Прогностические критерии течения и исхода тяжелых форм клещевого энцефалита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат медицинских наук Контякова, Екатерина Леонидовна

• Контякова, Екатерина Леонидовна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Контякова, Екатерина Леонидовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ И

ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Эпидемиологические и клинические особенности 10 клещевого энцефалита на современном этапе.

1.2. Роль медиаторов иммунного ответа в патогенезе клещевого энцефалита.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика исследуемых групп.

2.2. Лабораторные и инструментальные методы исследований.

2.3. Методы иммунологического исследования.

2.4. Статистическая обработка полученных результатов.

Глава 3. КЛИНИКО-ЭПИДЕМИО ЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ИСХОДЫ

КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА.

Глава 4. АНАЛИЗ ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМАХ КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА.

Глава 5. ХАРАКТЕРИСТИКА ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА В ВОССТАНОВИТЕЛЬНОМ И

ОТДАЛЕННОМ ПЕРИОДАХ.

5.1. Клинико-лабораторные особенности тяжелых форм клещевого энцефалита в восстановительном и отдаленном периодах.

5.2. Влияние дисбаланса цитокинов у пациентов с тяжелыми формами клещевого энцефалита на исход заболевания.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностические критерии течения и исхода тяжелых форм клещевого энцефалита»

Проблема клещевого энцефалита сохраняет свою актуальность в связи с широким распространением в мире, а также неуклонным ростом заболеваемости этой инфекцией [3, 10, 26, 105, 125, 128]. В настоящее время на территории Российской Федерации насчитывается более 50 субъектов, эндемичных по клещевому энцефалиту. К числу регионов с высоким уровнем заболеваемости нейроинфекцией относится и Кировская область, где данный показатель ежегодно превышает среднероссийские в 3-7 раз.

Клещевой энцефалит в настоящее время обладает рядом новых эпидемиологических особенностей: около 70-80 % заболевших составляют жители городов, поражаются все профессиональные группы населения, чаще всего заболевают люди трудоспособного возраста [38].

Вместе с тем, в последние годы клиническая картина клещевого энцефалита на эндемичных территориях также претерпела ряд изменений [10, 17, 26, 28, 33, 96]. Получены данные об утяжелении клинических проявлений современного клещевого энцефалита в ряде регионов страны [3, 10, 17, 24, 33, 85, 99]. Подобная тенденция наблюдается и в Кировской области.

Таким образом, актуальность изучения современных клинико-эпидемиологических особенностей клещевого энцефалита обусловлена не только возрастанием численности заболевших в последние годы, но и увеличением частоты развития очаговых форм нейроинфекции, а также появлением многоуровневого поражения нервной системы.

Учитывая, что тяжелые формы клещевого энцефалита характеризуются высокой летальностью, частой инвалидизацией пациентов, а также вероятностью перехода в прогрединтное течение, уточнение факторов, способствующих неблагоприятному исходу заболевания, остается актуальной проблемой.

Известно, что разнообразие клинических форм клещевого энцефалита связано как с циркуляцией различных серотипов вируса, так и с характером иммунного ответа организма [2, 11, 12, 95]. В настоящее время в патогенезе инфекционных заболеваний признаётся важная роль дисбаланса между ТЫ и ТЬ2, в основе которого лежит изменение уровня регуляторных цитокинов. Изучению значения цитокинов в иммунопатогенезе клещевого энцефалита посвящен ряд работ, однако, их результаты неоднозначны и противоречивы [9, 11, 37, 56, 67, 69, 88, 95, 97, 146]. Также имеются немногочисленные данные по исследованию цитокинового профиля в динамике инфекционного процесса [56, 66, 101]. Между тем, знание изменений иммунорегуляторных механизмов у больных с тяжелыми формами клещевого энцефалита в динамике может помочь в диагностике заболевания, определении прогноза течения инфекции, а также в оценке эффективности терапии.

Таким образом, изучение современных клинико-неврологических и иммунологических данных у больных с тяжелыми формами клещевого энцефалита поможет разработать дополнительные критерии оценки тяжести течения и исхода заболевания в остром и отдаленном периодах, что позволит оптимизировать лечебные мероприятия.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение клинико-эпидемиологических и иммунологических особенностей заболевания у больных с различными формами клещевого энцефалита для разработки прогностических критериев течения и исхода тяжелых форм инфекции.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить клинико-эпидемиологические особенности современного клещевого энцефалита в эндемичном регионе на примере Кировской области.

2. Выявить клинико-анамнестические и лабораторные критерии прогноза тяжелого течения заболевания в остром периоде.

3. Оценить исходы менингеальных и очаговых форм клещевого энцефалита в восстановительном и отдаленном периодах.

4. Проанализировать динамику и выявить особенности цитокинового профиля у пациентов с различными формами острого клещевого энцефалита.

5. Определить иммунологические прогностические критерии развития прогредиентного течения нейроинфекции.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Выявлены клинико-эпидемиологические особенности очаговых форм клещевого энцефалита на современном этапе в эндемичном регионе на примере Кировской области. В эпидемиологически неблагополучных районах отсутствие факта присасывания клеща или множественные укусы переносчика могут быть отнесены к факторам риска развития более тяжелых форм болезни. Такое же прогностическое значение имеют возраст пациентов старше 60 лет, появление на первой неделе психопатологических симптомов и тахипноэ, а также наличие в ранние сроки болезни лабораторных изменений в периферической крови в виде лейкоцитоза, выраженной относительной лимфопении и повышенной СОЭ; в спинномозговой жидкости - высокого уровня белка и плеоцитоза нейтрофильного или смешанного характера.

Установлены закономерности изменений цитокинового профиля (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-18) и баланса ТЬ-1 и ТЪ-2 типа иммунного ответа у больных клещевым энцефалитом в зависимости от клинической формы и исхода заболевания, что расширяет и уточняет представления о механизмах иммунопатогенеза данной нейроинфекции.

Впервые проведенное комплексное клинико-лабораторное, инструментальное и углубленное иммунологическое обследование больных тяжелыми формами клещевого энцефалита в остром, восстановительном и отдаленном периодах, позволило выявить причины и патогенетические механизмы, способствующие формированию неблагоприятных исходов заболевания.

Результаты проведенного катамнестического наблюдения реконвалесцентов тяжелых форм клещевого энцефалита в условиях патоморфоза заболевания показали, что прогредиентное течение болезни в основном развивается после полиоэнцефаломиелитических, полиомиелитических и многоуровневых форм клещевого энцефалита, сопровождающихся в остром периоде нарастанием медиаторов ТЬ2-типа на фоне низких значений ТЫ-цитокинов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В результате клинико-эпидемиологического и иммунологического исследований у пациентов с клещевым энцефалитом разработаны дополнительные критерии прогноза характера течения и исхода заболевания на ранних сроках инфекционного процесса. Практическое применение этих критериев поможет в определении тактики ведения пациентов, как в острый период заболевания, так и в период реконвалесценции.

Выявлены клинико-иммунологические особенности трансформации острых форм клещевого энцефалита в прогредиентные, которые могут быть использованы в качестве ранних критериев развития хронических форм заболевания. Полученные данные можно использовать для формирования групп риска по развитию прогредиентного течения клещевого энцефалита, проведения своевременной терапии и для диспансерного наблюдения за больными, перенесших тяжелые формы нейроинфекции.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Материалы исследования используются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней на лечебном и педиатрическом факультетах Кировской государственной медицинской академии. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность врачей Кировской инфекционной кинической больницы.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Комплексная оценка клинико-эпидемиологических, лабораторных и инструментальных исследований в остром и отдаленном периодах клещевого энцефалита позволяют прогнозировать тяжесть течения и исходы заболевания.

В патогенезе клещевого энцефалита важную роль играют особенности продукции цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-18, ИЛ-6, ИЛ-10), характер изменения которых в динамике может быть использован как дополнительный критерий дифференциальной диагностики острых форм заболевания и развития прогредиентного течения инфекционного процесса.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы исследования были доложены или представлены тезисами докладов на научно-практических конференциях: XI, XII итоговой межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке», Киров, 2009, 2011; II, III Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням, Москва, 2010, 2011; 14th International Congress on Infectious Disease - Miami, Florida, USA, 2010; 4-й областной научно-практической конференции «Нерешенные проблемы инфекционных болезней у детей», Архангельск, 2010; научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии - 2011», Санкт-Петербург, 2011; VI Международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых, Москва, 2011; научно-практической конференции с международным участием «Нейроинфекции в практике клинициста. Проблемы диагностики и лечения», Харьков, 2011.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 5 статей, из них 4 в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией РФ для публикаций основных положений диссертаций на соискание ученой степени.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Контякова, Екатерина Леонидовна

выводы

1. В последние годы в Кировской области наблюдается высокий удельный вес очаговых форм клещевого энцефалита (34,5 %), которые протекают в виде менингоэнцефалитической (16,7%), полиоэнцефаломиелитической (5,7 %), полиомиелитической (5,2 %), полиоэнцефалитической (5,2 %) и многоуровневой (1,7 %) форм. Районы области, относящиеся к подзонам средней и южной тайги, являются наиболее неблагополучными регионами в отношении развития тяжелых форм заболевания. У 11,7% больных очаговыми формами нейроинфекции реализуется алиментарный путь заражения.

2. Прогностическими признаками тяжелого течения заболевания с развитием очаговой формы нейроинфекции являются: отсутствие факта присасывания клеща или множественные укусы клещей, возраст старше 60 лет, наличие сопутствующей хронической патологии, отсутствие экстренной специфической профилактики, появление на первой неделе заболевания психопатологических симптомов и тахипноэ; лейкоцитоз и относительная лимфопения в периферической крови; высокий уровень белка и нейтрофильный плеоцитоз в ликворе; раннее (в первые 3 дня болезни) обнаружение антител к вирусу клещевого энцефалита.

3. Развитие полиоэнцефалитического синдрома у пациентов с очаговыми формами заболевания приводит к тяжелому течению острого периода и может стать причиной летального исхода. Очаговые формы с полиомиелитическим и энцефалитическим синдромами характеризуются частой инвалидизацией и развитием прогредиентного течения нейроинфекции в первый год после перенесенного острого клещевого энцефалита. Менингеальная форма заболевания характеризуется, в основном, благоприятным исходом.

4. Системный цитокиновый ответ ТЫ-типа в остром периоде выражен у больных с лихорадочной и менингеальной формами клещевого энцефалита. При менингеальной форме он остается ведущим и в период реконвалесценции, тогда как при лихорадочной форме наблюдается переключение иммунного ответа на гуморальный путь. При очаговой форме в начальную стадию развивается дефицит клеточно-опосредованного иммунитета с активацией его в фазу выздоровления.

5. Дополнительными прогностическими критериями прогредиентного течения клещевого энцефалита являются низкое значение ИЛ-18 в период разгара заболевания и нарастание уровня ИЛ-10 к периоду реконвалесценции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам в возрасте старше 60 лет, проживающим в эндемичном по клещевому энцефалиту регионе, в период высокой заболеваемости данной нейроинфекцией при появлении симптомов поражения нервной системы на фоне общеинтоксикационного синдрома необходимо проведение серологического обследования на клещевой энцефалит (ИФА на клещевой энцефалит) даже при отсутствии факта присасывания клеща.

2. Выявление на первой неделе болезни у пациентов с клещевым энцефалитом в общем анализе крови лейкоцитоза, относительной лимфопении, высоких значений сегментоядерных нейтрофилов и СОЭ, а также нейтрофильного плеоцитоза в спинномозговой жидкости может свидетельствовать о развитии тяжелого течения и серьезном прогнозе заболевания, что требует коррекции лечебных мероприятий и активного наблюдения за неврологическим статусом пациента.

3. Обнаружение в сыворотке крови низкого уровня ИЛ-18 на фоне нормальных значений ИЛ-10 на первой неделе заболевания, высокой концентрации ИЛ-6 на протяжении всего острого периода нейроинфекции, а таюке низкого значения коэффициента ИЛ-18/ИЛ-10 в период разгара отра:жает недостаточность Т-клеточного иммунитета, характеризуя тяжелое течение клещевого энцеалита, и является показанием к назначению иммуномодуляторов и препаратов интерферона у пациентов с очаговой формой заболевания.

4. Выявление цитокинового дисбаланса в остром периоде у больных с очаговой формой клещевого энцефалита в виде низкого уровня ИЛ-18 в стадию разгара, нарастания концентрации ИЛ-10 к периоду реконвалесценции на фоне продолжающейся в восстановительном и отдаленном периодах циркуляции в крови ранних противовирусных антител можно отнести к ранним лабораторным критериям развития прогредиентного течения клещевого энцефалита.

5. Пациенты с сохраняющимися в сыворотке крови специфическими антителами 1§М в отдаленном периоде без прогрессирующих неврологических нарушений находятся в группе риска перехода заболевания в прогредиентное течение и, таким образом, нуждаются в диспансерном наблюдении с регулярным серологическим контролем (в течение всего периода циркуляции ^М) и оценкой неврологического статуса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Контякова, Екатерина Леонидовна, 2011 год

1. Абросимова, Л.П. Эпидемиологические особенности клещевого энцефалита в Кировской, области / Л.П. Абросимова, Э.Е. Ярошецкая // Материалы научно — практической конференции. — Киров : 1999.-С. 49-52.

2. Аделыпин, Р.В. Генетическая вариабельность вируса клещевого энцефалита на территории Европейской части Российской Федерации и некоторых стран Восточной и Юго-Восточной Европы : автореф. дис. . канд. биол. наук / Р.В. Аделыпин Москва, 2006. — 19 с.

3. Аитов, К.А. Клиническая характеристика клещевого энцефалита в Иркутской области / К.А. Аитов, И.В. Малов, В.А. Борисов и др. // Вестник Уральской государственной медицинской академии. 2010. -Вып. 21.-С. 27-32.

4. Аленов, М.Н. Уровень цитокинов воспаления и характер аутоиммунных нарушений у больных вирусным гепатитом С / М.Н. Аленов, Е.В. Волчкова, К.Т. Умбетова и др. // Инфекционные болезни. 2006. -Т.4. - №3. - С. 6-8.

5. Ананьева, С.А. Клиническое, нейрофизиологическое и иммунное иссоедование последствий клещевого энцефалита у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук / С.А. Ананьева. Новосибирск : 2003. - 23 с.

6. Артамошин, A.C. Влияние хозяйственной деятельности, изменяющей водные ресурсы на паразитологическую ситуацию / A.C. Артамошин, В.И. Ходикова // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. -1995. №2.-С. 51-57.

7. Архипова, C.B. Цитокины при инфаркте миокарда / C.B. Архипова, H.A. Зорин, М.Ю. Янкин и др. // Иммунология. 2009. - №2. - С. 104107.

8. Афанасьева, Н.Б. Клещевой энцефалит в Приморской крае : Клинико-эпидемиологические аспекты современного периода : автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.Б. Афанасьева. — Владивосток, 2004. 23 с.

9. Байгеленов, К.Ж. Клинико-иммунологическая характеристика менингеальных форм иксодовых клещевых боррелиозов и клещевого энцефалита : автореф. дис. . канд. мед. наук / К.Ж. Байгеленов Санкт-Петербург, 2009. - 20 с.

10. Ю.Баранова, Н.С. Клещевые инфекции в Ярославской области / Н.С. Баранова, H.H. Спирин, Т.А. Дружинина // Вестник Уральской государственной медицинской академии. 2010. - Вып. 21. - С. 33-41.

11. П.Бедарева, Т.Ю. Особенности цитокинового статуса при клещевых нейроинфекциях у детей / Т.Ю. Бедарева, Т.В. Попонникова, Г Доблер // Медицина в Кузбассе.-2008. №5. С. 13-18.

12. Бедарева, Т.Ю. Прогностическое значение интерлейкина-1 и рецепторного антагониста интерлейкина-1 при клещевых инфекциях у детей / Т.Ю. Бедарева, Т.В. Попонникова, B.C. Барданова // Медицина в Кузбассе. 2008. - №5. - С. 19-20.

13. Бениова, С.Н. Роль цитокинов в патогенезе ротавирусной инфекции у детей / С.Н. Бениова, Е.М. Жидков, Е.В. Маркелова // Медицинская иммунология. 2007. - Т. 9. - №6. - С. 627-630.

14. Болотин, Е.И. Некоторые аспекты изучения структуры и функционирования очагов клещевого энцефалита юга Дальнего Востока / Е.И. Болотин, JI.E. Горковенко // Паразитология. 1998. - №1. - С. 32-37.

15. Болотин, Е.И. О функциональной организации природных очагов клещевого энцефалита и прогнозе их эпидемиологического проявления: анализ одномерных временных рядов заболеваемости / Е.И. Болотин // Паразитология. 2001. - Т.З5. - №5. - С. 386-393.

16. Бондаренко, А. JI. Природно-очаговые инфекции / А.Л.Бондаренко, Е.О. Утенкова. Киров : ГОУ ВПО Кировская ГМА Росздрава, 2009. -262 с.

17. Борисов, В.А. Особенности клещевого энцефалита в различных регионах / В.А. Борисов, Н.Д. Ющук, И.В. Малов, К.А Аитов // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000. - №1. — С. 43-47.

18. Борисов, В.А. Клещевой энцефалит в Иркутской области : автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.А. Борисов. — Иркутск : 2002. 40 с.

19. Борисова, О.Н. Ситуация по заболеваемости клещевым энцефалитом в Приморском крае / О.Н. Борисова, Л.Е. Горковенко // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. 2000. - №3. - С. 18-21.

20. Брокер, М. Профилактика после укуса клеща в эндемичных по клещевому энцефалиту: современные подходы к постэкспозиционной профилактике / М. Брокер, Г. Колларич // Медицина в Кузбассе. 2008. -№5. - С. 29-36.

21. Булатова, С.И. Заболеваемость клещевым энцефалитом в Республике Марий Эл / С.И. Булатова, Е.М. Гуня, З.А. Васильева // Тез. докл. Всероссийской науч. конф. Москва, 15-16 ноября 2007 г. Москва : 2007. -С. 20-21.

22. Велицкая, A.B. Сравнительный анализ роли эколого-паразитологических и социальных факторов в активации природных очагов клещевого энцефалита на современном этапе : автореф. дис. . канд. мед. наук / A.B. Велицкая. Тюмень : 2002. - 24 с.

23. Воинов, И.Н. Влияние социально-экономических и экологических условий на заболеваемость клещевым энцефалитом в обжитых районах / И.Н. Воинов, В.И. Вотяков // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. 1992. - №1. - С. 34-37.

24. Волкова, Л.И. Патоморфоз острого клещевого энцефалита в Свердловской области : автореф. дис. . канд. мед. наук / Л.И. Волкова. — Пермь : 2001.-35 с.

25. Волкова, Л.И. Клинико-эпидемиологические особенности острого клещевого энцефалита в Свердловской области / Л.И. Волкова // Научно-практический журнал. 2003. - №2(6). - С. 27-35.

26. Волкова, Л.И. Клиника острых и хронических форм клещевого энцефалита на Среднем Урале / Л.И. Волкова, О.П. Ковтун, А.Б. Галунова // Вестник Уральской государственной медицинской академии. 2010. -Вып. 21.-С. 59-69.

27. Гамова, Е.Г. Изучение этиологии клещевого энцефалита на основе молекулярно-биологических методов / Е.Г. Гамова, Л.С. Карань, Л.С. Левина и др. // Тез. докл. Всероссийской науч. конф. Москва, 15-16 ноября 2007 г. Москва : 2007. - С. 28-29.

28. Ганковская, Л.В. Цитокины у беременных с вирусной инфекцией / Л.В. Ганковская, Л.В. Ковальчук, И.В. Бахарева и др. // Российский медицинский журнал. 2008. - №6. - С. 22-24.

29. Белая, В.А. Малов, С.Г. Пак // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2008. - №2. - С. 40-44.

30. Ермакова, Н.В. Нейроиммунные аспекты патогенеза лихорадочной и менингеальной форм клещевого энцефалита : автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.В. Ермакова. Санкт-Петербург, 2007. - 21 с.

31. Захарычева, Т.А. Дальневосточный клещевой энцефалит: течение и исходы в современных условиях / Т.А. Захарычева, Г.М. Воронкова, Т.В. Мжельская // Вестник Уральской государственной медицинской академии. 2010. - Вып. 21. - С. 83-85.

32. Ибатулин, P.A. Заболеваемость клещевым энцефалитом в Республике Башкортостан / P.A. Ибатулин, Р.В. Магжанов // Вестник Уральской государственной медицинской академии. 2010. - Вып. 21. - С. 184.

33. Игнатьев, Г.М. Активность цитокинов при иммунизации вакциной против клещевого энцефалита в эксперименте / Г.М. Игнатьев, Е.В. Отрашевская, М.С. Воробьева // Вопросы вирусологии. 2003. - №2. -С. 22-25.

34. Иерусалимский, А.П. Клещевой энцефалит / А.П. Иерусалимский // Руководство для врачей — Новосибирск : 2001. 360 с.

35. Касаткина, Л.Ф. Поражение нервной системы в острый и отдаленный периоды клещевого энцефалита / Л.Ф. Касаткина, О.В. Курганова // Клиническая неврология. — 2008. —№1. — С. 21—25.

36. Кашуба, Э.А. Клинико-эпидемиологическая характеристика и динамика цитокинового профиля при гнойных бактериальных менингитах / Э.А. Кашуба, М.Д. Орлов, O.A. Рычкова и др. // Инфекционные болезни. 2007. - Т.5. - №3. - С. 39-44.

37. Кветкова, Э.А. Вирусологические и иммунологические аспекты патогенеза клещевого энцефалита : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Э.А. Кветкова Ленинград, 1984. - 36 с.

38. Кетлинский, С.А. Эндогенные иммуномодуляторы / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев, A.A. Воробьев. СПб. : Гиппократ, 1992. - 256 с.

39. Кетлинский, С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции •реакции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. 1995. - №3. - С. 30-43.

40. Ковтун, О.П. Клинико-патогенетические закономерности, пути оптимизации лечения и прогноза клещевого энцефалита и боррелиоза у детей : автореф. дис. . д-ра мед. наук / О.П. Ковтун Екатеринбург, 1997. - 75 с.

41. Коренберг, Э.И. Современные черты природной очаговости клещевого энцефалита: новые или хорошо забытые? / Э.И. Коренберг // Мед. паразитол. и паразитарные болезни. 2008. - №3. - С. 3-8.

42. Коротков, Ю.С. Постепенная изменчивость паразитарной" системы клещевого энцефалита / Ю.С. Короткова // Вопросы вирусологии. 2005. - №3. — С.52-56.

43. Красильников, И.В. Вакцина «Энцевир»: разработка и внедрение в практику / И.В. Красильников // Тез. докл. Всероссийской науч. конф. Москва, 15-16 ноября 2007 г. Москва : 2007. - С. 70-72.

44. Курганова, О.В. Электрофизиологические проявления патологии нервной системы у больных, перенесших клещевой энцефалит : автореф. дис. . канд. мед. наук / О.В. Курганова Москва, 2008. - 24 с.

45. Лагерева, Ю.Г. Особенности цитокинового профиля Т-лимфоцитов при клещевом энцефалите и лайм-боррелиозе : автореф. дис. . канд. биол. наук / Ю.Г. Лагерева. Екатеринбург, 2006. - 23 с.

46. Лашкевич, В.А. Современные аспекты профилактики клещевого энцефалита / В.А. Лашкевич, Г.Г. Карганова // Вопросы вирусологии. — 2007. Т.52. - №5. - С. 31-32.

47. Лихачёва, Т.В. Распространение и эпидемическое проявление клещевого энцефалита и иксодовых клещевых боррелиозов : сравнительный анализ на примере Удмуртии : автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.В. Лихачёва. — Москва: 2004.-21 с.

48. Лобзин, Ю.В. Клинико-лабораторная характеристика клещевого энцефалита в сезон / Ю.В. Лобзин, B.C. Крумгольц, B.C. Антонов и др. // Тез. докл. 6-й Рос.-Итал. науч. конф. 2000 г. СПб. : 2000. - С. 140.

49. Матущеко, Е.В. Совершенствование лабораторной верификации клещевх инфекций в условиях сочетанности природных очагов : автореф. дис. . канд. мед. наук /Е.В. Матущеко. Омск : 2006. - 23 с.

50. Медуницын, Н.В. Основы иммунопрофилактики и иммунотерапии инфекционных болезней / Н.В. Медуницын, В.И. Покровский // Учебное пособие. -М. : ГЭОТАР-Медиа, 2005. с. 213.

51. Мерзенюк, З.А. Лактоферрин и его диагностическая роль при клещевом энцефалите / З.А. Мерзенюк, О.Ф. Лыкова, Т.В. Конышева // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. - №4. - С. 18-19.

52. Миноранская, Н.С. Цитокиновый статус при остром течении боррелиозной инфекции / Н.С. Миноранская, Н.В. Андронова,

53. Е.И. Миноранская и др. // Материалы I Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням, 30 марта 1 апреля, 2009 г. -Москва : 2009 г. - С. 140.

54. Михайлова, О.В. Цитогенетические и функциональные особенности лимфоцитов при клещевом энцефалите, ассоциированном с иксодовым клещевым боррелиозом: автореф. дис. . канд. мед. наук / О.В. Михайлова. Томск, 2003. - 19 с.

55. Моргацкий, Н.В. Возрастная клинико-иммунологическая характеристика клещевого энцефалита у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.В. Моргацкий Санкт-Петербург, 2006. - 22 с.

56. Надеждина, М.В. Клиника острых и хронических форм клещевого энцефалита, оптимизация лечения в остром» периоде : автореф. дис. . д-ра мед. наук / М.В. Надеждина. Москва : 2001. — 40 с.

57. Образцова, Р.Г. Патоморфоз острого клещевого энцефалита на Среднем Урале / Р.Г. Образцова, Л.И. Волкова, Л.И. Дроздова и др. -Екатеринбург : Изд-во УрГСХА, Уральское изд-во, 2008. 228 с.

58. Павленко, Е.В. Характер противовирусного иммунитета к современным дальневосточным штаммам вируса клещевого энцефалита у лиц, привитых против этого заболевания : автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.В. Павленко. Москва : 2008. - 21 с.

59. Петрова, A.B. Клинические и нейрофизиологические исследования острых форм клещевого энцефалита (в Республике Карелия) : автореф. дис. . канд. мед. наук / A.B. Петрова. Петрозаводск, 2009. - 22 с.

60. Платонов, А.Е. Природно-очаговые инфекции в XXI веке в Росси / А.Е. Платонов, JI.C. Карань, С.Б. Гаранина и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2009. - №2. - С. 30-35.

61. Погодина, В.В. Хронический клещевой энцефалит. Этиология, иммунология, патогенез / В.В. Погодина, М.П. Фролова, Б.А. Ерман. -Новосибирск : Наука, 1986. -231 с.

62. Поздеева, О.С. Клинические особенности вирусного клещевого энцефалита у детей на территории Удмуртской республики / О.С. Поздеева, A.B. Чуракова, О.Г. Мохова и др. // Медицина в Кузбассе.-2008.-№5.-С. 118-120.

63. Попов, В.Ф. К клинике клещевого энцефалита в южных районах Кировской области / В.Ф. Попов // Клещевой энцефалит. — Минск, 1965. -С. 332-339.

64. Потурнак, E.H. Коррекция показателей иммунитета у больных клещевым энцефалитом / E.H. Потурнак, А.Ф. Колесникова, Н.П. Толоконская и др. // Инфекционные болезни на рубеже XXI века: Тез. докл. науч.-практ. Конф. 24-26 мая 2000 г. Москва : 2007. - С. 51.

65. Приймяги, JI.C. Иммунорегуляторные Thl- и ТЬ2-цитокины при хронических инфекциях, вызванных вирусами гепатитов В и С / JI.C. Приймяги, В.Т. Тефанова, Т.Г. Тало и др. // Вопросы вирусологии. -2003.-№4.-С. 37-40.

66. Романова, А.Н. Клещевой энцефалит у детей на Южном Урале (по материалами клиники нейроинфекции) / А.Н. Романова, В.Н. Богайчук // Медицина в Кузбассе. 2008. - №5. - С. 126-128.

67. Рыжаенков В.Г. Иммунодиагностика и оценка различных звеньев иммунной системы при клещевом энцефалите : автореф. дис. . канд. мед. наук / В.Г. Рыжаенков Пермь, 2001. - 20 с.

68. Рытикова, Н.С. Каталог: наборы и оборудование для клинической и лабораторной диагностики / Н.С. Рытикова, М.А. Смирнова, Н.В. Уголькова и др. : Группа компаний ВСМ «БиоХимМак», 2007. — 544 с.

69. Рязанцева, Н.В. Нарушения продукции цитокинов мононуклеарами периферической крови при персистенции вируса клещевого энцефалита /

70. H.B. Рязанцева, B.B. Новицкий, А.П. Зима и др. // Журнал неврологии и психиатрии. 2006. - №12. - С. 57-62

71. Симбирцев, A.C. Интерлейкин-2 и рецепторный комплекс интерлейкина-2 в регуляции иммунитета / A.C. Симбирцев // Иммунология. 1998. -№6.-С. 3-8.

72. Слащев, В.В. Неблагоприятные факторы, способные отягощать течение клещевого энцефалита у больных : автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.В. Слащев Новосибирск, 1999. - 18 с.

73. Сорокина, М.Н., Скрипченко, Н.В. Вирусные энцефалиты и менингиты у детей: Руководство для врачей / М.Н. Сорокина, Н:В. Скрипченко. М. : ОАО «Издательство «Медицина», 2004. - 416 с.

74. Субботин, A.B. Хронический клещевой энцефалит и дифференцируемые с ним заболевания1: автореф. дис. . д-ра мед. наук / A.B. Субботин. -Москва, 1992.-26 с.

75. Субботин, A.B. Клиническая характеристика синдрома эндогенной интоксикации при клещевом энцефалите / A.B. Субботин, Н.В. Чебаненко, С.Ф. Зинчук // Журнал неврологии и психиатрии. 2001. - №4. — С. 16-18.

76. Субботин, A.B. Хронический клещевой энцефалит в неврологической практике / A.B. Субботин, В.А. Семенов, Е.Г. Арефьева и др. // Медицина в Кузбассе. 2008. - №5. - С. 149-151.

77. Тер-Багдасарян JI.B. Прогностическое значение иммунологических показателей в ранней дифференциальной диагностике клинических форм клещевого энцефалита : автореф. дис. . канд. мед. наук / JI.B. Тер-Багдасарян Челябинск, 2002. - 22 с.

78. Теслин, A.A. Некоторые аспекты синдрома эндогенной интоксикации при клещевом энцефалите : автореф. дис. . канд. мед. наук / A.A. Теслин — Новосибирск, 2004. 23 с.

79. Тимофеев, A.B. Изучение связи тяжести течения заболевания с концентрацией IL-2 и IL-6 в сыворотках крови больных клещевым энцефалитом / A.B. Тимофеев, Я.Ю. Кондратьева, В.Г. Орловский и др. // Терапевтический архив. — 2002. -№11. С. 22-23.

80. Титов, В.Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие интерлейкина-1, интерлейкина-6 и активность гипоталамо-гипофизарной системы / В.Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика. — 2003. -№12.-С. 3-10.

81. Удинцева, И.Н. Клинико-иммунологическая характеристика клещевого энцефалита / И.Н. Удинцева, O.E. Чечина, Н.Г. Жукова и др. // Медицина в Кузбассе. 2008. - №5. - С. 152-156.

82. Уманский, К.Г. Структура прогредиентных форм клещевого энцефалита / К.Г. Уманский, Е.П. Деконенко // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1983. - Т. LXXXIII. - №8. - С. 11731179.

83. Устинов, О.Ю. Система интерферона при менингеальной форме клещевого энцефалита, влияние иммунотерапии, на динамику клинико-лабораторных показателей : автореф. дис. . канд. мед. наук / О.Ю. Устинова. Москва, 1995. - 26 с.

84. Утенкова, Е.О. Неблагоприятные исходы клещевого энцефалита в Кировской области / Е.О. Утенкова // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2008. №6. - С. 49-51.

85. Утенкова, Е.О. Природно-очаговые инфекции в Волго-Вятском регионе : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Е.О. Утенкова. Омск, 2009. — 37 с.

86. Федчук, Т.Н. Клинико-неврологическая характеристика неочаговых форм клещевого энцефалита и микст-инфекции в Удмуртской республике : автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.Н. Федчук Пермь, 2008. - 24 с.

87. Фрейдлин, И.С. Иммунная система и ее дефекты / И.С. Фрейдлин. — СПб. : НТФФ "Полисан", 1998. 113 с.

88. Холмогорова, Г.Н. Проблема клещевого энцефалита в Бурятии / Г.Н. Холмогорова, Ю.Б. Цыремпилов // Материалы всероссийской научной конференции «Клинические перспективы в инфектологии». — Санкт-Петербург : 2001. С. 208-209.

89. Черешнев, В.А. Иммунология воспаления: роль цитокинов. / В.А. Черешнев, Е.Ю. Гусев // Медицинская иммунология. 2001. - Т. 3. -№3. - С. 361-368.

90. Черницына, JI.O. Клинико-иммунологический анализ клещевого энцефалита у городского населения Западной Сибири : дис. . канд. мед. наук / J1.0. Черницына. Новосибирск, 1990. - 267 с.

91. Шаповал, А.Н. Клещевой энцефаломиелит / А.Н. Шаповал. JI. : Медицина, 1980.-253 с.

92. Шафикова, Э.Р. Клинико-эпидемиологические аспекты клещевого энцефалита на территории Ленинградской области : автореф. дис. . канд. мед. наук / Э.Р. Шафикова СПб., 2002. - 23 с.

93. Щучинова, Л.Д. Эпидемиологический надзор и контроль инфекций, передающихся клещами в Республике Алтай : автореф. дис. . канд. мед. наук / Л.Д. Щучинова. Омск, 2009. - 18 с.

94. Якина, Н.Х. Влияние феномена потепления климата на эпизоотическую активность природных очагов клещевого энцефалита /

95. H.Х. Якина // Тез. докл. Всероссийской науч. конф. Москва, 15-16 ноября 2007 г. Москва : 2007. - С. 144-145.

96. Якушенко, Е.В. Интерлейкин-18 и его роль в иммунном ответе / Е.В. Якушенко, Ю.А. Лопатникова, С.В. Сенников // Медицинская иммунология. 2005. - Т. 7. - №4. - С. 355-364.

97. Abrahams, V.M., Placenta. / V.M. Abrahams,G. Мог 2005. Vol. 26 -P. 540-547.

98. Akita, K. Involvement of caspase-1 and caspase-3 in the production and processing of mature human interleukin 18 in monocytic THP 1 cells / K. Akita, T. Ohtsuki, Y. Nukada // J. Biol. Chem. 1997. - № 272. - P. 595603.

99. Benveniste, E.N. Cytokine actions in the central nervous system / E.N. Benveniste // Cytokine & Growth factor Reviews. 1998. - № 9 (3/4). -P. 259-275.

100. Bormane, A, Lucenko I, Duks A. Et al Vectors of tick-borne diseases and epidemiological situation in Latvia in 1993-2002 / A. Bormane,

101. Lucenko, A. Duks et al. // Internal Journal of Medical Microbiology. -2004. Apr. 293 Suppl 37. P. 36-47.

102. Broker, M. New foci of tick-borne encephalitis virus in Europe: consequences for travellers from abroad / M. Вглокег, D. Gniel // Travel Med. Infect. Dis. 2003. - V. 1,-P. 181-184.

103. Cai, G. IL-10 enchances NK cell proliferation, cytotoxicity and production of IFN-gamma when combined with IL-18 / G. Cai, R.A. Kastelein, C.A. Hunter//Eur. J. Immunol. 1999. - № 29. - P. 2658-65.

104. Conti, B. Cultures of astrocytes and microglia express interleukin 18 / B. Conti, L.C. Park, N.Y. Calingasan // Brain Res. Mol. Brain Res. 1999. - № 67. - P.46-52.

105. Demeure, C.E. CD47 engagement inhibits cytokine production and maturation of human dendritic cells / C.E. Demeure, H. Tanaka, V. Mateo et. al. // J. Immunol. 2000. - № 164. - P.2193-9.

106. Donoso Mantke, O. Analysis of the surveillance situation for viral encephalitis and meningitis in Europe / O. Donoso Mantke, A. Vaheri, H. Ambrose // Euro Surveill. 2008. - 13(3).

107. Fialovâ, A. Ixodes ricinus tick saliva modulates tick-borne encephalitis virus infection of dendritic cells / A. Fialovâ, Z. Cimburek, G. Iezz, J. Kopecky // Microbes and Infection. Volume 12. - Issue 7. - July 2010. - P. 580-585.

108. Fomsgaard, A. First identification of tick-borne encephalitis in Denmark outside of Bornholm, august 2009 / A. Fomsgaard C.B. Christiansen, R. B0dker // Eurosurveillance. September 2009. Volume 14. - Issue 36.

109. Gilbert, L. Altitudinal patterns of tick and host abundance: a potential role for climate change in regulating tick-borne diseases? / L. Gilbert // Oecologia. 2010 Jan. - № 162(1). P. 217-25.

110. Griffin, D.E. Immune response to RNA-virus infection of the CNS / D.E. Griffin // Nat Rev Immunol. 2003. -№ 3(6). P. 493-502.

111. Grygorchuk, S. Tick-borne encephalitis in north-easten Poland in 19972001: a retrospective stydy / S. Grygorchuk, D. Mierzynska, A. Zdrodowska et al. // Scand. J Infect Dis. 2002. - № 34(12). P. 904-909.

112. Günther, G. Tick-borne encephalopathies: epidemiology, diagnosis, treatment and prevention. / G. Günther, M. Haglund // CNS Drugs. — 2005. -19(12). P. 1009-32.

113. Gustaw, K. Chronic fatigue syndrome following tick-borne diseases / K. Guztaw // Neurol Neurochir Pol. 2003 Nov-Dec. - № 37(6). P. 1211-1221.

114. Hashimoto, W. Natural killer, but not natural killer T, cells play a necessary role in the promotion of an innate antitumor response induced by IL-18 / W. Hashimoto, F. Tanaka, P.D. Robbins et. al. // Int.J. Cancer. 2003. -Vol. 103.-P.1508-13.

115. Heinz, F.X. Tick-borne encephalitis: rounding out the picture / F.X. Heinz // Eurosurveillance. 24 April 2008. - Volume 13. - Issue 17.

116. Heinzmann, A. Association study of polymorphisms within interleukin-18 in juvenile idiopathic arthritis and bronchial astma / A. Heinzmann, K. Gerhold,1 K. Ganter, et. al. // Allergy. 2004.- Vol. 59. - P.845-9.

117. Higa, S. Association between interleukin-18 gene polymorphism 105A/C and asthma / S. Higa, T. Hirano, M. Mayumi et. al. // Clin. Exp. Allergy. -2003.-Vol. 33.-P. 1097-102.

118. Ide, A. Association between IL-18 gene promoter polymorphism and CTLA-4 gene 49A/G polymorphism in lapanese patients with type 1 diabetes /

119. A. Ide, E. Kawasaki, N. Abiru et. al. // J. Autoimmun. 2004.- Vol. 22.- P. 73-8.

120. Johan, F. et. al. // Scand. J. Infect. Dis. 2006. - № 9. - P. 800-804:

121. Kaiser, R. Follow — up and prognosis: of early summer meningoencephalitis / R. Kaiser, FI. Vollmer, K. Achmidtke et. al. •// Nervenarzt. 1997 Apr. - № 68(4). - P. 324-330.

122. Kaiser, R. TBE in Germany and clinical course of the disease / K. Kaiser // Int. J. Med.Micribiol. 2002 Jun. - № 33. - P. 58-61.

123. Kashiwamura, S. Roles of interleukin-18 in tissue destriction and compensatory reactions / S. Kashiwamura, II. Ueda, II. Okamura // J; Immunother. 2002. - Vol. 25, Suppl.l. - P. 5-11.

124. Kondrusik, M. Interferon gamma concentration in the cerebrospinal fluid of patients with tick-borne encephalitis / Mi Kondrusik, J. Zajkowska, S. Pancewicz et ai:. // Neurol neurochir Pol. Mar-Apr 2005. № 39(2). - P. 109-113.

125. Korenberg, E.I: Recent epidemiology of tick-borne encephalitis: an effect of climate change / E.I. Korenberg // Advances, in Virus Research. — ;2009. Vol. 74. - Burlinhton, Academic Press. - P. 123-144.

126. Krech, T: TBE foci in Switerland / T. Krcch // Internal; Journal of Medical Microbiology. 2002 Jun. 291 - № 33. - P. 30-33.

127. Luccnko, I. Tickborne encephalitis in Latvia / I. Lucenko, l. Jánsone, I. Velicko, E. Pújate // Eurosurveillance. June 2004- Volume 8. - Issue 26, 24.

128. McDaniel, O.D. IL-18 gene polymorphism and expression correlates with coronary vasculopathy following transplantation / O.D. McDaniel, S. Yamout, G. Aru G. ct. al. // Hum. Immunol: 2003. - Vol. 64.- P. 10:

129. Merendino, R.A. Relationship between IL-18 and sICAM-1; serum levels in patients affectedf by coeliac disease: preliminary considerations / R.A. Merendino, G. Di Pasquale, G.C. Sturniolo et. al. // Immunol. Lett. -2003. Vol. 85. - P. 257-60.

130. Misic-Majerus, L. Hepatitis caused by tick-borne meningoencephalitis virus / L. Misic-Majerus, N. Bujic, V. Madaric et. al. // Acta Med Croatica. -2005. № 59(4) - P. 347-352.

131. Mosman, T. The expanding universe of T-cell subsets: Thl, Th2 and more / T. Mosman, S. Sad // Immunol. Today. 1996. - Vol. 17. - № 3 - P. 138-146.

132. Niedrig, Mi Quality control assessment for the serological diagnosis of tick borne encephalitis virus infections / M. Niedrig, T. Avsic, S.W. Aberle et al. // J Clin Virol. 2007. - 38(3). P. 260-4.

133. Pavlidou, V. Epidemiological study of tick-borne encephalitis vims in Northern Greece / V. Pavlidou, S. Geroy, E. Diza et al. // Vector-Borne Zoonotic Dis. 2007. - 7(4) - P. 611-5.

134. Poponnikova, T.V. Specific Clinical and Epidemiological features of tick-borne encephalitis in Western Siberia / T.V. Poponnikova // J. of Med. Microbiol. 2006. - V. 296(S1). - P. 59 - 62.

135. Sarah, E. Randolph Tick-borne encephalitis incidence in* Central and Eastern Europe: consequences of political transition / E. Sarah // Microbes and Infection. March 2008. - Volume 10. - Issue 3. - Pages 209-216.

136. Schwaiger, K. Epidemiology of emerging and resurging vector-borne diseases with special attention to climate change in Germany (review) / K. Schwaiger, J. Bauer // Berl Munch Tierarztl Wochenschr. 2009 May-Jun. -№ 122(5-6).-P. 141-60.

137. Senior, K. Vector-borne diseases threaten Europe / K. Senior // Lancet Infect Dis. 2008 Sep. - № 8(9) P. 531-532.

138. Skarphedinsson, S. Survey of tickborne infections in Denmark / S. Skarphedinsson, P.M. Jensen, K. Kristiansen // Emerg Infect Dis. 2005. -11(7). P. 1055-61.

139. Stefanoff, P. Epidemiology of tick-borne diseases in Poland / P. Stefanoff, M. Rosinska, A. Zielinski // Przeglad Epidemiologiczny. 2006. -№60(1).-P. 151-159.

140. Suss, J. TBE incidence versus virus prevalence and increased prevalence of the TBE virus in Ixodes ricinus from humans / J. Snuss,C. Klaus,R. Diller et al. // Int. J'. Med. Microbiol; 2006. - V. 296(S2). - P. 63-68.

141. Suss. J. et. al. // Int. J. Med. Microbiol. 2004. - № 37. - P. 69-79.