КОМПЛЕКСНЫЙ АНАЛИЗ УРОВНЯ СЫВОРОТОЧНЫХ ЦИТОКИНОВ И ПОЛИМОРФИЗМА ИХ ГЕНОВ В ПРОГНОЗЕ ТЕЧЕНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.22, кандидат медицинских наук Убшаева, Юлия Борисовна

• Убшаева, Юлия Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Убшаева, Юлия Борисовна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль цитокинов в регуляции воспалительных процессов при ревматоидном артрите

1.2. Полиморфизм генов цитокинов при ревматоидном артрите

1.3. Подходы к прогнозированию терапии ревматоидного артрита

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика групп пациентов

2.2.Клинические и лабораторные методы исследования активности воспалительного процесса

2.3. Методы определения концентрации цитокинов TNF-a, IFN-y, IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12, IL-13, GM-CSF

2.4. Методы исследования полиморфизма генов TNF А в позициях С-863А, G-308A, G-238A, IL-1B Т-31С, IL6 G-174C, IL4 С-590Т, ILIO С-592А

2.5. Методы статистической обработки результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Цитокиновый профиль больных с ревматоидным артритом

3.1.1. Сравнительный анализ концентрации цитокинов в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом и здоровых лиц

3.1.2. Концентрации цитокинов в сыворотке крови у больных с различной активностью ревматоидного артрита в динамике наблюдения

3.1.3. Зависимость эффективности иммуносупрессивной терапии от уровня сывороточных цитокинов у больных ревматоидным артритом

3.2. Анализ прогностической значимости исследования полиморфизма генов цитокинов

3.2.1. Распределение генотипов цитокинов у больных ревматоидным артритом и здоровых лиц в Западной Сибири

3.2.2. Распределение генотипов цитокинов в группах пациентов с различным течением ревматоидного артрита

3.2.3. Распределение генотипов цитокинов в группах пациентов с различной эффективностью терапии ревматоидного артрита

3.3. Оценка значимости исследования сывороточного уровня цитокинов и полиморфизма генов цитокинов в прогнозе эффективности терапии

ревматоидного артрита

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КОМПЛЕКСНЫЙ АНАЛИЗ УРОВНЯ СЫВОРОТОЧНЫХ ЦИТОКИНОВ И ПОЛИМОРФИЗМА ИХ ГЕНОВ В ПРОГНОЗЕ ТЕЧЕНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы и степень ее разработанности

Ревматоидный артрит (РА) - распространенное аутоиммунное заболевание, характерным проявлением которого является формирование необратимых деформаций суставов вследствие потери артикулярного хряща, прогрессирующей костной деструкции с последующей инвалидизацией. Важным является то, что при прогрессии у больных РА практически отсутствует возможность восстановления трудоспособности. Хронический воспалительный процесс, увеличивающий риск развития сопутствующих состояний (атеросклеротическое поражение сосудов, повышенная чувствительность к интеркурентным инфекциям, остеопоретические переломы костей скелета и др.), токсические эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов (поражение ЖКТ, нарушение функции почек и др.) или осложнения неадекватной терапии, ведут к уменьшению продолжительности жизни пациентов, страдающих этим заболеванием.

Патогенез РА сложен, для многих пациентов характерно упорное течение заболевания, резистентное к целому ряду методов противовоспалительной терапии, поэтому общемедицинское и научное значение РА не уступает социальному [16]. Высокая распространённость ревматоидного артрита (частота в популяции 1%), пик заболеваемости среди лиц трудоспособного возраста, ранняя инвалидизация пациентов, связанная с недостаточной эффективностью и трудностями при подборе адекватной терапии обеспечивают необходимость внедрения в практику новых высокотехнологичных, индивидуализированных методов диагностики и лечения пациентов с РА.

Исследования последних лет показали, что иммунокомпетентные клетки и продуцируемые ими цитокины определяют полиморфизм аутоиммунных

воспалительных заболеваний, в том числе и РА [1, 122, 125]. Лучше всего изучены механизмы формирования воспаления при РА с участием фактора некроза опухоли-а (TNF-а). Совместно с такими интерлейкинами (IL) как IL-1, IL-6, IL-8, гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF) TNF-a осуществляет активацию фибробластов и экспрессию молекул адгезии, что рассматривается как основной механизм поддержания воспаления и прогрессии РА, формирования системных проявлений и осложнений, непосредственно определяющих качество и продолжительность жизни пациентов. Развитие заболевания не ограничивается активностью провоспалительных цитокинов. Реализация аутоиммунного воспаления связана с продукцией IL-4, ILIO, ингибирующих деятельность провоспалительных цитокинов [26]. Вместе с тем уровень продукции самих цитокинов регулируется структурой регуляторных участков их генов, сосредоточенных, как правило, в промоторных или интронных участках генов.

За последние 20 лет произошли существенные изменения в подходах к лечению ревматологических больных [12]. Одним из важнейших изменений, наряду с концепциями раннего агрессивного лечения и комбинированной базисной противовоспалительной терапии (БПВТ), является широкое применение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) [3]. Однако в настоящее время часто выбор методов лечения РА, осуществляется эмпирически, не предусматривая чувствительность пациентов к лечению, что ограничивает возможности лечебного воздействия в будущем и способствует неконтролируемой прогрессии заболевания.

Проводятся работы по выявлению лабораторных, инструментальных, иммунологических и иммуногенетических маркеров прогностически неблагоприятных форм РА и эффективности терапии, однако результаты их зачастую противоречивы [63, 64]. Поэтому проблема диагностики и терапии РА не теряет соей актуальности, а точечный выбор эффективного препарата или

метода лечения в короткие сроки может значительно улучшить непосредственный (подавление симптомов) и даже отдаленный (снижение риска инвалидности) прогноз у многих пациентов.

В связи с вышеуказанными звеньями патогенеза РА изучение динамики уровня цитокинов с провоспалительной или противовоспалительной активностью, полиморфизма генов цитокинов у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию и лечение ГИБП, представляется перспективным направлением, позволяющим составить индивидуальный прогноз течения заболевания и определить чувствительность пациентов к проводимой терапии. Цитокины определяют развитие и поддержание воспаления при РА, в связи с чем уровни их проанализированы совместно с распределением основных медиаторов воспаления. Дисбаланс исследуемых цитокинов рассматривается как фактор инициации, прогрессирования воспаления при РА, формирования тяжелых вариантов течения заболевания, неэффективности терапии. Результаты исследования направлены на разработку критериев использования сывороточного уровня провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, полиморфизма их генов в комплексе с лабораторными показателями в качестве маркеров прогрессирующих форм РА, прогноза эффективности и нечувствительности к терапии.

Полученные в исследовании результаты существенно дополняют современные критерии в прогнозе течения заболевания. Результаты исследования могут быть использованы для осуществления дифференцированного подхода и «персонифицированного» назначения лекарственной терапии РА.

Цель исследования

Оптимизация терапии ревматоидного артрита путем применения прогностической стратегии на основе оценки клинической значимости сывороточного уровня и полиморфизма генов цитокинов.

Задачи исследования

1. Провести комплексный анализ соотношения циркулирующих провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (TNF-a, IFN-y, IL-

2, IL-12 (p70), GM-CSF, IL-4, IL-10, IL-13, IL-5) у пациентов с ревматоидным артритом при различной активности воспалительного процесса.

2. Оценить зависимость эффективности базисной противовоспалительной терапии от уровня сывороточных цитокинов до начала лечения и динамику их концентраций в процессе терапии.

3. Изучить характер ассоциированности генотипов в промоторных участках генов цитокинов (TNFA в позициях С-863А, G-308A, G-238A, IL-1В Т-31С, IL6 G-174C, IL4 С-590Т, ILIO С-592А) с клиническим течением РА и эффективностью различных схем его лечения среди европеоидного населения Западной Сибири.

4. Провести клинический анализ прогностической значимости исследованных лабораторных признаков течения ревматоидного артрита. Научная новизна исследования

В настоящей работе проведено комплексное исследование участия иммунологических и иммуногенетических факторов в формировании и развитии РА среди европеоидного населения Западной Сибири, имеющего определенные отличия в характере распространения некоторых аллелей различных генов от населения европейской части России [20, 21,31].

Впервые для этой группы пациентов установлена динамичная взаимосвязь сывороточных концентраций провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (TNF-a, IFN-y, IL-2, IL-12 (p70), GM-CSF, IL-4, IL-10, IL-13, IL-5) с активностью воспалительного процесса, характером течения РА, с эффективностью проводимой БПВТ.

Впервые для этой группы пациентов показано, что полиморфизмы генов

ТТЧЛТГ А Г О^'З А Р ЧЛО » Л ПО А тт 1П т 11П тт £ о п л /п тт л /-< сллпп тт 1

I !Чг Л ъ-оО^п, и-^^о/л, 1-лъ, /ч-^, иьч- 11^1 и

592А ассоциированы с вариантами клинического течения РА, эффективностью терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) и анти-ЮТ-терапии.

Впервые установлено, что пациенты с РА, имеющие хороший ответ при назначении БПВТ, кардинальным образом различаются по комбинациям генотипов цитокинов от больных, у которых этот эффект отсутствовал.

Впервые представлены данные по информативности комплекса лабораторных, иммунологических и иммуногенетических признаков в оценке возможности прогнозирования течения и эффективности терапии РА.

Теоретическая и практическая значимость работы

В результате проведенного исследования пациентов с РА в Сибирском регионе продемонстрирована динамика изменения уровня провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в ходе иммуносупрессивной терапии и возможность использования комплексного анализа их уровня в сыворотке крови в качестве маркера эффективности проводимой терапии.

Верификация аллелей и генотипов ряда генов, кодирующих продукцию провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, участвующих в патогенезе ревматоидного артрита, позволяет прогнозировать эффективность БПВТ и терапии ингибитором Т№-а.

На основании выделения информативных признаков разработан комплексный подход прогноза варианта течения и эффективности терапии РА. В клинической ревматологии вполне реально использовать полученные данные в качестве прогностических признаков, позволяющих заранее предвидеть результаты терапии и внести необходимые коррективы, не используя напрасно ограниченное во времени «окно терапевтических возможностей».

Определение концентрации цитокинов в крови и полиморфизма генов цитокинов позволяет объективизировать выбор адекватных подходов и повысить качество терапевтического воздействия. Внедрение выявленных иммунологических и иммуногенетических признаков в клиническую практику ведения пациентов с РА позволит значительно снизить вероятность использования заведомо неэффективных лекарственных средств, проводить индивидуализированное назначение препаратов пациентам с прогнозируемой высокой эффективностью данного вида терапии, производить своевременную коррекцию лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Дополнительными критериями активности процесса и эффективности терапии при ревматоидном артрите является определение концентрации про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови.

2. Клиническое течение РА и ответ пациентов на базисную противовоспалительную терапию ассоциированы с генотипами в промоторных участках генов ряда цитокинов.

3. Комплексный прогностический подход с исследованием сывороточных концентраций цитокинов и полиморфизма генов цитокинов позволяет выявлять неблагоприятные варианты течения РА и проводить доказательную процедуру персонализированного подбора его лечения. Практическое внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу терапевтического и консультативного отделений ФГБУ «НИИ клинической и экспериментальной лимфологии» СО РАМН, терапевтических отделений ФГБУ «НЦКЭМ» СО РАМН. Установленные иммунологические и иммуногенетические параметры используются для выявления неблагоприятных вариантов течения РА, прогноза эффективности БПВТ и мониторирования проводимого лечения.

Апробация работы

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на Международной конференции «Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии» (Новосибирск, 2008, 2011), V съезде ревматологов России (Москва, 2009), Евразийском симпозиуме (Чолпон-Ата, 2009), выездной научной сессии «Актуальные вопросы клинической лимфологии» (Андижан, 2009), III Городской научно-практической конференции врачей «Актуальные проблемы профилактики, диагностики и лечения болезней внутренних органов» (Новосибирск, 2009), I Всероссийской научной конференции молодых ученых-медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века» (Москва, декабрь 2012), ученых советах и семинарах ФГБУ «НИИКЭЛ» СО РАМН (Новосибирск, 2010-2013).

По материалам работы в 2009 г. получена именная стипендия администрации Новосибирской области в сфере научной деятельности. Работа заняла второе место среди лучших научных работ молодого ученого по терапии на I Всероссийской научной конференции молодых ученых-медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века» (Москва, декабрь 2012 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 19 работ в отечественных и международных журналах и сборниках: 6 статей в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК МОН РФ для публикаций основных результатов диссертационных работ, 13 тезисов, 3 из которых в иностранной печати. 2 соавторства в монографии.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Работа изложена на 146 страницах машинописного текста, иллюстрирована 6 рисунками, содержит 27

таблиц, приложения (4 таблицы). Библиографический указатель включает 185 источников, из них 32 отечественных и 153 зарубежных.

Работа выполнена в рамках темы НИР ФГБУ «НИИКЭЛ» СО РАМН №005, госрегистрационный №01.2.00951656 «Разработка новых лимфотропных технологий диагностики, лечения и профилактики заболеваний соединительной ткани на основе идентификации транскрипционных генов и установление их связи с чувствительностью к заболеваниям, особенностям клинического течения и эффективности проводимой терапии».

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Убшаева, Юлия Борисовна

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с РА выявлено повышение сывороточной концентрации цитокинов преимущественно с провоспалительной активностью и достоверно высокие уровни №N-7 и 1Ь-2. Повышение концентрации провоспалительных цитокинов коррелирует с высокими концентрациями острофазовых показателей и других маркеров воспаления, активностью воспалительного процесса, оцениваемой по индексу БА828.

2. Положительный эффект базисной терапии РА отмечен у пациентов с высокими значениями исходной концентрации ЮТ-а, №N-7, 1Ь-2, 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-12(р70), ОМ-СЗБ в сыворотке крови и с преобладанием уровней провоспалительных ЮТ-а, ШМ-у над противовоспалительными 1Ь-4, 1Ь-10, 1Ь-13. Однако высокая индивидуальная вариабельность количественных значений концентраций цитокинов у пациентов с РА, зависимость от длительности заболевания, предшествующей терапии затрудняют использование этих лабораторных признаков в прогностических целях.

3. Установлена достоверная ассоциированность развития РА у европеоидов Западной Сибири с генотипом СС гена ТОТ А в позиции С-863А, генотипом АО в позиции ТОТ А 0-308А и генотипом АА гена 1Ь-10 в позиции С-592А. Максимальные значения показателей ассоциированности ОЯ установлены при использовании комбинаций генотипов в промоторных участках генов нескольких цитокинов.

4. Различные комбинации аллелей промоторных участков исследуемых генов цитокинов ассоциированы с клиническими и лабораторными показателями активности воспалительного процесса при РА.

5. Наибольшей диагностической значимостью при прогнозировании эффективности базисной противовоспалительной терапии РА обладают комплексные генетические признаки, включающие в себя генотипы подобные IL6-174GG/TNF-23 8GG/TNF-863CC/IL1В-31СС. Специфичность их выявления в группе с высокой эффективностью и отсутствием эффекта терапии метотрексатом и сульфасалазином приближается к 100%. Получены предварительные данные об ассоциированности полиморфизма гена ILIO в позиции С-592А с эффективностью анти-TNF терапии.

6. Комплексный анализ клинических, лабораторных, иммунологических и иммуногенетических признаков позволяет проводить процедуры прогнозирования клинической картины РА и эффективности его терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование полиморфизма генов цитокинов (TNF А в позициях С-863А, G-308A, G-238A, IL-1B Т-31С, IL6 G-174C, IL4 С-590Т, ILIO С-592А) и динамичное определение уровня сывороточных цитокинов (TNF-a, IFN-y, IL-2, IL-12 (p70), GM-CSF, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13) может быть рекомендовано в качестве дополнительных признаков оценки варианта течения и эффективности терапии РА.

2. С целью прогноза эффективности БПВТ (метотрексат и сульфасалазин) до назначения препаратов показано выявление комбинаций генотипов полиморфизмов цитокинов, ассоциированных с различным эффектом терапии, с определением величины диагностического коэффициента (DK) в соответствии с данными таблиц по характеристикам распределения и показателям прогностической значимости указанного признака у больных РА.

3. В комплекс прогноза эффективности терапии БПВП показано включение уровней СРБ, РФ и рассчитанных для них прогностических коэффициентов. С целью повышения достоверности прогноза эффективности БПВТ необходима суммация всех установленных показателей. При итоговой величине DK=12,8 - вероятность реализации прогноза достигает 95% и далее соответственно калибровочной кривой.

4. При выявлении комбинаций генотипов цитокинов, ассоциированных с отсутствием эффекта терапии МТ и ССЗ, при получении итогового значения DK ниже -9,5 с использованием установленных признаков (вероятность отсутствия эффекта более 90%) пациент должен быть выделен в группу неблагоприятного течения. В подобных случаях рекомендуется назначение других БПВП, их комбинированное использование или переход на ГИБТ уже на ранних этапах лечения.

5. С целью контроля над активностью воспалительного процесса на фоне подобранной терапии РА рекомендуется проводить клинико-лабораторный мониторинг с динамичным определением уровня цитокинов 1 раз в 12 недель.

6. При многократном повышении уровня провоспалительных цитокинов ТТЧБ-а, 1Б1Ч-у, вМ-СЗБ на фоне проводимой терапии МТ или ССЗ рекомендуется увеличение дозы препаратов, переход на комбинированную БПВТ или рассмотрение вопроса о присоединении ГИБП, не дожидаясь повышения клинико-лабораторной активности воспалительного процесса. Результаты исследования применимы в практике врачей ревматологов, терапевтов, в работе специализированных ревматологических центров и ревматологических отделений лечебных учреждений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Убшаева, Юлия Борисовна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александрова, Е. Н. Иммунопатология ревматоидного артрита / Е. Н. Александрова, Е. Л. Насонов // Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита; под ред. Е. Л. Насонова. - М.: ИМА-ПРЕСС, 2013. - С. 19-46.

2. Бабич, П. Н. Применение современных статистических методов в практике клинических исследований. Сообщение третье. Отношение шансов: понятия, вычисление и интерпретация / П. Н. Бабич, А. В. Чубенко, С. Н. Лапач // Украинский медицинский журнал. - 2005. - № 2 (46). - С. 113-119.

3. Балабанова, Р.М. Применение генно-инженерных биологических препаратов при ревматоидном артрите в Российской Федерации / Р. М. Балабанов, В. М. Амирджанова, Е. Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2012. - № 50 (6). - С. 10-14.

4. Вейр, Б. Анализ генетических данных: дискретные генетические признаки / Б. Вейр.-М.,1995,-400 с.

5. Влияние терапии тоцилизумабом на иммунологические показатели у больных ревматоидным артритом / А. С. Авдеева [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2012. - № 3. - С. 25-32.

6. Возможность использования генотипирования цитокинов с регулирующей воспаление активностью в качестве биологических маркеров прогноза эффективности терапии ревматоидного артрита / В. И. Коненков [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2010. - № 5. - С. 19-26.

7. Воронина, М. С. Влияние метотрексата на цитокиновый профиль сыворотки крови у больных ревматоидным артритом / М. С. Воронина // Цитокины и воспаление.-2011.-Т. 10, №2. -С. 56-60.

8. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. / С. Гланц. - М.: Практика, 1998.-459 с.

9. Гублер, Е. В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Е. В. Гублер. - Л.: Медицина, 1978. - 296 с.

10. Гусева, И. А. Генетика ревматоидного артрита / И. А. Гусева, Е. Л. Насонов // Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита; под ред. Е. Л. Насонова. - М.: ИМА-ПРЕСС, 2013. - С. 47-64.

11. Зарецкая, Ю. М. Клиническая иммуногенетика / Ю. М. Зарецкая. - М.: Медицина, 1983.-207 с.

12. Каратеев, Д. Е. Современная стратегия терапии ревматоидного артрита / Д. Е. Каратеев, Е. Л. Лучихина // РМЖ. - 2012. - № зо. - С. 1504-9.

13. Каратеев, Д. Е. О классификации ревматоидного артрита / Д. Е. Каратеев, Ю. А. Олюнин // Научно-практическая ревматология. - 2008. - № 1. - С. 516.

14. Насонов, Е. Л. Лечение ревматоидного артрита: современное состояние проблемы / Е. Л. Насонов // РМЖ. - 2006. - №14 (8). - С. 3-7.

15. Насонов, Е. Л. Применение тоцилизумаба (Актемры) при ревматоидном артрите / Е. Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2009. - № 3. -С. 18-35.

16. Насонов, Е. Л. Ревматология в России в начале XXI века / Е. Л. Насонов // Тер. архив. - 2013. - Т. 85, № 5. - С. 4-7.

17. Останин, А. А. Сравнительная оценка уровня 17 цитокинов в сыворотке и цельной крови здоровых доноров методом проточной флюориметрии / А. А. Останин, Е. Р. Черных // Цитокины и воспаление. - 2005. - № 2 (4). - С. 2532.

18. Первое российское стратегическое исследование фармакотерапии ревматоидного артрита (РЕМАРКА) / Д. Е. Каратеев [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2013. - № 52 (2). - С. 117-125.

19. Подходы к прогнозированию терапии генно-инженерными биологическими препаратами при ревматоидном артрите / Е. Н. Александрова, А. А. Новиков, М. Е. Диатроптов, Е. JI. Насонов // Приложение к журналу Научно-практическая ревматология. - 2009. - №3. - С. 3-17.

20. Полиморфизм генов цитокинов как один из факторов демографической структуры европеоидного населения Сибири / В. И. Коненков, В. Ф. Прокофьев, А. В. Шевченко, О. В. Голованова // Иммунология. - 2011. - № 2.-С. 60-65.

21. Полиморфизм гена TNFA и неравновесное сцепление TNFA и HLA-генов II класса (DRB1, DQA1 и DQB1) в популяции сибирских европеоидов / В. И. Коненков, О. В. Голованова, В. В. Дортман, А. В. Шевченко, А. В. Карпова // Иммунология. - 2008. - № 1. - С. 6-10.

22. Полиморфизм генов ILlB(+3953) и TNFA(-308) в патогенезе ревматоидного артрита / О. А. Герцог [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4, № 1. -С. 52-57.

23. Распределение аллельных вариантов генов цитокинов (TNFA и ILIO) у больных ревматоидным артритом европеоидов / М. В. Смольникова [и др.] // Медицинская иммунология. - 2007. - Т. 9, № 2-3. - С. 204-205.

24. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О. Ю. Реброва. - М.: Медиасфера, 2002.-312 с.

25. Роль мультиплексного анализа цитокинов в оценке эффективности ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита / А. А. Новиков [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2011. - № 5. - С. 51-58.

26. Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита/ А. А. Новиков, Е. Н. Александрова, М. А. Диатроптова, Е. JI. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2010. - № 2. - С. 71-82.

27. Современные методы лабораторной диагностики ревматоидного артрита /А. А. Новиков, Е. Н. Александрова, М. В. Черкасова, Е. JI. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2010. - № 1. - С. 31-45.

28. Сташкевич, Д. С. Аллели и генотипы генов основных цитокинов и их межгенные и внутригенные связи в ассоциации с ревматоидным артритом у русской и башкирской популяции: автореф. дис. ... канд. биол. наук.: 14.00.36 / Сташкевич Дарья Сергеевна. - Челябинск, 2009. - 23 с.

29. Тельных, М. Ю. Определение потребности в генно-инженерных биологических препаратах для терапии больных ревматоидным артритом: разработка стандартизованных показаний к их назначению / М. Ю. Тельных, Ш. Ф. Эрдес, Е. А. Галушко// Научно-практическая ревматология. -2009,-№6. -С. 52-60.

30. Фишер, Р. А. Статистические методы для исследователей / Р. А. Фишер. -М.: Госстатиздат,1958. - 268 с.

31. Шевченко, А. В. Особенности полиморфизма промоторных регионов генов цитокинов IL1, IL4, IL5, IL6, ILIO и TNFa у европеоидного населения Западной Сибири / А. В. Шевченко, О. В. Голованова, В. И. Коненков // Иммунология.-2010.-Т. 31, №4.-С. 176-181.

32. Юнкеров, В. И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В. И. Юнкеров, С. Г. Григорьев. - СПб.: ВМедА, 2002. - 266 с.

33. A broad analysis of IL1 polymorphism and rheumatoid arthritis / A. K. Johnsen [at al.] // Arthritis Rheum. - 2008. - Vol. 58, № 7. - P. 1947-57.

34. A central role for IL-2 in fate determination of mature T-cells-I: role in determining the Thl/Th2 profile in primary T cell cultures / K. Raju, B. A. Rabinovich, L. G. Radvanyi, D. Spaner, R. G. Miller // Int. Immunology. - 2001. - Vol. 13, № 12. - P. 1453-1459.

35. A common haplotype of interleukin-4 gene IL4 is associated with severe respiratory syncytial virus disease in Korean children/ E. Choi [et al.] // J. Inf. Dis. - 2002. - № 186.-P. 1207-1211.

36. A prospective approach to investigating the natural history of preclinical rheumatoid arthritis (RA) using first-degree relatives of probands with RA / J. R. Kolfenbach [et al.] // Arthr. Rheum. - 2009. - Vol. 61, №12. - P. 1735-1042.

37. Ackerman, H. Haplotypic analysis of the TNF locus by association efficiency and entropy / H. Ackerman, S. Usen, R. Mott // Genome Biology. - 2003. -№ 4. - P. 24-27.

38. Adverse effects of sulfasalazine in patients with rheumatoid arthritis are associated with diplotype configuration at the N-acetyltransferase 2 gene/ E. Tanaka [et al.] // J. Rheumatol. - 2002. - № 29. - P. 2492-2499.

39. Algorithm using genom-wide SNP analysis for prediction of responders and nonresponders, and adverse events in tocilizumab-treated RA patients / T. Matsubara [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68, Suppl. 3. -P. 581.

40. Allele-specific binding to the -308 single nucleotide polymorphism site in the tumour necrosis factor-alpha promoter / L. Baseggio, L. Bartholin, A. Chantome, C. Chariot, R. Rimokh, G. Salles // Eur. J. Immunogenet. - 2004. - Vol. 31, № 1. -P. 15-19. doi: 10.1111/j. 1365-2370.2004.00440.x.

41. Altered ciculating cytokine pattern after administration of rituximab is correlated with response to therapy in rheumatoid arthritis / M. Blom [et al.] // Abstract Book ACR 2008. - Rituximab abstracts, abstr. 764. - P. 26.

42. Amyloid load and clinical outcome in AA amyloidosis in relation to circulating concentration of serum amyloid A protein / J. D. Gillmore, L. B. Lovat, M. R. Persey, M. B. Pepys, P.N. Hawkins // Lancet. - 2001. - № 358. -P. 24-29.

43. An allelic polymorphism within the human tumor necrosis factor alpha promoter region is strongly associated with HLA Al, B8, and DR3 alleles / A. G. Wilson,

N. de Vries, F. Pociot, F. S. di Giovine, L. B. van der Putte, G. W. Duff// J. Exp. Med. - 1993. -№ 177. - P. 557-560.

44. Analysis of single-nucleotide polymorphisms in Japanese rheumatoid arthritis patients shows additional susceptibility markers besides the classic shared epitope susceptibility sequences/ Y. Kochi [et al.] // Arthritis Rheum. - 2004. - Vol. 50, № l.-P. 63-71.

45. Analysis of the cell infiltrate and expression of proinflammatory cytokines and matrix metalloproteinases in arthroscopic synovial biopsies: comparison with synovial samples from patients with end stage, destructive rheumatoid arthritis/ T. J. Smeets, E. C. Barg, M. C. Kraan, M. D. Smith, F. C. Breedveld, P. P. Tak //Ann. Rheum. - 2003. - № 62. - P. 635-638.

46. Antibodies against citrullinated vimentin in rheumatoid arthritis: higher sensitivity and extended prognostic value concerning future radiographic progression as compared with antibodies against cyclic citrullinated peptides / L. Matsson [et al.] // Arthritis Rheum. - 2008. - Vol. 58, №1. - P. 36^5.

47. Anti-CCP antibody test predicts the disease course during three years in early rheumatoid arthritis (the TIRA project) / A. Kastbom, G. Strandberg, A. Lindroos, T. Skogh // Ann. Rheum. Dis. - 2004. - № 63. - P. 1085—9.

48. Anti-Sa antibodies and antibodies against cyclic citrullinated peptide are not equivalent as predictors of severe outcomes in patients with recent-onset polyarthritis / G. Boire [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2005. - Vol. 7, № 3. -P. 529—603.

49. Are differences in interleukin 10 production associated with joint damage? / T. W. Huizinga [et al.] //Rheumatology (Oxford). - 2000. - Vol. 39, № 11. -P. 1180-1188.

50. Association analysis of the interleukin 17A gene in Caucasian rheumatoid arthritis patients from Norway and New Zealand/ G. B. Nordang [at al.] // Rheumatology (Oxford). - 2009. - Vol. 48, № 4. _ p. 367-70.

51. Association of accelerated erosive rheumatoid arthritis with a polymorphism that alters NF-kappaB binding to the TNF promoter region / I. A. Udalova, A. Richardson, H. Ackerman, P. Wordsworth, D. Kwiatkowski // Rheumatology (Oxford). - 2002. - Vol. 41, № 7. - P. 830-831.

52. Association of Anti-Cyclic Citrullinated Peptide and Anti-Sa/Citrullinated Vimentin Autoantibodies in Rheumatoid Arthritis / M. Rodrigues-Mahou [et al.] // Arthritis Rheum. - 2006. - Vol. 55, № 4. - P. 657—661.

53. Association of IL-1 beta gene polymorphism with cachexia from locally advanced gastric cancer / D. Zhang, H. Zheng, Y. Zhou, X. Tang, B. Yu, J. Li // BMC Cancer. - 2007. - Vol.7, №45. - P. 342-351.

54. Association of IL-18 polymorphisms with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus in Asian populations: a meta-analysis / S. Chen [et al.] // BMC Med. Genet. -2012. - Vol. 13. - P. 107. doi: 10.1186/1471-2350-13-107 PMCID: PMC3523015.

55. Association of interleukin-6 and interleukin-10 genotipes with radiographic damage in rheumatoid arthritis is dependent on autoantibody status /1. Marinou [et al.] // Ann. Rheum. - 2007. - Vol. 56, № 8. - P. 2549—2556.

56. Association of polymorphism of tumor necrosis factor-alpha gene promoter region with outcome of hepatitis B virus infection/ H. Q. Li, Z. Li, Y. Liu, J. H. Li, J. Q. Dong, J. R. Gao, C. Y. Gou, H. Li // World J. Gastroenterol. -2005. -№ 11 (33).-P. 5213-5217.

57. Association of rheumatoid factor and anti-cyclic citrullinated peptide positivity, but not carriage of shared epitope or PTPN22 susceptibility variants, with anti-tumour necrosis factor response in rheumatoid arthritis / C. Potter [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68, № 1. - P. 69-74.

58. Association of the tumour necrosis factor-308 variant with differential response to anti-TNF agents in the treatment of rheumatoid arthritis / J. R. Maxwell [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2008. - Vol. 17, № 22. - P. 3532-3538.

59. Associations between interleukin-10 polymorphisms and susceptibility to rheumatoid arthritis: a meta-analysis / Y. H. Lee [et al.] // Mol. Biol. Rep. - 2012. -Vol. 39, № l.-P. 81-87. doi: 10.1007/s 11033-011-0712-7.

60. Autoantibody systems in rheumatoid arthritis: specificity, sensitivity and diagnostic value / M. A. van Boekel, E. R. Vossenaar, F. H. van den Hoogen, W. J.van Venrooij // Arthritis Res. - 2002. - Vol. 4, №2. - P. 87-93.

61. Autoantibody-positive rheumatoid arthritis patients have enchanced clinical response when compared with seronegative patients / J. D. Isaacs [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68, Suppl. 3. - P. 442.

62. Bayley, J. P. Is there a future for TNF promoter polymorphisms? / J. P. Bayley, T. H. Ottenhoff, C. L. Verweij // Genes Immun. - 2004. -№ 5. -P. 315-329.

63. Breedveld, F. C. Understanding emerging treatment paradigms in rheumatoid arthritis / F. C. Breedveld, B. Combe // Arthritis Research & Therapy. -2011. -№ 13, Suppl. l.-P. 3.

64. Bridges, S. L. Personalized medicine in rheumatoid arthritis: Hopes and challenges / S. L. Bridges // Bull NYU Hosp. Jt. Dis. - 2007. - № 65. - P. 174177.

65. Bruce, B. The Stanford Health Assessment Questionnaire: a review of its history, issues, progress, and documentation / B. Bruce, J. F. Fries // J. Rheumatol. -2003.-Vol. 30, № i.-p. 167-78.

66. Can rheumatoid arthritis responsiveness to methotrexate and biologies be predicted? / C. Bansard [et al.] // Rheumatology (Oxford). - 2009. - Vol. 48, № 9.-P. 1021-1028.

67. Choy, E.H. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis / E. H. Choy, G. S. Panayi // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 344, № 12. - P. 907-916.

68. Clinical identification and treatment of a rapidly progressing disease state in patients with rheumatoid arthritis / P. Emery, L. B. Mclnnes, R. van Vollenhoven, M. C. Kraan // Rheumatology. - 2008. - № 47. - P. 392-398.

69. Cloning and functional analysis of the allelic polymorphism in the transcription regulatory region of interleukin-2 alpha/ R. Dominici, M. Cattaneo, G. Malferrari, D. Archi, C. Mariani, L. M. Grimaldi, I. Biunno //1. Immunogenetics. - 2002. -Vol. 54, №2. - P.82-86.

70. Contribution for new genetic markers of rheumatoid arthritis activity and severity: sequencing of the tumor necrosis factor-alpha gene promoter/ J. E. Fonseca [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2007. - Vol. 9, № 2. - P. 37.

71. Cytokine (IL-6) and chemokine (IL-8) gene polymorphisms among rheumatoid arthritis patients in Taiwan / S. F. Lo, C. M. Huang, H. C. Lin, W.C. Chen, C. H. Tsai, F. J. // Clin. Exp. Rheumatol. - 2008. - Vol. 26, № 4. - P. 632637.

72. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases / N. Haukim [et al.] // Genes Immun. - 2002. - Vol. 3, №6. -P. 313—30.

73. Cytokine profile of the rheumatoid nodule suggest that it is a Thl granuloma / P. A. Hessian, J. Highton, A. Kean, C. K. Sun, M. Chin // Arthritis Rheum. -2003. -Vol. 48, №2.-P. 334-338.

74. Dayer, E. Primer: the practical use of biological markers of rheumatic and systemic inflammatory diseases/ E. Dayer, J. Dayer, P. Roux-Lombard // Nat. Clin. Pract. Rheumatol. - 2007. - Vol. 3, № 9. _ p. 512—20.

75. Delgado-Vega, A.M. Meta-analysis of HLA-DRB1 polymorphism in Latin American patients with rheumatoid arthritis/ A. M. Delgado-Vega, J. M. Anaya // Autoimmun. Rev. - 2007. - Vol. 6, № 6. - P. 402-408.

76. di Giovine, F.S. Detection and population analysis of IL-1 and TNF gene polymorphisms / F. S. di Gionove, N. J. Camp, A. Cox // Cytokine Molecular Biology. Oxford: Oxford University Press. - 2000. - P. 21-46.

77. Drynda, S. Response in anti-TNF-a treated RA patients based on the identification of biomarkers / S. Drynda, R. Gloetzner, J. Poltec // Arthr. Rheum. - 2008. - Vol. 58, № 9. - P. 211.

78. Dual role of IL-12 in early and late stage of murine collagen type II arthritis / L. A. Joosten, E. Lubberts, M. M. Helsen, W. B. van den Berg // J. Immunol. -1997. - № 159. - P. 4094-4102.

79. Early rheumatoid arthritis is characterized by a distinct and transient synovial fluid cytokine profile of T cell and stromal cell origin/ K. Raza [et al.] // Arth. Res. Ther. - 2005. - Vol. 7, № 4. - P. 784.

80. Effect of the interleukin-6 promoter polymorphism (-174 G/C) on the incidence and outcome of sepsis/ B. Schluter [et al.] // Crit. Care Med. - 2002. - № 30. - P. 32-37. doi: 10.1097/00003246-200201000-00005.

81. Firestein, G. Rheumatoid Arthritis / G. Firestein, G. Panayiand, F. Wollheim // Oxford University Press. - 2006. - P. 173—192.

82. Fleischman, R.M. Is there a need for new therapies for rheumatoid arthritis / R. M. Fleischman // J. Rheumatol. - 2005. - Vol. 32, № 73. - P. 3-7.

83. Fransen, J. Remission in rheumatoid arthritis: agreement of the disease activity score (DAS28) with the ARA preliminary remission criteria / J. Fransen, M.C. Creemers, P. L. van Riel // Rheumatology (Oxford). - 2004. - Vol. 43, № 10. - P. 1252-1255.

84. Fries, J.F. Usefulness of the HAQ in the clinic / J. F. Fries, T. Pincus, F. Wolfe // Ann. Rheum. Dis. - 2001. - № 60. - P. 811.

85. Gabay, C. The biological and clinical importance of the 'new generation' cytokines in rheumatic diseases / C. Gabay, I. B. Mclnnes // Arthritis Res. Ther. -2009. - Vol. 11, №3. - P. 230. doi:10.1186/ar2680.

86. Garnero, P. Biochemical markers of joint tissue turnover in early rheumatoid arthritis / P. Garnero, P. Geusens, R. Landewe // Clin. Exp. Rheumatol. - 2003. -Vol. 21, № 5, Suppl. 31.-P. 54-58.

87. Gene expression profile in peripheral blood cells at baseline predicts tocilizumab responsiveness of patients with rheumatoid arthritis / N. Nishimoto [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68, Suppl. 3. - P. 134.

88. Genetic Markers of Cardiovascular Disease in Rheumatoid Arthritis / L. Rodriguez-Rodriguez [et al.] // Mediators Inflamm. -2012. - Vol.2012. - ID 574817.- 14 p. doi: 10.1155/2012/574817 PMCID: PMC3419432.

89. Genetic polymorphism of IL-12 p40 gene in immune-mediated disease/ M.A. Hall [et al.] // Genes Immun. - 2000. - Vol. 1, № 3. - P. 219-224.

90. Genetic polymorphisms in Spanish rheumatoid arthritis patients: an association and linkage study/ A. Martinez, M. Pascual, D. Pascual-Salcedo, A. Balsa, J. Martin, E. G. de la Concha // Genes Immun. - 2003. - Vol. 4, № 2. - P. 117-121.

91. Genome-Wide Association Study of Genetic Predictors of Anti-Tumor Necrosis Factor Treatment Efficacy in Rheumatoid Arthritis Identifies Associations with Polymorphisms at Seven Loci / D. Plant [et al.] // Arthritis Rheum. -2011. -Vol. 63, №3.-P. 645-653.

92. Genotyping for polymorphisms in interferon-gamma, interleukin-10, transforming growth factor-beta 1 and tumour necrosis factor-alpha genes: a technical report / C. Perrey, V. Pravica, P. J. Sinnott, I. V. Hutchinson // Transpl. Immunol. - 1998.-Vol. 6, № 3. - P. 193-197.

93. Hajeer, A.H. Influence of TNF a gene polymorphisms on TNFa production and disease / A. H. Hajeer, I. V. Hutchinson //Hum. Immunol. -2001. -№ 62. -P.l 191-1199. doi: 10.1016/S0198-8859(01)00322-6.

94. Heterogeneous effects of IL-2 on collagen-induced arthritis / S. Thornton, G. P. Boivin, K. N. Kim, F. D. Finkelman, R. Hirsch // J. Immun. - 2000. -Vol. 165, № 3.-P. 1557-1563.

95. High IgA rheumatoid factor levels are associated with poor clinical response to tumor necrosis factor alpha inhibitors in rheumatoid arthritis / F. Bobbio-Pallavicini F. [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2007. - № 66. - P. 302-7.

96. High-grade C-reactive protein elevation correlates with accelerated atherogenesis in patients with rheumatoid arthritis / M. A. Gonzalez-Gay, C. Gonzalez-

Juanatey, A. Pineiro, C. Garcia-Porrua, A. Testa, J. Liorca // J. Rheumatol. -

2005. - Vol. 32, № 7. - P. 1219-1223.

97. HLA-DRB1 *0401/0404 genotype and rheumatoid arthritis: increased association in men, young age at onset, and disease severity / A. MacGregor, W. Oilier, W. Thomson, D. Jawaheer, A. Silman // J. Rheumatol. - 1995. -Vol. 22, № 6. - P. 1032-1036.

98. Hollegaard, M. V. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases, Supplement 3 / M. V. Hollegaard, J. L. Bidwell // Genes Immun. -

2006. - Vol. 7, № 4. - P. 269-276.

99. Hong, K. Effect of interleukin-4 on vascular endothelial growth factor production in rheumatoid synovialfibroblasts / K. Hong, M. Cho, S. Min // Clin. Exper. Immunology. - 2006. - Vol. 147, № 3. _ p. 573-579.

100. HuGeNavigator [Электронный ресурс] / Режим доступа: http://hugenavigator.net/HuGENavigator/geneProspector.do?query=rheumatoid+ arthritis. - [Дата обращения: 29.06.2013].

101. IL-1B and IL-IRa gene polymorphisms and disease severity in rheumatoid arthritis: interaction with their plasma levels/N. Buchs, F. S. di Giovine, T. Silvestre, E. Vannier, G.W. Duff, P. Miossec // Genes Immun. -2001. -Vol. 2, №4.-P. 222-228.

102. IL-lbeta, IL-1 receptor antagonist, IL-4, and IL-10 gene polymorphisms / A. Cantagrel [et al.] // Arthr. Rheum. - 1999. - Vol. 42, № 6. - P. 1093-1100.

103. IL-lbeta, IL-6, and TNF gene polymorphisms do not affect the treatment outcome of rheumatoid arthritis patients with leflunomide / A. Pawlik [et al.] // Pharmacol. Rep. - 2009. - Vol. 61, № 2. - P. 281-287.

104. IL-6 promoter polymorphisms in rheumatoid arthritis / M. Pascual, A. Nieto, L. Mataran, A. Balsa, D. Pascual-Salcedo, J. Martin // Genes Immun. - 2000. -Vol.1, №5.-P. 338—340.

105. IL-6 promoter polymorphisms in rheumatoid arthritis/ M. Pascual, A. Nieto, L. Mataran, A. Balsa, D. Pascual-Salcedo, J. Martin // Genes Immun. - 2000. - Vol. 1, № 5. - P. 338-340.

106. In vitro pro- and anti-inflammatory cytokines in normal and patients with rheumatoid arthritis / S. S. Paramalingam [et al.] // Ann. Acad. Med. Singapore. -2007.-№36.-P. 96-99.

107. In vivo inhibition of angiogenesis by interleukin-13 gene therapy in a rat model of rheumatoid arthritis / C. S. Haas [et al.] // Arthr. Rheum. - 2007. -Vol. 56, № 8.-P. 2535-2548.

108. Interleukin 12 (IL12B) and interleukin 12 receptor (IL12RB1) gene polymorphisms in rheumatoid arthritis / G. Orozco [et al.] // Hum. Immunol. -2005. - Vol. 66, № 6. - P. 710-715.

109. Interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphisms are associated with disease severity in Black South Africans with rheumatoid arthritis/ S. Lubbe, M. Tikly, L. van der Merwe, B. Hodkinson, M. Ramsay // Joint Bone Spine. -2008. - Vol. 75, № 4. - P. 422-425. doi: 10.1016/j.jbspin.2007.09.015.

110. Interleukin-10 polymorphisms in Spanish IgA deficiency patients: a case-control and family study / J. Ortiz [et al.] // BMC Med. Genet. - 2006. -№ 7. - P. 56. doi: 10.1186/1471-2350-7-56 PMCID: PMC1526417.

111. Interleukin-10 promoter polymorphism in patients with rheumatoid arthritis / A. Pawlik, M. Kurzawski, B. G. Szklarz, M. Herczynska, M. Drozdzik // Clin. Rheumatol. - 2005. - Vol. 24, № 5. - P. 480-484.

112. Interleukin-10 promoter polymorphisms in Southern Chinese patients with systemic lupus erythematosus / C. C. Mock, J. S. Lanchbury, D. W. Chan, C. S. Lau // Arthritis Rheum. - 1998. - № 41. - P. 1090 - 1095.

113. Interleukin-12 gene polymorphisim in patients with giant cell arteritis, polymyalgia rheumatica and elderly-onsetrheumatoid arthritis / L. Alvarez-

Rodriguez [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2009. - Vol. 27, № 1, Suppl. 52. - P. 14-18.

114. Interleukin-6 gene -174 promoter polymorphism is associated with endothelial dysfunction but not with disease susceptibility in patients with rheumatoid arthritis / R. Palomino-Morales [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. -2009. - Vol. 27, № 6. - P. 964-970.

115. Irmler, I.M. Paradoxal role of interferon-gamma in arthritis / I. M. Irmler, R. Brauer // Z. Rheumatol. - 2007. - Vol. 66, № 7. - P. 591-594.

116. Kang, S.Y. Measurement of Inflammatory Cytokines in Patients with Rheumatoid Arthritis / S. Y. Kang, M. H. Kim, W. I. Lee // Korean J. Lab. Med. -2010. -Vol. 30, №3.-P. 301-306.

117. Kavanaugh, A. Interleukin-6 inhibition and clinical efficacy in rheumatoid arthritis treatment / A. Kavanaugh // Bui. NYU Hosp. Joint Dis. - 2007. - Vol. 65, № l.-P. 16-20.

118. Kelley's textbook of rheumatology / Ed. by Gary S. Firestein [et al.] // Saunders Elsevier; 8th ed. - 2008. - P. 1901.

119. Kirwan, J.R. Links between radiological change, disability, and pathology in rheumatoid arthritis / J. R. Kirwan // J. Rheumatol. - 2001. - Vol. 28, №4. - P. 881-886.

120. Lack of association or interactions between the IL-4, IL-4Ralpha and IL-13 genes, and rheumatoid arthritis / I. Marinou, S. H. Till, D. J. Moore, A. G. Wilson // Arthritis Res. Ther. - 2008. - Vol. 10, № 4. - P. 80.

121. Linkage and association of an interleukin 4 gene polymorphism with atopic dermatitis in Japanese families / T. Kawashima [et al.] // J. Med. Genet. - 1998. -Vol. 35, №6.-P. 502-504.

122. Mclnnes, I.B. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis / I. B. Mclnnes, G. Schett // Nat. Rev. Immunol. - 2007. - Vol. 7, № 6. - P. 429-442.

123. Methotrexate (MTX) pathway gene polymorphisms and their effects on MTX toxicity in Caucasian and African American patients with rheumatoid arthritis / P. Ranganathan [et al.] // J. Rheumatol. - 2008. - Vol. 35, № 4. - P. 572-579.

124. Methotrexate related adverse effects in patients with rheumatoid arthritis are associated with the A1298C polymorphism of the MTHFR gene. / Y. Berkun [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2004. - № 63. - P. 1227-1231.

125. Mirthful laughter differentially affects serum pro- and anti-inflammatory cytokine levels depending on the level of disease activity in patients with rheumatoid arthritis / T. Matsuzaki, A. Nakajima, S. Ishigami, M. Tanno, S. Yoshino // Rheumatology (Oxford). - 2006. - Vol. 45, № 2. - P. 182-186.

126. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts / M. L. Prevoo [et al.] //Arthritis Rheum. - 1995. - Vol. 38, № 1. - P. 44-48.

127. Mutation and citrullination modifies vimentin to a novel autoantigen for rheumatoid arthritis / H. Bang [et al.] // Arthritis Rheum. - 2007. - № 56. - P. 2503—11.

128. Nashimoto, N. Interleukin-6 in rheumatoid arthritis / N. Nashimoto // Curr. Opin. Rheumatol. - 2006. - Vol. 18, № 3. - P. 277-281.

129. Pepys, M.B. C-reactive protein: a critical update / M. B. Pepys, G. M. Hirschfield //J. Clin. Invest.-2003.-Vol. 111,№ 12.-P. 1805-1812.

130. Petrovic-Rackov, L. Clinical significance of IL-18, IL-15, IL-12 and TNF-a measurement in rheumatoid arthritis / L. Petrovic-Rackov, N. Pejnovic // Clin. Rheum. - 2006. - Vol. 25, № 4. - P. 448-452.

131. Platelet count and Interleukin 6 Gene polymorphism in healthy subjects / J. M. Fernandez-Real, J. Vendrell, C. Richart, W. Ricart, C. Gutierrez // BMC Medical Genetics. - 2001. - Vol. 2, № 6. - P. 356-367.

132. Polymorphism in promoter region of IL-10 gene is associated with rheumatoid arthritis in women / L. Padyukov [et al.] // J. Rheumatol. - 2004. - Vol. 31, № 3. -P. 422^125.

133. Polymorphisms in genes controlling inflammation and tissue repair in rheumatoid arthritis: a case control study / M. Emonts [et al.] // BMC Med. Genet. — 2011. — № 12.-P. 36.

134. Polymorphisms of IL-10 gene promoter and rheumatoid arthsitis in a Colombian population / O. M. Moreno [et al.] // Biomedica. - 2007. - Vol. 27, № 1. - P. 5665.

135. Prediction of radiological outcome in early RA in clinical practice: role of antibodies to citrullinated peptides (anti-CCP) / K. Forslind, M. Ahlmen, K. Eberhardt, I. Hafstrom, B. Svensson // Ann. Rheum. Dis. - 2004. - № 63. - P. 1090—1095.

136. Predictors of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis treated with high-dose methotrexate with or without concomitant infliximab: Results from the ASPIRE trial / J. S. Smolen [et al.] //Arthritis Rheum. - 2006. - Vol. 54, № 3. -P. 702-710.

137. Ranganathan, P. Pharmacogenetics of tumor necrosis factor antagonists in rheumatoid arthritis / P. Ranganathan // Pharmacogenomics. - 2005. - Vol. 6, № 5.-P. 481-490.

138. Rego-Pérez, I. Gene Polymorphisms and Pharmacogenetics in Rheumatoid Arthritis / I. Regó- Pérez, M. Fernández-Moreno, F. Blanco // J. Curr. Genomics. - 2008. - Vol. 9, № 6. - P. 381-393.

139. Relationship between interleukin 6 promoter polymorphism at position-174, IL-6 serum levels, and the risk of relapse/recurrence in polymyalgia rheumatic / L. Boiardi [et al.] // J. Rheumatol. - 2006. - Vol. 33, № 4. - P. 703—8.

140. Rheumatoid factor and anticitrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: diagnostic value, associations with radiological progression rate, and extraarticular manifestations / L. De Rycke [et al] // Ann. Rheum. Dis. - 2004. -Vol. 63, № 12.-P. 1587—1593.

141. Ridker, P.M. Cardiology Patient Page. C-reactive protein: a simple test to help predict risk of heart attack and stroke / P. M. Ridker // Circulation. - 2003. -Vol.108, № 12.-P. 81—85.

142. Ridker, P.M. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention / P. M. Ridker // Circulation. - 2003. -Vol. 107, № 3. -P. 363—369.

143. Romao, V.C. Old drugs, old problems: where do we stand in prediction of rheumatoid arthritis responsiveness to methotrexate and other synthetic DMARDs? / V. C. Romao, H. Canhao, J. E. Fonseca // BMC Medicine. - 2013. -P.11-17. doi:10.1186/1741-7015-11-17.

144. Scott, D.L. Radiological progression in established rheumatoid arthritis / D. L. Scott // J. Rheumatol. - 2004. - Vol. 69. - P.

145. Screening of the human tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) gene promoter polymorphisms by PCR-DGGE analysis / A. Patino-Garcia, E. Sotillo-Pineiro, C. Modesto, L. Sierrasesumaga // Mutat. Res. - 1999. - № 406. - P. 121-125.

146. Screening the human serum proteome for genotype-phenotype associations: an analysis of the IL6 - 174G > C polymorphism / C. M. Hegedus [et al.] // Proteomics. - 2007. - Vol. 7. - P. 548-557. doi: 10.1002/pmic.200600366.

147. Serum amyloid A in the assessment of early inflammatory arthritis / G. Cunnane [et al.] // J. Rheumatol. - 2000. -Vol. 27, № 1. - P. 58—63.

148. Signalling, inflammation and arthritis. Crossed signals: the role of interleukin (IL)-12, -17, -23 and -27 in autoimmunity / V. Paunovic, H.P. Carroll, K. Vandenbroeck, M. Gadina // Rheumatol. - 2008. - № 47. - P. 771-776.

149. Simultaneous analysis of T-cell clonality and cytokine production in rheumatoid arthritis using three-colour cytometry / P. Bakakos [et al.] // Clin. Exper. Immunol. - 2002. - № 129. - P. 370-378.

150. Smolen, J.S. Interleukin-6, a pleiotropic cytokine / J. S. Smolen, R. N. Maini // Arthritis Res.Ther. - 2006. - Vol. 8, № 2. - P. 5.

151. Steinbrocker, O. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis / O. Steinbrocker, C. N. Traeger // J. Am. Med. Association. -1949. - Vol. 40, № 8. - P. 659-662.

152. Superiority of SDAI over DAS-28 in assessment of remission in rheumatoid arthritis patients using power Doppler ultrasonography as a gold standard / A. Balsa [et al.] // Rheumatology. - 2010. - № 49. - P. 683.

153. Susceptibility for and clinical manifestations of rheumatoid arthritis are associated with polymorphisms of the TNF-alpha, IL-lbeta, and IL-IRa genes / J. T. Cvetkovic [et al.] // J. Rheumatol. - 2002. - № 29. - P. 212-219.

154. The -174G allele of the interleukin-6 gene confers susceptibility to systemic arthritis in children: a multicenter study using simplex and multiplex juvenile idiopathic arthritis families / E. M. Ogilvie [et al.] // Arthritis Rheum. - 2003. -№ 48. - P. 3202-3206.

155. The -308 polymorphism in the tumor necrosis factor (TNF) gene promoter region and ex vivo lipopolysaccharide-induced TNF expression and cytotoxic activity in Chilean patients with rheumatoid arthritis / J. Cuenca [et al.] // Rheumatology. -2003.-№42.-P. 308-313.

156. The -590 IL-4 promoter polymorphism in patients with rheumatoid arthritis / A. Pawlik, J. Wrzesniewska, M. Florczak, B. Gawronska-Szklart, M. Herczynska // Rheumatol. Int. - 2005. - Vol. 26, № 1. - P. 48-51.

157. The ACR 1991 revised criteria for classification of global functional status in rheumatoid arthritis / M.C. Hochberg [et al.] // Arth. Rheum. - 1992. - №35. - P. 498-502.

158. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis / F. C. Arnett [et al.] // Arthritis Rheum. -1988.-№31.-P. 315—24.

159. The effect of HLA-DR on susceptibility to rheumatoid arthritis is influenced by the associated lymphotoxin alpha-tumor necrosis factor haplotype / J. Newton [et al.] // Arthritis Rheum. - 2003. - № 48. - P. 90-96.

160. The influence of a TNF gene polymorphism on the severity of rheumatoid arthritis in the Brazilian Amazon / A. L. Boechat [et al.] // Cytokine. - 2013 Feb.

- Vol. 61, № 2. - P. 406-12. doi: 10.1016/j.cyto.2012.11.020.

161. The influence of IL-6 polymorphism on efficacy of treatment of rheumatoid arthritis patients with methotrexate and prednisone / A. Pawlik [et al.] // Pol. Arch. Med. Wewn. - 2005. - Vol. 114, № 3. - P. 843-847.

162. The interleukin-1 family gene polymorphisms in Korean patients with rheumatoid arthritis / M. Y. Jung [et al.] // Scand. J. Rheumatol. - 2010. -Vol. 39, № 3. - P. 190-196. doi: 10.3109/03009740903447028.

163. The role of IL-12 in inflammatory activity of patients with rheumatoid arthritis (RA) / W. Kim [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2000. - Vol. 119, № 1. - P. 175181.

164. The structure of the GM-CSF receptor complex reveals a distinct mode of cytokine receptor activation / G. Hansen [et al.] // Cell. - 2008. - Vol. 134, № 3. -P. 496-507.

165. Tigh, H. Rheumatoid factor. Textbook of rheumatology / H.Tigh, D. Carson. -Philadelphia : W. B. Saunders, 1997. - P. 241-249.

166. TNF-857T, a genetic risk marker for acute anterior uveitis /N. W. Kuo [et al.] // Invest. Opthalmol. Vis. Sci. - 2005. - Vol. 46, № 5. - P. 1565-1571.

167. TNF-alpha gene 1031 T/C polymorphism in Turkish patients with Behcet's disease/ A. Akman [et al.] // J. Dermatol. - 2006. - Vol. 155, № 2. - P. 350-356.

168. TNF-a and TNF-P Gene Polymorphism in Saudi Rheumatoid Arthritis Patients / H. Al-Rayes [et al.] // Clin. Med. Insights Arthritis Musculoskelet Disord. -2011.

- № 4. - P. 55-63.

169. Tumor necrosis factor alpha -308 polymorphism is associated with rheumatoid arthritis in Han population of Eastern China / R. Chen [et al.] // Rheumatol. Int. -2007. - Vol. 28, № 2. - P. 121-126.

170. Tumor necrosis factor a, its soluble receptor I and -308 gene promoter polymorphism in patient with rheumatoid arthritis with or without amyloidosis: implications for the pathogenis of nephropathy and anemia of chronic disease in reactive amyloidosis / C. P. Maury [et al.] // Arthritis Rheum. - 2003. - Vol. 48, № 11.-P. 3068-3076. doi: 10.1002/art. 11294.

171. Tumor necrosis factor-alpha -308 promoter polymorphism contributes independently to HLA alleles in the severity of rheumatoid arthritis in Mexicans/ A. A. Rodriguez-Carreon [et al.] //J. Autoimmun. - 2005. -Vol. 24, № 1. - P. 63-68.

172. Tumor necrosis factor-alpha and heat-shock protein 70-2 gene polymorphisms in a family with rheumatoid arthritis / A. Balog, J. Gal, Z. Gyulai, S. Zsilak, Y. Mandi // Acta Microbiol. Immunol. Hung. -2004. -Vol. 51, № 3. - P. 263-269.

173. Tumor necrosis factor-alpha and interleukin-10 gene promoter polymorphisms in Turkish rheumatoid arthritis patients / O. Ates, G. Hatemi, V. Hamuryudan, A. Topal-Sarikaya // Clin. Rheumatol. - 2008. - №27. - P. 1243-1248.

174. Tumour necrosis factor alpha -308G-> A polymorphism is not associated with response to TNFalpha blockers in Caucasian patients with rheumatoid arthritis: systematic review and meta-analysis / S. Pavy [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - Vol. 69, № 6. - P. 1022-1028.

175. Understanding Personalized Medicine in Rheumatoid Arthritis: A Clinician's Guide to the Future / P. I. Burgos [et al.] // Ther. Adv. Musculoskelet. Dis. -2009. - Vol. 1, №2. - P. 97-105.

176. Understanding rheumatoid arthritis / J. Sibilia, C. Sordet, D. Mrabet, D. Wachsmann // Rev. Prat. - 2005. - Vol. 55, № 19. - P. 2134-2142.

177. Ursum, J. The value of antibodies to mutated citrullinated vimentin in early arthritis / J. Ursum, D. Schaardenburg, M. Nielen // Ann. Rheum. Dis. - 2007. -Vol. 66, Suppl. II.- P. 339.

178. Use of multiple biomarkers to improve the prediction of death from cardiovascular causes / B. Zethelius [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2008. - № 358. -P. 2107-2116.

179. Usefulness of MCV as a marker for disease activity as well as a predicting factor for the efficacy of infliximab treatment in a large observational cohort of japanese RA patients / E. Sato [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2008. - Vol. 67, Suppl. II. - P. 313.

180. Validation of the Disease Activity Score 28 (DAS28) disease progression in patients with rheumatoid and EULAR response criteria based on CRP against arthritis, and comparison with the DAS28 based on ESR / G. Wells [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68, № 6. - P. 954—960.

181. Verweij, C. L. Tumour necrosis factor gene polymorphisms as severity markers in rheumatoid arthritis / C. L. Verweij // Ann. Rheum. Dis. - 1999. - Vol. 58, Supple l.-P. 20-26.

182. Voskuyl, A.E. Remission and radiographic progression in rheumatoid arthritis / A. E. Voskuyl, B. A. Dijkmans // Clin. Exp. Rheumatol. - 2006. - Vol. 24, № 6, Suppl. 43.-P. 37-40.

183. Wolfe, F. The clinical value of the Stanford Health Assessment Questionnaire functional disability index in patients with rheumatoid arthritis / F. Wolfe, M. S. Kleinheksel // J.Rheumatol. - 1998. -№15. - P. 1480-1487.

184. Zendman, A. Use and significance of anti-CCP autoantibodies in rheumatoid arthritis / A. Zendman, W. van Venrooij, G. Pruijn // Rheumatology. - 2006. - № 45.-P. 20-25.

185. Zhang, J. Yin and yang interplay of IFN-y in inflammation and autoimmune disease / J. Zhang // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117, № 4. - P. 871-873.