Мембранотропные и антиоксидантные свойства флавоноидов и их комплексов с катионами железа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат наук Ягольник, Елена Андреевна

• Ягольник, Елена Андреевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Ягольник, Елена Андреевна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ЧАСТЬ I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Флавоноиды - представители растительных полифенольных соединений

Классификация флавоноидов

Распространение флавоноидов

Физико-химические свойства флавоноидов

Антиоксидантные свойства флавоноидов

Флавоноиды, исследуемые в работе

Кверцетин и рутин

Морин

Катехин

Таксифолин (дигидрокверцетин)

Флоретин

Взаимодействие флавоноидов с фосфолипидным бислоем

Проникновение флавоноидов через мембраны эпителия кишечника

Доставка флавоноидов к липидным рафтам

Липидные рафты и кавеолы

Влияние флавоноидов на рафты и кавеолы

Свойства металлокомплексов флавоноидов

Биологические и медицинские аспекты

Физические и химические свойства металлокомплексов флавоноидов

ЧАСТЬ И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Определение коэффициента распределения флавоноидов и их

металлокомплексов в системе октанол/вода

Приготовление липосом

Определение размеров липидных агрегатов

Анализ обмена липидов между липосомами

Спектральные измерения

Спектрофотометрическое определение стехиометрии комплексов

флавоноидов с Fe2+, Fe3+

Метод изомолярных серий (метод Остромысленского-Жоба)

Метод молярных отношений (метод "насыщения")

Измерение светорассеяния

Электронная микроскопия замораживания-скалывания

Измерение антирадикальной активности флавоноидов и их комплексов

с катионами железа по восстановлению ДФПГ в липосомах

Определение концентрации веществ, реагирующих с 2-тиобарбитуровой

кислотой

Микрокалориметрическое исследование

Статистическая обработка данных

ЧАСТЬ III. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Характеристика комплексов флавоноидов с ионами

FeZT, FeJT

Липофильность комплексов

Определение липофильности комплексов флавоноидов с железом в системе

вода/октанол

Молекулярное моделирование

Экспериментальное определение липофильности комплексов кверцетин-

Fe и таксифолин-Fe

Экспериментальное определение стехиометрии

Комплексы кверцетин-

Fe2+

Комплексы кверцетин- Fe3+

Исследование действия индивидуальных флавоноидов на

термодинамические параметры фосфолипидов

Фазовые переходы фосфатидилхолина (DMPC)

Фазовые переходы фосфатидилэтаноламина (POPE)

Исследование влияние комплексов флавоноид-железо на термодинамические параметры фазовых переходов липидов

Комплекс кверцетин-Ре2+

Комплекс кверцетин-Ре3+

Исследование антиоксидантных свойств комплексов кверцетин-Fe3"1"

Действие на перекисное окисление липидов (определение продуктов

окисления липидов, реагирующихся с ТБК)

Исследование антирадикальной активности

Исследование влияния на физико-химические свойства суспензии липосом

в присутствии флавоноидов и их металлокомплексов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФК - активные формы кислорода

ПОЛ - перекисное окисление липидов

АОА - антиоксидантная активность

С - катехин

ЕС - епикатехин

EGC - эпигаллокатехин

CG - катехингаллат

ECG - эпикатехингаллат

GCG - галлокатехингаллат

EGCG - эпигаллокатехингаллат

БСА - бычий сывороточный альбумин

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ПДХ - полихлориновые дифенилы

DMPC - димиристоил фосфатидилхолин (l,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)

POPE - дипальмитоил фосфатидилэтаноламина (l-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphatidyleethanolamine)

РОРС - пальмитоилолеоил фосфатидилхолин (l-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3- phosphocholine)

NBD-RE - NBD-дипальмитоил-фосфатидилэтаноламина (1,2-dipalmitoyl-sn-

glycero-3 -phosphoethanolamine-N-(7-nitro-2-1,3 -benzoxadiazol-4-yl))

Rh-RE - лиссамин-родамин-В-дипальмитоил-фосфатидилэтаноламина

(lissamine rhodamine В l,2-dihexadecanoyl-s«-glycero-3-phosphoethanolamine)

TEMPOL - 4-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил бензоат (4-

hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1 -oxyl benzoate)

ТХУ - трихлоруксусная кислота

ТБК - тиобарбитуровая кислота

МДА - малоновый диальдегид

ДФПГ - 2,2-дифенил-1 -пикрилгидразил

ДМСО - диметилсульфоксид

ЭПР - электронный парамагнитный резонанс

ДСК - дифференциальная сканирующая калориметрия

FRET - величина резонансного переноса энергии

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Мембранотропные и антиоксидантные свойства флавоноидов и их комплексов с катионами железа»

ВВЕДЕНИЕ

Флавоноиды - класс полифенольных соединений растительного происхождения, относящиеся к разряду вторичных продуктов метаболизма растений и являющиеся одной из наиболее заметных групп веществ, благодаря участию во многих ключевых процессах роста и развития растений (Gould and Lister, 2006). Эти вещества играют большую роль в процессах клеточной сигнализации, могут служить в качестве мессенджеров химических сигналов и участвуют в процессах репродукции растений. Наиболее заметную роль флавоноиды играют в защите растений от различных неблагоприятных факторов окружающей среды - действие ультрафиолета, температурный стресс, повышенные концентрации тяжелых металлов. Одной из наиболее важных функций флавоноидов является их участие в защите растений от окислительного стресса благодаря выраженной антиоксидантной активности (Gould and Lister, 2006).

Разнообразие флавоноидов огромно и достигает в настоящее время 8000 веществ. В клетках животных и человека флавоноиды не синтезируются и их присутствие в тканях полностью зависит от потребления в пищу растительных продуктов.

Интерес к флавоноидам обусловлен перспективой получения синтетических производных этих веществ, обладающих лекарственным действием. На основе флавоноидов возможно создание новых высоко активных лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительной, антиканцерогенной, противовирусной, антипаразитарной или бактерицидной активностью. Создаются и испытываются новые антибиотики, а также агенты, способствующие усилению действия других лекарств, благодаря способности флавоноидов подавлять работу механизмов множественной лекарственной устойчивости. Исследования последних лет показали, что производные некоторых флавоноидов могут успешно использоваться в

лечении различных заболеваний внутренних органов, где эти вещества проявляют большую эффективность, чем известные лекарственные препараты (Ferrazzano et al., 2011; Garcia et al., 2012).

В связи с перспективами использования этих веществ в медицине, сейчас наблюдается значительный рост интереса к исследованию действия флавоноидов на организм человека. За последние два десятилетия число исследований в этой области выросло более чем в 10 раз и составляет около 5000 в год. Описание флавоноидов присутствует в большинстве работ, в которых анализируется химический состав растений традиционной медицины.

Флавоноиды хорошо связывают ионы металлов переменной валентности и образуют с ними комплексы. Поскольку многие металлы, прежде всего, металлы переменной валентности, например, ионы железа и меди, являются инициаторами перекисного окисления и способствуют образованию свободных радикалов, связывание ионов этих металлов является важным вкладом флавоноидов в защиту организма от окислительного стресса (Malesev and Kuntic, 2007; Perron and Brumaghim, 2009).

Высокую антиоксидантную активность на целых клетках из различных органов или на субклеточных фракциях проявляли металлокомплексы рутина, кверцетина, катехина и других флавоноидов (de Souza and de Giovani, 2004; Moridani et al., 2003; Perron and Brumaghim, 2009), что свидетельствует не только о большой общебиологической значимости этих комплексов, но также открывает перспективы их использования в медицине (Grazul and Budzisz, 2009).

Для флавоноидов, также как для многих других биологически-активных веществ, гидрофобность и, соответственно, способность взаимодействовать с биологическими мембранами является одним из необходимых условий проявления фармакологической активности (Hendrich, 2006).

Флавоноиды и другие растительные фенолы являются, по-видимому, наиболее распространенными биологически активными не питательными

компонентами продуктов питания, чая, вин, пива и других напитков, а также специй, эфирных масел, а также многих косметических субстанций. Пути метаболизма фенольных соединений, а также способы проявления их биологической активности еще остаются предметом оживленной дискуссии, ч Несмотря на большое количество исследований, проведенных в

последние годы, все еще не существует ясного представления о механизмах действия этих веществ. Данная область науки находится на стадии накопления фактов, тогда как создание единой теоретической основы, объясняющей действие флавоноидов, остается делом будущего. Цель:

Определить степень липофильности флавоноидов и их комплексов с ионами железа и исследовать мембранотропные и антиоксидантные свойства этих соединений. Задачи:

1. Дать характеристику комплексам флавоноидов с катионами железа, определить их стехиометрию и липофильность.

2. Исследовать действие свободных флавоноидов и их комплексов с катионами железа (II, III) на фазовые переходы фосфолипидов в липосомах.

3. Изучить антиоксидантные свойства свободных флавоноидов и их комплексов с катионами железа (II, III), в том числе:

а) показать антирадикальное действие на стабильный радикал ДФПГ в липидном бислое липосом; ^ б) оценить влияние на перекисное окисление липидов (определение

продуктов окисления липидов по количеству образованного МДА)

4. Исследовать ряд физико-химических свойств липосом в присутствии

ч

флавоноидов и их металлокомплексов.

ЧАСТЬ I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Флавоноиды не способны синтезироваться в животных клетках, поэтому их присутствие в тканях напрямую зависит от потребления растительной пищи. Многочисленные эпидемиологические наблюдения на больших группах населения не выявили явной корреляции между употреблением флавоноидов и предотвращением онкогенных и сердечно - сосудистых заболеваний, тога как в лабораторных экспериментах обнаружен значительный терапевтический потенциал этих веществ (Kyle and Duthie, 2006). Поэтому вопрос о влиянии флавоноидов на здоровье человека до сих пор остается открытым. Кроме того причисление флавоноидов к классу витаминов под названием витамина Р оказалось преждевременным и впоследствии было отклонено (Kuhnau, 1976).

Интерес к флавоноидам обусловлен не только их возможным положительным влиянием на здоровье человека, но также потенциалом использования их синтетических производных в терапевтических целях, например, создание новых, более эффективных, противовоспалительных, противораковых, противовирусных противопаразитных и бактерицидных лекарственных препаратов. Кроме того, флавоноиды и их производные могут усиливать действие других препаратов путем подавления множественной лекарственной устойчивости (Ferrazzano et al., 2011; Garcia et al., 2012). Также следует отметить, что флавоноиды и их химические производные обладают низкой токсичностью и проявляют меньше побочных эффектов, чем их химические аналоги, полученные из других источников. Тем не менее, избыток флавоноидов, как и любых химических веществ, может быть вреден. Однако побочное действие их потребления мало изучено (Ebrahimi and Schluesener, 2012), поэтому следует с осторожностью относиться к большим дозам очищенных флавоноидов, применяемых в качестве биологических добавок (Egert and Rimbach, 2011).

Рис. 1.1. Число исследований флавоиоидов в различные годы по данным PubMed. Поиск производился по ключевому слову "flavonoids" с использованием программы Reference Manager. Рисунок заимствован из монографии с разрешения авторов (Тараховский Ю.С. и др., 2013).

Учитывая перспективы медицинского применения флавоноидов, в последнее время наблюдается значительный рост исследований действия этих веществ на здоровье человека. За последние два десятилетия число исследований в этой области возросло в десятки раз и в настоящее время достигает более 5000 публикаций в год (Рис. 1.1). Это примерно равно числу публикаций в области адресной доставки лекарств и вдвое больше, чем в генной терапии. Как правило, современные исследования лекарственных растений включают в себя тщательный анализ флавоноидов в их составе, как потенциально важных веществ, обладающих лечебными свойствами, и наоборот, терапевтический потенциал растительных средств часто связывают с наличием некоторых флавоноидов. Многочисленные исследования посвящены улучшению терапевтической активности и биодоступности флавоноидов, путем химической модификации и использования наноматериалов. Но, несмотря на обширные исследования флавоноидов, механизмы их действия до сих пор не ясны. На данный момент мы должны признать, что в этой области наука находиться на этапе собирания фактов, в то время как общая теория терапевтического действия флавоноидов остается делом будущего.

6000-

1990 1995 2000 2005 2010

Годы

Флавоноиды - представители растительных полифенольных

соединений

Флавоноидами называется группа природных биологически активных соединений в основе которых лежит фенилпропановый скелет, состоящий из С6-Сз-Сб углеродных единиц (Williams, 1995). Основные работы по раскрытию биосинтеза фенольных соединений в растениях были проведены в 60-х годах XX века. Было обнаружено, что ароматическое ядро может образовываться двумя путями. Первый путь, шикиматный, связан с конденсацией фосфоенолпирувата с эритрозо - 4 - фосфатом до образования циклического соединения, и, затем, шикимовой кислоты. Последующие реакции приводят к биосинтезу фенилаланина и тирозина, важных для образования оксикоричных кислот. Заключительная цепочка, прослеженная Нейшем в 1968 году, представляется следующим образом:

фенилаланин —» коричная кислота —» п-кумаровая кислота, кофейная кислота —» феруловая кислота —» синаповая кислота.

Другой механизм образования фенольного кольца осуществляется по ацетатно - малонатному пути. Исходным соединением в нем служит ацетил-3-КоА, содержащий макроэргическую тиоэфирную связь, который образуется при окислительнои декарбоксилированиипирувата. Три молекулы ацетил- и малонил-S-KoA, конденсируясь, образуют кольцо А в структуре флавоноида (Geissman, 1963; Grisebach, 1967). Одновременное присоединение КоА-активированной оксикоричной приводит к образованию общего предшественника флавоноидов - тетраоксихалкона.

Таким образом, структура флавоноидного соединения формируется двумя путями, из которых кольцо А образуется по ацетатно - малонатному пути, а кольцо В и трехуглеродный фрагмент гетероцикла - по шикиматному пути.

Первое бензольное кольцо, конденсированное в большинстве классов с кислородосодержащим гетероциклом С или непосредственно прилежащее к карбонильной группе пропанового фрагмента, как в халконах, обозначают

буквой "А", а боковой фенильный заместитель - буквой "В" латинского алфавита. Исходя из такого обозначения, порядок нумерации в гетероциклических флавоноидах начинается с гетероатома с переходом на кольцо А, а в кольце В порядок нумерации автономный и начинается с углерода, связанного с остальной частью молекулы (Коноплева М.М., 1983). Большинство флавоноидов можно рассматривать как производные хромона (бензо-у-пирон) (Костюк В.А. и Потапович А.И., 2004).

3'

5'

Флавоноиды Изофлавоноиды

Под термином флавоноиды, от лат. "/1ауш" - желтый, так как первые выделенные из растений флавоноиды имели желтую окраску. Позднее установлено, что многие из них бесцветны, объединены в различные соединения, генетически связанные друг с другом, но обладающие различным фармакологическим действием (Яковлев Г.П., Блинова К.Ф., 2004).

Флавоноидные соединения встречаются в растениях в виде производных. Сама незамещенная базовая структура - исключительная редкость, например, флавон примулетин из мучнистых выделений листьев примулы. Наиболее характерной функциональной группой является гидроксильная, сочетание которой с бензольным кольцом и определяет их принадлежность к полифенолам (Рис. 1.2).

,ад

Первое упоминание о флавоноидах относиться к тридцатым годам прошлого столетия, когда в 1936 году Сент-Дьёрдьи обнаружил их

фармакологические эффекты и установил их полифенольную структуру.

□ Оксогруппа =0 О Гликозилоксильная группа -Овид

их

Эйд - остаток глюкозы, галактозы,

рамнозы, арабинозы и др. Рис. 1.2. Типичные модели замещения.

За свои работы по биологическому окислению Сент-Дьёрдьи в 1937 году был удостоен Нобелевской премии.

Систематическое изучение строения природных флавоноидов многие годы проводили польские химики. Большую работу по изучению антоцианов провел Вилынтеттер. Исследованиями катехинов занимались А. Л. Курсанов, М. Н. Запрометов, К. Фрейденберг и др. (Запрометов М.Н., 1964; Запрометов М.Н., 1973; Запрометов М.Н., 1993). Интерес к флавоноидным соединениям особенно возрос в 40-е годы нашего столетия: флавоноиды привлекают внимание ученых разносторонней биологической активностью и чрезвычайно низкой токсичностью. К настоящему времени установлена структура и описаны физико-химические характеристики более 7500 природных флавоноидов (Сгсшег е1 а1., 2009).

Общепринято деление флавоноидов на 10 подгрупп. Эти основные классы обозначены в зависимости от степени окисления входящего в состав молекулы флавонидов трехуглеродного фрагмента:

1. Лейкоантоцианидины (сюда относятся флаван-3,4-диолы)

2. Катехины (производные флавана - лейкоантоцианы и катехины, а так же флаван-3-олы)

3. Дигидрохалконы

Классификация флавоноидов

4. Халконы

5. Флаваноны (а так же производные флавона - флаванонолы, флаваноны, флавонолы и флавоны)

6. Антоцианы и антоцианидины

7. Ауроны

8. Флавоны и изофлавоны

9. Флавононолы

10. Флавонолы

Но существует и другая классификация в зависимости от гидроксилирования пропанового скелета Св-Сз-Св , положения фенильного радикала и величины гетероцикла:

I. Собственно флавоноиды (эуфлавоноиды) с боковым фенильным радикалом у С2. К этой подгруппе относяться:

1. Производные флавана (2 фенилхромана): ф лаван, катехин,

лейкоантоцианидин,антоцианидин.

2. Производные флавона (2 фенилхромона): флавон, флавонол, флавонон, флавононол.

3. Флавоноиды с раскрытым пироновым кольцом: халкон, дигидрохалкон.

4. Ауроны.

II. Изофлавоноиды с фенильным радикалом у С3: изофлаван, изофлавон, изофлаванон и др.

III. Неофлавоноиды с фенильным радикалом у С4: 4-бензокумарин, 4-бензохроман (неофлаван).

IV. Бифлавоноиды - димерные соединения, состоящие из связанных С-С связью флавононов, флавононов: бифлавон.

Распространение флавоноидов

Флавоноиды широко распространены в растительном мире. Особенно богаты флавоноидами высшие растения, относящиеся к семействам розоцветных, бобовых, гречишных, астровых и других. Более часто флавоноиды встречаются в тропических и альпийских растениях. Они были обнаружены и у низших растений: зеленых водорослей, споровых, хвощях. Чаще всего флавоноиды получают из надземных органов растений: цветков, листьев, плодов; значительно меньше их в стеблях и подземных органах. Наиболее богаты ими молодые цветки, незрелые плоды. Локализуются в клеточном соке в растворенном виде. Содержание флавоноидов в растениях различно: в среднем 0,5-5%, иногда достигает 20%.(3апрометов М.Н, 1993; Семенов A.A., 2000).

В растениях флавоноидные соединения, кроме катехинов и лейкоантоцианов, сравнительно редко встречаются в свободном состоянии. Подавляющее большинство их представлено в виде разнообразных гликозидов (Коноплева М.М., 1983). Многообразие флавоноидных гликозидов обусловлено значительным набором Сахаров и возможностями присоединения их в ряде положений, а также тем, что сахара могут иметь различную величину окисных циклов, конфигурацию гликозидных связей порядок сочетаний между ними. Причём такие сложные смеси часто встречаются в одном и том же растительном материале.

В качестве углеводной части могут быть moho-, ди- и трисахариды. Моносахаридами являются обычные для растений сахара: D-глюкоза, D-галактоза, D-ксилоза, L-рамноза и др. В некоторых случаях встречаются специфические дисахариды: рутиноза (рамноза и глюкоза), софороза (2 молекулы глюкозы).

Все известные флавоноидные гликозиды разделяются на следующие группы (Коноплева М.М., 1983). Основную группу флавоноидов составляют О-гликозиды, в которых сахара связаны с агликоном полуацетальной связью через атом кислорода. О-гликозиды в зависимости от количества Сахаров,

положения и порядка присоединения делятся на моногликозиды, биозиды, дигликозиды и смешанные гликозиды. Вторую группу составляют С-гликозиды или гликофлавоноиды, которые можно подразделить на С-моногликозиды, С-дигликозиды, С-О-дигликозиды, С-О-биозиды. В гликофлавоноидах углеводные заместители связаны с агликоном через углеродный атом в 6 или 8-м положении. К третьей группе флавоноидных гликозидов относятся так называемые комплексные соединения. Они представляют собой ацилированные гликозиды различных групп и в зависимости от положения ацильного заместителя делятся на гликозиды депсиноидного типа и гликозиды со сложноэфирной связью в сахарных заместителях. Из кислот, выделенных из комплексных гликозидов, идентифицированы бензойная, п-оксибензойная, кофейная, уксусная, пропионовая, п-оксикоричная и другие кислоты (Теселкин Ю.О. и др., 1997).

Физико-химические свойства флавоноидов

Флавоноиды являются кристаллическими веществами с определенной температурой плавления, без запаха, имеющие жёлтый цвет (флавоны, флавонолы, халконы и др.), бесцветные (изофлавоны, катехины, флаваноны и др.), а также окрашенные в красный или синий цвет в зависимости от рН среды (антоцианы). В кислой среде они имеют красный цвет (соли катионов), в щелочной - синий (соли анионов) (Коноплева М.М., 1983).

Агликоны флавоноидов, как правило, растворимы в ацетоне, спиртах, органических растворителях и нерастворимы в воде. Гликозиды плохо растворимы в воде, за исключением гликозидов, имеющих в своей молекуле более трёх остатков сахара, не растворимы в органических растворителях (эфире и хлороформе).

Флавоноидные гликозиды обладают оптической активностью, для них характерна способность к кислотному и ферментативному гидролизу. Скорость гидролиза и условия его проведения различны для различных групп флавоноидов.

О-гликозиды при действии разбавленных минеральных кислот и ферментов легко гидролизуются до агликона и углеводного остатка. С-гликозиды с трудом расщепляются под действием концентрированных кислот (НС1 или СН3СООН) или их смесей при длительном нагревании (Коноплева М.М., 1983).

Под влиянием света и щелочей легко окисляются, изомеризуются, разрушаются. При нагревании до температуры 200°С эти соединения возгоняются, а при более высокой температуре разрушаются (Коноплева М.М., 1983).

Антиоксидантные свойства флавоноидов

Одной из особенностей биологического действия флавоноидов является чрезвычайно широкий спектр потенциальных мишеней, на которые они могут воздействовать в организме. Вместе с тем, и каждый конкретный флавоноид способен воздействовать на множество структурных и функциональных систем клетки и организма в целом. Необычно широкий спектр биологической активности флавоноидов реализуется посредством различных молекулярных механизмов (М1сШ1е1:оп, Дг., ег а1, 2000), которые можно разделить на две группы: специфические и неспецифические. К первой группе следует отнести механизмы биологического действия, обусловленные специфическим взаимодействием с активными центрами ферментов или с различными рецепторами. Связывание флавоноидов с ферментами может происходить и вне активного центра, приводя к таким изменениям в пространственной геометрии белковых молекул, которые сильно затрудняют или даже делают невозможным их специфичное взаимодействие с субстратом. Во многих случаях взаимодействие флавоноидов, особенно катехинов и танинов, с белками ведет к преципитации белка вследствие образования практически нерастворимых в воде комплексов.

Флавоноиды в силу своей химической природы являются восстанавливающими агентами и вместе с другими природными восстанавливающими агентами, такими, как витамин С, витамин Е и каротиноиды, способны предохранять человеческий организм от оксидативного стресса.

Антиоксидантного действия полифенольных соединений обусловлено двумя основными механизмами: антирадикальным и превентивным. В первом случае антиоксиданты перехватывают инициирующие радикалы (главным образом анион-радикал кислорода и гидроксильный радикал), ингибируя стадию инициирования цепного процесса, или прерывают уже начавшийся цепной процесс, взаимодействуя с алкилперекисными радикалами (прерывающие цепь антиоксиданты). Превентивное действие антиоксидантов обусловлено их способностью ингибировать процессы, ведущие к появлению инициирующих радикалов (Кх^уик, V. А., 2007). В случае растительных фенолов, превентивное действие может быть следствием их способности связывать (хелатировать) ионы металлов переменной валентности, играющими ключевую роль в продукции инициирующих радикалов, разлагать перекись водорода и органические пероксиды, ингибировать прооксидантные ферменты (МдёсПеШп, .Гг. е1 а1, 2000; Afanas'ev I. В. е1 а1, 1989; Когкта Ь. в. е1 а1, 2008). В настоящее время многие лечебные и биологические эффекты растительных полифенолов связывают с их антирадикальными и металл-хелатирующими свойствами (\¥!11сох ег а1, 2004; 8ооЬгайее е1 а1, 2005).

Наиболее изученным процессом с участием активных форм кислорода (АФК) является свободнорадикальное и пероксидное окисление липидов (ПОЛ). Особую значимость имеют липиды мембранного аппарата клетки. Мишенью для атаки со стороны АФК являются структурные фрагменты ненасыщенных высших жирных кислот в фосфолипидах. При атаке самым активным гидроксильным радикалом НО* молекулы липида ЬН происходит гомолитический разрыв С-Н связи в аллильном положении, а образующийся

аллил-радикал L* мгновенно реагирует с находящимся в среде окисления молекулярным кислородом с образованием липидпероксильного радикала LOO*. С этого момента начинается цепной каскад реакций пероксидации липидов.

LH + НО* Н20 + L* V +02 LOO* LOO' +LH —> LOOH + L* Липидные пероксиды LOOH - неустойчивые соединения и могут спонтанно или при участии ионов металлов переменной валентности разлагаться с образованием липидоксильных радикалов LO", способных инициировать дальнейшее окисление липидного субстрата. Такой лавинообразный процесс ПОЛ представляет собой опасность разрушения мембранных структур.

В человеческом организме эволюционно развиты антиоксидантные системы защиты (Меныцикова Е.Б. и др., 2006), но иногда вследствие неполной эффективности эндогенных защитных систем и воздействия физиопатологических ситуаций (УФ-радиация, загрязнения атмосферы, табачный дым и др.), когда АФК продуцируются в избытке, возникает необходимость в дополнительном введении в организм антиоксидантов для уменьшения кумулятивных эффектов от оксидантных повреждений.

Установление механизма антиоксидантного действия флавоноидов in vivo является ключевой проблемой на протяжении ряда последних лет. К настоящему моменту сформировалась гипотеза о том, что флавоноиды либо улавливают образовавшиеся свободные радикалы, либо подавляют их образование за счет непосредственного ингибирования энзимов или хелатирования переходных металлов, включенных в процесс их ферментативного продуцирования. При этом может происходить интегрирование этих путей.

Ме""1'

Рис. 1.3. Возможные сайты хелатирования ионов металла.

Структура флавоноидов обеспечивает ещё одно важное свойство, заключающееся в способности к образованию хелатных (клешневидных) соединений с металлами.

"" * Сайты связывания ионов

металлов - это пирокатехиновая группировка в кольце В и сочетание 4-оксо- с 3-гидрокси-, а также 4-оксо- с 5-гидроксигруппами (Рис. 1.3).

Ионы железа и меди могут потенцировать образование АФК, например, высокоагрессивного

гидроксильного радикала НО* (реакция Фентон): Н202 + Ре2+(Си+) НО* + НО" + Ре3+(Си2+) Очевидно, что связывание флавоноидами ионов железа или меди может существенно снижать скорость протекания свободнорадикальных процессов. Для связывания ионов металлов важно наличие в молекулах дигидроксильной структуры В В-кольце (предпочтительна катехоловая структура с ОН-группами в 3'- и 4/-положениях), а также кетогруппы в положении 4 совместно с 3- или 5-гидроксилом (Запрометов М.Н., 1973). Такие структуры имеют молекулы флавонолов (мирицетин, кверцетин, рутин и др.), флавонов (гиполактин, лютеолин, ориентин и др.), дигидрофлавонолов (таксифолин, фустин), поэтому хелатирование ионов металлов переменной валентности представляет собой важный механизм антиоксидантного действия в биологических системах природных флавоноидов, обычно представленных в виде сложной композиции разных классов молекул.

Вкладом в механизм антиоксидантного действия флавоноидов может служить также их способность выступать в роли структурных

антиоксидантов. Недавними работами показано, что подобно холестерину и а-токоферолу, исследуемые флавоноиды встраиваются в гидрофобный кор мембран и сильно снижают текучесть мембранных липидов в области встраивания. Такая локализация в сочетании с повышеннной микровязкостью может создавать пространственные затруднения для диффузии свободных радикалов и, как следствие, приводить к замедлению процессов мембранной пероксидации. Не исключено, что именно поэтому флаванонолы (дигидрокверцетин), несмотря на отсутствие двойной связи в кольце С, проявляют в условиях in vivo более высокую АО А по сравнению с соответствующими флавонолами (кверцетин). Причиной такого «обращения» может быть более высокая степень «комплементарности» неплоской конформационной структуры, например, дигидрокверцетина, с конформацией углеродной цепи жирнокислотных фрагментов фосфолипидов (Зенков Н. К. и др., 2001; Меныцикова Е.Б. и др., 2006).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ягольник, Елена Андреевна, 2013 год

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андреева Е.П. Расчёт липофнльности органических соединений на основе структурного сходства и молекулярных физико-химических дескрипторов / Е.П. Андреева, O.A. Раевский // Хим.фарм.журнал. - 2009. - Т. 43, №5. -С. 28-32.

2. Антонов В.Ф., Смирнова Е.Ю., Шевченко Е.В. // Липидные мембраны при фазовых превращениях.М.: Наука. 1992. Гл. 4

3. Берштейн, И.Я. Спектрофотометрический анализ в органической химии, Москва: Химия, 1986. - 200 с.

4. Бурлакова, Е. Б., Ф. В. Алексенко, и Е. М. Молочкина Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте: М, Наука, 1975.

5. Запрометов М.Н. Биохимия катехинов. М.: Наука, 1964. 250 с.

6. Запрометов М.Н. Основы биохимии фенольных соединений. М.: Просвещение, 1973 248 с.

7. Запрометов М.Н. Фенольные соединения. Распространение, метаболизм и функции в растениях. М.: Наука, 1993. 272 с.

8. Зенков Н. К., Ланкин В. 3., Меныцикова Е. Б. Окислительный стресс. МАИК.- 2001. ,343 с.

9. Зинченко, В. П., Ю. А. Ким, Ю. С. Тараховский, и Г. Е. Бронников Биологическая активность водорастворимых наноструктур дигидрокверцетина с циклодекстринами: Биофизика, 2011, v. 56, по. 3, р. 433-438.

Ю.Коноплева М.М., Фармакогнозия: Природные биологическиактивные вещества. Учеб. Пособие, Витебск: ВГМУ, 2002. - 21 с.

11. Костюк В.А. и Потапович А.И. Биорадикалы и биоантиоксиданты: Минск, БГУ, 2004.

12.Кубатиев, А. А., 3. Т. Ядигарова, И. А. Рудько, Н. А. Тюкавкина, и В. А. Быков Диквертин - эффективный ингибитор агрегации тромбоцитов флавоноидной природы: Вопросы биологич. медиц. фармацевтич. химии, 1999, v. N3, р. 47-51.

13. Лаптева, К. И., В. И. Луцкий, и Н. А. Тюкапкина, 1974, Некоторые флавоны и флавонолы ядреной древесины Lar ix dahurica: Химия природных соединений, v. N1, р. 97-98.

14. Марченко 3., Бальцежак М. Методы спектрофотометрии в УФ и видимой областях, М.: БИНОМ. Лаборотория знаний, 2007, 714 с.

15.Меныцикова Е.Б., В. 3. Ланкин, Н. К. Зенкови др. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты, М.: Слово, 2006.- 382 с.

16. Овчинникова О.Ю., Фармакологические свойства нового антиоксидантного комплекса на основе природных флавоноидов. -Волгоград: 2010

17. Плотников, М. Б., О. И. Алиев, М. Ю. Маслов, А. С. Васильев, В. Ю. Андреева, и Н. А. Тюкавкина, 2000, Поиск и изучение средств растительного происхождения, обладающих гемореологической активностью : Тромбоз, гомеостаз и реология, v. N3, р. 32-35.

18. Плотников, М. Б., М. Ю. Маслов, О. И. Алиев, А. С. Васильев, и Н. А. Тюкавкина, 2000, Коррекция гемореологических расстройств при остром инфаркте миокарда у крыс комплексом диквертина и аскорбиновой кислоты: Вопросы биологич.медиц.фармацевтич.химии, v. N2, р. 31-33.

19. Плотников, М. Б., Н. А. Тюкавкина, и Т. М. Плотникова, 2005, Лекарственные препараты на основе диквертина: Томск, Издательство ТГУ.

20. Семенов A.A., Очерк химии природных соединений, Наука. Сибирская издательская фирма РАН, 2000, 664 с.

21. Сторожок Н. М. Биоантиоксиданты и фосфолипиды. Механизм сочетанного действия .Материалы международной конференции «Биоантиоксидант». 16—19 апреля 2002 : тезисы докл. — М.: 2002. — С. 555—557.

22. Тарасова, Е. А., 1999, Применение нового антиоксидантного препарата Диквертина в лечении больных с ишемической болезнью сердца: Практическая фитотерапия, v. N1, р. 37-41.

23. Тараховский Ю.С., Ким Ю.А., Абдрасилов Б.С., Музафаров Е.Н., 2013, Флавоноиды: биохимия, биофизика, медицина: Пущино, Synchrobook.

24. Тараховский, Ю. С., С. М. Кузнецова, Н. А. Васильева, М. А. Егорочкин, и Ю.А. Ким, 2008, Взаимодействие таксифолина (дигидрокверцетина) с мультиламеллярными липосомами из димиристоилфосфатидилхолина: Биофизика, v. 53, no. 1, р. 78-83.

25. Тараховский, Ю. С., И. И. Селезнева, Н. А. Васильева, М. А. Егорочкин, и Ю. А. Ким, 2007, Ускорение фибриллообразования и температурная стабилизация фибрилл коллагена в присутствии таксифолина (дигидрокверцетина): Бюлл.эксп.биол.мед., v. 144, по. 12, р. 640-643.

26. Теселкин Ю.О., Бабенкова И.В., Любицкий О.Б., Клебанов Г.И., Владимиров Ю.А. (1997) Вопр. мед. химии. 43, 87-92.

27. Тюкавкина, Н. А., М. Ф. Шостаковский, и Н. Г. Девятко, 1969, О распределении флавоноидов в древесине сибирской лиственницы: Известия СО АН. Серия биологич.науки., v. 15, по. 3, р. 77-83.

28. Яковлев Г.П., Блинова К.Ф. Лекарственное растительное сырье. Фармакогнозия. Учеб. пособие/ СпецЛит, 2004, 765 с.

29. Afanas'eva, I. В., Е. A. Ostrakhovitch, Е. V. Mikhal'chik, G. A. Ibragimova, and L. G. Korkina, 2001, Enhancement of antioxidant and anti-inflammatory activities of bioflavonoid rutin by complexation with transition metals: Biochem.Pharmacol., v. 61, no. 6, p. 677-684.

30. Afanas'ev,IB, A I Dorozhko, A V Brodskii, V A Kostyuk, A I Potapovitch, 1989, Chelating and free radical scavenging mechanisms of inhibitory action of rutin and quercetin in lipid peroxidation: Biochem.Pharmacol., v. 38, p. 17631769.

31. Ahn, J., H. Lee, S. Kim, J. Park, and T. Ha, 2008, The anti-obesity effect of quercetin is mediated by the AMPK and МАРК signaling pathways: Biochem.Biophys.Res.Commun., v. 373, no. 4, p. 545-549.

32. Andersen, O. S., A. Finkelstein, I. Katz, and A. Cass, 1976, Effect of phloretin on the permeability of thin lipid membranes: J.Gen.Physiol, v. 67, no. 6, p. 749771.

33. Annaba, F., P. Kumar, A. K. Dudeja, S. Saksena, R. K. Gill, and W. A. Alrefai, 2010, Green tea catechin EGCG inhibits ileal apical sodium bile acid transporter ASBT: Am.J.Physiol Gastrointest.Liver Physiol, v. 298, no. 3, p. G467-G473.

34. Aruoma,OI, 2003, Methodological considerations for characterizing potential antioxidant actions of bioactive components in plant foods: Mutat.Res., v. 523524, p. 9-20.

35. Bambakidis, N. C., and K. Onwuzulike, 2012, Sonic Hedgehog signaling and potential therapeutic indications: Vitam.Horm., v. 88, p. 379-394.

36. Barcelo, F., J. S. Perona, J. Prades, S. S. Funari, E. Gomez-Gracia, M. Conde, R. Estruch, and V. Ruiz-Gutierrez, 2009, Mediterranean-style diet effect on the structural properties of the erythrocyte cell membrane of hypertensive patients: the Prevención con Dieta Mediterránea Study: Hypertension, v. 54, no. 5, p. 1143-1150.

37. Bazuine, M., P. J. van den Broek, and J. A. Maassen, 2005, Genistein directly inhibits GLUT4-mediated glucose uptake in 3T3-L1 adipocytes: Biochem.Biophys.Res.Commun., v. 326, no. 2, p. 511-514.

38. Bechinger, B., and J. Seelig, 1991, Interaction of electric dipoles with phospholipid head groups. A H and P NMR study of phloretin and phloretin analogues in phosphatidylcholine membranes: Biochemistry, v. 30, no. 16, p. 3923-3929.

39. Betz, J., M. Bielaszewska, A. Thies, H. U. Humpf, K. Dreisewerd, H. Karch, K. S. Kim, A. W. Friedrich, and J. Muthing, 2011, Shiga toxin glycosphingolipid receptors in microvascular and macro vascular endothelial cells: differential association with membrane lipid raft microdomains: J.Lipid Res., v. 52, no. 4, p. 618-634.

40. Boly, R., T. Gras, T. Lamkami, P. Guissou, D. Serteyn, R. Kiss, and J. Dubois,

2011, Quercetin inhibits a large panel of kinases implicated in cancer cell biology: Int.J.Oncol., v. 38, no. 3, p. 833-842.

41. Boots, A. W., L. C. Wilms, E. L. Swennen, J. C. Kleinjans, A. Bast, and G. R. Haenen, 2008, In vitro and ex vivo anti-inflammatory activity of quercetin in healthy volunteers: Nutrition, v. 24, no. 7-8, p. 703-710.

42. Booyse, F. M., W. Pan, H. E. Grenett, D. A. Parks, V. M. Darley-Usmar, K. M. Bradley, and E. M. Tabengwa, 2007, Mechanism by which alcohol and wine polyphenols affect coronary heart disease risk: Ann.Epidemiol., v. 17, no. 5 Suppl, p. S24-S31.

43. Broer, S., A. Broer, H. P. Schneider, C. Stegen, A. P. Halestrap, and J. W. Deitmer, 1999, Characterization of the high-affinity monocarboxylate transporter MCT2 in Xenopus laevis oocytes: Biochem.J., v. 341 ( Pt 3), p. 529535.

44.Buglino, J. A., and M. D. Resh, 2012, Palmitoylation of Hedgehog proteins: Vitam.Horm., v. 88, p. 229-252.

45.Bulzomi, P., P. Galluzzo, A. Bolli, S. Leone, F. Acconcia, and M. Marino,

2012, The pro-apoptotic effect of quercetin in cancer cell lines requires ERbeta-dependent signals: J.Cell Physiol, v. 227, no. 5, p. 1891-1898.

46. Carpenter, R. L., and H. W. Lo, 2012, Hedgehog pathway and GLI1 isoforms in human cancer: Discov.Med., v. 13, no. 69, p. 105-113.

47. Castro, B. M., R. F. de Almeida, E. Goormaghtigh, A. Fedorov, and M. Prieto, 2011, Organization and dynamics of Fas transmembrane domain in raft membranes and modulation by ceramide: Biophys.J., v. 101, no. 7, p. 16321641.

48. Caturla,N, E Vera-Samper, J Villalain, C R Mateo, V Micol, 2003, The relationship between the antioxidant and the antibacterial properties of galloylated catechins and the structure of phospholipid model membranes: Free Radic.Biol.Med., v. 34, p. 648-662.

49. Chappe, F., M E Loewen, J W Hanrahan, and V Chappe, 2008, Vasoactive intestinal peptide increases cystic fibrosis transmembrane conductance regulator levels in the apical membrane of Calu-3 cells through a protein kinase C-dependent mechanism: J.Pharmacol.Exp.Ther, v. 327, p. 226-238.

50. Chen,C, G E Hennig, D J McCann, J E Manautou, 2000, Effects of clofibrate and indocyanine green on the hepatobiliary disposition of acetaminophen and its metabolites in male CD-I mice: Xenobiotica, v. 30, p. 1019-1032.

51. Chen, C. H., H. J. Hsu, Y. J. Huang, and C. J. Lin, 2007, Interaction of flavonoids and intestinal facilitated glucose transporters: Planta Med., v. 73, no. 4, p. 348-354.

52. Chen, W. P., Y. L. Wang, J. L. Tang, P. F. Hu, J. P. Bao, and L. D. Wu, 2012, Morin inhibits interleukin-1 beta-induced nitric oxide and prostaglandin E(2) production in human chondrocytes: Int.Immunopharmacol..

53.Chidlow, J. H., Jr., and W. C. Sessa, 2010, Caveolae, caveolins, and cavins: complex control of cellular signalling and inflammation: Cardiovasc.Res., v. 86, no. 2, p. 219-225.

54. Choi, Y. J., X. Arzuaga, C. T. Kluemper, A. Caraballo, M. Toborek, and B. Hennig, 2010, Quercetin blocks caveolae-dependent pro-inflammatory responses induced by co-planar PCBs: Environ.Int., v. 36, no. 8, p. 931-934.

55.Chou, C. L., and M. A. Knepper, 1989, Inhibition of urea transport in inner medullary collecting duct by phloretin and urea analogues: Am.J.Physiol, v. 257, no. 3 Pt 2, p. F359-F365.

56. Choy, S. W., and S. H. Cheng, 2012, Hedgehog signaling: Vitam.Horm., v. 88, p. 1-23.

57. Cohen, G., Y. Riahi, and S. Sasson, 2011, Lipid peroxidation of polyunsaturated fatty acids in normal and obese adipose tissues: Arch.Physiol Biochem., v. 117, no. 3, p. 131-139.

58. Coleman, D. T., R. Bigelow, and J. A. Cardelli, 2009, Inhibition of fatty acid synthase by luteolin post-transcriptionally down-regulates c-Met expression

independent of proteosomal/lysosomal degradation: Mol.Cancer Ther., v. 8, no. 1, p. 214-224.

59.Crozier, A., I. B. Jaganath, and M. N. Clifford, 2009, Dietary phenolics: chemistry, bioavailability and effects on health: Nat.Prod.Rep., v. 26, no. 8, p. 1001-1043.

60. Cseh, R., and R. Benz, 1999, Interaction of phloretin with lipid monolayers: relationship between structural changes and dipole potential change: Biophys.J., v. 77, no. 3, p. 1477-1488.

61. Cseh, R., M. Hetzer, K. Wolf, J. Kraus, G. Bringmann, and R. Benz, 2000, Interaction of phloretin with membranes: on the mode of action of phloretin at the water-lipid interface: Eur.Biophys.J., v. 29, no. 3, p. 172-183.

62. Curvale, R. A., N. B. Debattista, and N. B. Pappano, 2012, Interaction between 2',4-dihydroxychalcone and the N, f, e conformers of bovine serum albumin: influence of temperature and ionic strength: Protein J., v. 31, no. 4, p. 293-299.

63.Cushnie, T. P., and A. J. Lamb, 2011, Recent advances in understanding the antibacterial properties of flavonoids: Int.J.Antimicrob.Agents.

64. de Souza, R. F., and W. F. De Giovani, 2004, Antioxidant properties of complexes of flavonoids with metal ions: Redox.Rep., v. 9, no. 2, p. 97-104.

65.Dehghan, G., J. E. Dolatabadi, A. Jouyban, K. A. Zeynali, S. M. Ahmadi, and S. Kashanian, 2011, Spectroscopic studies on the interaction of quercetin-terbium(III) complex with calf thymus DNA: DNA Cell Biol., v. 30, no. 3, p. 195-201.

66. Ding, F., J. X. Diao, Y. Sun, and Y. Sun, 2012, Bioevaluation of human serum albumin-hesperidin bioconjugate: insight into protein vector function and conformation: J.Agric.Food Chem., v. 60, no. 29, p. 7218-7228.

67. Duhon, D., R. L. Bigelow, D. T. Coleman, J. J. Steffan, C. Yu, W. Langston, C. G. Kevil, and J. A. Cardelli, 2010, The polyphenol epigallocatechin-3-gallate affects lipid rafts to block activation of the c-Met receptor in prostate cancer cells: Mol.Carcinog., v. 49, no. 8, p. 739-749.

68.Ebrahimi, A., and H. Schluesener, 2012, Natural polyphenols against neurodegenerative disorders: potentials and pitfalls: Ageing Res.Rev., v. 11, no. 2, p. 329-345.

69. Ehrenkranz, J. R., N. G. Lewis, C. R. Kahn, and J. Roth, 2005, Phlorizin: a review: Diabetes Metab Res.Rev., v. 21, no. 1, p. 31-38.

70. Esterbauer H. and Cheeseman K. H.. 1990 - H. Esterbauer and K. H. Cheeseman, "Determination of aldehydic lipid peroxidation products: malonaldehyde and 4-hydroxynonenal," Methods in Enzymology, vol. 186, pp. 407-421, 1990.

71. Fernandez MT, M L Mira, M H Florencio, and K R Jennings, 2002, Iron and copper chelation by flavonoids: an electrospray mass spectrometry study: J.Inorg.Biochem, v. 92, p. 105-111.

72. Fernandez, S. P., N. Karim, K. N. Mewett, M. Chebib, G. A. Johnston, and J. R. Hanrahan, 2012, Flavan-3-ol esters: new agents for exploring modulatory sites on GABA(A) receptors: Br.J.Pharmacol., v. 165, no. 4, p. 965-977.

73. Ferrazzano, G. F., I. Amato, A. Ingenito, A. Zarrelli, G. Pinto, and A. Pollio, 2011, Plant polyphenols and their anti-cariogenic properties: a review: Molecules., v. 16, no. 2, p. 1486-1507.

74.Fessler, M. B., and J. S. Parks, 2011, Intracellular lipid flux and membrane microdomains as organizing principles in inflammatory cell signaling: J.Immunol., v. 187, no. 4, p. 1529-1535.

75. Fitzgerald, M. L., Z. Mujawar, and N. Tamehiro, 2010, ABC transporters, atherosclerosis and inflammation: Atherosclerosis, v. 211, no. 2, p. 361-370.

76. Fossen, T., and O. M. Andersen, 2006, Spectroscopic techniques applied to flavonoids, in OM Andersen and KR Markham eds., Flavonoids. Chemistry, biochemistry and applications.: New York, CRC Press, p. 37-142.

77. Garcia, A., V. Bocanegra-Garcia, J. P. Palma-Nicolas, and G. Rivera, 2012a, Recent advances in antitubercular natural products: Eur.J.Med.Chem., v. 49, p. 1-23.

78. Gee, J. M., M. S. DuPont, A. J. Day, G. W. Plumb, G. Williamson, and I. T. Johnson, 2000, Intestinal transport of quercetin glycosides in rats involves both deglycosylation and interaction with the hexose transport pathway: J.Nutr., v. 130, no. 11, p. 2765-2771.

79. Geissman, 1963 - Geissman TA, 1963, Flavonoid compounds, tannins and related compounds, In: Florkin, M. and Stotz, E.H., (Ed), Pyrrole Pigments, Isoprenoid Compounds and Phenolic Plant Constituents. Elsevier, New York pp 265.

80. Gibellini, L., M. Pinti, M. Nasi, J. P. Montagna, S. De Biasi, E. Roat, L. Bertoncelli, E. L. Cooper, and A. Cossarizza, 2011, Quercetin and cancer chemoprevention: Evid.Based.Complement Alternat.Med., v. 2011, p. 591356.

81. Gong, E. J. et al., 2011, Morin attenuates tau hyperphosphorylation by inhibiting GSK3beta: Neurobiol.Dis., v. 44, no. 2, p. 223-230.

82. Goniotaki, M., S. Hatziantoniou, K. Dimas, M. Wagner, and C. Demetzos, 2004, Encapsulation of naturally occurring flavonoids into liposomes: physicochemical properties and biological activity against human cancer cell lines: J.Pharm.Pharmacol., v. 56, no. 10, p. 1217-1224.

83. Gould, K. S., and C. Lister, 2006, Flavonoid functions in plants, in OM Andesen and KR Markham eds., Flavonids. Chemistry, biochemistry and applications.: Boca Raton, CRC Taylor&Francis Group, p. 397-441.

84. Grazul, M., and E. Budzisz, 2009, Biological activity of metal ions complexes of chromones, coumarins and flavones: Coordin.Chem., v. 83, no. 21-22, p. 363-369.

85. Gregoris,E, R Stevanato, 2010, Correlations between polyphenolic composition and antioxidant activity of Venetian propolis: Food Chem.Toxicol., v. 48, p. 7682.

86. Grisebach,H, W Bilhuber, 1967, [On the biosynthesis of apigenin and chrysoeriol in parsley]: Z.Naturforsch.B, v. 22, p. 746-751.

87. Guo, M., C. Perez, Y. Wei, E. Rapoza, G. Su, F. Bou-Abdallah, and N. D. Chasteen, 2007, Iron-binding properties of plant phenolics and cranberry's bio-effects: Dalton Trans., no. 43, p. 4951-4961.

88. Haas, M. J., and A. D. Mooradian, 2011, Inflammation, high-density lipoprotein and cardiovascular dysfunction: Curr.Opin.Infect.Dis., v. 24, no. 3, p. 265-272.

89. Hartlova, A., L. Cerveny, M. Hubalek, Z. Krocova, and J. Stulik, 2010, Membrane rafts: a potential gateway for bacterial entry into host cells: Microbiol.Immunol., v. 54, no. 4, p. 237-245.

90. Hendrich, A. B., 2006, Flavonoid-membrane interactions: possible consequences for biological effects of some polyphenolic compounds: Acta Pharm.Sinica., v. 27, no. 1, p. 27-40.

91. Hill, M. M. et al., 2008, PTRF-Cavin, a conserved cytoplasmic protein required for caveola formation and function: Cell, v. 132, no. 1, p. 113-124.

92. Honerkamp-Smith, A. R., S. L. Veatch, and S. L. Keller, 2009, An introduction to critical points for biophysicists; observations of compositional heterogeneity in lipid membranes: Biochim.Biophys.Acta, v. 1788, no. 1, p. 53-63.

93. Hu, Y. J., H. L. Yue, X. L. Li, S. S. Zhang, E. Tang, and L. P. Zhang, 2012, Molecular spectroscopic studies on the interaction of morin with bovine serum albumin: J.Photochem.Photobiol.B, v. 112, p. 16-22.

94. Huh,NW, N A Porter, T J Mcintosh, S A Simon, 1996, The interaction of polyphenols with bilayers: conditions for increasing bilayer adhesion: Biophys.J., v. 71, p. 3261-3277.

95. Jennings, M. L., and A. K. Solomon, 1976, Interaction between phloretin and the red blood cell membrane: J.Gen.Physiol, v. 67, p. 381-3.

96. Kajiya, K., S. Kumazawa, and T. Nakayama, 2001, Steric effects on interaction of tea catechins with lipid bilayers: Biosci.Biotechnol.Biochem., v. 65, no. 12, p. 2638-2643.

97.Kamihira, M., H. Nakazawa, A. Kira, Y. Mizutani, M. Nakamura, and T. Nakayama, 2008, Interaction of tea catechins with lipid bilayers investigated by

a quartz-crystal microbalance analysis: Biosci.Biotechnol.Biochem., v. 72, no. 5, p. 1372-1375.

98.Kaneko, M., H. Takimoto, T. Sugiyama, Y. Seki, K. Kawaguchi, and Y. Kumazawa, 2008, Suppressive effects of the flavonoids quercetin and luteolin on the accumulation of lipid rafts after signal transduction via receptors: Immunopharmacol.Immunotoxicol., v. 30, no. 4, p. 867-882.

99. Kao, T. K., Y. C. Ou, S. L. Raung, C. Y. Lai, S. L. Liao, and C. J. Chen, 2010, Inhibition of nitric oxide production by quercetin in endotoxin/cytokine-stimulated microglia: Life Sci., v. 86, no. 9-10, p. 315-321.

100. Karanth, H., and R. S. Murthy, 2007, pH-sensitive liposomes—principle and application in cancer therapy: J.Pharm.Pharmacol., v. 59, no. 4, p. 469-483.

101. Kasvosve,I, J Delanghe, 2002, Total iron binding capacity and transferrin concentration in the assessment of iron status: Clin.Chem.Lab Med., v. 40, p. 1014-1018.

102. Kaur, A. R., U. Kanwar, and S. S. Nath, 2006, Characteristics of glucose transport across the microvillous membranes of human term placenta: Nutr.Hosp., v. 21, no. 1, p. 38-46.

103. Kelleher, F. C., and R. McDermott, 2012, Aberrations and therapeutics involving the developmental pathway Hedgehog in pancreatic cancer: Vitam.Horm., v. 88, p. 355-378.

104. Khokhar, S., and S. G. Magnusdottir, 2002, Total phenol, catechin, and caffeine contents of teas commonly consumed in the United kingdom: J.Agric.Food Chem., v. 50, no. 3, p. 565-570.

105. Kiessling, V., C. Wan, and L. K. Tamm, 2009, Domain coupling in asymmetric lipid bilayers: Biochim.Biophys.Acta, v. 1788, no. 1, p. 64-71.

106. Kim, A., A. Chiu, M. K. Barone, D. Avino, F. Wang, C. I. Coleman, and O. J. Phung, 2011b, Green tea catechins decrease total and low-density lipoprotein cholesterol: a systematic review and meta-analysis: J.Am.Diet.Assoc., v. Ill, no. 11, p. 1720-1729.

107. Kim, Y., W. J. Kim, and E. J. Cha, 201 Id, Quercetin-induced Growth Inhibition in Human Bladder Cancer Cells Is Associated with an Increase in Ca-activated K Channels: Korean J.Physiol Pharmacol., v. 15, no. 5, p. 279-283.

108. Kim, Y. A., Y. S. Tarahovsky, E. A. Yagolnik, S. M. Kuznetsova, and E. N. Muzafarov, 2013, Lipophilicity of flavonoid complexes with iron(II) and their interaction with liposomes: Biochem.Biophys.Res.Commun., v. 431, p. 680685.

109. Kim, Y. J., S. J. Houng, J. H. Kim, Y. R. Kim, H. G. Ji, and S. J. Lee, 2012, Nanoemulsified green tea extract shows improved hypocholesterolemic effects in C57BL/6 mice: J.Nutr.Biochem., v. 23, no. 2, p. 186-191.

110. Kleemann, R., L. Verschuren, M. Morrison, S. Zadelaar, M. J. van Erk, P. Y. Wielinga, and T. Kooistra, 2011, Anti-inflammatory, anti-proliferative and anti-atherosclerotic effects of quercetin in human in vitro and in vivo models: Atherosclerosis, v. 218, no. 1, p. 44-52.

111. Kopacz, M., E. Woznicka, and J. Gruszecka, 2005, Antibacterial activity of morin and its complexes with La(III), Gd(III) and Lu(III) ions: Acta Pol.Pharm., v. 62, no. 1, p. 65-67.

112. Korkina,LG, S Pastore, C De Luca, V A Kostyuk, 2008, Metabolism of plant polyphenols in the skin: beneficial versus deleterious effects: Curr.Drug Metab, v. 9, p. 710-729.

113. Kosinova, P., K. Berka, M. Wykes, M. Otyepka, and P. Trouillas, 2012, Positioning of antioxidant quercetin and its metabolites in lipid bilayer membranes: implication for their lipid-peroxidation inhibition: J.Phys.Chem.B, v. 116, no. 4, p. 1309-1318.

114. Kostyuk, V. A., A. I. Potapovich, T. V. Kostyuk, and M. G. Cherian, 2007, Metal complexes of dietary flavonoids: evaluation of radical scavenger properties and protective activity against oxidative stress in vivo: Cell Mol.Biol., v. 53, no. 1, p. 62-69.

115. Kostyuk, V. A., A. I. Potapovich, E. N. Vladykovskaya, L. G. Korkina, and I. B. Afanas'ev, 2001, Influence of metal ions on flavonoid protection against asbestos-induced cell injury: Arch.Biochem.Biophys., v. 385, no. 1, p. 129-137.

116. Kuhnau, J., 1976, The flavonoids. A class of semi-essential food components: their role in human nutrition: World Rev.Nutr.Diet., v. 24, p. 117-191.

117. Kullenberg, D., L. A. Taylor, M. Schneider, and U. Massing, 2012, Health effects of dietary phospholipids: Lipids Health Dis., v. 11, p. 3.

118. Kyle, J. A. M., and G. G. Duthie, 2006, Flavonoid in food, in OM Andesen and KR Markham eds., Flavonoids. Chemistry, biochemistry and applications : Boca Raton, CRC Taylor & Francis Group, p. 219-262.

119. Landry, A., and R. Xavier, 2006, Isolation and analysis of lipid rafts in cell-cell interactions: Methods Mol.Biol., v. 341, p. 251-282.

120. Larsen, C. A., R. H. Dashwood, and W. H. Bisson, 2010, Tea catechins as inhibitors of receptor tyrosine kinases: mechanistic insights and human relevance: Pharmacol.Res., v. 62, no. 6, p. 457-464.

121. Levental, I., D. Lingwood, M. Grzybek, U. Coskun, and K. Simons, 2010, Palmitoylation regulates raft affinity for the majority of integral raft proteins: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A, v. 107, no. 51, p. 22050-22054.

122. Li, T. R., Z. Y. Yang, B. D. Wang, and D. D. Qin, 2008, Synthesis, characterization, antioxidant activity and DNA-binding studies of two rare earth(III) complexes with naringenin-2-hydroxy benzoyl hydrazone ligand: Eur.J.Med.Chem., v. 43, no. 8, p. 1688-1695.

123. Li, X. C., C. Liu, L. X. Yang, and R. Y. Chen, 2011, Phenolic compounds from the aqueous extract of Acacia catechu: J.Asian Nat.Prod.Res., v. 13, no. 9, p. 826-830.

124. Li, Y., Z. Y. Yang, and M. F. Wang, 2009, Synthesis, characterization, DNA binding properties and antioxidant activity of Ln(III) complexes with hesperetin-4-one-(benzoyl) hydrazone: Eur.J.Med.Chem., v. 44, no. 11, p. 4585-4595.

125. Londono-Londono,J, V R Lima, C Jaramillo, T Creczynski-Pasa, 2010, Hesperidin and hesperetin membrane interaction: understanding the role of 7-O-glycoside moiety in flavonoids: Arch.Biochem.Biophys., v. 499, p. 6-16.

126. MacDonald, R. C., R. I. MacDonald, B. P. Menco, K. Takeshita, N. K. Subbarao, and L. R. Hu, 1991, Small-volume extrusion apparatus for preparation of large, unilamellar vesicles: Biochim.Biophys.Acta, v. 1061, no. 2, p. 297-303.

127. Malesev, D. M., and V. Kuntic, 2007, Investigation of metal-flavonoid chelates and the determination of flavonoids via metal-flavonoid complexing reactions: J.Serb.Chem.Soc., v. 72, no. 10, p. 921-939.

128. Manach, C., A. Scalbert, C. Morand, C. Remesy, and L. Jimenez, 2004, Polyphenols: food sources and bioavailability: Am.J.Clin.Nutr., v. 79, no. 5, p. 727-747.

129. Manach, C., G. Williamson, C. Morand, A. Scalbert, and C. Remesy, 2005, Bioavailability and bioefficacy of polyphenols in humans. I. Review of 97 bioavailability studies: Am.J.Clin.Nutr., v. 81, no. 1 Suppl, p. 230S-242S.

130. Mandel, S. A., T. Amit, O. Weinreb, L. Reznichenko, and M. B. Youdim, 2008, Simultaneous manipulation of multiple brain targets by green tea catechins: a potential neuroprotective strategy for Alzheimer and Parkinson diseases: CNS.Neurosci.Ther., v. 14, no. 4, p. 352-365.

131. Melnik, E., R. Latorre, J. E. Hall, and D. C. Tosteson, 1977, Phloretin-induced changes in ion transport across lipid bilayer membranes: J.Gen.Physiol, v. 69, no. 2, p. 243-257.

132. Meredith, D., and H. C. Christian, 2008, The SLC16 monocaboxylate transporter family: Xenobiotica, v. 38, no. 7-8, p. 1072-1106.

133. Middleton Jr E., Kandaswami C., and Theoharides T. C., 2000, The effects of plant flavonoids on mammalian cells: implications for inflammation, heart disease, and cancer. Pharmacol. Rev. 52, 673-751.

134. Mochizuki, M., K. Kajiya, J. Terao, K. Kaji, S. Kumazawa, T. Nakayama, and K. Shimoi, 2004a, Effect of quercetin conjugates on vascular permeability and expression of adhesion molecules: Biofactors, v. 22, no. 1-4, p. 201-204.

135. Monga, J., C. S. Chauhan, and M. Sharma, 2011, Human epithelial carcinoma cytotoxicity and inhibition of DMB A/TP A induced squamous cell carcinoma in Balb/c mice by Acacia catechu heartwood: J.Pharm.Pharmacol., v. 63, no. 11, p. 1470-1482.

136. Moore, R. J., K. G. Jackson, and A. M. Minihane, 2009, Green tea (Camellia sinensis) catechins and vascular function: Br.J.Nutr., v. 102, no. 12, p. 17901802.

137. Moridani, M. Y., J. Pourahmad, H. Bui, A. Siraki, and P. J. O'Brien, 2003, Dietary flavonoid iron complexes as cytoprotective superoxide radical scavengers: Free Radic.Biol.Med., v. 34, no. 2, p. 243-253.

138. Movileanu, L., I. Neagoe, and M. L. Flonta, 2000, Interaction of the antioxidant flavonoid quercetin with planar lipid bilayers: Int.J.Pharm., v. 205, no. 1-2, p. 135-146.

139. Murphy, S. C., N. L. Hiller, T. Harrison, J. W. Lomasney, N. Mohandas, and K. Haldar, 2006, Lipid rafts and malaria parasite infection of erythrocytes: Mol.Membr.Biol., v. 23, no. 1, p. 81-88.

140. Noor, H., P. Cao, and D. P. Raleigh, 2012, Morin hydrate inhibits amyloid formation by islet amyloid polypeptide and disaggregates amyloid fibers: Protein Sci..

141. Owen, J. D., and A. K. Solomon, 1972, Control of nonelectrolyte permeability in red cells: Biochim.Biophys.Acta, v. 290, no. 1, p. 414-418.

142. Pajak, B., E. Kania, B. Gajkowska, and A. Orzechowski, 2011, Lipid rafts mediate epigallocatechin-3-gallate- and green tea extract-dependent viability of human colon adenocarcinoma COLO 205 cells; clusterin affects lipid rafts-associated signaling pathways: J.Physiol Pharmacol., v. 62, no. 4, p. 449-459.

143. Pal, S., C. Saha, M. Hossain, S. K. Dey, and G. S. Kumar, 2012, Influence of galloyl moiety in interaction of epicatechin with bovine serum albumin: a

spectroscopic and thermodynamic characterization: PLoS.One., v. 7, no. 8, p. e43321.

144. Passamonti, S., M. Terdoslavich, R. Franca, A. Vanzo, F. Tramer, E. Braidot, E. Petrussa, and A. Vianello, 2009, Bioavailability of flavonoids: a review of their membrane transport and the function of bilitranslocase in animal and plant organisms: Curr.Drug Metab, v. 10, no. 4, p. 369-394.

145. Patra, S. K., F. Rizzi, A. Silva, D. O. Rugina, and S. Bettuzzi, 2008, Molecular targets of (-)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG): specificity and interaction with membrane lipid rafts: J.Physiol Pharmacol., v. 59 Suppl 9, p. 217-235.

146. Pawlikowska-Pawlega, B., L. E. Misiak, B. Zarzyka, R. Paduch, A. Gawron, and W. I. Gruszecki, 2012, FTIR, (1)H NMR and EPR spectroscopy studies on the interaction of flavone apigenin with dipalmitoylphosphatidylcholine liposomes: Biochim.Biophys.Acta, v. 1828, no. 2, p. 518-527.

147. Periera, R. M. S., N. E. D. Andrades, N. Paulino, A. C. H. F. Sawaya, M. N. Eberlin, M. C. Marcucci, G. M. Favero, E. M. Novae, and S. P. Bydlowski, 2007, Synthesis and characterization of a metal complex containing naringin and Cu, and its antioxidant, antimicrobial, antiinflammatory and tumor cell cytotoxicity : Molecules, v. 12, p. 1352-1366.

148. Perron, N. R., and J. L. Brumaghim, 2009, A review of the antioxidant mechanisms of polyphenol compounds related to iron binding: Cell Biochem.Biophys., v. 53, no. 2, p. 75-100.

149. Petersen, F. N., M. O. Jensen, and C. H. Nielsen, 2005, Interfacial tryptophan residues: a role for the cation-pi effect?: Biophys.J., v. 89, no. 6, p. 3985-3996.

150. Pike, L. J., 2006, Rafts defined: a report on the Keystone Symposium on Lipid Rafts and Cell Function: J.Lipid Res., v. 47, no. 7, p. 1597-1598

151. Pohl, P., T. I. Rokitskaya, E. E. Pohl, and S. M. Saparov, 1997a, Permeation of phloretin across bilayer lipid membranes monitored by dipole potential and microelectrode measurements: Biochim.Biophys.Acta, v. 1323, no. 2, p. 163172.

152. Pozharitskaya, O. N., M. V. Karlina, A. N. Shikov, V. M. Kosman, M. N. Makarova, and V. G. Makarov, 2009, Determination and pharmacokinetic study of taxifolin in rabbit plasma by high-performance liquid chromatography: Phytomedicine., v. 16, no. 2-3, p. 244-251.

153. Psahoulia, F. H., K. G. Drosopoulos, L. Doubravska, L. Andera, and A. Pintzas, 2007, Quercetin enhances TRAIL-mediated apoptosis in colon cancer cells by inducing the accumulation of death receptors in lipid rafts: Mol.Cancer Ther., v. 6, no. 9, p. 2591-2599.

154. Qian, F., D. Wei, Q. Zhang, and S. Yang, 2005, Modulation of P-glycoprotein function and reversal of multidrug resistance by (-)-epigallocatechin gallate in human cancer cells: Biomed.Pharmacother., v. 59, no. 3, p. 64-69.

155. Raghunathan, M., Y. Zubovski, R. M. Venable, R. W. Pastor, J. F. Nagle, and S. Tristram-Nagle, 2012, Structure and elasticity of lipid membranes with genistein and daidzein bioflavinoids using X-ray scattering and MD simulations: J.Phys.Chem.B, v. 116, no. 13, p. 3918-3927.

156. Rains, T. M., S. Agarwal, and K. C. Maki, 2011, Antiobesity effects of green tea catechins: a mechanistic review: J.Nutr.Biochem., v. 22, no. 1, p. 1-7.

157. Redmond, E. M., S. Guha, D. Walls, and P. A. Cahill, 2011, Investigational Notch and Hedgehog inhibitors—therapies for cardiovascular disease: Expert.Opin.Investig.Drugs, v. 20, no. 12, p. 1649-1664.

158. Ren, J., S. Meng, C. Lekka, and E. Kaxiras, 2008, Complexation of flavonoids with iron: structure and optical signatures: J.Phys.Chem.B, v. 112, no. 6, p. 1845-1850.

159. Riethmuller, J., A. Riehle, H. Grassme, and E. Gulbins, 2006, Membrane rafts in host-pathogen interactions: Biochim.Biophys.Acta, v. 1758, no. 12, p. 21392147.

160. Robinson, P., S. Etheridge, L. Song, P. Armenise, O. T. Jones, and E. M. Fitzgerald, 2010, Formation of N-type (Cav2.2) voltage-gated calcium channel membrane microdomains: Lipid raft association and clustering: Cell Calcium, v. 48, no. 4, p. 183-194.

161. Rossman, J. S., and R. A. Lamb, 2011, Influenza virus assembly and budding: Virology, v. 411, no. 2, p. 229-236.

162. Rotelli, A. E., C. F. Aguilar, and L. E. Pelzer, 2009, Structural basis of the anti-inflammatory activity of quercetin: inhibition of the 5-hydroxytryptamine type 2 receptor: Eur.Biophys.J., v. 38, no. 7, p. 865-871.

163. Roth well, J A, A J Day, M R Morgan, 2005, Experimental determination of octanol-water partition coefficients of quercetin and related flavonoids: J.Agric.Food Chem., v. 53, p. 4355-4360.

164. Roy, A. S., A. K. Dinda, and S. Dasgupta, 2012, Study of the interaction between fisetin and human serum albumin: a biophysical approach: Protein Pept.Lett., v. 19, no. 6, p. 604-615.

165. Sakushima, A., K. Ohno, M. Coskun, K. Seki, and K. Ohkura, 2002, Separation and identification of Taxifolin 3-O-glucoside isomers from Chamaecyparis obtusa (Cupressaceae): Nat.Prod.Lett., v. 16, no. 6, p. 383-387.

166. Schengrund, C. L., 2010, Lipid rafts: keys to neurodegeneration: Brain Res.Bull., v. 82, no. 1-2, p. 7-17.

167. Senthilkumar, K., R. Arunkumar, P. Elumalai, G. Sharmila, D. N. Gunadharini, S. Banudevi, G. Krishnamoorthy, C. S. Benson, and J. Arunakaran, 2011, Quercetin inhibits invasion, migration and signalling molecules involved in cell survival and proliferation of prostate cancer cell line (PC-3): Cell Biochem.Funct., v. 29, no. 2, p. 87-95.

168. Sham, J. S., K. W. Chiu, and P. K. Pang, 1984, Hypotensive action of Acacia catechu: Planta Med., v. 50, no. 2, p. 177-180.

169. Shankari, S. G., K. Karthikesan, A. M. Jalaludeen, and N. Ashokkumar, 2010, Hepatoprotective effect of morin on ethanol-induced hepatotoxicity in rats: J.Basic Clin.Physiol Pharmacol., v. 21, no. 4, p. 277-294.

170. Sharma, S., M. Singh, and P. L. Sharma, 2012, Ameliorative effect of daidzein: a caveolin-1 inhibitor in vascular endothelium dysfunction induced by ovariectomy: Indian J.Exp.Biol., v. 50, no. 1, p. 28-34.

171. Shi, S., Y. Zhang, X. Chen, and M. Peng, 2011, Investigation of flavonoids bearing different substituents on ring C and their cu2+ complex binding with bovine serum albumin: structure-affinity relationship aspects: J.Agric.Food Chem., v. 59, no. 19, p. 10761-10769.

172. Shixian, Q., B. VanCrey, J. Shi, Y. Kakuda, and Y. Jiang, 2006, Green tea extract thermogenesis-induced weight loss by epigallocatechin gallate inhibition of catechol-O-methyltransferase: J.Med.Food, v. 9, no. 4, p. 451-458.

173. Simon,SA, E A Disalvo, K Gawrisch, V Borovyagin, E Toone, S S Schiffman, D Needham, T J Mcintosh, 1994, Increased adhesion between neutral lipid bilayers: interbilayer bridges formed by tannic acid: Biophys.J., v. 66, p. 1943-1958.

174. Simons, K., and J. L. Sampaio, 2011, Membrane organization and lipid rafts: Cold Spring Harb.Perspect.Biol., v. 3, no. 10, p. a004697.

175. Simons, K., and G. van Meer, 1988, Lipid sorting in epithelial cells: Biochemistry, v. 27, no. 17, p. 6197-6202.

176. Singh, D., M. S. Rawat, A. Semalty, and M. Semalty, 2012, Quercetin-phospholipid complex: an amorphous pharmaceutical system in herbal drug delivery: Curr.Drug Discov.Technol., v. 9, no. 1, p. 17-24.

177. Sirk, T. W., E. F. Brown, M. Friedman, and A. K. Sum, 2009, Molecular binding of catechins to biomembranes: relationship to biological activity: J.Agric.Food Chem., v. 57, no. 15, p. 6720-6728.

178. Sirk, T. W., M. Friedman, and E. F. Brown, 2011, Molecular binding of black tea theaflavins to biological membranes: relationship to bioactivities: J.Agric.Food Chem., v. 59, no. 8, p. 3780-3787.

179. Soobrattee,MA, V S Neergheen, A Luximon-Ramma, O I Aruoma, T Bahorun, 2005, Phenolics as potential antioxidant therapeutic agents: mechanism and actions: Mutat.Res., v. 579, p. 200-213.

180. Spivak,JL, 2002, The optimal management of polycythaemia vera: Br.J.Haematol., v. 116, p. 243-254.

181. Spencer, J. P., 2007, The interactions of flavonoids within neuronal signalling pathways: Genes Nutr., v. 2, no. 3, p. 257-273.

182. Staedler, D., E. Idrizi, B. H. Kenzaoui, and L. Juillerat-Jeanneret, 2011, Drug combinations with quercetin: doxorubicin plus quercetin in human breast cancer cells: Cancer Chemother.Pharmacol., v. 68, no. 5, p. 1161-1172.

183. Stewart, L. K., Z. Wang, D. Ribnicky, J. L. Soileau, W. T. Cefalu, and T. W. Gettys, 2009, Failure of dietary quercetin to alter the temporal progression of insulin resistance among tissues of C57BL/6J mice during the development of diet-induced obesity: Diabetologia, v. 52, no. 3, p. 514-523.

184. Strobel, P., C. Allard, T. Perez-Acle, R. Calderon, R. Aldunate, and F. Leighton, 2005, Myricetin, quercetin and catechin-gallate inhibit glucose uptake in isolated rat adipocytes: Biochem.J., v. 386, no. Pt 3, p. 471-478.

185. Stuart, E. C., M. J. Scandlyn, and R. J. Rosengren, 2006, Role of epigallocatechin gallate (EGCG) in the treatment of breast and prostate cancer: Life Sci., v. 79, no. 25, p. 2329-2336.

186. Subbarao, N. K., R. I. MacDonald, K. Takeshita, and R. C. MacDonald, 1991, Characteristics of spectrin-induced leakage of extruded, phosphatidylserine vesicles: Biochim.Biophys.Acta, v. 1063, no. l,p. 147-154.

187. Suganuma, M., A. Saha, and H. Fujiki, 2011, New cancer treatment strategy using combination of green tea catechins and anticancer drugs: Cancer Sci., v. 102, no. 2, p. 317-323.

188. Sun, Y., W. C. Hung, F. Y. Chen, C. C. Lee, and H. W. Huang, 2009, Interaction of tea catechin (-)-epigallocatechin gallate with lipid bilayers: Biophys.J., v. 96, no. 3, p. 1026-1035.

189. Suzuki, K. G., R. S. Kasai, K. M. Hirosawa, Y. L. Nemoto, M. Ishibashi, Y. Miwa, T. K. Fujiwara, and A. Kusumi, 2012, Transient GPI-anchored protein homodimers are units for raft organization and function: Nat.Chem.Biol., v. 8, no. 9, p. 774-783.

190. Tachibana, H., 2011, Green tea polyphenol sensing: Proc.Jpn.Acad.Ser.B Phys.Biol.Sci., v. 87, no. 3, p. 66-80.

191. Tarahovsky, Y. S., 2009, Cell transfection by DNA-lipid complexes -lipoplexes: Biochemistry (Mosc.), v. 74, no. 12, p. 1293-1304.

192. Tarahovsky, Y. S., A. A. Khusainov, R. Daugelavichus, and E. Bakene, 1995, Structural changes in Escherichia coli membranes induced by bacteriophage T4 at different temperatures: Biophys.J., v. 68, no. 1, p. 157-163.

193. Tarahovsky, Y. S., E. N. Muzafarov, and Y. A. Kim, 2008d, Rafts making and rafts braking: how plant flavonoids may control membrane heterogeneity: Mol.Cell Biochem., v. 314, no. 1-2, p. 65-71.

194. Tarahovsky, Y. S., E. A. Yagolnik, E. N. Muzafarov, B. S. Abdrasilov, and Y. A. Kim, 2012, Calcium-dependent aggregation and fusion of phosphatidylcholine liposomes induced by complexes of flavonoids with divalent iron: Biochim.Biophys.Acta, v. 1818, no. 3, p. 695-702.

195. Theriault, A., Q. Wang, S. C. Van Iderstine, B. Chen, A. A. Franke, and K. Adeli, 2000, Modulation of hepatic lipoprotein synthesis and secretion by taxifolin, a plant flavonoid: J.Lipid Res., v. 41, no. 12, p. 1969-1979.

196. Toon, M. R., and A. K. Solomon, 1987, Modulation of water and urea transport in human red cells: effects of pH and phloretin: J.Membr.Biol., v. 99, no. 3,p. 157-164.

197. Torreggani, A., M. Tamba, A. Trinchero, and S. Bonora, 2005, Copper(II)-Quercetin complexes in aqueous solutions: spectroscopic and kinetic properties: J.Molec.Struct., v. 744-747, p. 759-766.

198. Triantafilou, M., P. M. Lepper, R. Olden, I. S. Dias, and K. Triantafilou, 2011, Location, location, location: is membrane partitioning everything when it comes to innate immune activation?: Mediators.Inflamm., v. 2011, p. 186093.

199. Tsuchiya, H., M. Nagayama, T. Tanaka, M. Furusawa, M. Kashimata, and H. Takeuchi, 2002, Membrane-rigidifying effects of anti-cancer dietary factors: Biofactors, v. 16, no. 3-4, p. 45-56.

200. Tsukamoto, S. et al., 2012, Green tea polyphenol EGCG induces lipid-raft clustering and apoptotic cell death by activating protein kinase Cdelta and acid

sphingomyelinase through a 67 kDa laminin receptor in multiple myeloma cells: Biochem.J., v. 443, no. 2, p. 525-534.

201. Tyagi, N. K., A. Kumar, P. Goyal, D. Pandey, W. Siess, and R. K. Kinne, 2007, D-Glucose-recognition and phlorizin-binding sites in human sodium/D-glucose cotransporter 1 (hSGLTl): a tryptophan scanning study: Biochemistry, v. 46, no. 47, p. 13616-13628.

202. Uekusa, Y., M. Kamihira-Ishijima, O. Sugimoto, T. Ishii, S. Kumazawa, K. Nakamura, K. Tanji, A. Naito, and T. Nakayama, 2011, Interaction of epicatechin gallate with phospholipid membranes as revealed by solid-state NMR spectroscopy: Biochim.Biophys.Acta, v. 1808, no. 6, p. 1654-1660.

203. Uekusa, Y., Y. Takeshita, T. Ishii, and T. Nakayama, 2008, Partition coefficients of polyphenols for phosphatidylcholine investigated by HPLC with an immobilized artificial membrane column: Biosci.Biotechnol.Biochem., v. 72, no. 12, p. 3289-3292.

204. Valenta, C., A. Steininger, and B. G. Auner, 2004, Phloretin and 6-ketocholestanol: membrane interactions studied by a phospholipid/polydiacetylene colorimetric assay and differential scanning calorimetry: Eur.J.Pharm.Biopharm., v. 57, no. 2, p. 329-336.

205. van Dijk, C., A. J. Driessen, and K. Recourt, 2000a, The uncoupling efficiency and affinity of flavonoids for vesicles: Biochem.Pharmacol., v. 60, no. 11, p. 1593-1600.

206. Vega-Villa, K. R., C. M. Remsberg, J. K. Takemoto, Y. Ohgami, J. A. Yanez, P. K. Andrews, and N. M. Davies, 2011, Stereospecific pharmacokinetics of racemic homoeriodictyol, isosakuranetin, and taxifolin in rats and their disposition in fruit: Chirality, v. 23, no. 4, p. 339-348.

207. Vera, R., R. Jimenez, F. Lodi, M. Sanchez, M. Galisteo, A. Zarzuelo, F. Perez-Vizcaino, and J. Duarte, 2007, Genistein restores caveolin-1 and AT-1 receptor expression and vascular function in large vessels of ovariectomized hypertensive rats: Menopause., v. 14, no. 5, p. 933-940.

208. Vikram,A, G K Jayaprakasha, P R Jesudhasan, S D Pillai, B S Patil, 2010, Suppression of bacterial cell-cell signalling, biofilm formation and type III secretion system by citrus flavonoids: J.Appl.Microbiol., v. 109, p. 515-527.

209. Vladimirov, Y. A. et al., 2009, Dihydroquercetin (taxifolin) and other flavonoids as inhibitors of free radical formation at key stages of apoptosis: Biochemistry (Mosc.), v. 74, no. 3, p. 301-307.

210. Wallace, S. N., D. J. Carrier, and E. C. Clausen, 2005, Batch solvent extraction of flavanolignans from milk thistle (Silybum marianum L. Gaertner): Phytochem.Anal., v. 16, no. 1, p. 7-16.

211. Wang, C. P., X. Wang, X. Zhang, Y. W. Shi, L. Liu, and L. D. Kong, 2010, Morin improves urate excretion and kidney function through regulation of renal organic ion transporters in hyperuricemic mice: J.Pharm.Pharm.Sci., v. 13, no. 3, p. 411-427.

212. Wang, X., H. Xia, F. Xing, G. Deng, Q. Shen, and S. Zeng, 2009, A highly sensitive and robust UPLC-MS with electrospray ionization method for quantitation of taxifolin in rat plasma: J.Chromatogr.B Analyt.Technol.Biomed.Life Sci., v. 877, no. 18-19, p. 1778-1786.

213. Wang, X. D., M. X. Meng, L. B. Gao, T. Liu, Q. Xu, and S. Zeng, 2009, Permeation of astilbin and taxifolin in Caco-2 cell and their effects on the P-gp: Int.J.Pharm., v. 378, no. 1-2, p. 1-8.

214. Weber, M. E., E. K. Elliott, and G. W. Gokel, 2006, Activity of synthetic ion channels is influenced by cation-pi interactions with phospholipid headgroups: Org.Biomol.Chem., v. 4, no. 1, p. 83-89.

215. Weidmann, A. E., 2012, Dihydroquercetin: More than just an impurity?: Eur.J.Pharmacol., v. 684, no. 1-3, p. 19-26.

216. Wesolowska,0, A B Hendrich, B Laniapietrzak, J Wisniewski, J Molnar, I Ocsovszki, K Michalak, 2009, Perturbation of the lipid phase of a membrane is not involved in the modulation of MRP1 transport activity by flavonoids: Cell Mol.Biol.Lett., v. 14, p. 199-221.

217. Willcox JK, S L Ash, G L Catignani, 2004, Antioxidants and prevention of chronic disease: Crit Rev.Food Sci.Nutr., v. 44, p. 275-295.

218. Williams, C., 1995, Healthy eating: clarifying advice about fruit and vegetables: BMJ, v. 310, no. 6992, p. 1453-1455.

219. Williams, R. J., J. P. Spencer, and C. Rice-Evans, 2004, Flavonoids: antioxidants or signalling molecules: Free Radic.Biol.Med., v. 36, no. 7, p. 838849.

220. Wolfe,KL, R H Liu, 2008, Structure-activity relationships of flavonoids in the cellular antioxidant activity assay: J.Agric.Food Chem., v. 56, p. 8404-8411.

221. Wolffram, S., M. Block, and P. Ader, 2002, Quercetin-3-glucoside is transported by the glucose carrier SGLT1 across the brush border membrane of rat small intestine: J.Nutr., v. 132, no. 4, p. 630-635.

222. Xavier, C. P., C. F. Lima, M. Rohde, and C. Pereira-Wilson, 2011, Quercetin enhances 5-fluorouracil-induced apoptosis in MSI colorectal cancer cells through p53 modulation: Cancer Chemother.Pharmacol., v. 68, no. 6, p. 14491457.

223. Xie, X., R. Zhao, and G. X. Shen, 2012, Influence of delphinidin-3-glucoside on oxidized low-density lipoprotein-induced oxidative stress and apoptosis in cultured endothelial cells: J.Agric.Food Chem., v. 60, no. 7, p. 1850-1856.

224. Xu,K, B Liu, Y Ma, J Du, G Li, H Gao, Y Zhang, Z Ning, 2009, Physicochemical properties and antioxidant activities of luteolin-phospholipid complex: Molecules., v. 14, p. 3486-3493.

225. Yamaguchi, K., M. Kato, M. Suzuki, K. Asanuma, Y. Aso, S. Ikeda, and M. Ishigai, 2011, Pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling of the effect of an sodium-glucose cotransporter inhibitor, phlorizin, on renal glucose transport in rats: Drug Metab Dispos., v. 39, no. 10, p. 1801-1807.

226. Yang, C. S., and H. Wang, 2011, Mechanistic issues concerning cancer prevention by tea catechins: Mol.Nutr.Food Res., v. 55, no. 6, p. 819-831.

227. Yang, L., X. Su, and J. Xie, 2012, Activation of Hedgehog pathway in gastrointestinal cancers: Vitam.Horm., v. 88, p. 461-472.

228. Yang, T. T., and M. W. Koo, 1997, Hypocholesterolemic effects of Chinese tea: Pharmacol.Res., v. 35, no. 6, p. 505-512.

229. Yao, S., H. Sang, G. Song, N. Yang, Q. Liu, Y. Zhang, P. Jiao, C. Zong, and S. Qin, 2012, Quercetin protects macrophages from oxidized low-density lipoprotein-induced apoptosis by inhibiting the endoplasmic reticulum stress-C/EBP homologous protein pathway: Exp.Biol.Med., v. 237, no. 7, p. 822-831.

230. Yin, H., L. Xu, and N. A. Porter, 2011, Free radical lipid peroxidation: mechanisms and analysis: Chem.Rev., v. Ill, no. 10, p. 5944-5972.

231. Zhang, G., L. Wang, and J. Pan, 2012, Probing the binding of the flavonoid diosmetin to human serum albumin by multispectroscopic techniques: J.Agric.Food Chem., v. 60, no. 10, p. 2721-2729.

232. Zhang, R., K. A. Kang, S. S. Kang, J. W. Park, and J. W. Hyun, 2011, Morin (2',3,4',5,7-pentahydroxyflavone) protected cells against gamma-radiation-induced oxidative stress: Basic Clin.Pharmacol.Toxicol., v. 108, no. 1, p. 63-72.

233. Zhang, S., Y. Liu, Z. Zhao, and Y. Xue, 2010, Effects of green tea polyphenols on caveolin-1 of microvessel fragments in rats with cerebral ischemia: Neurol.Res., v. 32, no. 9, p. 963-970.

234. Zhao, D., N. D. Sonawane, M. H. Levin, and B. Yang, 2007, Comparative transport efficiencies of urea analogues through urea transporter UT-B: Biochim.Biophys.Acta.

235. Zhao, X. N., Y. Liu, L. Y. Niu, and C. P. Zhao, 2012, Spectroscopic studies on the interaction of bovine serum albumin with surfactants and apigenin: Spectrochim.Acta A Mol.Biomol.Spectrosc., v. 94, p. 357-364.

236. Zhao, Y., C. Tong, and J. Jiang, 2007, Transducing the Hedgehog signal across the plasma membrane: Fly.(Austin.), v. 1, no. 6, p. 333-336.

237. Zheng, S. Y., Y. Li, D. Jiang, J. Zhao, and J. F. Ge, 2012, Anticancer effect and apoptosis induction by quercetin in the human lung cancer cell line A-549: Mol.Med.Report., v. 5, no. 3, p. 822-826.

238. Zheng, Y., E. J. Lim, L. Wang, E. J. Smart, M. Toborek, and B. Hennig, 2009, Role of caveolin-1 in EGCG-mediated protection against linoleic-acid-induced endothelial cell activation: J.Nutr.Biochem., v. 20, no. 3, p. 202-209.

239. Zheng, Y., A. Morris, M. Sunkara, J. Layne, M. Toborek, and B. Hennig, 2012, Epigallocatechin-gallate stimulates NF-E2-related factor and heme oxygenase-1 via caveolin-1 displacement: J.Nutr.Biochem., v. 23, no. 2, p. 163168.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор благодарен коллективам кафедр химии и биотехнологии Тульского государственного университета, сотрудникам лаборатории культур клеток и клеточной инженерии ФГБУН Института биофизики клетки, РАН, г. Пущино, сотрудникам лаборатории молекулярной спектроскопии ФГБУН Института фундаментальных проблем биологии РАН, г. Пущино в лице Клениной Ирины Борисовны за помощь в проведении исследований и интерпретации результатов.

Особую благодарность автор выражает д.б.н. Тараховскому Юрию Семеновичу на неоценимую помощь в проведении исследований и интерпретации результатов.

Особую признательность автор выражает своим научным руководителям - д.б.н., проф. Музафарову Евгению Назибовичу, д.ф-м.н., проф. Киму Юрию Александровичу.