных ревматоидным артритом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.22, кандидат медицинских наук Тельных, Марина Юрьевна

• Тельных, Марина Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тельных, Марина Юрьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Особенности определения потребности в лекарственных средствах.

1.2. Определение потребности в лекарственных средствах в фармакологии.

1.3. Патогенез РА.

1.4. Особенности терапии генно-инженерными биологическими препаратами.

1.5. Роль ингибиторов ФНО- а в терапии больных РА.

1.6. Затраты на терапию больных РА.

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Разработка специальных вопросников клинической карты, карты мнения экспертов).

2.2. Экспертиза последовательно поступающих в клинику

НИИР РАМН больных РА.

2.2.1. Характеристика больных РА анализируемых экспертным методом.

2.3. Дизайн многоцентрового исследования для определения потребности в терапии ингибиторами ФНО-а больных РА в реальной клинической практике («ИРАКЛ»).

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Разработка стандартизированных показаний для назначения ингибиторов ФНО-а для терапии больных РА.

3.1.1. Распределение и общая характеристика больных РА в зависимости от показаний к терапии ингибиторами

ФНО-а по мнению экспертов в НИИР РАМН.

3.1.2. Признаки, влияющие на мнение экспертов, для распределения больных по группам.

3.1.3. Стандартизованная шкала для определения потребности в терапии ингибиторами ФНО-а у больных РА (СташРА).

3.1.4. Апробация СташРА.

3.2. Определение числа больных РА нуждающихся в терапии ингибиторами ФНО-а в реальной клинической практике.

3.2.1. Клиническая характеристика 1-ой подгруппы больных получающих или получавших терапию ГИБП.

3.2.2. Характеристика 2-ой подгруппы больных РА никогда не получавших ГИБП.

3.3. Определение числа больных РА нуждающихся в терапии ингибиторами ФНО-а в российской популяции

3.4. Анализ имеющихся показаний для назначения ингибиторов

ФНО-а с использованием стандартизованной шкалы СташРА.

3.5. Анализ опыта практических врачей - ревматологов по применению ингибиторов ФНО-а в реальной клинической практике.

3.5.1. Сравнение мнений врачей с данными СташРА, в реальной клинической практике

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Метод изучения потребности в ингибиторах фактора некроза опухоли - альфа для терапии больных ревматоидным артритом»

Биотехнология стала формироваться как научная дисциплина после первых опытов Л.Пастера в середине XIX века, при этом ферментация была практически единственным производственным процессом, использующим ее результаты. Соответственно, микробиология явилась фундаментальной основой новой технологии. Биохимические методы вошли в практику позже, а со второй половины XX века стали бурно развиваться и другие биологические науки, в первую очередь генетика. В результате, к концу прошлого столетия наступило время глобальной генетической революции, которая стала изменять многие стороны деятельности человека, и не в последнюю очередь, связанные с медициной. Эта революция была предопределена значительным накоплением знаний в области не только генетики, но и биохимии и смежных наук, а также развитием мировых технологий в различных областях деятельности человека, в том числе и в ревматологии, на которые опирается современная биотехнология [3,4,8,15,16].

Бурный прогресс биологии и медицины в конце прошлого века привел к расширению возможностей фармакотерапии многих заболеваний, в том числе - ревматических. В результате расшифровки ключевых механизмов иммунопатогенеза ревматоидного артрита (РА) и используя методологии биотехнологий, были созданы принципиально новые противовоспалительные лекарственные средства, объединенные общим термином "генно-инженерные биологические препараты" (ГИБП) [25,55,61,74,86]. Двадцатилетний опыт их использования позволил достигнуть существенного прогресса в возможности контролировать течение болезни и способствовал появлению принципиально новых подходов к терапии РА («окно возможности» и концепция «раннего РА») [18,93].

Следует отметить, что ГИБП по механизму действия можно отнести к базисным противовоспалительным препаратам (БПВП) не только вследствие способности глубоко подавлять воспалительную активность, но и вследствие возможности тормозить деструкцию суставов и индуцировать ремиссию болезни. Кроме того, клинический эффект по сравнению с «традиционными» базисными препаратами, как правило, развивается значительно быстрее и значительно более выражен, в том числе и в отношении торможения деструкции суставов [16,96].

Возможность достижения быстрого и выраженного терапевтического эффекта, особенно у пациентов с персистирующей высокой активностью РА или резистентных к синтетическим («стандартным») БПВП, в конце прошлого столетия привела к появлению эйфории у многих ревматологов. Однако после клинических испытаний, во время которых пациенты получали эти новые лекарственные средства бесплатно, в реальной практике данное лечение оказалось очень дорогим. Кроме того, некоторые исследователи стали поднимать вопросы об отдаленных последствиях такого вмешательства в базовые для организма физиологические процессы. Поэтому в 1999 г. D. Fürst и соавт. предложили разработать соглашение (консенсус) по ГИБП (тогда - только для блокаторов ФНО-а) [8]. Это обосновывалось тем, что при значительном энтузиазме в отношении нового класса лекарственных средств отмечается очень высокая стоимость лечения, а отдаленные последствия недостаточно изучены. В результате уже в 2000г. было опубликовано первое такое соглашение и в дальнейшем оно ежегодно дорабатывалось и переиздавалось [38,40,80]. В процессе разработки консенсусов ключевые вопросы применения ГИБП обсуждались большим числом опытных ревматологов из разных стран (от 80 специалистов вначале до 160 ревматологов и биологов из 21 страны в 2007г.) [39-46].

Следует отметить, что эти консенсусы помимо анализа клинической эффективности * ГИБП содержали и содержат рекомендации по обследованию больных перед их назначением, противопоказания к данному методу лечения и риски терапии, указания на необходимые методы и инструменты для мониторинга состояния пациента на фоне лечения. Особенностью их является наличие раздела, посвященного основным направлениям дальнейших исследований, снабженного списком вопросов, требующих первоочередного решения.

Однако следует отметить, что вопросы стоимости данного вида терапии и, как следствие, его финансовой доступности для широкого контингента нуждающихся в них пациентов в этих консенсусах практически не обсуждаются.

В настоящее время хорошо известно, что на стоимость лечения ГИБП влияет не только цена самого лекарства. Назначение высокоэффективных препаратов требует дополнительных затрат на верификацию диагноза и коморбидных состояний, тщательного мониторинга всего процесса лечения, что еще больше удорожает терапию. В то же время с сожалением приходится констатировать, что ни одно государство, включая Россию, не располагает достаточными средствами для того, чтобы полностью покрыть потребности национального здравоохранения. Поэтому для рационального распределения лекарственных средств, особенно таких дорогих как ГИБП, необходимо иметь четкие, легко определяемые и стандартизованные показания для их назначения, с помощью которых можно формировать когорты нуждающихся в данном виде лечения больных.

Фармако-экономические исследования по использованию ГИБП, которые проводились и проводятся в настоящее время, в первую очередь направлены на выделение таких групп пациентов с РА, у которых стоимость единицы положительного клинического эффекта (по показателям утилитарности, качества жизни, активности) наименьшая. В то же время хорошо известно, что ограниченный ресурс системы здравоохранения любой страны в идеальных условиях целесообразно расходовать на стратегии, позволяющие при минимальных затратах получать максимальный терапевтический эффект [56].

В разных странах мира существует определенная система компенсаций затрат на активную терапию РА, в.том числе и на лечение ГИБП. Например, во Франции взрослым больным с высоко активным РА биологические препараты можно назначать в качестве первой линии и эти расходы полностью компенсируются государством и страховыми компаниями. В других странах требованием к назначению ингибиторов ФНО-а является сохраняющаяся высокая активность заболевания и неэффективность предшествующей терапии одним БПВП - метотрексатом (Италия, Франция и др.), двумя базисными средствами (Германия, Швеция, Испания, Турция и др.), тремя — Израиль, Латвия, Саудовская Аравия и даже четырьмя БПВП - Эстония. Такое разнообразие требований для компенсации затрат на дорогостоящую терапию, не в последнюю очередь связано с существующими экономическими условиями, т.к. чем больше имеется ограничений и противопоказаний, тем меньше будет соответствующих им больных, и значит - меньше бюджетных затрат на данный вид лечения [77,82,98].

Естественно, что без участия государственного финансирования применение инновационных технологий для большинства российских больных РА становится невозможным. В России пока не сформулированы механизм и требования для финансовой компенсации терапии ГИБП, хотя эти лекарственные средства все шире используются в практическом здравоохранении, как по программам дополнительного лекарственного обеспечения (ДЛО), так и при высокотехнологических методах лечения. То есть бремя лечения биологическими препаратами вынужден взять на себя бюджет [21].

Таким образом, в современных условиях крайне актуальной становится выработка стратегии лечения РА, дающей максимальный эффект на затрачиваемые ресурсы. Для этого должны быть разработаны стандартизованные показания для назначения ГИБП, применимые в реальной клинической практике, и дающие возможность формировать кагорты больных в зависимости от объема бюджетных средств.

Цель работы

Разработать метод определения потребности в ингибиторах фактора некроза опухоли-а (ФНО- а) для терапии больных ревматоидным артритом.

Задачи исследования

1. Создать стандартизованную шкалу показаний для назначения терапии ингибиторами ФНО-а больным РА и апробировать её в рамках многоцентрового исследования.

2. На основании эпидемиологического исследования ИРАКЛ (по обращаемости) изучить особенности клинической картины РА в реальной клинической практике.

3. Определить число больных РА нуждающихся в терапии ингибиторами ФНО-а в России.

4. Оценить информированность врачей о показаниях и противопоказаниях к терапии ингибиторами ФНО-а у больных РА.

Научная новизна

Разработан метод для определения потребности в терапии ингибиторами ФНО-а больных РА, которая может быть использована и для других дорогостоящих лечебных мероприятий и нозологических форм.

Практическая значимость

Представлена клиническая характеристика РА в реальной практике. Разработана стандартизованная шкала для определения потребности в терапии ингибиторами ФНО-а у больных РА (СташРА) для реальной ревматологической практики, которая может использоваться при разных наполнениях регионального бюджета.

Впервые в России определена доля больных РА, которым показана терапия ингибиторами ФНО-а.

Положения, выносимые на защиту

Разработанная экспертным методом стандартизованная шкала для назначения ингибиторов ФНО-а (СташРА) позволяет оптимизировать использование этих дорогостоящих лекарственных средств для лечения больных ревматоидным артритом.

На основании проведенного многоцентрового исследования определена потребность в ингибиторах .ФНО-а для терапии больных ревматоидным артритом в реальной клинической практике, которая достигает 52,7%. Из них абсолютно показано назначение данной группы препаратов у 9,5%.

Конкретное участие автора в получении научных результатов

Автором был проведен анализ литературных данных, посвященных исследуемой проблеме. В соответствии с целью работы определены задачи, выбраны оптимальные методы для проведения исследования. Так же были разработаны вопросники (клиническая, карта эксперта), создана экспертная группа, координировалась работа центров в регионах. Автор осуществлял набор пациентов в соответствии с планом научной работы, координировал работу экспертов. Была разработана специальная электронная база для ввода данных, выполнена статистическая обработка материала. Полученные результаты были обобщены, проанализированы и обсуждены, на основании их сформулированы выводы и практические рекомендации для определения потребности в ингибиторах ФНО-а у больных РА в реальной клинической практике.

Внедрение в практику

Разработанная стандартизованная шкала для определения потребности в ингибиторах ФНО-а для терапии больных РА (СташРА) позволяет дать бальную оценку каждому признаку и оптимизировать Ч назначение этих лекарственных средств в реальной клинической практике.

Стандартизованная шкала рекомендована для внедрения в реальную клиническую практику Ассоциацией ревматологов России и Экспертным советом в сфере здравоохранения Минздравсоцразвития России по специальности «ревматология».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 статьи, опубликованные в журналах, рекомендованных ВАК Министерством образования РФ для публикаций основных результатов диссертационных исследований, 3 тезисов в России, 1 тезисы в зарубежном издании (ЕЦЬАЯ).

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на ежегодных научно-практических конференциях НИИ ревматологии РАМН в 2008 г., «Ранние стадии ревматических заболеваний», в 2009г. «Новые подходы к диагностике и лечению ревматических заболеваний», на V съезде ревматологов России г. Москва в 2009 г., и на Европейском конгрессе «ЕТХАЯ 2010» (Рим, Италия).

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета Учреждения РАМН Научно-исследовательского института ревматологии РАМН 8 июня 2010 года (директор — академик РАМН Е.Л. Насонов).

Объем и структура диссертации

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Тельных, Марина Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. На основании экспертного метода и анализа была разработана стандартизованная шкала для определения потребности в ингибиторах ФНО-а для терапии больных РА (СташРА). Она включает в себя 6 основных клинических параметров: активность РА, клиническая стадия, системные проявления, быстрое рентгенологическое прогрессирование, предшествующая терапия БПВП, терапия метотрексатом (оценка эффективности терапии).

2. В реальной клинической практике ингибиторы ФНО-а в той или иной мере показаны 52,7% больным РА. Среди них абсолютно показано назначение этих лекарственных препаратов у 9,5%, а остальным (43,2%) ее можно отсрочить до получения результатов терапии, согласно отечественным рекомендациям.

3. Противопоказания для назначения ингибиторов ФНО-а в популяции больных РА наблюдается в 4,4% случаев.

4. Врачи - ревматологи в регионах имеют опыт назначения данных препаратов. Так в России терапия ГИБП проводилась у 14,6% больных РА: либо раньше (3,7%), либо в момент исследования (10,9%). По их мнению, назначение терапии ГИБП нуждались 58,7% больных РА.

5. В реальной клинической практике РА характеризуется высокой активностью (DAS28=5,5) с выраженным деструктивным поражением суставов (III и IV стадии у 55,0%), частыми системными проявлениями (29,3%) и коморбидными состояниями (67,0%).

6. Лечение РА метотрексатом в реальной практике проводится у 69,1% больных, однако средняя доза препарата составляет всего 12,5 мг/нед., что не соответствует имеющимся рекомендациям.

7. Расхождение во мнении врачей и данных использования СташРА указывает на отсутствие стандартизованного подхода среди ревматологов России по вопросу назначения данного вида терапии.

8. Бальная оценка по стандартизованной шкале (СташРА) способствует объективизации назначения ингибиторов ФНО-а в реальной клинической практике и может способствовать оптимизации расходования финансовых ресурсов при лечении больных РА.

ПРАКТИЧЕКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основании данных экспертной оценки разработана стандартизованная шкала для определения потребности в терапии ингибиторами ФНО-а у больных РА (СташРА) для реальной ревматологической практики. Она может быть использована как врачом — ревматологом для объективизации назначения ЛС больным РА, так и организаторами здравоохранения для оптимизации распределения финансовых ресурсов на региональном уровне, при различных наполнениях бюджета.

Впервые в России определена доля больных РА, которым показана терапия ингибиторами ФНО-а. При помощи бальной оценки выделены группы больных РА которым показана данная терапия. Это поможет усовершенствовать терапевтические стратегии и способствовать более рациональному обеспечению дорогостоящими препаратами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тельных, Марина Юрьевна, 2011 год

1. Аникин Б.А. Логистика // М.: ИНФРА-М. 1999.- 352 с.

2. Гаджинский A.M. Логистика: учебник для высших и средних специальных учебных заведений. М.- 1998. - 408 с.

3. Ельдештейн Ю.М. Логистика // М.: «Альянс», 2007.- 329 с.

4. Каратеев Д.Е. Современная медикаментозная терапия ревматоидного артрита // Леч. Врач.- 2007.- № 2. С. 40-46.

5. Каратеев Д.Е. Современные европейские рекомендации (консенсус EULAR) по применению биологических генно-инженерных препаратов при ревматоидном артрите // Современная ревматология. -2008.-№2.-С. 4-12.

6. Каратеев Д.Е. Фармакотерапия раннего ревматоидного артрита // Фарматека. 2006. - № 6. - С. 92-97.

7. Каратеев Д.Е., Олюнин Ю.А. О классификации ревматоидного артрита // Научно-практич. ревматол. 2008. - № 1. - С. 5-16.

8. Лечение ревматоидного артрита: Клинические рекомендации / Под ред. Е.Л.Насонова.- М.: ООО «Алмаз», 2006. 118 с.

9. Лукина Г. В., Сигидин Я. А., Чичасова Н. В. и др. Применение моноклональных антител к фактору некроза опухоли (Ремикейд) при ревматоидном артрите: предварительные результаты // Тер. арх. -2003.-№5. -С. 9—12.

10. Насонов Е. JI. Фактор некроза опухоли-а — новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита // Рус. мед. журн. 2000. - № 17. - С. - 718—722.

11. Насонов E.JI. Применение инфликсимаба (моноклональные антитела к фактору некроза опухоли-а) в ревматологии: новые факты и идеи // РМЖ. 2004. - № 12. - С. 23-27.

12. Насонов ЕЛ. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема // Тер. Архив. 2004. - № 5. - С. 5-7.

13. Насонов E.JI. Фармакотерапия ревматоидного артрита взгляд в XXI век // Клин. мед. - 2005. - № 6. - С. 8-12.г

14. Насонов E.JI. Фармакотерапия ревматоидного артрита современные рекомендации // Врачъ. - 2007. - № 1. - С. 1-4.

15. Насонов E.JI., Каратеев Д.Е. Ревматоидный артрит / Под ред. Е.Л.Насонова, В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С. 852.

16. Насонов ЕЛ., Каратеев Д.Е., Чичасова Н.В. и соавт. Современные стандарты фармакотерапии ревматоидного артрита // Клин. Фармакол. Терапия. - 2005. - № 1. - С. 72-75.

17. Ревматология: национальное руководство / Под ред. Е. Л. Насонова,

18. B. А. Насоновой. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. С. 215-220.

19. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Биологическая терапия в ревматологии: Монография. М.: Практическая медицина, 2009. - С. 39-41.

20. Тельнова Е.А. Определение потребности как условие совершенствования программы ДЛО // М.: Ремедиум. 2007. - №11.1. C. 46-56.

21. Тимошенко Я. Г, Чубенко А. В., Лапач С. Н. Экспертные системы в фармакологии// М.: Медицинские вести.— 1997.— № 2.— С. 52-53.

22. Чубенко А. В., Лапач С. Н., Тимошенко Я. Г. Информационная технология решения некоторых маркетинговых задач в области фармацевтического рынка // М.: Провизор.— 1997.— № 19.— С. 21.

23. Эпидемиологический словарь / Под ред. Джона М. Ласта для Международной эпидемиологической ассоциации. — М., 2009. 178 с.

24. Adriaansen J., Tas S.W., Klarenbeek P.L. и сооавт. Enhanced gene transfer to arthritic joints using adeno-associated virus type 5: implications for intra-articular gene therapy // Ann. Rheum. Dis. 2005. — 64. - № 12. -P. 1677-1684.

25. Alonso-Ruiz A., Pijoan J.I., Ansuategui E. et al. Tumor necrosis factor alpha drugs in rheumatoid arthritis: systematic review and metaanalysis of efficacy and safety // BMC Musculoskelet. Disord. 2008. - 17. - № 9 (1). -P. 52.

26. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF, Cooper NS: The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1988. - №31. -P. 315-324.

27. Braun J., Sieper J., Van Der Heijde D. Definition of discontinuation of anti-tumour necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis: a preliminary proposal // Ann. Rheum. Dis. 2003. - № 62. - P. 1023-1024.

28. Сагтопа L, Gonzalez-Alvaro I, Balsa A et al. Rheumatoid arthritis in Spine: occurrence of extraarticular manifestations and estimates of disease severity // Ann Rheum Dis. 2003. - № 62. - P. 897-900.

29. Cooper N.J. Economic burden of rheumatoid arthritis: a systematic review// Rheumatology. 2000. - № 39. - P. 28-33.

30. Culyer A.J. Need: the idea won't do but we still need it // Soc Sci Med. -1995.-№40.-P. 727-730.

31. Edward C. Keystone, Arthur Kavanaugh Expert Opin // DrugSaf. 2005. -№ 4(2). - P. 149-155.

32. Emery P, Mclnnes I, van Vollenhoven R et al. Clinical Identification and Treatment of a Rapidly Progressing Disease State in Patients With. Rheumatoid Arthritis // Rheumatology. 2008. - № 47. - 392-398.

33. Felson D.T., Anderson J.J., Boers M., et al. The American College of rheumatology preliminary core set of disease activity measures for RA clinical trials // Arthritis Rheum. 1993. - № 36. - P. 729-740.

34. Fransen J., Creemers M.C., Van Riel P.L. et al. Remission in rheumatoid arthritis: agreement of the disease activity score (DAS28) with the ARA preliminary remission criteria // Rheumatology (Oxford). 2004. - № 43. -P. 1252-1255.

35. Furst D.E., Breedveld F.C., Burmester G. et al. Updated consensus statement on tumour necrosis factor blocking agents for the treatment of rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis.- 2000. № 59. - P. 1-2.

36. Fürst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Building towards a consensus for the use of tumour necrosis factor blocking agents // Ann. Rheum. Dis. 1999. - № 58. - P. 725-726.

37. Fürst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatoid arthritis and otherrheumatic diseases (May 2002) // Ann. Rheum. Dis. 2002. - № 61. - P. 27.

38. Furst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatoid arthritis and other immune mediated inflammatory diseases (May 2003) // Ann. Rheum. Dis. -2003. -№62.-P. 2-9.

39. Furst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2006 // Ann. Rheum. Dis. 2006. - № 65. - P. 2-15.

40. Furst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2007// Ann. Rheum. Dis. 2007. - № 66 (suppl 3). - P. 2-22.

41. Furst D.E., Keystone E., Breedveld F.C. et al. Updated consensus statement on tumour necrosis factor blocking agents for the treatment of rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases (April 2001) // Ann. Rheum. Dis. 2001. - № 60. P. 2-5.

42. Furst D.E., Keystone E.S., Kirkham B. et al. Updated concensus statement on biological agents for the treatement of rheumatic diseases, 2008 // Ann Rheum Dis. 2008. - № 67. - P. 2-25.

43. Goekoop-Ruiterman Y.P.M., de Vries-Bouwstra J.K., Allaart C.F.et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study) // Arhtitis Rheum. -2005. № 11.-P. 3381-3390.

44. Goekoop-Ruiterman Y.P.M., de Vries-Bouwstra J.K., Allaart C.F.et al. Comparison of treatment strategies in early rheumatoid arthritis, a randomized trial // Ann Intern Med. 2007. - № 146. - P. 406-415.

45. Harris E. D. Jr. Rheumatoid Arthritis: pathophysiology and implications for therapy. N. Engl. // J. Med. 1990. - № 322. - P. 1277-1289.

46. Harris E.D, Schur P.H., Maini R.N. Overview of the management of rheumatoid arthritis / UpToDate. v. 12.1. - 2003. - P. 12-15.

47. Helmick Ch.G., Felson D.T., Lawrence R.C. et. al. Estimate of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States. Part I // Arthritis Rheum. 2008. - №58. - P.15-25.

48. Hulsemann J.L., Ruof J., Zeidler H. Mittendorf T. Costs in rheumatology: results and lesion learned from the «Hannover Costing Study» // Rheumat. Int. 2006. - №26. - P. 704- 711.

49. Husher D., Merkesdal S., Thiele K. et al. Cost of illness in rheumatoid arthritis, ankylosing spondilytis, psoriatic arthritis and systemic lupus erythematosus in Germany // Ann. Rheum. Dis. 2006. - № 65. - P. 11751183.

50. Kabelt G. Thoughts on health economics in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2007. - № 66. - P. 35-39.

51. Kievit W., Adang EM., Fransen J. et al. The effectiveness and medication costs of three anti-TNFa agents in the treatment of rheumatoid arthritis from prospective clinical practice data // ARD. 2008. - №5. - P. 75.

52. Kobelt G., Richard B., Peeters J.R., Sany J. Costs and quality of life of patients with RA in France // Bone,Joint, Spine. 2008. - № 75. - P. 7.

53. Kremer J.M., Westhovens R., Leon M. et.al. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T-cell activation with fusion protein CTLA4Ig // N. Engl. J. Med. 2003. - № 49. - P. 1907-1915.

54. Lajas C., Abasolo L., Bellajdel B. et.al. Costs and predictors of costs in rheumatoid arthritis: a prevalencebased study // Arthr. Rheum. — 2003. -№49. P. 64-70.

55. Leardini G, Salaffi F., Montanelli R. et.al. A multicenter cost-of-illness study on rheumatoid arthritis in Italy // Clin. Exp. Rheumatol. 2002.-№20.-P. 505-515.

56. Lipsky P, Heijde van der D., St. Clair E. et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis // New Engl. J. Med. 2000. - № 343.-P. 1594-1602.

57. Lundkvist J., Kastang F., Kobelt G. The burden of rheumatoid arthritis and access to treatment: health burden and costs // Eur. J. Health Econ. 2008. - № 8 (suppl.2). - P. 49-60.

58. Maini R, Patel K, Baker D, Lipsky P. Treatment with infliximab and methotrexate leads to healing of joint erosions in patients with rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2003. - № 62 (suppl. 1). - P. 97.

59. Martin F., Chan A.C. B cell immunobiologi in disease: evolving concepts from the clinics // Ann. Rev. Immunol. 2006. - № 24. - P. 467-496.

60. Panayi G.S., Corrigall V.M., Pitzalis C. Pathogenesis of rheumatoid arthritis. Role of T cells and other beasts // Rheum. Dis. Clin. N. America. 2001. - № 27. - P. 317.

61. Paulus H.E. Defining remission in rheumatoid arthritis: what is it? Does it matter? //J. Rheumatol. 2004. - № 31(1). - P. 1-4.

62. Redlich K., Schett G., Sterner G. et al. Rheumatoid arthritis therapy after tumor necrosis factor and interleukin-1 blockade // Arthritis Rheum. -2003.-№48.-P. 3108-3119.

63. Rosery H., Bergemann R., Maxion-Bergemann S. International variation in resource utilisation and treatment costs for rheumatoid arthritis: a systematic literature review // Pharmacoecon. 2005.- № 23. — P. 243257.

64. Rubbert-Roth A., Funckh A. Treatment options in patients with rheumatoid arthritis failing initial TNF inhibitor therapy: a critical review // Arthritis Research Ther. 2009. - № 11 (Suppl. 1). - P. 19-29.

65. Saleem B., Mackie S., Quinn M. et. al. Does the use of tumour necrosis factor antagonist therapy in poor prognosis, undifferentiated arthritis prevent progression to rheumatoid arthritis? // Ann Rheum Dis. -2008. -№67. -P. 1178-1180.

66. Sany J., Bourgeois P., Saraux A. et. al. Characteristics of patients with rheumatoid arthritis in France: a study of 1109 patients managed by hospital based rheumatologists // Ann. Rheum. Dis. 2004. - № 63. - P. 1235-1240.

67. Scott D.L., Grindulis K.A., Struthers G.R., Coulton B.L., Popert A.J., Bacon P.A. Progression of radiological changes in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 1984. - № 43. - P. 8-17.

68. Smolen J., Breedveld F.C., Burmester G. et. al. Consensus statement on the initiation and continuation of tumour necrosis factor blocking therapies in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2000. - № 59. - P. 504-505.

69. Sokka T., Hannonen P., Mottonen T. Conventional disease-modifying antirheumatic drugs in early arthritis // Rheum. Dis. Clin. N. Am. — 2005. -№31(4).-P. 729-744.

70. Sokka T., Krishnan E., Hakkinen A., Hannanen P. Functional disability in rheumatoid arthritis patients compared with community population in Finland // Arthritis Rheum. 2003. - № 48. - P. 59-63.

71. St. Clair E.W., van der Heijde D.M., Smolen J.S. et. al. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: arandomized, controlled trial // Arthritis Rheum. 2004. - №11. - P. 34323443.

72. Szeanecz Z., Koch A.E. Chemokines and angiogenesis // Arthritis Res. -2001.-№ 13.-P. 202-208.

73. Tellander A.C., Pettersson U., Runstrom A. et. al. Interference with CD28, CD80, CD86 or CD 152 in collagen-induced arthritis. Limited role of IFN-gamma in anti-B7-mediated suppression of disease // J. Autoimmun. — 2001.-№17.-P. 39-50.

74. Turesson C., Jacobsson L., Bergstrom U., et al. Predictors of extraarticular manifestations in rheumatoid arthritis // Scand.J.Rheumatol. -2000.-№29.-P. 1-8.

75. Turesson C., O'Fallon W.M., Crowson C.S., et. al. Occurrence of extraarticular disease manifestations is associated with excess mortality in community based cohort of patients with rheumatoid arthritis // J.Rheumatol. 2002. - № 29, 1. - P. 62-67.

76. Van Vollenhoven R.F., Klareskog L. Clinical responses to tumour necrosis factor alpha antagonists do not show a bimodal distribution; data from the Stockholm tumour necrosis factor alpha followup registry // Arthritis Rheum. -2003. № 48. -P.1500-1503.

77. Wolfe F., Cathey M.A. The assessement and prediction of functional disability in rheumatoid arthritis // J Rheumatol. 1991. - №18. - P. 12981306.

78. Wolfe F., Hawley D.J., Cathey M.A. Clinical and health status measures over time: prognosis and outcome assessment in rheumatoid arthritis // J.Rheumatol. 1991. - № 18. - P. 1290-1297.

79. Yamanishi Y., Firestein C.S. Pathogenesis of rheumatoid arthritis; the role of synoviocytes // Rheum. Dis. Clin. N. America. 2001. - №27. - P. 355371.

80. Yelin E, Meenan R, Nevitt M, Epstein W. Work disability in rheumatoid arthritis: effects of disease, social, and work factors // Ann Intern Med. -1980.-№93.-P. 551-556.

81. Youinou P., Jamin C., Saraux A. B-cell: a logical target for treatment of rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Rheumatol. 2007. - № 25. - P. 318-328.

82. Zink A, Braun J, Listing J, Wollenhaupt J. Disability and handicap in rheumatoid arthritis and ankylosing spondilitis results from the German rheumatological database // J. Rheumatol. - 2000. - № 27. - P. 613-622.