Синтез биологически активных комплексных соединений на основе дигидрокверцетина - продукта глубокой переработки древесины лиственницы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.21.03, кандидат наук Столповская, Елена Владимировна

• Столповская, Елена Владимировна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Столповская, Елена Владимировна

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1 Комплексные соединения металлов с флавоноидами (литературный обзор)

1.1 Флавоноиды: структуры, содержание в древесине лиственниц

1.2 Флавоноиды в качестве органических лигандов в реакциях комплексообразования с ионами металлов

1.3 Некоторые металлы в координационной химии и их биологическая роль

1.4 Способы получения и возможные структуры комплексных соединений флавоноидов с ионами металлов

1.5 Методы исследования структур комплексных соединений металлов с флавоноидами

1.5.1 Методы определения стехиометрии комплексов

1.5.2 УФ-спектроскопия в анализе флавоноидов и комплексных соединений

1.5.3 Использование ИК-спектроскопии в исследовании комплексных соединений металлов с флавоноидами

1.5.4 Исследование структур комплексных соединений металлов с флавоноидами с помощью спектроскопии ЯМР

1.5.5 Использование метода масс-спектрометрии в исследовании металлокомплексов флавоноидов

1.5.6 Методы определения количества связанной воды в составе флавоноидов и комплексов на их основе

1.6 Биологическая активность флавоноидов и их комплексов с металлами

1.6.1 Биологическая активность флавоноидов

1.6.2 Биологическая активность комплексных соединений металлов с флавоноидами

1.7 Использование метода циклической вольтамперометрии в исследовании

окислительно-восстановительных свойств флавоноидов и их производных

Заключение

Глава 2 Синтез биологически активных комплексных соединений на основе дигидрокверцетина - продукта глубокой переработки древесины лиственницы (обсуждение результатов)

2.1 Способы выделения дигидрокверцетина из древесины лиственницы

2.2 Физико-химическая характеристика и стереоизомерия дигидрокверцетина

2.3 Оптимизация реакций комплексообразования дигидрокверцетина с ионами цинка, меди (И) и кальция

2.3.1 Синтез и оптимизация реакции комплексообразования цинка с дигидрокверцетином

2.3.2 Изучение реакции образования комплексного соединения меди (II) с дигидрокверцетином

2.3.3 Синтез и оптимизация реакции получения комплексного соединения кальция с дигидрокверцетином

2.4 Установление структур комплексных соединений цинка, меди (II) и кальция с дигидрокверцетином

2.4.1 Характеристика комплексных соединений методом электронной микроскопии

2.4.2 Определение растворимости комплексных соединений

2.4.3 Определение количества связанной воды в составе комплексов

2.4.4 DART масс-спектральная фрагментация комплексных соединений цинка, меди (II) и кальция с дигидрокверцетином

2.4.5 Определение элементного состава комплексных соединений цинка, меди (II) и кальция с дигидрокверцетином

2.4.6 ИК-спектроскопия комплексных соединений цинка, меди (II) и кальция с дигидрокверцетином

2.4.7 Спектроскопия ЯМР комплексных соединений цинка и кальция с дигидрокверцетином

2.4.8 Спектроскопия ЭПР комплексного соединения меди (II) с дигидрокверцетином

2.5 Изучение электрохимической активности комплексных соединений цинка,

меди (II) и кальция с дигидрокверцетином

2.6 Определение антиоксидантной активности комплексных соединений цинка, меди (II) и кальция с дигидрокверцетином

2.6.1 Выбор действующей концентрации комплексов

2.6.2 Определение влияния комплексных соединений цинка, меди (II) и кальция с дигидрокверцетином на процессы перекисного окисления липидов в опытах in vitro

2.7 Перспективы использования комплексного соединения цинка с дигидрокверцетином в качестве фармацевтической субстанции для лечения

ожоговых ран

Глава 3 Экспериментальная часть

3.1 Спектрофотометрическое определение содержания дигидрокверцетина в анализируемом растворе

3.2 Условия синтезов комплексных соединений цинка, меди (II) и кальция с дигидрокверцетином

3.2.1 Синтез и оптимизация комплексного соединения цинка с дигидрокверцетином

3.2.2 Синтез и оптитмизация комплексного соединения меди (П) с дигидрокверцетином

3.2.3 Синтез и оптимизация комплексного соединения кальция с

дигидрокверцетином

3. 3 Определение ионов металлов в анализируемых растворах

3.3.1 Определение содержания ионов цинка

3.3.2 Определение содержания ионов меди (II)

3.3.3 Определение содержания ионов кальция

3.4 Расчет количества связанной воды в составе комплексов

3.5 Определение антиоксидантной активности комплексных соедиений цинка,

меди (II) и кальция с дигидрокверцетином in vitro

3.5.1 Приготовление растворов для выбора действующей концентрации

3.5.2 Определение малонового диальдегида в плазме крови

3.5.3 Определение диеновых и триеновых конъюгатов в плазме крови

3.5.4 Определение активности каталазы

ВЫВОДЫ

Список литературы

Приложение А

Приложение Б

Приложение В

Приложение Г

Приложение Д

Список сокращений

L - депротонированный дигидрокверцетин

Met - ион металла

ДК - диеновые конъюгаты

ДКВ - дигидрокверцетин

ДМСО - диметилсульфоксид

КС - комплексное соединение

МДА - малоновый диальдегид

МЭ - микроэлемент

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РСЭДМА - рентгеновский спектральный энергодисперсионный микроанализ

ТБК - тиобарбитуровая кислота ТГ - термогравиметрия ТК- триеновые конъюгаты ХС - химический сдвиг

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез биологически активных комплексных соединений на основе дигидрокверцетина - продукта глубокой переработки древесины лиственницы»

Введение

Актуальность работы н степень ее разработанности. Актуальность данной работы обусловлена выполнением тематического Плана научно-исследовательской работы (государственного задания) Федерального государственного бюджетного учреждения науки Иркутского института химии им Е.А. Фаворского СО РАН V.48.1. «Разработка теоретических основ комплексной переработки биомассы хвойных пород Сибири для создания технологий получения инновационных медицинских и ветеринарных препаратов» (Per. № 01201281998) и работ по проекту Программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Фундаментальные науки - медицине» на 2013-2014 гг. (№ ФНМ-2012-02) «Разработка инновационного препарата для комбустиологии на основе продуктов комплексной переработки биомассы лиственницы сибирской».

Одним из важнейших направлений исследований химии древесины является изучение химических компонентов древесной биомассы с целью выявления ее практического потенциала. В последние годы пристальное внимание уделяется разработкам химических превращений уже существующих, коммерчески доступных первичных продуктов переработки биомассы растительного сырья, на основе которых можно расширять ассортимент продуктов с полезными свойствами и добавленной стоимостью, что в целом будет способствовать повышению уровня переработки всей растительной биомассы. Основным компонентом флавоноидной фракции (80-85%) древесины лиственницы сибирской (Larix sibirica Ledeb.) и лиственницы Гмелина (L. gmelinii (Rupr.) Rupr.) является /и/7Ш/с-(+)2/?5/?-дигидрокверцетин (ДКВ), содержание которого значительно преобладает по отношению к содержанию i/wc-изомера. Применение технологических схем, отличающихся использованием различных экстрагирующих систем, приводит к получению субстанций ДКВ с разной биологической активностью, обусловленной соотношеним транс- и цис-изомеров. Дигидрокверцетин, содержащий 98 % энантиомера mpanc-(+)-2R3R, выпускается ООО «Химия древесины» (г. Иркутск). ДКВ привлекает к себе

неизменный исследовательский и практический интерес, обусловленный как ярко выраженным биологическим потенциалом, так и коммерческой доступностью.

Одним из подходов к расширению арсенала лекарственных средств является направленная модификация структуры базового соединения, для которого уже известна фармакологическая активность. В последнее время флавоноиды часто используются в качестве органических лигандов для получения комплексов металлов с ценными функциональными свойствами, в том числе и усиленной биологической активностью. Комплексы Ъп, Си(Н), Ре(Н), Ре(Ш), А1, Са, 8п(И) и других металлов с полифенольными лигандами демонстрируют высокую антиоксидантную активность, превосходящую активность исходных флавоноидов. Однако, примеры использования (+)-дигидрокверцетина как лиганда для получения новых координационных соединений весьма немногочисленны. Получение ценных биологически активных комплексных соединений с биогенными металлами на основе ДКВ с целью создания новых высокоэффективных медицинских препаратов позволит расширить ассортимент импортозамещающих лекарственных средств и повысить рентабельность химической переработки биомассы лиственницы.

Цель и задачи работы. Целью данной работы является синтез и оптимизация реакций образования биологически активных комплексных соединений цинка, меди (II) и кальция с (+)-дигидрокверцетином.

Для достижения цели были поставлены и решены следующие задачи: - направленный синтез комплексных соединений (КС) цинка, меди (II) и кальция с (+)-дигидрокверцетином с сохранением конфигурации 211311 аномерных центров и функциональных группировок, отвечающих за проявление антиоксидантной активности исходного соединения-лидера (катехольный фрагмент молекулы флавоноида);

-оптимизация реакций комплексообразования по выходу продукта; -установление структур полученных соединений;

-оценка электрохимического поведения и антиоксидантной активности КС; -оценка возможности использования КС цинка с ДКВ в медицине.

Объект исследования — реакции комплексообразования ионов металлов с mpanc-(+)-2R3R дигидрокверцетнном.

Предмет исследования - комплексные соединения цинка, меди (II) и кальция с mpanc-(+)-2R3R дигидрокверцетнном.

Научная новизна работы. Впервые изучены реакции комплексообразования цинка, меди (II) и кальция с mpmtc-(+)-2R3R дигидрокверцетнном - флавоноидом древесины лиственницы в водной и водно-спиртовой среде; оптимизированы условия реакций, что позволило с высокими выходами (70-89 %) выделить индивидуальные продукты в виде порошков и установить их строение с применением современных физико-химических методов исследования: ЯМР *Н и

13

С, ИК, масс-спектрометрии DART, элементного анализа, рентгеновского спектрального энергодисперсионного микроанализа (РСЭДМА) и термогравиметрии (ТГ). Разработаны лабораторные регламенты получения комплексов цинка, меди (II) и кальция с ДКВ.

Методом циклической вольтамперометрии изучено электрохимическое поведение КС и подтверждены факторы, определяющие их антиоксидантные свойства. Определена антиоксидантная активность КС в экспериментах in vitro на сливной плазме крови здоровых доноров. В опытах in vivo установлены ранозаживляющая и антимикробная активности фармацевтической композиции, разработанной на основе цинкового комплекса ДКВ.

Практическая значимость работы. Результаты оптимизации реакции получения КС дают возможность выдать исходные данные для проектирования и создания экспериментальных установок по наработке опытных партий КС для разработки фармакологических субстанций и нормативной документации. Создание высокоэффективных медицинских препаратов на основе производных ДКВ может существенно увеличить рентабельность химической переработки древесины лиственницы, что в свою очередь будет способствовать развитию отечественного лесопромышленного комплекса. Это позволит более полно использовать экстрактивные вещества древесины лиственницы для расширения круга импортозамещающих лекарственных средств, биологически активных

добавок и улучшенной косметики. Разработанные лабораторные регламенты получения КС позволят наработать экспериментальные партии для дальнейших биологических исследований.

На защиту выносятся:

- методики синтеза и идентификации комплексов цинка, меди (II) и кальция с (+)-дигидрокверцетином;

- результаты структурного анализа новых комплексных соединений на основании данных спектроскопии ЯМР и 13С, ИК, масс-спектрометрии DART, элементного анализа, РСЭДМА и термогравиметрии;

- результаты исследования электрохимического поведения комплексов цинка, меди (II) и кальция с дигидрокверцетином;

- оценка антиоксидантной активности комплексных соединений.

Личный вклад автора. Автором выполнены экспериментальные

исследования и разработаны лабораторные регламенты. Автор принимал непосредственное участие в планировании эксперимента, расшифровке спектров и обсуждении структурных и спектральных данных, интерпретации полученных результатов, поиске литературы, формулировке выводов и написании статей.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были представлены в виде устных докладов на VI международной конференции «Traditional medicine: ways of integration with modern health саге» (Улан-Удэ, 2013), XXVII международной научно-технической конференции «Реактив-2013» (Иркутск, 2013), всероссийской научно-методической конференции с международным участием «Инновационные технологии в фармации» (Иркутск, 2014).

Публикации. Основное содержание работы изложено в 14 публикацях, из которых 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, и 1 патент.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 168 наименований, и 5 приложений. Работа изложена на 183 страницах, содержит 14 таблиц, 24 рисунка и 4 схемы.

Во введении обоснована актуальность, научная и практическая значимость работы, сформулированы цель и задачи. Первая глава (литературный обзор) посвящена анализу литературных данных о синтезированных комплексных соединениях металлов с флавоноидами, их биологической активности. Во второй главе обсуждены результаты собственных исследований. В третьей главе приведены подробности проведения эксперимента. В конце рукописи представлены выводы.

Соискатель выражает благодарность сотрудникам лаборатории физической химии и лаборатории структурной химии ИрИХ СО РАН за проведение физико-химических анализов; сотруднику лаборатории прикладной химии к.фарм.н. Костыро Я.А. за помощь в проведении биологических экспериментов. Отдельную благодарность выражаю директору Центра «Прима» ФГБОУ ВПО "Российский университет дружбы народов" д.х.н., профессору Калабину Г.А. за регистрацию масс-спектров DART.

Также выражаю глубокую благодарность коллективу лаборатории химии древесины за поддержку и доброе отношение, отдельно к.т.н. Малкову Ю.А. за ценные советы во время написания лабораторных регламентов и Золотареву Е.Е. за помощь в проведении и интерпретации данных электрохимических исследований.

Самую глубокую благодарность я выражаю своему научному руководителю к.х.н. Трофимовой Наталье Николаевне и д.х.н., профессору Бабкину Василию Анатольевичу за внимательность, требовательность и терпение, проявленные в период выполнения работы.

Глава 1 Комплексные соединения металлов с флавонондами (литературный обзор)

Комплексные соединения ионов различных металлов с природными флавонондами представляют собой уникальный класс производных полифенолов, которые зачастую проявляют усиленную фармакологическую активность по сравнению с активностью исходных соединений и заключают в себе огромный терапевтический потенциал для разработки новых эффективных и безопасных лекарственных препаратов [1]. Использование лекарственных средств на основе продуктов растительного происхождения имеет ряд преимуществ перед их синтетическими аналогами благодаря более мягкому, но выраженному лечебному эффекту комплекса биолотчески активных веществ лекарственных растений [2].

Поскольку флавоноиды по своей химической структуре являются полифенолами, содержащими гидроксильные и карбонильную группу, они проявляют выраженные электронодонорные свойства [3] и благодаря этому способны образовывать с ионами металлов комплексные соединения, содержащие координационные связи. Комплексообразование флавоноидов с ионами металлов обусловлено также и низким восстановительным потенциалом (Е7), который для большинства флавоноидов лежит в диапазоне 0,25-0,75 В [3]. Реакция начинается с электрофилыюй атаки иона металла на молекулу флавоноида с образованием связи металл-лиганд путем переноса электрона с ¿/-орбитали металла на ж*-орбиталь флавоноида [4].

Комплексообразование флавоноидов с ионами металлов традиционно использовалось с аналитическими целями для идентификации растительных красителей и установления их строения [5]. С середины прошлого века металлсодержащие комплексы флавоноидов начали превращаться в самостоятельный объект исследования. Публикации 1970-х годов посвящены определению стехиометрии комплексов, кинетики реакций комплексообразования кверцетина [6-10] и морина [6, 8] с (1-элементами и алюминием, а более поздние исследования - установлению строения разнообразных комплексных соединений на основе флавоноидов различного строения и широкого спектра металлов.

В настоящее время различные флавоноиды исплользуются в качестве органических лигандов для получения комплексных соединений с ионами металлов. Такие соединения часто проявляют повышенную биологическую активность и другие ценные свойства. Данные исследования развиваются в основном по двум направлениям. С одной стороны, значительное внимание уделяется определению структурных фрагментов молекулы флавоноида, участвующих в образовании валентной и координационной связей с ионом металла и установлению стехиометрии и структуры комплекса в зависимости от природы используемых соединений и условий синтеза. С другой стороны, практический интерес представляет изучение как физико-химических, так и биологических свойств комплексных соединений [11]. Литературные источники, связанные с этими исследованиями, публикуются авторами из самых различных стран: России, США, Китая, Пакистана, Бразилии, Франции, Украины, Греции, Белоруссии, Италии, Польши, Сербии, Казахстана, Венесуэлы, Венгрии, Германии, Канады, Румынии, Португалии.

В данном литературном обзоре обобщены сведения о комплексных соединениях с ионами металлов на основе природных полифенолов, о методах, используемых для установления стехиометрии и структур металлокомплексов, а также сведения о биологической, в том числе и антиоксидантной, активности этих соединений, представленные в научной литературе за 1970-2013 гг.

1.1 Флавоноиды: структуры, содержание в древесине лиственниц

Флавоноиды являются группой полифенольных веществ, определяющим структурным признаком которых является углеродный скелет Сб-Сз-Сб, включающий конденагрованную систему двух колец - бензольного (А) и гетероциклического (С) - и фенильный заместитель (В) [12]. Простейшим представителем флавоноидов является флаван (рис. 1.1).

Рисунок 1.1 - Структура флавана

Флавоноиды отличаются большим структурным разнообразием. По строению пиранового цикла они подразделяются на типы, основными из которых являются флавоны и их гидроксильные производные флавонолы, содержащие у-пироновый цикл. Двойная связь образует с карбонильной группой сопряженную систему, а кольца А и В проявляют ароматический характер, благодаря чему флавоны и флавонолы ведут себя аналогично фенолам. Дигидрофлавоны (флаваноны) и дигидрофлавонолы (флаванонолы) представляют собой продукты восстановления пиронового ядра в молекулах флавонов и флавонолов. Флаван-3-олы (катехины) образуются при восстановлении флаван-3,4-диолов (лейкоантоцианидинов, проантоцианидинов). Антоцианидины, производные бензопирилия, наиболее близки по структуре к флавонолам. Изофлавоноиды, в которых фенильный заместитель находится в положении С-3 у-пиронового цикла, также относят к классу флавоноидов [3, 5, 13].

Разнообразие флавоноидов обусловливается не только различным строением пиранового цикла, но и введением гидроксильных, алкоксильных (метоксильных), алкильных, фурильных, гликозидных и других заместителей [5]. Катехины, в отличие от других флавоноидов, образуют вместо гликозидов галлаты, присоединяя в положение С-3 остаток галловой кислоты [3].

Для флаван-3-олов, дигидрофлавонов, дигидрофлавонолов и флаван-3,4-диолов характерна стереоизомерия, поскольку в соединениях этих классов существует возможность расположения гидроксильной группы при С-3 и фенильной группы при С-2 как в eis-, так и в trans- положении относительно плоскости пирана.

Флавоноиды представляют собой слабые органические кислоты, поскольку входящие в их состав гидроксильные группы способны диссоциировать, причем диссоциировать может несколько гидроксогрупп, каждая из которых характеризуется своей «микроскопической» константой диссоциации. Отнести каждую из таких констант к диссоциации определенной гидроксилыюй группы

1Ч

довольно сложно. Однако, с помощью спектров ЯМР С было показано, что степень диссоциации гидроксильных групп возрастает в последовательности 5-ОН < 4'-ОН < 7-ОН [3, 14].

Кроме того, гидроксильные группы флавоноидов различаются способностью к окислению при воздействии различных океидантов. Как правило, наиболее легко подвергается окислению катехольная группа кольца В, образуя семихиноновые анион-радикалы, превращающиеся затем в орто-хиноны.

Диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид (ДМФА), метилгликоль и спирты очень хорошо растворяют большинство флавоноидов. В воде растворимость полифенолов различна и понижается с уменьшением количества гидроксильных групп в молекуле флавоноида. Производные флавоноидов, представляющие собой гликозиды, более гидрофильны по сравнению со свободными полифенолами [3].

Флавоноиды чрезвычайно широко распространены в растительном мире [15]. Они содержатся в семенах, кожице плодов, коре и цветах растений. Наиболее богаты флавоноидами гречиха, яблоки, лук, а также другие овощи и фрукты. Богата флавоноидами древесина хвойных пород. Основными флавоноидными соединениями рода Larix являются дигидрокверцетин и дигидрокемпферол [11]. Флаванонол дигидрокверцетин впервые был выделен из ядровой древесины дугласовой пихты {Douglas fir) [16] и из ее коры [17, 18] в середине прошлого века, позже - из представителей других хвойных пород [19], а в 1973 г. - из лиственниц сибирской (L. sibirica Ledeb.) и Гмелина (L. gmclinii (Rupr.) Rupr.) [20]. В суммарном экстракте флавоноидов, получаемом из древесины этих двух видов лиственниц, его содержание составляет более 80 % и может достигать 4 % от массы абсолютно сухой древесины [11]. Наряду с

родственными флавоноидами, такими как кемпферол, дигидрокемпферол, нарингенин, эриодиктиол, ДКВ является хемотаксономическим признаком древесных растений рода Ьагис [11]. В растениях других семейств ДКВ встречается часто, однако его содержание, как правило, составляет менее одного процента.

1.2 Флавоноиды в качестве органических лигандов в реакциях комплексообразования с ионами металлов

Флавоноиды проявляют хелатирующие свойства, поскольку способны связывать ионы металлов, и поэтому они могут влиять на сорбцию металлов в процессе питания человека и животных и воздействовать на баланс металлов в организме и клеточный окислительный статус.

Способность флавоноидов образовывать комплексы может быть использована для подавления токсичности при отравлении организма тяжелыми металлами. Формирование кверцетином алюминиевых комплексов может уменьшать неврологические расстройства, а молибденовых - снижать токсичность при облучении [15].

Кроме медицинского аспекта, изучение реакций комплексообразования ионов металлов с флавоноидами связано с возможностью получения соединений с заданными физико-химическими свойствами, которые предполагают их практическое использование в различных областях. Например, изучаются магнитные свойства флавоноидных комплексов лантаноидов [21]; образование комплексов из полигидроксифлавонов и полиметоксифлавонов с металлами II группы приводит к получению флуоресцирующих соединений [22], что предполагает возможность создания фотохромофоров на основе природных полифенолов; взаимодействие флавоноидов с наночастицами различных металлов предполагает ряд преимуществ, важных для практического использования наноразмерных материалов [11, 23].

При большом разнообразии флавоноидов их использование в комплексообразовании с ионами металлов ограничивается, в основном, небольшим рядом соединений, которые, как правило, имеют коммерческую доступность.

Например, на основе кверцетина были проведены исследования его комплексообразования с широким спектром металлов: А13+, гп2+, Си2+, Бп4', ¥е3\ Ве2+, М%2\ Са2', Сс12', ва2', РсР, ВР2+ и рядом лантаноидов [15, 21, 22, 24-31, 32-44]. Для морина установлены структуры комплексов морина с ионами 8п4+, Си2+, Ре2+, Mg2f, Са2', ЪхА\ Мо042" [15,21, 27,41,45-49], представлены результаты исследований строения и свойств металлокомплексов рутина с ионами А13', Си2', Со2', №2', Мп2', Бе2*, Ре3+, 8п2+, Ш22+ [15, 24, 26, 30, 50-56]. В меньшей степени в научной литературе отображено участие в качестве лигандов металлокомплексов таких флавоноидов, как примулетин (5-гидроксифлавон), дигидроксифлавоны, галангин, гесперидин, нарингин, нарингенин, кемпферол, катехин, эпикатехин, лютеолин, физетин, дигидрокверцетин, байкалеин, хризин, силибинин.

1.3 Некоторые металлы в координационной химии и их биологическая

роль

Широко исследуются комплексные соединения флавоноидов, содержащие ионы Си2' [4, 9, 11, 15, 26, 30, 34, 35, 39, 40, 41, 45, 46, 50, 53, 55, 57-62], Бе24" и Бе3' [15, 28, 30, 31, 34, 37, 38, 45, 50, 60, 62-65], А13' [15, 24, 25, 29, 34, 36, 55, 6669], [4, 11, 15, 22, 24, 33, 43, 50, 51, 70], Г^2' [22, 36, 47, 57], Са2' [4, 11, 22, 47,], лантаноидов [21, 71-75]. Представлены результаты исследований, посвященных установлению структур и определению свойств металлокомплексов флавоноидов с ионами Ве2+ [36], Сс12+ [22], Со2' [50], ва2+ [36], К+ [57], Ьа3+ [15, 75], Мп2' [50], Мо042" [49], Иа+ [57], №2+ [50], Бп2' [48, 49], Бп4' [27], УО2' [76], гг4' [49].

В большинстве случаев выбор металлов в качестве комплексообразователей обусловлен их важной ролью в биологических процессах.

В состав живых организмов входит более 70 элементов таблицы Менделеева. По содержанию в организме они делятся на макроэлементы (С, Н, О, К, Р, 8, Са, К, Ыа, С1, М§ - на их долю приходится 99,5 % веса тела) и микроэлементы (МЭ), массовая доля которых в организме менее 0,01 %. МЭ подразделяются на эссенциальные (жизненно необходимые), присутствующие в составе различных белковых структур, необходимые для нормального роста и развития организма, и токсические, в высоких дозах вызывающие поражение клеток, а в малых дозах оказывающие стимулирующее действие на различные биологические процессы. Эссенциальный МЭ, за очень редким исключением, нельзя заменить другим без нарушения биологической функции [77].

Кальций - основной структурный компонент костной ткани. Кроме того, ионы кальция играют важнейшую роль в регулировании различных биологических процессов, таких как мышечное сокращение, свертывание крови, активность ферментов, возбудимость клеточных мембран. Они способствуют секреции гормонов, увеличивают проницаемость мембраны клеток для ионов калия, служат посредниками во внутриклеточной передаче сигналов [78-81].

Железо является одним из наиболее распространенных микроэлементов на Земле. Оно входит в состав более 70 ферментов, выполняющих различные функции, основные из которых - транспорт электронов (цитохромы, железосеропротеиды), транспорт и депонирование кислорода (важнейшим кислородпереносящим белком является гемоглобин), участие в формировании активных центров окислительно-восстановительных ферментов (оксидазы, супероксиддисмутаза и др.), транспорт и депонирование железа (трансферрин, ферритин) [77,78, 81-83]. Недостаток железа в организме вызывает анемию.

Медь представляет собой один из важнейших МЭ, необходимых для жизнедеятельности человека, животных и растений. Ионы меди входят в состав ферментов и белков, играющих важную роль в окислительно-восстановительных процессах, участвующих в реакциях окисления органических субстратов

молекулярным кислородом. Являясь переходным металлом, медь может находиться в двух валентных состояниях и в зависимости от природы и расположения лигандов позволяет медьсодержащим белкам охватывать широкий диапазон окислительно-восстановительных потенциалов и обратимо связывать кислород и диоксид углерода [82]. Медь обладает выраженным противовоспалительным свойством и смягчает проявление аутоиммунных заболеваний. Недостаток меди в организме приводит к снижению активности медьзависимого фермента лизилоксидазы, может ингибировать активность супероксиддисмутазы - фермента, ответственного за ингибирование процессов перекисного окисления липидов мембран клеток, может быть одной из причин возникновения расстройств центральной нервной системы и вызывать анемию [77,81,82].

Цинк входит в состав более чем 200 металлоферментов, участвующих в различных метаболических процессах. Важную роль играет цинк в синтезе белка и нуклеиновых кислот, он необходим для стабилизации структуры ДНК, РНК и рибосом, участвует в процессах клеточного дыхания, заживления ран, воспроизведения потомства и иммунного ответа, влияет на обмен железа, меди, магния и кальция и на активность более чем 300 ферментов [77, 81, 82]. Цинк не проявляет переменную валентность, поскольку его атом имеет заполненный с1-подуровень, и в окисленном виде он всегда двухвалентен. В комплексных соединениях цинк, как правило, образует связи с четырьмя лигандами. Такие комплексы имеют тетраэдрическое строение, в отличие от квадратных планарных комплексов, образуемых ионами двухвалентной меди. Однако, известны и октаэдрическне комплексы цинка, содержащие 6 лигандов. По сравнению с Си2+, ион 7x1 обладает большим сродством к электрону и несет более концентрированный заряд. Это обусловлено меньшим ионным радиусом В окислительно-восстановительных системах цинк выступает как сильная лыоисовская кислота, оттягивающая на себя электронные пары [82].

Для обеспечения нормального функционирования органов и систем необходимо присутствие и других микроэлементов, причем в содержаниях,

соответствующих очень узкому диапазону концентраций. Марганец имеет важное значение для функции мозга, входит в состав белков и является активатором ряда

•у 1

ферментов. При этом Мп взаимодействует с субстратом, содержащим фосфатный остаток, образуя хелат, или непосредственно реагирует с белком. Биологическую роль марганца в центральной нервной системе связывают с обеспечением нормальной структуры и стабильности мембран [82]. Марганец улучшает усвоение витаминов А, С и группы В, стимулирует процессы тканевого роста, усиливает эффекты цинка, меди, кобальта, необходим для нормального функционирования иммунной системы [77].

Основной биологической функцией кобальта в организме является его присутствие в молекуле витамина Вп [77,82]. Он участвует в различных ферментативных процессах и образовании ряда гормонов [84]. Ванадий в живых системах встречается в виде иона УО и выступает в качестве кофактора ряда ферментов, активируя или ингибируя их [77]. Молибден проявляет антиоксидантные свойства, ускоряет процессы клеточного роста и развития, необходим для нормального формирования эмали зубов [77]. Цирконий проявляет антибактериальные и противогрибковые свойства [84].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Столповская, Елена Владимировна, 2015 год

Список литературы

1. Selvaraj, S. Flavonoid-Metal Ion Complexes: A Novel Class of Therapeutic Agents / S. Selvaraj, S. Krishnaswamy, V. Devashya, S. Sethuraman, U.M. Krishnan // Medicinal Research Reviews. - 2013. - V. 33 (5). - P. 1-26.

2. Решетников, B.H. Производство фитопрепаратов - важная задача науки и производства / В.Н. Решетников // Труды БГУ. - 2010. - Т. 5. - Ч. 2. - С. 7-9.

3. Костюк, В.А. Биорадикалы и биоантиоксиданты. / В.А. Костюк, А.И. Потапович. - Минск, 2004. - 174 с.

4. Трофимова, H.H. Исследование методов синтеза, строения и свойств комплексов флавоноидов с ионами металлов. Сообщение 1. Синтез и установление строения комплексов и солей дигидрокверцетина с цинком, медью (II) и кальцием в водных растворах / H.H. Трофимова, В.А. Бабкин, Т.И. Вакульская, Е.В. Чупарина И Химия растительного сырья. - 2012. - №2. - С. 51-62.

5. Блажей, А. Фенольные соединения растительного происхождения / А. Блажей, JI. Шутый. - Москва, «Мир». - 1977. - 239 с.

6. Макашев, Ю.А. Кинетика комплексообразования некоторых переходных металлов с кверцетином и морином / Ю.А. Макашев, В.П. Шаронов, С.А. Грачев,

B.Е. Миронов, И.Е. Макашева // Изв. АН СССР, Сер. Химическая. - 1976. - № 4. -

C. 907-909.

7. Черная, Н.В. Экстракционно-фотометрическое определение алюминия в виде кверцетин-антипириновых комплексов / Н.В. Черная, В.Г. Матяшов // Журнал аналитической химии. - 1975. T. XXX. - Вып.4. - С. 698-702.

8. Макашев, Ю.А. О скоростях образования кверцетиновых и мориновых комплексов переходных металлов / Ю.А. Макашев, В.П. Шаронов, В.Е. Миронов, И.Е. Макашева, В.В. Блохин // Журнал общей химии. - 1975. - Т. 45. - №12. - С. 2748.

9. Макашева, И.Е. Взаимодействие кверцетина с ионами меди (II) в водно-спиртовых растворах / И.Е. Макашева, М.Т. Головкина // Журнал общей химии. -1973. - Т. 43. - №7. - С. 1640-1645.

10. Макашева, И.Е. Спектрофотометрическое исследование взаимодействия кверцетина с цинком (II) / И.Е. Макашева, JI.K. Мирзаева, М.Т. Головкина // Журнал общей химии. - 1974. - Т. 44. - №7. - С. 1570-1575.

11. Бабкин, В.А. Биомасса лиственницы: от химического состава до инновационных продуктов./ В.А. Бабкин, JI.A. Остроухова, H.H. Трофимова. -Новосибирск, 2011. - 232с.

12. Плотников, М.Б. Лекарственные препараты на основе диквертина / М.Б. Плотников, H.A. Тюкавкина, Т.М. Плотникова // Томск: Изд-во Томского университета. - 2005. - 228 с.

13. Каррер, П. Курс органической химии / П. Каррер. - Ленинград, «Государственное научно-техническое изд-во химической литературы». - 1962. -1216 с.

14. Argawal, P.K. Deprotonation-induced 13-С NMR shifts in phenols and flavonoids / P.K Argawal., H.J. Schneider // Tetrahedron Letters. - 1983. - V. 24. - P. 177-180.

15. Malesev, D. Investigation of metal-flavonoid chelates and the determination of flavonoids via flavonoid complexing reactions (rewiew) / D. Malesev, V. Kuntic // J. Serb. Chem. Soc.. - 2007. - Vol 72. - №10. - P. 921-939.

16. Pew, J. A flavanone from Douglas-fir heatwood / J. Pew // J. Am. Chem. Soc. - 1948. - V. 70. - P. 3031-3034.

17. Kurth, E.F. Dihydroquercetin as antioxidant / E.F. Kurth, F.L. Chan // J. Am. Oil Chem. Soc. - 1951. - V. 28, № 10.-P. 433-436.

18. Kurth, E.F. Extraction of tannin and dihydroquercetin from Douglas-fir bark / E.F. Kurth, F.L. Chan // J. Am. Leather Chem. Assoc. - 1953. - V. 48, № 1. - P. 20-32.

19. Тюкавкина, H.A. Фенольные экстрактивные вещества рода Pinus / H.A. Тюкавкина, В.И. Луцкий, Н.М. Бородина, A.C. Громова // Химия древесины. -1973.-№ 14.-С. 3-18.

20. Тюкавкина, H.A. Фенольные экстрактивные вещества рода Larix / H.A. Тюкавкина, К.И. Лаптева, С.А. Медведева // Химия древесины. - 1973. - № 13. - С. 3-17.

21. Nowak, D. Magnetism of the lanthanides(III) complexes with some polihydroxyflavones / D. Nowak, E. Woznicka, A. Kuzniar, M. Kopacz // Journal of Alloys and Compounds. - 2006. - № 425. - P. 59-63.

22. Roshal, A.D. Structure, stability and spectral properties of complexes of flavones with metal ions of group II / A.D. Roshal, T.V. Sakhno, A.A. Verezubova, L.M. Ptiagina, V.I. Musatov, A. Wroblewska, J. Blazejowski // Functional Materials. -2003. - V. 10. - № 3. - P. 419-426.

23. Ревина, A.A. Взаимодействие природного пигмента кверцетина с наночастицами серебра в обратных мицеллах / А.А. Ревина, Е.М. Егорова, А.Д. Каратаева // Журн. физ. химии. - 1999. - Т. 73, № 10. - С. 1897 - 1904.

24. De Souza, R.F.V. Synthesis, spectral and electrochemical properties of A1 (III) and Zn (II) complexes with flavonoids / R.F.V. De Souza, W.F. De Giovani // Spectrochimica Acta Part A. - 2005. - P. 1985-1990.

25. Cornard, J.P. Spectroscopic and structural study of complexes of quercetin with A1 (III) / J.P. Cornard, J.C. Merlin // Journal of Inorganic Biochemistry. - 2002. -P. 19-27.

26. Мельникова, Н.Б. Взаимодействие биофлавоноидов с ацетатом меди (II) в водном растворе / Н.Б. Мельникова, И.Д. Иоффе, JI.A. Царева // Хим. прир. соед.. - 2002. - №1. - С. 26-31.

27. Оленович, И.Л. Взаимодействие олова (IV) с кверцетином и морином в присутствии антипирина / И.Л. Оленович, Г.И. Савенко // Журнал аналитической химии. - 1975. - Т. XXX. - С. 2158-2161.

28. Головкина, М.Т. Взаимодействие кверцетина с ионами Fe (II) и Fe (III) / М.Т. Головкина, С.В. Караван, М.В. Покровская // Журнал Органической Химии. -1974. - Т. XLIV. - Вып.11. - С. 2569-2572.

29. Черная, Н.В. Экстракционно-фотометрическое определение алюминия в виде кверцетин-антипириновых комплексов / Н.В. Черная, В.Г. Матяшов // Журнал аналитической химии. - 1975. Т. XXX. - Вып.4. - С. 698-702.

30. Moridani, M.Y. Dietary flavonoid iron complexes as cytoprotective superoxide radical scavengers / M.Y. Moridani, J. Pourahmad, H. Bui, A. Siraki, P.J. O'Brien // Free Radical Biology & Medicine. - 2003. - Vol. 34. - № 2. P. 243-253.

31. Leopoldini, M. Iron Chelation by the Powerful Antioxidant Flavonoid Quercetin / M. Leopoldini, N.Russo, S. Chiodo, M. Toscano // J. Agric. Food Chem. -2006.-№54. P. 6343-6351.

32. Макашева, И.Е. Взаимодействие кверцетина с ионами меди (II) в водно-спиртовых растворах / И.Е. Макашева, М.Т. Головкина // Журнал общей химии. -1973. - Т. 43. - №7. - С. 1640-1645.

33. Макашева, И.Е. Спектрофотометрическое исследование взаимодействия кверцетина с цинком (II) / И.Е. Макашева, JI.K. Мирзаева, М.Т. Головкина // Журнал общей химии. - 1974. - Т. 44. - №7. - С. 1570-1575.

34. Желтоухова, Е.П. Комплексные соединения некоторых металлов с кверцетином / Е.П. Желтоухова, О.В. Ковальчукова, Б.Е. Зайцев, С.Б. Страшнова // Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья: мат. IV Всерос. конф. - Барнаул. - 2009. - Т. 2. - С. 217-218.

35. Kooter, I.M. EPR characterization of the mononuclear Cu-containing Aspergillus japonicus quercetin 2,3-dioxygenase reveals dramatic changes upon anaerobic binding of substrates / I.M. Kooter, R.A. Steiner, B.W. Dijkstra, N.P.I. Van, M.R. Egmond, M. Huber // Eur. J. Biochem.. - 2002. - № 269. - P. 2971-2979.

36. Рошаль, А.Д. Теоретический анализ структуры комплексов 5-гидроксифлавонолов с ионами металлов и производными бора / А.Д. Рошаль, Т.В. Сахно // Вестник Харьковского национального университета. - 2001. - № 532. -Химия. - Вып. 7(30). - С. 123-129.

37. Ren, J. Complexation of flavonoids with Iron: Structure and Optical Signatures / J. Ren, Sh. Meng, Ch.E. Lekka, E. Kaxiras // J. Phys. Chem. B. - 2008. - V. 112.-№6.-P. 1845-1850.

38. Bodini, M.E. Iron complexes of quercetin in aprotic medium. Redox chemistry and interaction with superoxide anion radical / M.E. Bodini, G. Copia, R. Tapia, F. Leighton, L. Herrera // Polyhedron. - 1999. - № 18. - P. 2233-2239.

39. Lekka, Ch.E. Structural, Electronic and Optical properties of Representative Cu-Flavonoid Complexes / Ch.E. Lekka, J. Ren, Sh. Meng, E. Kaxiras // J. Phis. Chem. B. - 2009. - V. 113. - P. 6478-6483.

40. Torreggiani, A. Copper(II)-Quercetin complexes in aqueous solutions: spectroscopic and kinetic properties / A. Torreggiani, M. Tamba, A. Trinchero, S. Bonora // Journal of Molecular structure. - 2005. - V. 744-747. - P. 759-766.

41. Щекатихина, A.C. Спектрофотометрическая характеристика комплексов кверцетина, морина, таксифолина и силибинина с ионами меди (II) / А.С. Щекатихина, В.П. Курченко // Труды БГУ. - 2011. - Т. 6. - 4.1. - С. 76-85.

42. Ahmadi, S.M. Preparation, Characterization, and DNA Binding Studies of Water-Soluble Quercetin-Molybdenum(IV) Complex / S.M. Ahmadi, G. Dehghan, M.A. Hosseinpurfeizi, J. Ezzati, N. Dolatabadi, S. Kashanian // DNA and Cell Biology. -2011. - V. 30 (7).-P. 517-523.

43. Le Nest, G. Zn-polyphenol chelation: complexes with quercetin, (+)-catechin, and derivatives: II Electrochemical and EPR studies / G. Le Nest, O. Caille, M. Woudstra, S. Roche, B. Burlat, V. Belle, B. Guigliarelli, D. Lexa // Inorganica Chimica Acta. - 2004. - V. 357. - P. 2027-2037.

44. Kuntic, V. Spectrophotometric Investigation of the Pd(II)-Quercetin Complex in 50% Ethanolic Solution / V. Kuntic, S. Blagojevic, D. Malesev, Z. Radovic, M. Bogavac // Monatsh. Chem. - 1998. - V. 129. - P. 41-48.

45. Misiak, M. Interactions of flavonoids with transition metal ions / M. Misiak, E. Lodyga-Chruscinska // Pharmachem (Pharmaceuticals). - 2010. November/December. - P. 39-42.

46. Panhwar, Q.K. Synthesis, characterization, spectroscopic and antioxidation studies of Cu(II)-morin complex / Q.K. Panhwar, Sh. Memon, M.I. Bhanger // Journal of Molecular Structure. - 2010. - V. 967. - P. 47-53.

47. Panhwar, Q.K. Synthesis and evaluation of antioxidant and antibacterial properties of morin complexes / Q.K. Panhwar, Sh. Memon // Journal of Coordination Chemistry. - 2011. - V. 64 (12). - P. 2117-2129.

48. Panhwar, Q.K. Synthesis, Spectral Characterization and Antioxidant Activity of Tin(II)-Morin Complex / Q.K. Panhwar, Sh. Memon // Pak. J. Anal. Environ. Chem. - 2012. - V. 13. - № 2. - P. 159-168.

49. Panhwar, Q.K. Synthesis and properties of zirconium(IV) and molybdate(II) morin complexes / Q.K. Panhwar, Sh. Memon // Journal of Coordination Chemistry. -2012.-V. 65 (7).-P. 1130-1143.

50. Satterfield, M. Enhanced Detection of Flavonoids by Metal Complexation and Electrospray Ionization Mass Spectrometry / M. Satterfield, J.S. Brodbelt // Anal. Chem.. - 2000. - P. 5898-5906.

51. Le Nest, G. Zn - polyphenol chelation: complexes with quercetin, (+)-catechin, and derivatives: I optical and NMR studies / G. Le Nest, O. Caille, M. Woudstra, S. Roche, F. Guerlesquin, D. Lexa // Inorganica Chimica Acta. - 2004. - № 357. - P. 775-784.

52. Zhang, J. Characterization of flavonoids by aluminium complexation and collisionally activated dissociation / J. Zhang, J. Wang, J.S. Brodbelt // Journal of Mass Spectrometry. - 2005. - V. 40. - I. 3. - P. 350-363.

53. Medvidovic-Kosanovic, M. Electroanalytical Characterization of a Copper(II)-Rutin Complex / M. Medvidovic-Kosanovic, M. Samardzic, N. Malatesti, M. Sak-Bosnar // International Journal of Electrochemical Science. - 2011. - V. 6. - P. 1075-1084.

54. Panhwar, Q.K. Synthesis, characterization and antioxidant study of Tin(II)-rutin complex: Exploration of tin packaging hazards / Q.K. Panhwar, Sh. Memon // Inorganica Chimica Acta. - 2013. - V. 407. - P. 252-260.

55. Kuntic, V. Effects of Rutin and Hesperidin and their Al(III) and Cu(II) Complexes on in Vitro Plasma Coagulation Assays / V. Kuntic, I. Filipovic, Z. Vujic // Molecules. -2011. - № 16. - P. 1378-1388.

56. Kuntic, V.S. Spectrophotometric Investigation of Uranil(II)-Rutin Complex in 70% ethanol / V.S. Kuntic, D.L. Malesev, Z.V. Radovic, M.M. Kosanic, U.B. Mioc, V.B.Vukojevic II J. Agric. Food Chem. - 1998. -V. 46. - P. 5139-5142.

57. Мельникова, Н.Б. Взаимодействие дигидрокверцетина с ионами металлов в водных растворах их солей и в изотонических медицинских средах / Н.Б. Мельникова, И.Д. Иоффе // Химия растительного сырья. - 2001. - № 4. - С. 25-33.

58. Pereira, R.M.S. Synthesis and Characterization of a Metal Complex Containing Naringin and Cu, and its Antioxidant, Antimicrobial, Antiinflammatory and Tumor Cell Cytotoxicity / R.M.S. Pereira, N.E.D. Andrades, N. Paulino, A.C.H.F. Sawaya, M.N. Eberlin, M.C. Marcucci, G.M. Favero, E.M. Novak, S.P. Bydlowski // Molecules. - 2007. - № 12. - P. 1352-1366.

59. Mello, L.D. Electrochemical and spectroscopic characterization of the interaction between DNA and Cu(II)-naringin complex / L.D. Mello, R.M.S. Pereira, A.C.H.F. Sawaya, M.N. Eberlin, L.T. Kubota // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2007. - № 45. - P. 706-713.

60. Fernandes, M.T. Iron and copper chelation by flavonoids: an electrospray mass spectrometry study / M.T. Fernandes, M.L. Mira, M.H. Florencio, K.R. Jennings // Journal of Inorganic Biochemistry. - 2002. - № 92. - P. 105-111.

61. El Amrani, F.B.A. Development of novel DNA cleavage systems based on copper complexes, synthesis and characterizations of Cu(II) complexes of hydroxyflavones / F.B.A. El Amrani, L. Perello, J. Borras, L. Torres // Metal Based Drugs. - 2000. - Vol. 7. - № 6. - P. 365-371.

62. Jungbluth, G. Oxidation of flavonols with Cu(II), Fe(III) in aqueus media / G. Jungbluth, I. Ruhling, W. Ternes // J. Chem. Soc., Perkin Trans. - 2000. - № 2. - P. 1946-1952.

63. Markovic, J.M.D. Comparative spectroscopic and mechanistic study of chelation properties of fisetin with iron in aqueous buffered solutions. Implications on in vitro antioxidant activity / J.M.D. Markovic, Z.S. Markovic, T.P. Brdaric, N.D. Filipovic // Dalton Trans.. - 2011. - № 40. - P. 4560-4571.

64. Elhabiri, M. Complexation of iron (III) by catecholate-type polyphenols / M. Elhabiri, Ch. Carrer, F. Marmolle, H. Nraboulsi // Inorganica Chimica Acta. - 2007. -V. 360. - P. 353-359.

65. El Amrani, F.B.A. Oxidative DNA cleavage induced by an iron(III) flavonoid complex: Synthesis, crystal structure and characterization of chlorobis(flavonolato)(methanol)iron(III) complex / F.B.A. El Amrani, L. Perello, J.A. Real, M. Gonzalez-Alvarez, G. J. Alzuet, Borras, S. Garcia-Granda, J. Montejo-Bernando / J. Inorg. Biochem. -2006. - V. 100. - № 7. - P. 1208-1218.

66. Cornard, J.P. Structural and spectroscopic investigation of 5-hydroxiflavone and its complex with aluminium / J.P. Cornard, J.C. Merlin // Journal of Molecular Structure. - 2001. - P. 129-138.

67. Cornard, J.P. Complexes of A1 (III) with 3'4'-dihydroxiflavone: characterization, theoretical and spectroscopic study / J.P. Cornard, A.C. Boudet, J.C. Merlin // Spectrochimica Acta Part A. - 2001. - P. 591 -602.

68. Zhang, J. Characterization of flavonoids by aluminium complexation and collisionally activated dissociation / J. Zhang, J. Wang, J.S. Brodbelt // Journal of Mass Spectrometry. - 2005. - V. 40. - I. 3. - P. 350-363.

69. Dangleterre, L., Cornard J., Lapouge Ch. Spectroscopic and theoretical investigation of the solvent effects on Al(III)-hydroxyflavone complexes / L. Dangleterre, J. Cornard, Ch. Lapouge // Polyhedron. - 2008. - № 27. - P. 1581-1590.

70. Uivarosi, V. Synthesis and Characterization of Some New Complexes of Magnesium (II) and Zinc (II) with the Natural Flavonoid Primuletin / V. Uivarosi, M. Badea, R. Olar, C. Draghici, S.F. Barbuceanu // Molecules. - 2013. - № 18. - P. 76317645.

71. Zhou, J. Synthesis, characterization, antioxidative and antitumor activities of solid quercetin rare earth(III) complexes. / J. Zhou, L.F. Wang, J.Y. Wang, N. Tang // J. Inorg. Biochem. -2001. - V. 83. - P. 41-48.

72. Zhou, J. Antioxidative and anti-tumour activities of solid quercetin metal(II) complexes / J. Zhou, L.F. Wang, J.Y. Wang, N. Tang // Transition Metal Chemistry. -2001.-V. 26.-P. 57-63.

73. Kopacz, M. Complexes of Pr3+, Nd3\ Eu3+, Gd3+, Dy3*, and Er3+ Ions with Quercetin-5-Sulfonic Acid / M. Kopacz, D. Novak // Microchemical Journal. - 1993. -V. 47 (3). - P. 338-344.

74. Kopacz, M. New Complexes of Samarium(III), Terbium(III) and Holmium(III) with Quercetin-5-sulfonic Acid / M. Kopacz, D. Novak //Polish Journal of Chemistry. - 2000. - V. 74, № 3. - P. 303-309.

75. Kopacz, M. New complexes of La(III), Ce(III), Tm(III), Yb(III) and Lu(III) with quercetin-5-sulfonic acid / M. Kopacz, D. Novak, M.H. Umbreit, J. Klos //Polish Journal of Chemistry. - 2003. - V. 77, № 12. - P. 1787-1796.

76. Badea, M. Thermal behavior of some vanadyl complexes with flavone derivatives as potential insulin-mimetic agents / M. Badea, R. Olar, V. Uivarosi, D. Marinescu, V. Aldea, S.F. Barbuceanu, G.M. Nitulescu // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. - 2011. - V. 105. - P. 559-564.

77. Панченко, Л.Ф. Клиническая биохимия микроэлементов / Л.Ф. Панченко, И.В. Маев, К.Г. Гуревич. - М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2004. - 368 с.

78. Биохимия: учебник / Под ред. чл.-корр. РАН Е.С.Северина. - 5-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 768 е., ил.

79. Эллиот, В. Биохимия и молекулярная биология. Пер. с англ. под ред. А.И. Арчакова, М.П. Кирпичникова, А.Е. Медведева, В.П. Скулачева / В. Эллиот, Д. Эллиот. М.: издательство НИИ биомедицинской химии РАМН, 1999. - 372 е., ил.

80. Теппермен, Дж. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. Вводный курс: Пер. с англ. / Дж. Теппермен, X. Теппермен - М.: Мир, 1989. - 656 е., ил.

81. Марри, Р. Биохимия человека: В 2-х томах. Т. 2. Пер. с англ. / Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейес, В. Родуэлл. - М.: Мир, 1993. - 415 е., ил.

82. Авцын, А.П. Микроэлементозы человека (этиология, классификация, органопатология) / А.П. Авцын, А.А. Жаворонков, М.А. Риш, Л.С. Строчкова. М.: Медицина, 1991.-496 с.

83. Бышевский, А.Ш. Биохимия для врача / А.Ш. Бышевский, О.А. Терсенов. - Екатеринбург: ИНН «Уральский рабочий», 1994. - 384 е., ил.

84. Лойко, О.П. Синтез и изучение биологической активности комплексных соединений кверцетина с некоторыми d-металлами / О.П. Лойко, P.M. Маулетова,

A.А. Машенцева, А.И. Халитова, Б.И. Тулеуов // Химия и химическая технология: материалы I Международной Российско-Казахстанской конференции / Томский политехнический университет. - Томск: Изд-во Томского политехнического университета, 2011. - С. 313-316.

85. Булатов, М.И. Практическое руководство по фотометрическим методам анализа. - 5-е изд. / М.И. Булатов, И.П. Калинкин- Ленинград: «Химия», Ленинградское отделение. - 1986.-432 с.

86. Guo, М. Iron-binding properties of plant phenolics and cranberrys bio-effects / M. Guo, C. Perez, Y. Wei, E. Rapoza, G. Su, F. Bou-Abdallah, N.D. Chasteen // Dalton Trans. - 2007. - № 21 (43) - P. 4951 -4961.

87. Тарасевич, Б.Н. ИК спектры основных классов органических соединений. Справочные материалы / Б.Н. Тарасевич. - Москва. -2012.-54 с.

88. Васильев, А.В. Инфракрасная спектроскопия органических и природных соединений / А.В. Васильев, Е.В. Гриненко, А.О. Щукин, Т.Г.Федулина. - СПб, СПбГЛТА. - 2007. - 29 с.

89. Бови, Ф.А. ЯМР высокого разрешения макромолекул / Ф.А. Бови. -Москва, «Химия». - 1977. - 456 с.

90. Писарев, Д.И. Масс-спектрометрия: история и перспективы использования / Д.И. Писарев, О.О. Новиков, Д.А. Фадеева, Е.Т. Жилякова, B.C. Казакова, Н.А. Писарева/ Молодой ученый. — 2012. —№10. — С. 99-104.

91. Damnjanovic, В. Comparison of MALDI-TOF mass spectra of [PdCl(dien)]Cl and [Ru(en)2Cl2]Cl acquired with different matrices / B. Damnjanovic,

B. Petrovic, J. Dimitric-Marcovic, M. Petkovic // Journal of the Serbian Chemical Society.- 2011.-V. 76, № 12.-P. 1687-1701.

92. Селиванова, И.А. Исследование кристаллической структуры дигидрокверцетина / И.А. Селиванова, Н.А. Тюкавкина, Ю.А. Колесник, В.Н. Нестеров, Л.Н. Кулешова, В.А. Хуторянский, Б.Н. Баженов, М.Ю. Сайботалов // Химико-фармацевтический журнал. - 1999. - Т. 73. - № 4. - С. 51-53.

93. Вязникова, М.Ю. Исследование связанной воды в кверцетине / М.Ю. Вязникова, С.С. Николаева, Л.П. Смирнова, В.А. Быков // Химико-фармацевтический журнал. - 1997. - Т. 31. - № 2. - С. 39-41.

94. Вязникова, М.Ю. Исследование состояния воды в стандартном образце дигидрокверцетина и в новом фитопрепарате днквертине / М.Ю. Вязникова, С.С. Николаева, В.А. Быков, Л.В. Яковлева, И.А. Руленко, Н.А. Тюкавкина, Ю.А. Колесник //Химико-фармацевтический журнал. - 1997. - Т. 31. - № 2. - С. 42-45.

95. Селифонова, Е.И. Термогравиметрическое изучение L-a-аминокислот / Е.И. Селифонова, Р.К. Чернова, О.Е. Коблова // Известия Саратовского университета. Новая серия. Серия: Химия. Биология. Экология. - 2008. - Т. 8. - № 2. - С. 23-28.

96. Бойко, Б.Н. Дифференциальная сканирующая калориметрия в исследовании и контроле лекарственных веществ, новые приборы и методы / Б.Н. Бойко // Двойные технологии. - 2010. - №4. - С. 56-60.

97. Червяковский, Е.М. Роль флавоноидов в биологических реакциях с переносом электронов / Е.М. Червяковский, В.П. Курченко, В.А. Костюк // Труды БГУ. - 2009. - Т. 4. - Ч. 1. - С. 9-26.

98. Heim, К.Е. Flavonoid antioxidants: chemistry, metabolism and structure-activity relationships / K.E. Heim, A.R. Tagliaferro, D.J. Bobilya // J Nutr. Biochem. -2002.-V. 13.-P. 572-584.

99. Конкина, И.Г. Сравнительная оценка реакционной способности кверцетина и дигидрокверцетина по отношению к пероксильным радикалам / И.Г. Конкина, С.А. Грабовский, Ю.И. Муринов, Н.Н. Кабальнова // Химия растительного сырья. - 2011. - № 3. - С. 207-208.

100. Lodovici, М. Antioxidant and radical scavenging properties in vitro of polyphenolic extracts from red wine / M. Lodovici, F. Guglielmi, C. Casalini, M. Meoni, V. Cheynier, P. Dolara // European Journal of Nutrition. - 2001. - V. 40. - № 2. - P. 74-77.

101. Владимиров, Ю.А. Дигидрокверцетин (таксифолин) и другие флавоноиды как ингибиторы образования свободных радикалов на ключевых

стадиях апоптоза / Ю.А. Владимиров, Е.В. Проскурнина, Е.М. Демин, Н.С. Матвеева, О.Б. Любицкий, А.А. Новиков, Д.Ю. Измайлов, А.Н. Осипов, В.П. Тихонов, В.Е. Каган // Биохимия. - 2009. - Т. 74. - Вып. 3. - С. 372-379.

102. Долгодилина, Е.В. Антиоксидантные и прооксидантные свойства некоторых флавоноидов / Е.В. Долгодилина, Т.А. Кукулянская // Труды БГУ. -2009.-Т. 4. - Ч. 1.-С. 149-153.

103. Червяковский, Е.М. Спектральные свойства полифенольных соединений из наружных чешуй лука Allium Cera / Е.М. Червяковский // Труды БГУ. - 2007. - Т. 2. - Ч. 1. - С. 110-120.

104. Caltagirone, S. Flavonoids apigenin and quercetin inhibit melanoma growth and metastatic potential / S. Caltagirone, C. Rossi, A. Poggi, F.O. Ranelletti, P.G. Natali, M. Brunetti, F.B. Aiello, M. Piantelli // Int. J. Cancer. - 2000. - V. 87. - P. 595600.

105. Doc-Go, H. Neuroprotective effects of antioxidative flavonoids, quercetin, (+)-dihydroquercetin and quercetin 3-methyl ether, isolated from Opuntia ficus-indica var. saboten / H. Doc-Go, K.H. Lee, H.J. Kim, E.H. Lee, J. Lee, Y.S. Song, Y.-H. Lee, C. Jin, Y.S. Lee, J. Cho // Brain Research. - 2003. - № 965. - P. 130-136.

106. Мустафаев, O.H. Зависимость антимутагенной активности флавоноидов от их структурных особенностей / О.Н. Мустафаев, С.К. Абилев, В.А. Мельник, В.А. Тарасов // Экологическая генетика. - 2005. - Т. 3. - № 4. - С. 11-18.

107. Цыдендамбаев, П.Б. Биологические эффекты флавоноидов / П.Б. Цыдендамбаев, Б.С. Хышиктуев, С.М. Николаев // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. -2006. - № 6 (52). - С. 229-233.

108. Косарева, Д.И. О взаимодействии флавоноидов с клеточными мембранами / Д.И. Косарева, P.P. Шарафутдинова, М.Х. Зелеев, Г.Н. Загитов, Р.И. Галеева // Медицинский вестник Башкортостана. - 2008. - Т. 3. - № 6. - С. 45-47.

109. Савинцева, И.В. Исследование влияния дигидрокверцетина на стабильность коллагеновых фибрилл и активность клеток, культивируемых в

коллагеновых гелях / И.В. Савинцева, Т.В. Суханова, И.И. Селезнева / Биология клетки в культуре: Всерос. симп. - СПб. - 2006. - С. 796.

110. Тараховский, Ю.С. Ускорение фибриллообразования и температурная стабилизация фибрилл коллагена в присутствии такснфолина (дигидрокверцетина) / Ю.С. Тараховский, И.И. Селезнева, Н.А. Васильева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т. 144, № 12. - С. 640-643.

111. Карлина, М.В. Разработка микроэмульсии с дигидрокверцетином и ее биофармацевтическая оценка / М.В. Карлина, О.Н. Пожарицкая, А.Н. Шиков // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - Т. 43, № 6. - С. 46-48.

112. Тараховский, Ю.С. Фибриллы из таксифолина как основа наноизделий для биомедицины / Ю.С. Тараховский, Ю.А. Ким, Г.Р. Иваницкий // Доклады Академии наук. - 2008. - Т. 422. - № 2. - С. 262-264.

113. Symonowicz, М. Flavonoids and their properties to form chelate complexes / M. Symonowicz, M. Kolanek // Biotechnol Food Sci. - 2012. - V. 76 (1). - P. 35-41.

114. Tang, H. Synthesis, characterization and biological activities of Pt(II) and Pd(II) complexes with 2,3,4,5,7-pentahydroxyflavone / H. Tang, X. Wang, S. Yang, L. Wang // Rare Metals. - 2004. - V. 23. - P. 38-42.

115. De Souza, R.F. Antioxidant properties of complexes of flavonoids with metal ions / R.F. De Souza, W.F. De Giovani // Redox Rep. - 2004. - V. 9 (2). - P. 97104.

116. Пегова, И.А. Разработка минерало-биотических комплексов «дигидрокверцетин - аспарагинаты металлов»: автореф. дис. на соиск. уч. ст. канд. фарм. наук : 15.00.02 / И.А. Пегова. - Самара, 2007. - 24 с.

117. Durgo, К. Cytotoxic and genotoxic effects of the quercetin/lanthanum complex on human cervical carcinoma cells in vitro / K. Durgo, I. Halec, I. Sola, J. Franekic // Arh Hig Rada Toksicol. - 2011. - V. 62. - P. 221-227.

118. Bravo, A. Metal complexes of the flavonoid quercetin: antibacterial properties / A. Bravo, J.R. Anacona // Transition Metal Chemistry. - 2001. - V. 26. - P. 20-23.

119. Зиятдинова, Г.К. Вольтамперометрическое поведение соединений фенольного ряда, обладающих антиоксидантными свойствами / Г.К. Зиятдинова, Д.М. Гильметдинова, Г.К. Будников, E.H. Офицеров // Ученые записки Казанского государственного университета. - 2005. - Т. 147. - № 1. - С. 141-149.

120. Timbóla, A.K. Electrochemical Oxidation of Quercetin in Hydro-Alcoholic Solution / A.K. Timbóla, C.D. De Souza, C. A. Giacomelli, Spinelli // J. Braz. Chem. Soc.- 2006.-V. 17. - № 1. - P. 139-148.

121. Dangles, O. One-electron oxidation of quercetin and quercetin derivatives in protic and non protic media / O. Dangles, G. Fargeix, C. Dufour // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 - 1999. - P. 1387-1395.

122. Баженов, Б.Н. Антиоксидантные и электрохимические свойства моносукцината дигидрокверцетина - нового водорастворимого производного природного флавоноида / Б.Н. Баженов, Г.Д. Елисеева, Е.Е. Золотарев, A.B. Кашевский, А.Ю. Сафронов, Б.Л. Финкельштейн / Химия растительного сырья. -2013.-№3.-С. 107-112.

123. Пат. 2088256 РФ. Средство для комплексной терапии заболеваний диквертин и способ его получения / H.A. Тюкавкина, В.А. Хуторянский, Б.Н. Баженов // Б.И. - 1977. - № 24.

124. Пат. 2091076 РФ. Способ получения дигидрокверцетина / В.А. Хуторянский, Б.Н. Баженов, М.Ю. Сайботалов, H.A. Тюкавкина // Б.И. - 1997. - № 27.

125. Пат. 2165416 РФ. Способ переработки древесины лиственницы и способ выделения нативных биофлавоноидов, полученных в процессе переработки / A.A. Уминский // Б.И. - 2001. - № 4.

126. Пат. 2000797 РФ. Способ выделения дигидрокверцетина / В.А. Бабкин, H.A. Тюкавкина, Л.А. Остроухова, Ю.К. Святкин, С.Я. Соколов // Б.И. - 1993. - № 37.

127. Пат. 2082425 РФ. Способ получения дигидрокверцетина / В.А. Бабкин, Л.А. Остроухова, В.В. Глазырин, Ю.К. Святкин, Д.В. Бабкин, В.Г. Воробьев, Н.П. Селиванов // Б.И. - 1996. - № 13.

128. Пат. 2158598 РФ. Способ получения дигидрокверцетина / В.А. Бабкин, JI.A. Остроухова, Д.В. Бабкин, Ю.А. Малков // Б.И. - 2000. -№31.

129. Пат. 2386624 РФ. Способ получения дигидрокверцетина из отходов лесозаготовки и лесопереработки лиственницы / Б.М. Кершенгольц, М.М. Шашурнн, Е.С. Хлебный, A.A. Шеин, А.Н. Журавская, О.И. Ломовскнй, М.А. Жуков//Б.И.-2010.-№ 11.

130. Тюкавкина, H.A. Физико-химическая характеристика дигидрокверцетина как стандартного образца / H.A. Тюкавкнна, В.А. Чертков, Б.Н. Баженов, В.Л. Белобородое, И.А. Селиванова, A.M. Савватеев // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: X Международный съезд "Фитофарм 2006". - СПб. - 2006. - С. 338-342.

131. Зенкевич, И.Г. Сравнительная характеристика свойств и стереоизомерия дигидрокверцетина. Состав флавоноидного комплекса лиственницы / И.Г. Зенкевич, Ю.А. Ещенко, В.Г. Макаров, Ю.А. Колесник, Д.А. Шматков, В.П. Тихонов, В.М. Ташлицкий // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения. Фитофарм-2006: матер. X междунар. Съезда. СПб. - 2006. - С. 93-109.

132. Ещенко, А.Ю. Особенности разделения энантиомеров дигидрокверцетина с использованием хирального модификатора подвижной фазы / А.Ю. Ещенко, И.Г. Зенкевич // Фитофарм-2006: матер. X междунар. Съезда. -СПб, 2006.-С. 85-93.

133. Зенкевич, И.Г Особенности стереоизомерного состава и некоторые физико-химические свойства природного дигидрокверцетина / И.Г. Зенкевич, В.Г. Макаров, А.Ю. Ещенко // Растительные ресурсы. - 2006. - Т. 42. - № 3. - С. 81-92.

134. Трофимова, H.H. Исследование методов синтеза, строения и свойств комплексов флавоноидов с ионами металлов. Сообщение 2. Оптимизация реакции комплексообразования цинка с дигидрокверцетином в водной среде / H.H. Трофимова, Е.В. Столповская, В.А. Бабкин // Химия растительного сырья. - 2013. -№3.- С. 91-97.

135. Столповская, E.B. Оптимизация реакций комплексообразования ионов Zn2+ и Си2* с (+)-дигидрокверцетином / Е.В. Столповская, H.H. Трофимова, В.А. Бабкин / Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии: мат. XXVII Международной научно-технической конф. "Реактив-2013". - Иркутск, 2125 октября 2013 г.-С. 31.

136. Трофимова, H.H. Исследование методов синтеза, строения и свойств комплексов флавоноидов с ионами металлов. Сообщение 3. Изучение кинетики реакции комплексообразования меди с дигидрокверцетином / H.H. Трофимова, Е.В. Столповская, В.А. Бабкин II Химия растительного сырья. - 2013. - № 4. - С. 37-43.

2+

137. Трофимова, H.H. Изучение реакции комплексообразования Си с дигидрокверцетином / H.H. Трофимова, Е.В. Столповская, В.А. Бабкин // Успехи синтеза и комплексообразования: тезисы докладов Всероссийской научной конференции (с международным участием).- Москва, РУДН, 21-25 апреля 2014. С. 301.

138. Пат. 2380100 РФ. Средство для профилактики и лечения гриппа А и В / О.И. Киселёв, В.А. Бабкин, В.В. Зарубаев, JI.A. Остроухова // Б.И. - 2010. - № 3.

139. Столповская, Е.В. Исследование методов синтеза, строения и свойств комплексов флавоноидов с ионами металлов. Сообщение 4. Изучение реакции комплексообразования ионов Са2+ с дигидрокверцетином / Е.В. Столповская, H.H. Трофимова, В.А. Бабкин II Химия растительного сырья. - 2014. - № 3. - С. 125130.

140. Столповская, Е.В. Разработка технологии получения новой фармацевтической субстанции с противогриппозной активностью / Е.В. Столповская, H.H. Трофимова, В.А. Бабкин. // Инновационные технологии в фармации. - Иркутск, 2014. - С. 66-67.

141. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1989.-400 с.

142. Пат. 2553428 РФ. Способ получения моно- и билигандных комплексных соединений ионов двухвалентных металлов - цинка, меди (II) и кальция, с дигидрокверцетином, обладающих усиленной антиоксидантной активностью / Н.Н. Трофимова, В.А. Бабкнн, Е.В. Столповская. - Заявка № 2013121728, приоритет изобретения от 08.05.2013; опубл. 10.06.2015; Бюл. № 16. -14 с.

143. Трофимова, Н.Н. Строение и электрохимические свойства комплексных соединений металлов с дигидрокверцетином / Н.Н. Трофимова, Е.В. Столповская, В.А. Бабкин, С.В. Федоров, Г.А. Калабин, С.В. Горяинов, Е.Е. Золотарев, А.Ю. Сафронов, А.В. Кашевский, Р.Г. Житов II Химия растительного сырья. - 2014. - № 3. - С. 121-131.

144. Trofimova, N.N. Dihydroquercetin metal complexes: synthesis, structure and properties / N.N. Trofimova, E.V. Stolpovskaya, V.A. Babkin, R.G. Zhitov // XVth Conference on Heterocycles in Bio-organic Chemistry. - Riga, Latvia, 2013. - P. 168.

145. Harborne, J.B. The Flavonoids. London: Chapman and Hall. / J.B. Harborne, T.J. Mabry, H. Mabry. - 1975. - 1204 p.

146. Барбалат, Ю.А. Новый справочник химика и технолога. Аналитическая химия, 4.1. / Ю.А. Барбалат, Ю.Г. Власов, В.А. Демин, Ю.Е. Ермоленко, Ю.А. Золотов, В.М. Иванов, И.П. Калинкин. - С.-Пб.: АНО НПО Мир и Семья, 2002. -952 с.

147. Казицына, J1.A. Применение УФ, ИК, ЯМР и масс-спектроскопии в органической химии / Л.А. Казицына, Н.Б. Куплетская. М.: Изд-во Моск. ун-та, 1979.-240 с.

148. Сильверстейн, Р. Спектрометрическая идентификация органических соединений / Р. Сильверстейн, Г. Басслер, Т.Моррил. М.: Мир, 1977. - 590 с.

149. Калабин, Г.А. Количественная спектроскопия ЯМР природного органического сырья и продуктов его переработки // Г.А. Калабин, Л.В. Каницкая, Д.Ф. Кушнарев. М.: Химия, 2000. - 408 с.

150. Gonzalez-Alvarez, М. Nuclease activity of [Cu(sulfathiazolato)2benzimidazole)2]2MeOH. Synthesis, properties and crystal

structure / M. Gonzalez-Alvarez, G. Alzuet, J. Borras, B. Macyas, M. del Olmo, M. Liu-Gonzalez, F. Sanz // Journal of Inorganic Biochemistry. - 2002. - № 89. - P. 29-35.

151. Рабинович, В.А. Краткий химический справочник / В.А. Рабинович, З.Я. Хавин. - Ленинград: «Химия», 1978. - 392 с.

152. Агладзе, Т.Р. Электрохимия металлов в неводных растворах (перевод с англ.) под ред. Я.М. Колотырнина / Т.Р. Агладзе, Р.Д. Кацарава, Е.Г. Кузнецова. Москва, «Мир», 1974. - 440 с.

153. Tessensohn, М.Е. Electrochemical Properties of Phenols and Quinones in Organic Solvents are Strongly Influenced by Hydrogen-Bonding with Water / M.E. Tessensohn, H. Hirao, R.D. Webster // The Journal of Physical Chemistry. - 2013. - V. 117(2).-P. 1081-1090.

154. Compton, R.G., Understanding Voltammetry (2nd Edition) / R.G. Compton, C.E. Banks. - Imperial College Press, 2011. - 290 p.

155. Bard, A.J. Electrochemical Methods: Fundamentals and Applications. 2nd Edition / A.J. Bard, L.R. Faulkner L.R. - John Wiley and Sons, 2001.- P. 591 - 596.

156. Гончаренко, M.C. Метод оценки перекисного окисления липидов / М.С. Гончаренко, A.M. Латинова // Лабораторное дело. - 1985. - № 1. - С. 60-61.

157. Столповская, Е.В. Биологическая активность комплексов дигидрокверцетина с ионами двухвалентных металлов / Е.В. Столповская, Н.Н. Трофимова, В.А. Бабкин, Я.А. Костыро // Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья: мат. V Всерос. конф. (с международным участием). - Барнаул, 2012. - С. 273.

158. Stolpovskaya, E.V. Research and development of new derivatives based on products of larch wood processing for use in medicine / E.V. Stolpovskaya, N.N. Trofimova, V.A. Babkin // Traditional medicine: ways of integration with modern health care: proceedings of the VI international scientific conference. - Ulan-Ude, 2013. - P. 51.

159. Арутюнян, A.B. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма. Методические рекомендации. Под

редакцией чл-корр. РАМН, проф., д.м.н. В.Х. Хавинсона / А.В. Арутюнян, Е.Е. Дубинина, Н.Н. Зыбнна. СПб: ИКФ "Фолиант". - 2000. -104 с.

160. Королюк, М.А. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова, В.Е. Токарев // Лабораторное дело. -1988.-№ 1.-С. 16-19.

161. Гоголь, Е.С. Новые средства для лечения ожогов / Е.С. Гоголь, В.В. Даваа, Я.А. Костыро, С.А. Лепехова, Е.В. Коваль, Н.Н. Трофимова, Н.В. Иванова, Е.В. Столповская, В.А. Бабкнн. // Экологическая безопасность и перспективы развития аграрного производства Евразии. - Ч. 1. - Иркутск, 2013. - С. 161-166.

162. Парамонов, Б.А. Ожоги: Руководство для врачей / Б.А. Парамонов, Я.О. Порембский, В.Г. Яблонский. М: СпецЛит, 2000. - 488 с.

163. Пат. SU 1675657 РФ. Способ измерения площадей ран по А.В. Черкасову / А.В. Черкасов // БИ. - 1991.

164. Gogol, E.S. Research and development of pharmacological activity of unique and natural pharmacological compositions for combustiology / E.S. Gogol, V.V. Davaa, Ya.A. Kostyro, S.A. Lepekhova, E.V. Koval, N.N. Trophimova, E.V. Stolpovskaya, N.V. Ivanova, V.A. Babkin // Traditional medicine: ways of integration with modern health care: proceedings of the VI international scientific conference. -Ulan-Ude,2013.-P. 76.

165. Гоголь, Е.С. Исследование ранозаживляющей активности оригинальных препаратов для комбустиологин / Е.С. Гоголь, В.В. Даваа, Я.А. Костыро, С.А. Лепехова, Н.Н. Трофимова, Е.В. Столповская, Н.В. Иванова, В.А. Бабкин // IX Всеросс. конф. "Химия и медицина" с мол. научн. школой: материалы. - Уфа, 2013. - С. 163.

166. Коваль, Е.В. Исследование влияния оригинальных фармацевтических композиций на микробиологическую чистоту ожоговых ран в эксперименте / Е.В. Коваль, Е.С. Гоголь, В.В. Даваа, Я.А. Костыро, С.А. Лепехова, Н.Н. Трофимова, Е.В. Столповская, Н.В. Иванова, В.А. Бабкин // Биологически активные вещества и материалы: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения:

материалы. IV Междисциплин, конф. - Новый Свет (Крым, Украина), 2013. - Т.2. -С. 181.

167. ПНД Ф 14.1; 2.95-97. Количественный химический анализ вод. Методика выполнения измерений массовой концентрации кальция в пробах природных и очищенных сточных вод титриметрическим методом. М.: Госстандарт России, 2004. - 17 с.

168. Галактионова, Л.П. Состояние перекисного окисления у больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки / Л.П. Галактионова, A.B. Молчанов, С.А. Ельчанинова, Б.Я. Варшавский II Клиническая лабораторная диагностика. - 1998. - № 6. - С. 10-14.