Рутин лузги гречихи. Синтез эфиров и бромпроизводных кверцетина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Каримова, Эльза Рамилевна

• Каримова, Эльза Рамилевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Каримова, Эльза Рамилевна

Оглавление

Введение

ГЛАВА I. Литературный обзор «Флавоноиды. Рутин и кверцетин.

Химическая модификация кверцетина»

1.1 Общая характеристика флавоноидов

1.1.1 Классификация флавоноидов

1.1.2 Распространение флавоноидов в природе

1.1.3 Роль флавоноидов в жизнедеятельности растений и их взаимодействии с окружающей средой

1.1.4 Флавоноиды как природные антиоксиданты

1.1.5 Другие виды биологической и фармакологической

активности флавоноидов

1.2 Рутин и кверцетин

1.2.1 Способы выделения рутина и кверцетина из растительного

сырья

1.3 Химические трансформации кверцетина

1.3.1 Синтез биологически активных эфиров кверцетина

1.3.2 Синтез фосфорилированных производных кверцетина

1.3.3 Синтез других эфиров кверцетина

1.3.4 Модификация колец А и В кверцетина реакцией электрофильного замещения

1.3.5 Синтез некоторых природных гликозидов кверцетина

1.3.6 Синтез моногликозидов кверцетина

1.3.7 Синтез дигликозидов кверцетина

ГЛАВА II. Обсуждение результатов

2.1 Выделение фенольных соединений из плодовых оболочек (лузги)

гречихи посевной (Fagopyrum Е8еи1впШт МовпеИ)

2.1.1 Выделение фенольных соединений из лузги гречихи

2.1.2 Фракционирование экстракта из лузги гречихи

2.1.3 Количественное определение флавоноидов

2.1.4 Качественный анализ полифенольных соединений

2.1.5 Качественные реакции на флавоноиды

2.1.6 Выделение рутина из лузги гречихи

2.1.7 Изучение влияния срока хранения лузги гречихи на содержание фенольных соединений и рутина

2.2 Получение кверцетина кислотным гидролизом рутина

2.3 Химическая модификация кверцетина

2.3.1 Синтез простых эфиров кверцетина

2.3.1.1 Синтез и спектральные характеристики метиловых эфиров кверцетина

2.3.1.2 Метилирование кверцетина диазометаном

2.3.1.3 Синтез других алкиловых эфиров кверцетина

2.3.1.4 Синтез и идентификация бензиловых эфиров кверцетина

2.3.1.5 Синтез бензиловых эфиров кверцетина в присутствии четвертичной аммонийной соли

2.3.2 Синтез сложных эфиров кверцетина

2.3.3 Синтез бромпроизводных кверцетина

2.3.3.1 Бромирование кверцетина бромом

2.3.3.2 Бромирование кверцетина ^-бромсукцинимидом

2.4 Масс-спектры отрицательных ионов производных кверцетина

2.5 Биологическая активность производных кверцетина

2.5.1 Гипогликемическая активность эфиров кверцетина in vitro

2.5.2 Антиоксидантная активность эфиров кверцетина in vitro

2.5.3 Противовирусная активность бромпроизводных кверцетина

ГЛАВА III. Экспериментальная часть

3.1 Выделение фенольных соединений из плодовых оболочек (лузги)

гречихи

3.1.1 Экстракция фенольных соединений

3.1.2 Количественное определение рутина и кверцетина в экстрактах

3.1.3 Качественные реакции на группы фенольных соединений

3.1.4 Изучение влияния срока хранения лузги гречихи на

содержание фенольных соединений и рутина

3.2 Выделение рутина из лузги гречихи

3.3 Получение кверцетина кислотным гидролизом рутина

3.4 Синтез простых эфиров кверцетина

3.4.1 Синтез метиловых эфиров кверцетина

3.4.2 Синтез других алкиловых эфиров кверцетина

3.4.3 Синтез бензиловых эфиров кверцетина

3.5 Синтез сложных эфиров кверцетина

3.6 Синтез бромпроизводных кверцетина

Выводы

Принятые сокращения

Литература

Приложение 1 (справочное)

Приложение 2

Приложение 3

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рутин лузги гречихи. Синтез эфиров и бромпроизводных кверцетина»

Введение

Одним из современных подходов в разработке новых лекарственных препаратов является химическая модификация доступных биологически активных растительных метаболитов. Флавоноиды - одна из наиболее многочисленных и широко распространенных в растительном мире групп природных полифенольных соединений, обладающих мощной антиоксидантной, желчегонной, спазмолитической, гипотензивной, антиаллергической, противоопухолевой и другими видами биологической активности. Известными флавоноидными препаратами с Р-витаминной активностью являются кверцетин (КВ) и его гликозид - рутин, которые применяются в медицине для профилактики и лечения для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, бронхиальной астмы, сахарного диабета, а также в качестве антиоксидантов, гепатопротекторов, противовоспалительных, противоязвенных и

противоопухолевых средств.

Основным сырьем для получения рутина в России является зеленая масса гречихи посевной (Fagopyrum взеЫвШит МовпеИ) (содержание рутина 2-7%), что выводит часть урожая из товарной сельскохозяйственной продукции (из 10 тонн зеленой массы получают ~100 кг рутина). В процессе производства гречневой крупы ежегодно образуются большие объемы отходов в виде соломы, плодовых оболочек и отрубей, которые до сих пор не находят эффективного использования. Количество отходов в виде плодовых оболочек (лузги), содержащей до 2.2-2.4% рутина, составляет примерно 200 кг на тонну зерна. В связи с этим, вовлечение в процесс переработки гречихи лузги, которая концентрируется на крупозаводах, в качестве дополнительного сырья для получения Р-витаминных веществ, является актуальной задачей.

КВ (3,5,7,3',4'-пентаоксифлавонол), широко распространенный в растительном мире, является одним из лидирующих флавоноидов с антиоксидантной, канцеропревентивной и противоопухолевой активностью, который вызывает усиленный интерес научного сообщества в последние годы

благодаря доступности и высокой биологической активности (кардио-, гепато- и радиопротективной, спазмолитической, антитромботической,

мембраностабилизирующей, антивозрастной и др.). Р-витаминная активность КВ вдвое превосходит рутин, а при некоторых патологиях его лечебные свойства выше в 4-5 раз. Обнаружена противовирусная активность КВ, который ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1. Поэтому мы выбрали КВ в качестве объекта для синтетических превращений.

Основной проблемой в применении КВ и родственных флавоноидов в фармацевтической области является плохая растворимось в водных средах и низкая биодоступность, что связано с быстрой метаболической конверсией в кишечнике и печени. КВ, как и ряд других биофлавоноидов, не может проникать в клетки и взаимодействует только с липидами мембран. Химическая модификация КВ и других биофлавоноидов является перспективным подходом для получения новых биологически активных веществ медицинского назначения и одним из современных подходов улучшения биодоступности и фармакологической активности флавоноидных препаратов in vivo [172, 181, 182].

Одним из наиболее широко используемых типов химических превращений КВ и других биофлавоноидов является синтез эфиров, представляющих интерес в качестве пролекарств (полифенольных прекурсоров), способных проникать через мембраны и регенерировать нативные соединения in vivo, и фармакологически ценных агентов. В ряде работ, выполненных в последние годы, было показано, что введение липофильных или митохондриальнотропных групп в фенольные гидроксилы КВ приводит к усилению проницаемости в клетки и аффинности к мембранам, результатом чего является улучшение биохимических и фармакологических показателей [171-176]. Особый интерес представляют метоксилированные производные КВ, которые более устойчивы к метаболизму, чем нативное соединение, и обладают различными видами фармакологической активности (антиоксидантной, противоопухолевой, противовоспалительной, гепато- и кардиопротекторной, метаболомной и др.) [171, 175, 176, 181, 186].

Несмотря на широко представленные в литературе примеры химической модификации КВ с получением различных эфиров, изучение реакций алкилирования или ацилирования КВ остается актуальной задачей, поскольку синтез полностью или частично замещенных эфиров КВ проводится обычно в несколько стадий, синтез частично замещенных эфиров КВ требует применения предварительной защиты и деблокирования фенольных ОН [105, 172, 183, 186]. Кроме того, во многих работах, особенно, выполненных в начале 20-го века, не приведены ЯМР или масс-спектрометрические характеристики синтезированных эфиров КВ.

Целью настоящей работы является установление состава фенольных соединений и разработка способа выделения рутина из лузги гречихи посевной; синтез, спектральные характеристики и оценка биологической активности эфиров и бромпроизводных КВ.

В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:

- изучение группового состава фенольных соединений и разработка способа выделения рутина из лузги гречихи;

- оптимизация способа получения КВ кислотным гидролизом рутина;

- изучение реакции метилирования и бензилирования КВ в различных условиях и идентификация эфиров КВ спектральными методами;

- синтез сложных эфиров кверцетина;

- изучение реакции бромирования КВ;

- изучение методом масс-спектрометрии отрицательных ионов резонансного захвата электронов эфирами КВ.

- оценка гипогликемической, антиоксидантной и противовирусной активности некоторых производных КВ.

ГЛАВА I. Литературный обзор «Флавоноиды. Рутин и кверцетин.

Химическая модификация кверцетина»

1.1 Общая характеристика флавоноидов

Флавоноиды - производные 2-фенил-бензил-у-пирона - одна из наиболее многочисленных и широко распространенных в растительном мире групп природных полифенольных соединений, обладающих мощной антиоксидантной, желчегонной, спазмолитической, гипотензивной, антиаллергической, антираковой, противовоспалительной, гастропротективной активностями и очень низкой токсичностью [1-6].

Флавоноиды являются вторичными метаболитами высших растений, которые выполняют ряд важных функций, участвуя в окислительно-восстановительных процессах дыхания растительных клеток, являясь переносчиками водорода, являются энергетическими субстратами для растений, обеспечивают защиту растений от патогенов и устойчивость к грибковым заболеваниям, защищают от УФ-радиации, участвуют в окислительном метаболизме клеток под действием энзимов, связанных с цитохромом Р-450 [7, 8]. В настоящее время известно свыше 9000 соединений, относящихся к флавоноидам, и число их стремительно растет [9].

Биогенетическими предшественниками флавоноидов являются халконы. Циклическая система флавоноидов образуется путем внутримолекулярной реакции Михаэля в результате атаки фенольного кислорода по активированной двойной связи халкона [10]:

Схема 1.1

В основе всех флавоноидов лежит структура дифенилпропана 1 или 2-фенилхромана (флаван) 2 (Рисунок 1.1). В структуру этих соединений входят два ароматических кольца А и В, соединенные трехуглеродным (пропановым) мостиком, образующим пирановый и пироновый циклы. Многочисленные комбинации гидроксильных групп, атомов кислорода, метильных групп и сахарных остатков приводят к образованию различных классов флавоноидов: флаванолов, флаванонов, флавонов, катехинов, изофлавонов, антоцианов и др.

Рисунок 1.1 - Структура дифенилпропана 1 и 2-фенилхромана 2 Структура флавоноидов очень похожа на химическую структуру стероидного гормона эстрогена. Благодаря этому сходству биофлавоноиды иногда называют фитоэстрогенами.

Свое название флавоноиды получили от латинского <фауш» - что означает «желтый», так как впервые выделенный из растений Шевроле в 1814 году флавоноид, впоследствии названный кверцетином, имел желтую окраску. Самыми известными и распространенными представителями флавоноидов являются КВ, рутин, гесперидин и цианидин [11].

1.1.1 Классификация флавоноидов

Все флавоноиды можно рассматривать как 2(3)(4)-фенильные производные хромана: флаваны, изофлаваны, неофлаваны или 1,1-, 1,2- и 1,3-дифенилпроизводные пропана, за исключением открытоцепных соединений -халконов и дигидрохалконов (схема 1.2) [12].

Группа флавана представлена наиболее широко. Это флавоны, флавонолы, флаваны, флаваноны, флаван-3-олы (катехины), флаван-4-олы, флавандиолы

(лейкоантоцианы), антоцианидины, а также более сложные структуры -пиранофлаванолы и флаволигнаны.

В группу изофлавана входят изофлаваны, изофлавоны, изофлаваноны, арилкумарины, тетрациклические флавоноиды: кумаронохроманы, птеро- и оксиптерокарпаны, дигидроптерокарпаны, куместаны, ротеноиды, оксиротеноиды и дигидроротеноиды.

аудоны /=л халконы ^ флаваноны

О О О

1 , . 1

дигидрохалконы

флаванонолы

изофлавоны

О

флавоны

флавонолы

О

О

флавандиолы

ротеноиды

птерокарпаны О

про анто цианидины О

анто цианидины

д

Схема 1.2

Существенно меньшим числом структурных типов представлены производные неофлавана. К ним принадлежат замещенные неофлаваны, арилкумарины и цинхонаины (комбинация флаван-3-ола и неофлавана).

Особую группу образуют ауроны и фураноауроны, являющиеся продуктами окислительной циклизации халконов [13].

Существующее многообразие флавоноидов определяется:

- степенью окисления гетероцикла;

- характером сочленения ароматических колец и степенью их конденсации;

- природой и количеством заместителей и их положением (расположением);

- наличием оптически активных форм.

Димерные структуры отличаются С-С и С-О-С типами связей между мономерными фрагментами и также достаточно широко представлены в растениях [8].

Молекулы биофлавоноидов могут образовывать полимеры, а также связываться друг с другом или с другими органическими молекулами [14].

Большинство флавоноидов присутствуют в растениях в форме гликозидов, что обуславливает их многообразие [15,16].

Таким образом, в настоящее время все флавоноиды поделены на восемь подгрупп, внутри которых выделяются типы, классы (более 70) и виды.

1.1.2 Распространение флавоноидов в природе

Флавоноиды широко распространены в растительном мире [1, 3, 13, 17]. Они обнаружены почти во всех высших растениях (цветковых и споровых), а также у папоротникообразных, голосеменных, мхов и зеленых водорослей.

Наиболее богаты флавоноидами следующие семейства: цитрусовые, гречишные, яснотковые, розоцветные, бобовые, астровые, хвощевые и др. Также хорошие источники флавоноидов - фрукты и ягоды, лук, зелёный чай, красные вина, облепиха и чёрный шоколад (70% какао и выше). Из отходов производства вин и соков (виноградные выжимки) получают дешёвые и эффективные биоконцентраты флавоноидов [18-21].

Флавоноиды обнаружены в различных частях и органах растения. Преимущественно они накапливаются в надземной части растения - травах:

пустырника, горцев перечного, почечуйного, птичьего, сушеницы топяной, череды, зверобоя, фиалки полевой и трехцветной, астрагалов шерстистоцветкового, хвоща полевого; цветках: пижмы, бессмертника песчаного, боярышника, василька синего, бутонах софоры японской; плодах: боярышника, софоры японской, рябины черноплодной, экзокарпии цитрусовых; листьях чая китайского; реже в подземных органах - корнях солодки, стальника, шлемника байкальского.

Разные растения характеризуются разным составом биофлавоноидов. Например, цитрусовые фрукты содержат большое количество флавонов и флавононов, в ягодах содержится много антоцианинов, в чае - катехины. Кроме того, в одном и том же растении состав биофлавоноидов варьируется.

Процентное содержание флавоноидов в течение вегетационного периода подвержено большим колебаниям. Максимальное накопление флавоноидов в надземной части - в период бутонизации и цветения, затем содержание флавоноидов снижается, в подземных органах максимальное накопление в период плодоношения. Содержание флавоноидов в растениях колеблется в широких пределах: в среднем 0.5-5%, иногда достигает 30% (в цветках софоры японской) [14, 22-24].

1.1.3 Роль флавоноидов в жизнедеятельности растений и их взаимодействии с окружающей средой

Начало отечественным работам по изучению флавоноидов растений положено русским ботаником И.П. Бородиным в 1863 году, а в 1903 году H.A. Валяшко провел исследования по доказательству строения ряда растительных флавоноидов (рутина, робинина и др.) [20].

Флавоноиды играют важную роль в растительном метаболизме. Биологическая роль флавоноидов заключается в их участии в окислительно-восстановительных процессах, происходящих в растениях. Флавоноиды предохраняют растения от стрессовых воздействий окружающей среды, в

результате которых образуются свободные радикалы, нарушающие процессы жизнедеятельности клеток. Флавоноиды играют роль фильтров в растениях, защищая ткани от вредного воздействия УФ лучей, выполняют защитные функции, предохраняя растения от различных неблагоприятных воздействий окружающей среды - биотических (патогены), и абиотических (нагревание, УФ-излучение) факторов [8, 17, 25-30].

Являясь растительными пигментами, флавоноиды придают яркую окраску цветкам, чем привлекают насекомых и тем самым способствуют опылению и размножению растений. Так, антоцианы определяют красную, синюю, фиолетовую окраску цветов, а флавоны, флавонолы, ауроны, халконы - жёлтую и оранжевую. Флавоноиды обуславливают также запах и вкус фруктов, цветов и семян, что делает их привлекательными для насекомых, птиц и животных [31].

Флавоноиды принимают участие в фотосинтезе, образовании лигнина и суберина, в качестве защитных агентов в патогенезе растений. Катехины и лейкоантоцианы бесцветны. Они являются родоначальниками конденсированных дубильных веществ [7].

Согласно гипотезе русского биохимика В.И. Палладина именно флавоноиды являются переносчиками водорода в дыхательной цепи митохондрий растительной клетки (дыхательные хромогены) [32, 33].

Флавоноиды участвуют в процессе фотосинтеза и окислительного фосфорилирования. Совместно с аскорбиновой кислотой участвуют в энзиматических (ферментативных) процессах окисления и восстановления, способствуют повышению иммунитета. Флавоноиды являются регуляторами транспорта ауксинов - растительных гормонов, которые контролируют рост и развитие растений [20, 34, 35].

Многие исследователи описывают антибактериальные и антигрибковые свойства биофлавоноидов, которые защищают растения от патогенных бактерий и грибов [36]. Флавоноидные соединения транспортируются в зараженные участки растений и индуцируют реакцию гиперчувствительности, которая является самой первой защитной реакцией в инфицированных растениях, приводящей к гибели

клеток [37]. Кроме того, флавоноиды могут оказывать влияние на структуры и ткани растений путем модуляции активности ауксинов, что приводит к дифференциации тканей [38]. Они могут также непосредственно включаться в ингибирование патогенных энзимов [39].

Антиоксидантные свойства флавоноидов и их способность регулировать функции ферментов в организме человека считаются самыми важными свойствами флавоноидов [13, 20].

1.1.4 Флавоноиды как природные антиоксиданты

Большинство патологических состояний человека вызывается изменением естественного уровня свободных радикалов кислорода в организме. К таким заболеваниям следует отнести нарушения сердечно-сосудистой системы, воспалительные явления, ожоги, патологические процессы в печени, а также онкологические заболевания.

Неблагоприятное воздействие разнообразных факторов окружающей среды (инсоляция, ионизирующее излучение, ксенобиотики) может приводить к избыточному образованию свободных радикалов и, как следствие, возникновению окислительного стресса. Состояние окислительного стресса утяжеляет течение многих заболеваний и ускоряет старение организма в целом. К настоящему времени доказана ведущая роль свободных радикалов в повреждении макромолекул и гибели клеток при различных воздействиях на организм человека [40]. Окислительный стресс развивается при острой коронарной патологии, инсультах, кардиохирургических вмешательствах, в трансплантологии и при операциях на легких [41, 42]. Любая травма, в том числе и операция, как и критические состояния любого генеза, сопровождается активацией свободно-радикальных процессов в тканях и органах больного [43, 44].

Фенольные соединения (токоферолы, флавоноиды, коэнзимы, кумарины и пр.) играют ключевую роль в системе естественной антиоксидантной защиты живых организмов и профилактике хронических заболеваний, сопряженных с

развитием окислительного стресса (ишемическая болезнь сердца, диабет, атеросклероз и др.) [4, 45, 46]. Большинство флавоноидов препятствуют развитию окислительного стресса, прерывая цепную реакцию образования свободных радикалов [40]. Антиоксидантная активность флавоноидов обусловлена способностью ингибировать активные формы кислорода и радикалы липидов; флавоноиды также являются хелаторами, связывающими ионы переходных металлов (катализаторы окисления) [13, 20].

Флавоноиды как мощные природные антиоксиданты блокируют процессы свободно-радикального окисления, способствуют увеличению в организме содержания веществ с антиокислительным действием и предохраняют клеточные оболочки от перекисного окисления [47, 48].

Антиоксидантная активность флавоноидов связана как со структурой их молекул: наличием коньюгированных двойных связей и присутствием функциональных групп в кольцах, так и их способностью взаимодействовать с биомембранами [49-55].

По литературным данным [10], существуют следующие структурные критерии для проявления высокой антиоксидантной активности флавоноидов:

1. Наличие орто-дигидрокси-групп в кольце В, которая определяет высокую стабильность к образованию радикала и участвует в делокализации электрона;

2. Наличие у некоторых флавоноидов 2,3-двойной связи в сочетании с карбонильной группой в положении 4, отвечающей за делокализацию электрона;

3. Наличие свободных ОН-групп в положениях 3 и 5 в сочетании с карбонильной группой в положении 4 (кольца А и С).

4. Наличие пирокатехиновой и пирогаллольной группировок в кольце В.

У катехинов, гесперидина, рутина, дигидрокверцетина и кверцетина катехоловое кольцо В оказывает доминирующее влияние на антиоксидантную активность [56].

Способность флавоноидов улавливать свободные радикалы является одним из важнейших механизмов их действия в предупреждении развития многих заболеваний. Различные пищевые полифенольные антиоксиданты, в особенности, флавоны, изофлавоны, ресвератролы, препятствуют развитию рака, сердечнососудистых, нейродегеративных заболеваний и также увеличивают продолжительность жизни живых организмов [20, 55].

Флавоноиды снижают продукцию и улавливают активные кислородные частицы путем супрессии синглетного кислорода, ингибирования энзимов, генерирующих свободные радикалы (циклооксигеназу, липоксигеназу, монооксигеназу, ксантиноксидазу), хелатирования ионов переходных металлов, катализирующих продукцию активного кислорода, прерывания свободно-радикальных реакций при перекисном окислении липидов и пр. [57-60]. Показано также, что антиоксидантная активность флавоноидов связана с модуляцией факторов транскрипции, таких как ядерный фактор КВ, активирующий протеин-1 и стимулированием выработки антиоксидантных энзимов, таких как глутатион-5-трансфераза и супероксид дисмутаза [61, 62].

Многочисленные медико-биологические исследования последних лет убедительно показали, что активизация перекисного окисления липидов (ПОЛ) является универсальным патогенетическим фактором, ответственным за возникновение и развитие широкого спектра (более 200) заболеваний и патологических состояний [16, 63-66]. Это свидетельствует о широких возможностях использования антиоксидантов в качестве профилактических и лекарственных препаратов. Вместе с тем, список фенольных антиоксидантов (ФАО), применяемых в современной медицинской практике, включает менее 10 препаратов и давно не претерпевал изменений. Проблема расширения перечня антиоксидантных препаратов на фармацевтическом рынке решается главным образом за счет создания биологически активных добавок, содержащих комплексы флавоноидов, витаминов (А, Е, С) и минералов - «антиоксидантов»

Zn). Низкая результативность использования таких комплексов в значительной степени связана с инверсией действия природных антиоксидантов:

в низких дозах они проявляют противоокислительную активность, в высоких -выступают в роли прооксидантов. С другой стороны, важной отличительной особенностью ПОЛ является быстрое накопление гидропероксидов, соответственно, эффективное ингибирование процесса путем использования антиоксидантов исключительно антирадикального действия не может быть достигнуто. Вместе с тем, применяемые в медицинской практике природные и синтетические ФАО по существу являются антирадикальными ингибиторами и не проявляют противопероксидной активности [63, 67, 68].

Таким образом, применение природных антиоксидантов, имеющих, как правило, полифенольное строение, имеет свои ограничения, в связи с чем актуальна проблема разработки нового поколения полифункциональных фенольных антиоксидантов, обладающих полным набором желательных качеств (антиокислительных, антирадикальных, транспортных свойств, токсичности и т.п.) для использования в биологии и медицине [42].

Синтез новых веществ с антиоксидантным действием, которые могут быть использованы для регулирования процессов метаболизма с участием свободных радикалов и других активных кислородных соединений и исследование их антиоксидантных свойств является одной из фундаментальных задач химии, решение которой позволит понять и решить существующую медицинскую проблему.

1.1.5 Другие виды биологической и фармакологической активности

флавоноидов

Растительные полифенолы, продуцируемые высшими растениями, являются перспективными антиканцерогенными агентами в химиотерапии опухолей, оказывая влияние на рост и трансформацию раковых клеток in vivo и in vitro, защищая здоровые клетки от гибели при химиотерапии и облучении [69-74].

Широко обсуждается в научной литературе роль пищевых продуктов, богатых флавоноидами, а также выделенных из высших растений полифенолов в

профилактике раковых заболеваний (соя и рак груди, зеленый чай и рак полости рта, оливки и рак языка, и др.). Особенно полезны для здоровья человека флавоноиды фруктов, овощей и напитков, приготовленных из растений (чай, красное вино) и других растительных пищевых продуктов. Исследования, проведенные в культуре клеток, модельных организмах и лабораторных животных показали, что флавоноиды пищевых продуктов (флавоны, изофлавоны и др.) проявляют канцеропревентивное действие [75-77].

На тему антиоксидантной и антиканцерогенной активности растительных флавоноидов и растительных продуктов опубликовано свыше 1500 статей, ряд обзоров и монографий [78-84].

В последние годы достигнуты большие успехи в выделении и установлении структуры природных противораковых флавоноидов, изучении активности, поиске новых растительных источников получения флавоноидов, выявлении природных соединений-лидеров [71, 72, 85, 86].

Растительные полифенолы представляют интерес в качестве активных добавок в дерматологических и косметических композициях, поскольку являются хемопревентивными агентами для профилактики или лечения раковых заболеваний кожи [87].

Флавоноиды считаются также оптимальными природными веществами для профилактики и лечения заболеваний печени [8, 41, 44, 49, 88-90].

Флавоноиды препятствуют отложению холестерина на стенках сосудов, поддерживая в норме циркуляцию крови и проявляют антисклеротическое действие. Кроме того, в зависимости от химической структуры, флавоноиды оказывают на организм следующее воздействие: способствуют излечению язвенной болезни, регулируют артериальное давление, устраняют аритмию, улучшают отток желчи, препятствуют остеопорозу, усиливают естественный и модулируют неспецифический иммунитет, снижают осложнения сахарного диабета, обладают антиаллергическим действием, препятствуют развитию тромбофлебита, укрепляя внутренние стенки сосудов, защищают печень от токсического поражения и обладают антиканцерогенной активностью [91].

Растительные флавоноиды оказались перспективными для лечения диабета и ожирения [4, 46], и болезни Альцгеймера [92]. Известны также противовоспалительные, ранозаживляющие, радиозащитные,

противоопухолевые, антимикробные и бактерицидные, противогрибковые, антиаллергические, антитромботические и мочегонные свойства флавоноидов. Флавоноиды могут применяться при лечении кардиоваскулярных и нейродегенеративных заболеваний [93-101]. Они способствуют удалению радиоактивных веществ из организма, укрепляют стенки капилляров, повышают их эластичность, увеличивают потребление кислорода артериальной стенкой. Флавоноидные соединения применяют при лечении бронхиальной астмы, анафилактического шока, инфаркта миокарда, сахарного диабета. Благодаря разнообразному фармакологическому действию флавоноиды используются как лечебное и профилактическое средство при гипертонии, атеросклерозе, для нормализации состояния нервной системы, в акушерской практике. Флавоноиды помогают при варикозном расширении вен, расстройстве кровообращения нижних конечностей, усиливают накопление аскорбиновой кислоты в печени, надпочечниках и замедляют ее выведение из организма. В качестве спазмолитического средства флавоноиды применяются при сердечно-сосудистых заболеваниях [102-104].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Каримова, Эльза Рамилевна, 2016 год

Литература

1. Клышев Л.К., Бандюкова В.А., Алюкина Л.С. Флавоноиды растений. -Алма-Ата: Наука, 1978. - 220 с.

2. Saladino R., Gualandi G., Farina A., Crestini C., Nencioni L., Palamara A.T. Advances and challenges in the synthesis of highly oxidized natural phenols with antiviral, antiviral, antioxidant and cytotoxic activities. // Curr. Med. Chem. -2008. - V.15. - No.15. - Р. 1500-1519.

3. The Science of Flavonoids. / Ed. by Grotewold E. - Inc.: Springer Science+Business Media. - 2006. - 274 p.

4. Nicolle E., Souard F., Faure P., Boumendjel A. Flavonoids as promising lead compounds in type 2 diabetes mellitus: molecules of interest and structure-activity relationship. // Curr. Med. Chem. - 2011. - V.18. - No.17. - Р. 26612672.

5. Rotelli A.E., Guardia T., Juarez A.O., De la Rocha N.E., Pelzer L. E. Comparitive study of flavonoids in experimental models of inflammation. // Pharmacol. Res. -2003. - V.48. - Р. 601-606.

6. Ares J.J., Outt P.E. Gastrprotective agents for the prevention of NSAID-Induced Gastropathy. // Curr. Pharm. Design. - 1998. - V.4. - Р. 17-36.

7. Лебедева Т.С., Сытник К.М. Пигменты растительного мира. - Киев: Наукова думка, 1986. - 304 с.

8. Mierziak J., Kostyn K. Flavonoids as Important Molecules of Plant Interactions with the Environment. // Molecules. - 2014. - V.19. - P. 16240-16265.

9. Buer C.S., Imin N., Djordjevic M.A. Flavonoids: New roles for old molecules. // J. Integr. Plant Biol. - 2010. - V.52. - Р. 98-111.

10. Коротеев М.П., Поздеев А.О., Коротеев А.М., Казиев Г.З., Телешев А.Т., Офицеров Е.Н. Химическая модификация дигидрокверцетина (таксифолина) и биологическая активность его производных. // Бутлеровские сообщения. - 2014. - Т.39. - №10. - С. 94-120.

11. Карпук В.В. Фармакогнозия. Учебное пособие. - Минск: БГУ, 2011. - 340 с.

12. Beecher G.R. Overview of dietary flavonoids: nomenclature, occurrence and intake. // J. Nutr. - 2003. - V.133. - P. 3248-3254.

13. Корулькин Д.Ю., Абилов Ж.А., Музычкина Р.А., Толстиков Г.А. Природные флавоноиды. Новосибирск: Тео, 2007. - 232 с.

14. Милованов И.С. Справочник биологически активных пищевых добавок. Ростов-на Дону: Феникс, 2003. - 150 с.

15. Bohm B. Introduction of Flavonoids. Singapore: Harwood Academic Publishers,

1998. - 503 р.

16. Forkmann G., Heller W. Biosynthesis of flavonoids. // Comprehensive Natural Products Chemistry. - 1999. - V.1. - P. 713-748.

17. Запрометов М.Н. Фенольные соединения. Распространение, метаболизм и функции в растениях. - М.: Наука, 1993. - 272 с.

18. Паттерсон Д.В. Пигменты. Введение в физическую химию пигментов. С-П.: Наука, 1971. - 130 с.

19. Яковлев Г.П., Блинова К.Ф. Лекарственное растительное сырье. Фармакогнозия: Учебное пособие. - СПб.: СпецЛит, 2004. - 765 с.

20. Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека. - М.: Наука, 1984. - 98 с.

21. Бриттон Г. Биохимия природных пигментов. - М.: Мир, 1986. - 422 с.

22. Кьосев П.А., Полный справочник лекарственных растений.- М.: Эксмо, 2005. - 877 с.

23. Кротов А.С., Лысов В.Н., Соколева И.И. Культурная флора СССР. - С-П.: Колос, 1975. - 624 с.

24. Бандюкова В.А. Распространение флавоноидов в некоторых семействах высших растений // Растительные ресурсы. - 1972. - Т.8. - №2. - С.13-14.

25. Middleton E.Jr., Kandaswami C., Theoharides T.C. The Effects of Plant Flavonoids on Mammalian Cells: Implications for Inflammation, Heart Disease, and Cancer. // Pharmacol. Rev. - 2000. - V.52. - No.4. - P. 673-751.

26. Cowan M.M. Plant Products as Antimicrobial Agents. // Clin. Microbiol. Rev. -

1999. - V.12. - No.4. - P. 564-582.

27. Ross J.A., Kasum C.M. Dietary flavonoids: bioavailability, metabolic effects, and safety. // Annu Rev Nutr. - 2002. - Т.22. - Р. 19-34.

28. Ломбоева С.С., Танхаева Л.М., Оленников Д.Н. Динамика накопления флавоноидов в надземной части ортилии однобокой (orthiliasecunda (L.) house). // Химия растительного сырья. - 2008. - №3. - С.83-88.

29. Запрометов М.Н. Фенольные соединения и их роль в жизни растения. LVI Тимирязевское чтение. - М.: Наука, 1996. - 45 с.

30. Макаренко О.А., Левицкий А.П. Физиологические функции флавоноидов в растениях. // Физиология и биохимия культурных растений. 2013. - Т.45. -№2. - С. 100-112.

31. Koes R.E., Quattrocchio F., Mol J.N.M.The flavonoid biosynthetic pathway in plants: function and evolution. // BioEssays. - 1994. - V.16. - P. 123-132.

32. Полевой В.В. Физиология растений. - М.: Высшая школа, 1989. - 464 с.

33. Якушкина Н.И. Физиология растений. - М.: Владос, 2004. - 464 с.

34. Kim D.O., Lee C.Y. Comprehensive study on vitamin С equivalent antioxidant capacity (VCEAC) of various polyphenolics in scavenging a free radical and its structural relationship // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. - 2004. - V.44. - P. 253-273.

35. Кабиев О.К., Балмуханов С.Б. Природные фенолы - перспективный класс противоопухолевых и радиопотенцирующих соединений. - М.: Медицина, 1975. - 190 с.

36. Taguri T., Tanaka T., Kouno I. Antibacterial spectrum of plant polyphenols and extracts depending upon hydroxyphenyl group. // Biol. Pharm. Bull. - 2006. -V.29. - P. 2226-2235.

37. Blount J.W., Dixon R.A., Paiva N.I. Stress responses in alfalfa (Medicago sativa L.) XVI. Antifungal activity of medicarpin and its biosynthetic precursors; implications for the genetic manipulation of stress metabolites. // Physiol. Mol. PlantPathol. - 1992. - V.41. - P. 333-349.

38. Beckman C.H. Phenolic-storing cells: Keys to programmed cell death and periderm formation in wilt disease resistance and in plants? // Physiol. Mol. PlantPathol. - 2000. - V.57. - P.101-110.

39. Treutter D. Significance of flavonoids in plant resistance and enhancement of their biosynthesis. // Plant. Biol. - 2005. - V.7. - P. 581-591.

40. Арутюнян А.В., Дубинина Е.Е., Зыбина Н.Н. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма. / Под ред. Хавинсона В.Х. - СПб: ИКФ Фолиант, 2000. - 104 с.

41. Diaz R., Paolasso E.C., Piegas L.S., Tajer C.D., Moreno M.G., Corvakn R., Isea J.E., Romero G. Metabolic modulation of acute myocardial infarction. The ECLA (Estudios Cardiologicos Latinoamerica) Collaborative Group. // Circulation. -1998. - V.98. - P. 2227-2234.

42. Kusuoka H., Marban E. Celllar and clinical aspects of myocardial stunning. // Annu. Rev. Physiol. - 1992. - V.54. - P. 243-256.

43. Рябов Г.Я., Азизов Ю.М., Дорохов С.И., Кулабухов И.И., Титова И.А., Пасечкин И.Н., Бражник Т.Б., Рыбинцев В.Ю. Окислительная модификация белков плазмы крови у больных в критических состояниях. // Анестезиология и реаниматология. - 2000. - №2. - С. 72-75.

44. Tezcan E., Atmaca M., Kuloglu M., Ustundag B. Free radicals in patients with post-traumatic stress disorder. // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. - 2003. -V.253. - Р. 89-91.

45. Rice-Evans C.A., Miller N.J., Paganga G. Antioxidant properties of phenolic compounds. // Trends in Plant Sci. - 1997. - V.2. - P. 152-159.

46. Carpene C., Gomez-Zorita S., Deleruyelle S., Carpene M.A. Novel Stratedies for preventing diabetes and obesity complications with natural polyphenols. // Curr. Med. Chem. - 2015. - V.22. - No.1. - Р. 150-164.

47. Рогинский В.А. Фенольные антиоксиданты: реакционная способность и эффективность. - М: Наука, 1988. - 247 с.

48. Aft H. Chemistry of dihydroquercetin. I. Acetate derivatives. // J. Org. Chem. -1961. - V.26. - P. 1958-1963.

49. Saija A., Scalese M., Lanza M., Marzullo D., Bonina F., Castelli F. Flavonoids as antioxidant agents: importance of their interaction with biomembranes. // Free Radical Biology & Medicine. - 1995. - V.19. - No.4. - P. 481-486.

50. Rice-Evans C.A., Miller N.J., Paganga G. Structure-antioxidant activity relationships of flavonoids and phenolic acids. // Free Radic. Biol. Med. - 1996. -V.20. - P. 933-956.

51. Arora A., Nair M.G., Strasburg G.M. Structure-activity relationships for antioxidant activities of a series of flavonoids in a liposomal system. // Free Radic. Biol. Med. - 1998. - V.24. - P. 1355-1363.

52. Cao G., Sofic E., Prior R.L. Antioxidant and prooxidant behavior of flavonoids: structure-activity relationships. // Free Radic. Biol. Med. - 1997. - V.22. - P. 749-760.

53. Chen Z.Y., Chan P.T., Ho K.Y., Fung K.P., Wang J. The antioxidant activity of natural flavonoids in governed by number and location of their aromatic hydroxyl groups. // Chem. Phys. Lipids. - 1996. - V.79. - P. 157-163.

54. Lien E.J., Ren S., Bui H.H., Wang R. Quantitative structure-activity relationship analysis of phenolic antioxidants. // Free Radic. Biol. Med. - 1999. - V.26. - P. 285-294.

55. Wojcik M., Burzynska-Pedziwiatr I., Wozniak L.A. A Review of Natural and Synthetic Antioxidants Important for Health and Longevity. // Curr. Med. Chem. - 2010. - V.17. - No.28. - P. 3262-3288.

56. Jovanovic S.V., Steenken S., Hara Y., Simic M.G. Reduction potential of flavonoid and model phenoxyl radical. Which ring in flavonoids is responsible for antioxidant activity? // J. Chem. Soc. Perkin Trans. - 1996. - V.2. - P. 24972504.

57. Cotelle N., Bernier J.I., Pommery J., Wallet J.C., Gaydou E.M. Antioxidant properties of hydroxyl-flavones. // Free Radic. Biol. Med. - 1996. - V.20. - P. 35-43.

58. Jovanovic S.V., Steeden S., Tosic M., Marjanovic B., Simic G.M. Flavonoids as antioxidants. // J. Am. Chem. Soc. - 1994. - V.116. - P. 4846-4851.

59. Kano K., Mabuchi T., Uno B., Esaka Y., Tanaka T., Linuma M. Superoxide anion radical-induced dioxygenolysis of quercetin as a mimic of quercetinase. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. - 1994. - P. 593-594.

60. Deng W., Fang X., Wu J. Flavonoids function as antioxidants: by scavenging reactive oxygen species or by chelating iron? // Radiat. Phys. Chem. - 1997. -V.50. - P. 271-276.

61. Higlon J.V., Frei B. Tea catechins and polyphenols: health effects, metabolism, and antioxidant functions. // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. - 2003. - V.43. - Р. 89143.

62. Kundu J.K., Surh Y.J. Molecular basis of chemoprevention by resveratrol: NF-kappaB and AP-1 as potential targets. // Mutat. Res. - 2004. - V.555. - P. 65-80.

63. Просенко А.Е. Полифункциональные серо-, азот-, фосфорсодержащие антиоксиданты на основе алкилированных фенолов: синтез, свойства, перспективы применения: автореф. дис. ... доктора хим. наук: 02.00.03 / Просенко Александр Евгеньевич. - Новосибирск, 2010. - 48 с.

64. Симонова Н.В. Фитопрепараты в коррекции процессов перекисного окисления липидов биомембран, индуцированных ультрафиолетовым облучением: автореф. дис. доктора биол. наук: 06.02.01 / Симонова Наталья Владимировна. - Благовещенск, 2012. - 46 с.

65. Halliwell B., Gutteridg J.M. Free Radicals in Biology and Medicine. - Oxford, UK: Oxford University Press, 1999. - 936 р.

66. Казимирко В.К., Иваницкая Л.Н., Кутовой В.В., Дубкова А.Г., Силантьева Т.С. Перекисное окисление липидов: противоречия проблемы. // Украинский ревматологический журнал. - 2014. - №3. -С. 13-17.

67. Jung H.A., Jung M.J., Kim J.Y. Chung H.Y., Choi J.S. Inhibitory activity of flavonoids from Prunus davidiana and other flavonoids on total ROS and hydroxyl radical generation. // Arch. Pharm. Res. - 2003 - V.26. - No.10. - P. 809-815.

68. Шаехов Т.Р. Синтез новых фосфорорганических аминов, фенолов, полифенолов, содержащих 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензильные фрагменты: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.082 / Шаехов Тимур Рашитович. - Казань, 2012. - 21 с.

69. Korkina L.G., Luca C.D., Kostyuk V.A., Pastore S. Plant polyphenols and tumors: from mechanisms to therapies, prevention, and protection against toxicity of anticancer treatments. // Curr. Med. Chem. - 2009. - V.16. - No.30. - P. 39433965.

70. Gilbert E.R., Liu D. Flavonoids influence epigenetic-modifying enzyme activity: structure-function relationships and the therapeutic potential for cancer. // Curr. Med. Chem. - 2010. - V.17. - No.17. - P. 1756-1768.

71. Tang W., Hemm I., Bertram B. Recent development of antitumor agents from Chinese herbal medicines; Part I. Low molecular compounds. // Planta Med. -2003. - V.69. - P. 97-108.

72. Robak T. Novel drugs for chronic lymphoid leukemias: Mechanism of action and therapeutic activity. // Curr. Med. Chem. - 2009. - V.16. - P. 2212-2234.

73. Tseng T.-H., Lee Y.-J. Evaluation of natural and synthetic compounds from East Asiatic Folk Medicinal Plants on the Mediation of Cancer. // Anti-Cancer Agents in Med. Chem. - 2006. - V.6. - P. 347-365.

74. Ragaba F.A., Yahyab T.A.A., El-Naac M.M., Arafaa R.K. Design, synthesis and structure-activity relationship of novel semi-synthetic flavonoids as antiproliferative agents. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2014. -V.82. - P. 506-520.

75. Bode A.M., Dong Z. Cancer prevention by food factors through targeting signal transduction pathway. // Nutration. - 2004. - V.20. - P. 89-94.

76. Manson M.M., Farmer P.B., Gescher A., Steward W.P. Innovative agents in cancer prevention. // Recent Results Cancer Res. - 2005. - V.166. - P. 257-275.

77. Aggarwal B.B., Shshodia S. Molecular targets of dietary agents for prevention and therapy of cancer. // Biochem. Pharmacol. - 2006. - V.71. - P. 1397-1421.

78. Khan M.T., Ather A. Molecules from Nature: Modulating of Expression of Estrogen Receptor Genes in Breast Cancer cells. // Curr. Bioactive Compd. -2006. - V.2. - P. 143-150.

79. Suffredini I.B., Varella A.D, Younes R.N. Cytotoxic molecules from natural sources: tapping the Brazilian biodiversity. // Anticancer Agents Med. Chem. -2006. - V.6. - Р. 367-375.

80. Knekt P., Kumpulainen J., Jarvinen R., Rissanen H., Heliovaara M., Reunanen A., Hakulinen T., Aromaa A. Flavonoids intake and risk of chronic diseases. // Am. J. Clin. Nutr. - 2002. - V.76. - P.560-568.

81. Grotewold E. The science of flavonoids. - NewYork: Springer, 2006. - 274 p.

82. Куркин В.А., Правдивцева О.Е. Зверобой: итоги и перспективы создания лекарственных средств: монография. - Самара: СамГМУ, Офорт, 2008. -127 с.

83. Куркин В.А. Запесочная Г.Г., Авдеева Е.В., Рыжов В.М., Попова Л.Л., Грядунов П.Е. Расторопша пятнистая: монография. - Самара: СамГМУ, Офорт, 2010. - 118 с.

84. Куркина А.В. Флавоноиды фармакопейных растений: монография. -Самара: Офорт, СамГМУ, 2012. - 290 с.

85. Li Y., Fang H., Xu W. Recent advance in the research of flavonoids as anticancer agents. // Mini-Rev. Med. Chem. - 2007. - V.7. - Р. 663-678.

86. Uchide N., Toyoda H. Potential of selected antioxidants for influenza chemotherapy. // Anti-Infective Agents in Med. Chem. - 2008. - V.7. - Р. 73-83.

87. Korkina L.G., Pastore S., Dellambra E., De Luca C. New Molecular and cellular targets for chemoprevention and treatment of skin tumors by plant polyphenols: a critical review. // Curr. Med. Chem. - 2013. - V.20. - No.7. - P. 852-868.

88. Murota K., Terao J. Antioxidative flavonoid quercetin: implication of its intestinal absorption and metabolism. // Archives of Biochemistry and Bwphysics. - 2003. - V.417. - Р. 12-17.

89. Zielinska M., Gulden M., Seibert H. Effects of quercetin and quercetin-3-O-glycosides on oxidative damage in rat C6 glioma cells. // Environmental Toxicology and Pharmacology. - 2003. - V.13. - Р. 47-53.

90. Sasaki N., Toda T., Kaneko T., Baba N., Matsuo M. Protective effects of flavonoids on the cytotoxicity of linoleic acid hydroperoxide toward rat

pheochromocytoma PC12 cells. // Chemico-Biological Interaction. - 2003. V.145. - Р. 101-116.

91. Родимин Е. М. Металлоионотерапия. Лечение медью, серебром, золотом. -М.: РиполКлассик, 2007. - 224 с.

92. Uriarte-Pueyo I., Calvo M. Flavonoids as Acetylcholinesterase Inhibitors. // Curr. Med. Chem. - 2011. - V.18. - No.34. - Р. 5289-5302.

93. Тараховский Ю.С., Ким Ю.А., Абдрасилов Б.С., Музафаров Е Н. Флавоноиды: биохимия, биофизика, медицина. - Пущино: Synchrobook, 2013. - 310 c.

94. М.В. Угрюмов. Нейродегенеративные заболевания: фундаментальные и прикладные аспекты: монография. - М.: Наука, 2010. - 448 с.

95. Zern T.L., Fernandez M.L. Cardioprotective effects of dietary polyphenols. // J. Nutr. - 2005. - V.135. - P. 2291-2294.

96. Serafini M., Peluso I., Raguzzini A. Flavonoids as anti-inflammatory agents. // Proc. Nutr. Soc. - 2006. - V.69. - Р. 273-278.

97. Hertog M.G., Feskens E.J., Hollman P.C., Katan M.B., Kromhout D. Dietary antioxidant flavonoids and risk of coronary heart disease: The Zutphen Elderly Study. // Lancet. - 1993. - V.342. - Р.1007-1011.

98. Mink P.J., Scafford C.G., Barraj L.M., Harnack L., Hong C.-P., Nettleton J.A., Jacobs D.R.Jr. Flavonoid intake and cardiovascular disease mortality: A prospective study in postmenopausal women. // Am. J. Clin. Nutr. - 2007. -V.85. - Р. 895-909.

99. Stoclet J.C., Chataigneau T., Ndiaye M., Oak M.H., El Bedoui J., Chataigneau M., Schini-Kerth V.B. Vascular protection by dietary polyphenols. // Eur. J. Pharmacol. - 2004. - V.500. - Р. 299-313.

100. Youdim K.A., Shukitt-Hale B., Joseph J.A. Flavonoids and the brain: interactions at the blood-brain barrier and their physiological effects on the central system. // Free Radical Biol. Med. - 2004. - V.37. - Р.1683-1693.

101. Gatto M.T., Falcocchio S., Grippa E., Mazzanti G., Battinelli L., Nicolosi G., Lambusta D., Saso L. Antimicrobial and Anti-Lipase Activity of Quercetin and

its C2-C16 3-O-Acyl-Esters // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - V.10. - P. 269-272.

102. Бандюкова В.А. Распространение флавоноидов в некоторых семействах высших растений. // Растительные ресурсы. - 1973. - Т.9. - №1. - С.6-8.

103. Казаков А.Л., Бандюкова В.А., Шинкаренко А.Л. Биофлавоноиды. // Растительные ресурсы. - 1972. - Т.8. - №1. - С. 11.

104. Алейников И.Н., Сергеев В.Н., Русаков А.В., Аганян В.Е. Пищевые ингредиенты: Сырье и добавки. - М.: Пищевая промышленность, 2001. -230 с.

105. Picq M., Prigent A.F., Nemoz G., Andre A.C., Pacheco H. Pentasubstituted Quercetin analogues as selective inhibitors of particulate 3':5'-cyclic-AMP phosphodiesterase from rat brains. // J. Med. Chem. - 1982. - V.25. - Р. 11921198.

106. Nagai T., Suzuki Y., Tomimori T., Yamada H. Antiviral activity of plant flavonoid 5,7,4'-trihydroxy-8-methoxyflavone, from the roots of Scutellaria baicalensis against influenza A (H3N2) and B virus. // Biological & Pharmaceutical Bulletin. - 1995. - V.18. - No.2. - Р. 295-299.

107. Бандюкова В.А. Распространение флавоноидов в некоторых семействах высших растений. // Растительные ресурсы. - 1970. - Т.5. - №4. - С.19-20.

108. Лебеда А.Ф., Джуренко Н.И., Исайкина А.П., Собко В.Г. Лекарственные растения: Самая полная энциклопедия. - М.: АСТ-Пресс книга, 2004. - 912 с.

109. Соколов С.Я., Замотаев И.П. Справочник по лекарственным растениям. -М.: Медицина, 1988. - 272 с.

110. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. - М.: Медицина, 1998. -704 с.

111. Тюкавкина Н.А., Руленко И.А., Колесник Ю.А. Природные флавоноиды как пищевые антиоксиданты и биологически активные добавки. // Вопросы питания. - 1996. - №2. - С. 33-37.

112. Яковлев Т.Н. Лечебно-профилактическая витаминология. - Ленинград: Медицина, 1981. - 200 с.

113. Барабой В.А. Биологическое действие растительных фенольных соединений. - Киев: Наукова думка, 1976. - 260 с.

114. Пронченко Г.Е. Лекарственные растительные средства. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 288 с.

115. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. В 2-х т. Т.2. Изд. 14-е, перераб., испр. и доп. М.: Новая волна, 2000. - 540 с.

116. Gao Z., Xu H., Chen X., Chen H. Antioxidant status and mineral contents in tissues of rutin and baicalin red rats. // Life Sciences. - 2003. - V.73. - Р. 15991607.

117. Колхир В.К., Тюкавкина Н.А., Быков В.А., Глызин В.И., Арзамасцев А.П., Багинская А.И., Соколов С.Я., Колесник Ю.А., Глазова Н.Г., Руленко И. А., Минеева М.Ф., Лескова Т.Б., Зюзин В.А., Сакович Г.С., Трумпе Т.Е., Хорошков Ю.П. Диквертин - новое антиоксидантное и капилляро-протективное средство. // Хим.-фарм. жур. - 1995. - №9. - С. 61-64.

118. Li Q., Qiu Y., Mao M., Lu J., Zhang L., Li S., Li S., Li X, Zheng X. Antioxidant mechanism of rutin on hypoxia-induced pulmonary arterial cell proliferation. // Molecules. - 2014. - V.19. - Р. 19036-19049.

119. Scalbert A., Johnson I.T., Saltmarsh M. Polyphenols: antioxidants and beyond. // Am. J. Clin. Nutr. - 2005. - V.81. - P. 215-217.

120. Zern T.L., Fernandez M.L. Cardioprotective effects of dietary polyphenols. // J. Nutr. - 2005. - V.135. - P. 2291-2294.

121. Dashwood R.H. Frontiers in polyphenols and cancer prevention. // J. Nutr. -2007. - V.137. - P. 267-269.

122. Lambert J.D., Hong J.H., Yang G.Y., Liao J., Yang C.S. Inhibition of carcinogenesis by polyphenols: evidence from laboratory investigations. // Am.J. Clin. Nutr. - 2005. - V.81. - P. 284-291.

123. Холмгрин Е., Литвак В. Компоненты вина и здоровье. // Виноделие и виноградарство. 2002. - №2. - С. 8-10.

124. Вертс К., Литвак В. Медицина и алкогольные напитки. // Виноделие и виноградарство. - 2001. - №1. - С. 34-36.

125. Nijveldt R.J., Van Nood E., Van Hoorn D.E.C., Boelens P.G., Van Norren K., Van Leeuwen P.A.M. Flavonoids: a review of probable mechanisms of action and potential applications. // Am. J. Clin. Nutr. - 2001. - V.74. - P. 418-425.

126. Janbaz K.H., Saeed S.A., Gilani A.H. Protective effect of rutin on paracetamol-and CCl4 - induced hepatotoxicity in rodents. // Fitoterapia. - 2002. - V.73. - P. 557-563.

127. Cui Y., Han Y., Yang X., Sun Y., Zhao Y. Protective effects of quercetin and quercetin-5',8-disulfonate against carbon tetrachloride-caused oxidative liver injury in mice. // Molecules. - 2014. - V.19. - P. 291-305.

128. Undeger U., Aydin S., Basaran A., Basaran N. The modulation effects of quercetin and rutin on the mitomycin C induced DNA damage. // Toxicology Letters. - 2004. - V.151. - P. 143-149.

129. Morikawa K., Nonaka M., Narahara M., Torii I., Kawaguchi K., Yoshikawa T., Kumazawa Y., Morikawa Sh. Inhibitory effect of quercetin on carrageenan-induced inflammation in rats. // Life Sciences. - 2003. - V.74. - Р. 709-721.

130. Huan S.K.-H., Wang K.-T., Lee Ch.-J., Sung C.-H., Chien T.-Y., Wang С.-C. Wu-Chia-Pi. Solution Attenuates Carbon Tetrachloride-Induced Hepatic Injury through the Antioxidative Abilities of Iis Components Acteoside and Quercetin. // Molecules. - 2012. - V.17. - Р. 14673-14684.

131. Kang T.B., Liang M.C. Studies on the inhibitory effects of Quercetin on the growth of HL460 leukemia cells. // Biochem. Pharmacol. - 1997. - V.54. - Р. 1013-1018.

132. Suh D.K., Lee E.J., Kim J.H. Induction of G1/S phase arrest and apoptosis by Quercetin in human osteosarcoma cells. // Arch. Pharm. Res. - 2010. - V.33. - Р. 781-785.

133. Zhang H., Zhang M., Yu L., Zhao y., He N., Yag X. Antitumor activities of quercetin and quercetin-5',8-disulfonate in human colon and breast cancer cell lines. // Food and Chemical Toxicology. - 2012. - V.50. - Р. 1589-1599.

134. Зуева Е.А. Справочник по биодобавкам. - Ростов-на-Дону: Феникс, 2003. -198 с.

135. Флавоноид кверцетин - мощное оружие против комплекса болезней цивилизации. // Природная медицина. - 2013. - №1. - С.6-9.

136. Растительные ресурсы СССР: цветковые растения, их химический состав, использование; сем.Caprifoliaceae - Plantaginaceae. / Под ред. Соколова П.Д.

- Л.: Наука, 1990. - 328 с.

137. Бременер С.М. Витамины и их клиническое применение. - М.: Медицина, 1966. - 420 с.

138. Луковая шелуха — источник целительного кверцетина. // Odessa-Daily. Медицинский справочник Одессы. - 2016 [Электронный ресурс]. - URL: http://medical.odaily.info/articles/Lukovaya-sheluha-istochnik-celitelnogo-kvercetina_id6112. - (дата обращения 10.01.2016).

139. Tanaka R., Tsujii H., Yamada T., Kajimoto T., Amano F., Hasegawa J., Hamashima Y., Node M., Katohk., Takedbe Y. Novel 3a-methoxyserrat-14-en-21p-ol (Pj-1) ans 3p-methoxyserrat-14-en-21p-ol (Pj-2)-curcumin, kojicacid, quercetin, and baicale in conjugatesas HIV agents. // Bioorg. Med. Chem. - 2009.

- V.17. - Р. 5238-5246.

140. Matthee G., Wright A.D., Konig G.M. HIV reverse transcriptase inhibitors of natural origin. // Planta Medica. - 1999. - V.65. - Р. 493-506.

141. Chattopadhyay D., Naik T.N. Antivirals of ethnomedicinal origin: structure-activity relationship and scope. // Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. 2007. -V.7. - Р. 275-391.

142. Kim Y., Narayanan S., Chang K.O. Inhibition of influenza virus replication by plant-derived isoquercetin. // Antiviral Research. - 2010. - V.88. - Р. 227-235.

143. Белицкий К.П., Воронцова А.П. Лекарственные растения и рак. - Киев: Наукова думка, 1982. - 375 с.

144. Родимин Е.М. Бальзамы Родимина - новое в лечении травами. - М.: Университетский, 2006. - 48 с.

145. Гарбарец М.А., Западнюк В.И. Справочник по фитотерапии.- Киев: Виша школа, 1982. - 200 с.

146. Петков В., Малеев А., Крушков И. Современная фитотерапия. - София: Медицина и физкультура, 1988. - 616 с.

147. Dunnick J.K., Hailey J.R. Toxicity and carcinogenicity studies of quercetin, a natural component of foods. // Fundamental and Applied Toxicology. - 1992. -V.19. - P. 423-431.

148. Harwood M., Danielewska-Nikiel B., Borzelleca J.F., Flamm G.W., Williams

G.M., Lines T.C. A critical review of the data related to the safety of quercetin and lack of evidence of in vivo toxicity, including lack of genotoxic. // Сarcinogenic properties Food and Chemical Toxicology. - 2007. - V.45. - Р. 2179-2205.

149. Гнеушева И.А. Биотехнологическая переработка отходов производства гречихи и получение ценных продуктов: автореф. дис. ... канд. техн. наук: 03.01.06 / Гнеушева Ирина Алексеевна. - Воронеж, 2014. - 24 с.

150. Рязанова Т.К. Фармакогностическое исследование плодов и побегов черники обыкновенной (Vaccinium Myrtillus L.): автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Рязанова Татьяна Константиновна. - Самара, 2014. - 25 с.

151. Максютина Н.П., Литвиненко В.И. Методы выделения и исследования

флавоноидных соединений. // Фенольные соединения и их биологические функции. - М.: Наука, 1968. - С. 7-26.

152. Патент РФ № 2505307. Способ получения рутина. / Павловская

H.Е., Гнеушева И.А., Полехина Н.Н., Солохина И.Ю., Горькова И.В. Заявл. 05.29.2012. Опубл. 27.01.2014. Бюл. №3.

153. Жуковский П.М. Культурные растения и их сородичи. - Л.: Колос, 1971. -752 с.

154. Патент РФ № 2041232. Способ получения рутина. / Коновалов А.И., Офицеров Е.Н., Карасева А.Н., Хазиев Р.Ш., Карлин В.В. Заявл. 28.07.1992. Опубл. 09.08.1995. Бюл. №15.

155. Патент UA № 22996А. Способ получения рутина. / Литвиненко В.И., Сайлова Д.Д., Попова Т.П., Аммосов О.С., Насудари А.А., Дигай А.М. Заявл. 05.05.1998. Опубл. 05.05.1998. Бюл. №13.

156. Бандюкова В.А. Химическое изучение флавоноидов плодов софоры японской. // Ученые записки Пятигорского фармацевтического института. -1957. - Т.2. - С.158-165.

157. А.с. SU №103713. Способ получения рутина. / Кириллов В.Г., Соловьев Б.М., Шахова М.Ф. Заявл. 11.01.1956. Опубл. 01.01.1956. Бюл. №6.

158. А.с. SU №112548. Способ получения препарата рутин. / Альберг В.М., Ансо Я.Я., Синка А.Я. Заявл. 02.12.1953. Опубл. 01.01.1958. Бюл. №3.

159. Патент US №2450555. Extraction of rutin. / Freeman K.H. Заявл. 20.05.1947. Опубл. 05.10.1948.

160. А.с. SU №701640. Способ получения кверцетина. / Гелла Э.В., Шатунова Л.В., Бирюк В.А. Заявл. 30.05.1978. Опубл. 05.12.1979. Бюл. № 45.

161. А.с. SU №317653. Способ получения кверцетина. / Бобров А.И., Мутовина М.Г., Тюкавкина Н.А., Лаптева К.И., Бондарева Т.А., Крылова В.И. Заявл. 02.10.1968. Опубл. 19.10.1971. Бюл. № 31.

162. Патент РФ №2035460. Способ получения кверцетина. / Фадеев Б.А., Мутовина М.Г., Бондарева Т.А., Самсонов Н.Е., Соколов И.В., Типисев А.Я., Жиганов В.Н., Трегубов Г.В., Бельды В.П., Гунар В.И. Заявл. 29.06.1993. Опубл. 20.05.1995. Бюл. № 14.

163. Патент РФ №2107066. Способ получения кверцетина. / Соколов И.В., Гунар В.И., Фадеев Б.А., Мутовина М.Г., Бондарева Т.А., Самсонов Н.Е., Орехов Б.В., Харченко Г.С., Горюнов В.М., Филатов М.М., Власов В.П. Заявл. 14.08.1996. Опубл. 20.03.1998. Бюл. № 8.

164. Патент РФ №2182907. Способ получения кверцетина. / Левданский В.А., Кузнецова С.А., Полежаева Н.И., Кузнецов Б.Н. Заявл. 13.07.2001. Опубл. 27.05.2002. Бюл. №15.

165. Патент РФ №2443696. Способ получения кверцетина. / Фадеев Б.А., Мутовина М.Г., Бондарева Т.А., Тюрин Е.Т. Заявл. 22.11.2010. Опубл. 27.02.2012. Бюл. № 6.

166. Kim M.K., Park K., Yeo W., Choo H., Chong Y. In vitro solubility, stability and permeability of novel quercetin-amino acid conjugates. // Bioorg. Med. Chem. -2009. - V.17. - Р. 1164-1171.

167. Макарова М.Н. Биодоступность и метаболизм флавоноидов. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. - Т.74. - №6. - С. 33-40.

168. Cai X., Fang Z., Dou J., Yu A., Zhai G. Bioavailability of Quercetin: problems and promises. // Curr. Med. Chem. - 2013. - V.20. - No.20. - P. 2572-2582.

169. Spencer J.P., Kuhnle G.G., Williams R.J., Rice-Evans C. Intracellular metabolism and bioactivity of quercetin and its in vivo metabolites. // Biochem. J. - 2003. -V.372. - Р. 173-181.

170. Walle T. Absobtion and metabolism of flavonoids. // Free Radical Biol. Med. -2004. - V.36. - Р. 829-837.

171. Manach C., Donovan J.L. Pharmacokinetics and metabolism of dietary flavonoids in humans. // Free Radical Res. - 2004. - V.38. - Р. 771-785.

172. Biasutto L., Marotta E., De Marchi U., Zoratti M., Paradisi C. Ester-based precursors to increase the bioavailability of quercetin. // J.Med.Chem. - 2007. -V.50. - Р. 241-253.

173. D'Archivio M., Filesic C., Vari R., Scazzocchio B., Masella R. Bioavailability of the polyphenols: status and controversies. // Int. J. Mol. Sci. - 2010. - V.11. - Р. 1321-1342.

174. Van Acker F.A.A., Hageman J.A., Haenen G.R.M., Van der Vijgh W.J.F., Bast A., Menge W.M.P. Synthesis of novel 3,7-substituted-2-(3',4'-dihydroxyphenyl)flavones with improved antioxidant activity. // J. Med. Chem. -2000. - V.43. - Р. 3752-3760.

175. Walle U.K., Walle T. Bioavailable flavonoids: cytochrome P450-mediated metabolism of methoxyflavones. // Drug Metab. Dispos. - 2007. - V.35. - Р. 1985-1989.

176. Chen L., He T., Han Y., Sheng J.-Z., Jin S., Jin M.-W. Pentamethylquercetin improves adiponectin expression in differentiated 3N3-L1 cells via a mechanism

that implicates PPARy together with TNF-a and IL-6. // Molecules. - 2011. -V.16. - Р. 5754-5768.

177. Jurd L. Plant Polyphenols. V. Selective alkylation of the 7-hydroxyl group in polyhydroxyflavons. // JACS. - 1958. - V.80. - Р. 5531-5536.

178. Gomm A.S., Nierenstein M. The exhaustive О-methylation of Quercetin. // JACS. - 1931. - V.53. - Р. 4408-4411.

179. Hergert H.L., Coad P., Logan A.V. The methylation of dihydroquercetin. // J. Org. Chem. - 1956. - V. 21. - Р. 304-310.

180. Патент WO № 2012101652 A2. A novel process for synthesis of polyphenols. / Dugar S., Mahajan D., Giannousis P.P., Singh V., Kapoor K.K., Заявл. 24.01.2012. Опубл. 02.08.2012.

181. Mattarei A., Biasutto L., Rastrelli F., Garbisa S., Marotta E., Zoratti M., Paradisi C. Regioselective О-derivatization of quercetin via ester intermediates. An improved synthesis of rhamnetin and development of a new mitochondriotropic derivative. // Molecules. - 2010. - V.15. - Р. 4722-4726.

182. Патент US № 6258840 B1. Analogues or derivatives of quercetin (prodrugs). / Golding B.T., Griffin R.J., Quarterman C.P., Slack J.A., Williams J.G. Заявл. 27.07.1996. Опубл. 10.07.2001.

183. Jurd L. The selective alkylation of polyphenols. II. Methylation of 7-,4' and 3'-hydroxyl groups in flavonoids. // J. Org. Chem. - 1962. - V.27. - Р. 1294-1296.

184. Bouktaib M., Lebrun S., Atmani A., Rolando C. Hemisynthesis of all the O-monomethylated analogues of quercetin including the major metabolites, through selective protection of phenolic functions. // Tetrahedron. - 2002. - V.58. - Р. 10001-10009.

185. Hodnick W.F., Duval D.L., Pardini R.S. Inhibition of mitochondrial respiration and cyanidestimulated generation of reactive oxygen by selected flavonoids. // Biochem. Pharmacol. - 1994. - V.47. - Р. 573-580.

186. Wei B.-L., Lu C.-M., Tsao L.-T., Wang J.-P., C.-N.Lin. In vitro antiinflammatory effects of quercetin 3-О-methyl ether and other constituents from Rhamnus species. // Planta Med. - 2001. - V.67. - Р. 745-747.

187. Jurd L., Rolle L.A. Plant polyphenols. IV. Migration of acetyl groups during alkylation of the partial acetates of flavonoid compounds. // JACS. - 1958. -V.80. - Р. 5527-5531.

188. Pachaly P., Tan H.-L. Einfache Synthese von Azaleatin aus Quercetin. Simple Synthesis of Azaleatine from Quercetin. // Arch. Pharm. - 1994. - V.327. - Р. 535-537.

189. Looker J.H., Ernst F.C. A novel acetylation of quercetin 3,3'4',7-tetramethyl ether (5-hydroxy-3,3',4',7-tetramethoxy flavone). // J. Am. Chem. Soc. - 1954. -V.76. - Р. 294.

190. Нифантьев Э.Е., Коротеев М.П., Казиев Г.З., Коротеев А.М., Васянина Л.К., Захарова И.С. Фосфорилирование 3',4',5,7-тетраметилдигидрокверцетина. // Журнал общей химии. - 2003. - Т.73. -№11. - С. 1782-1786.

191. Li M., Han X., Yu B. Facile synthesis of flavonoid 7-J-glycosides. // J. Org. Chem. - 2003. - V.68. - Р. 6842-6845.

192. Musialik M., Kuzmicz R., Pawlowski T.S., Litwinienko G. Acidity of hydroxyl groups: an overlooked influence on antiradical properties of flavonoids. // J. Org. Chem. - 2009. - V.74. - Р. 2699-2709.

193. Дружинина Н.А., Эткина Э.И., Насыров Х.М., Ахметова Р.А., Акрамова А.М. Эффективность препарата корня солодки «Ниглизин» в терапии хронических гастродуоденитов у детей. // Тез.докл. 4-й Рос.нац.конгр. «Человек и лекарство». - М., 1997. - С. 218.

194. Крымчак М.С. Исследование ацилирования и фосфорилирования дигидрокверцетина: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / КРЫМЧАК Марина Сергеевна. - М., 2012. -18 с.

195. Белых И.В. Применение никотината натрия при герпетических кератитах. // Sie bit. Медицинский портал. - 1964 [Электронный ресурс]. - URL: http://siebit.hut.ru/knigi/lib/oftalmologia040.html - (дата обращения 10.01.2016).

196. Майский В.В. Фармакология. Учебное пособие. Ч.2. - М.: ГЭОТАР, 2003. -123 с.

197. А.с. SU № 582256. Способ получения пентаникотината кверцетина. / Дикань Л.Н., Макаревич И.Ф., Аронская Н.Ю., Клюева Г.А., Любецкая Ж.А., Безрук П.И. Заявл. 03.05.1976. Опубл. 30.11.1977. Бюл. №44.

198. Дудакова Т.В., Коротеев М.П., Васянина Л.В., Нифантьев Э.Е. Фосфорилирование кверцетина реагентами трехвалентного фосфора. // ЖОХ. - 2004. - Т.74. - №8. - С. 1403-1404.

199. Ташенов Е.О., Сулеймен Е. М., Искакова Ж.Б., Акатан К. Получение тозильного производного кверцетина и его биологическая активность. // Сб. ст. по материалам XXXII междунар. науч.-практ. конф. №7 «Естественные и математические науки в современном мире». - Новосибирск: СибАК, 2015.

- С. 72-85.

200. Нагимова А.Д., Жусупова Г.Е., Ержанова М.С. Синтез биологически активных бромпроизводных кверцетина. // Химия прир. соед. - 1996. - № 5.

- С. 709-711.

201. Hollman P.C.H., Arts I.C.W. Flavonols, flavones and flavanols - nature, ocurrence and dietary burden. // J. Sci. Food Agric. - 2000. - V.80. - Р. 10811093.

202. Harborne J.B., Williams C.A. Advances in Flavonoid Research Since 1992. // Phytochemistry. - 2000. - V.55. - Р. 481-504.

203. Pietta P.G. Flavonoids as antioxidants. // J. Nat. Prod. - 2000. - V.63. - P. 10351042.

204. Formica J.V., Regelson W. Review of the biology of Quercetin and related bioflavonoids. // Food Chem. Toxicol. - 1995. - V.33. - Р. 1061-1080.

205. Capozzi G., Falciani C., Menichetti S.N., Raffaelli B. Ortho-Thioquinones, New Acceptors for the Stereoselective Synthesis of Aryl 2-Deoxy-O-Glycosides. // Chem. Eur J. - 1999. - V.5. - Р. 1748-1754.

206. Spencer J.P.E., Chowrimootoo G., Choudhury R., Debnam E.S., Srai S.K., Rice-Evans C. The small intestine can both absorb and glucuronidate luminal flavonoids. // FEBS Letters. - 1999. - V.458. - No.2. - P. 224-230.

207. Wittig J., Herderich M., Graefe E.U., Veit M. Identification of quercetin glucuronides in human plasma by high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. // J. Chromatogr. B. - 2001. - V.753. - P. 237-243.

208. Manach C., Texier O., Regerat F., Agullo G., Demigne C., Remesy C. Dietary quercetin is recovered in rat plasma as conjugated derivatives of isorhamnetin and quercetin. // J. Nutr. Biochem. - 1996. - V.7. - P. 375-380.

209. Moon J.H., Tsshida T., Nakahava K., Terao J. Identification of quercetin 3-O-ß-D-glucuronide as an antioxidative metabolite in rat plasma after oral administration of quercetin. // J. Free Rad. Biol. Med. - 2001. - V.30. - P. 12741285.

210. Ader P., Wessmann A., Wolffram S. Bioavailability and metabolism of the flavonol quercetin in the pig. // J. Free Rad. Biol. Med. - 2000. - V.28. - P. 10561067.

211. Shirai M., Moon J.-H., Trushida T., Terao J. Inhibitory effect of a Quercetin metabolite, Guercetin 3-O-ß-D-Glucuronide, on lipid peroxidation in liposomal membranes. // J. Agric. FoodChem. - 2001. - V.49. - P. 5602-5608.

212. Bouktaib M., Atmani A., Rolando C. Regio- and stereoselective synthesis of the major metabolite of quercetin, quercetin-3-O-^-D-glucuronide. // Tetrahedron Letters. - 2002. - V.43. - P. 6263-6266.

213. O'Leary K.A., Day A.J., Needs P.W., Sly W.S., O'Brien N.M., Williamson G. Flavonoid glucuronides are substrates for human liver ß-glucuronidase. // FEBS Lett. - 2001. - V.503. - P. 103-106.

214. Dick A.J., Kevin C.S. Quercetin glucosides and galactosides: substrates and inhibitors of apple .beta.-galactosidase. // J. Agric. Food Chem. - 1990. - V.38. P. 923-926.

215. Carte B.K., Carr S., Debrosse C., Hemling M.E., Mackenzie L., Offen P., Berry D.E. // Aciculatin, a Novel Flavone-C-glycoside with DNA Binding Activity from Chrysopogon aciculatis. // Tetrahedron. - 1991. - V.47. - С.1815-1822.

216. Demetzos C., Skaltsounis A.L., Razanamahefa B. and Tillequin F. Synthesis of Quercetin 3-0-y#-D-glucopyranosil(1^2)y#-D-xylopyranoside via orthoester methodology. // J. Nat. Prod. - 1994. - V.57. - Р. 1234-1238.

217. Гречиха // Агроном+. Сайт о с/х и его модернизации. - 2008 [Электронный ресурс]. - URL: http://agrofuture.ru/grechixa.html - (дата обращения 24.01.2011).

218. Киселев В.Е. Гречиха как источник флавоноидов. - М.: Наука, 1995. - 96 с.

219. Каргальцев Ю.В., Пруцков Ф.М. Гречиха. - М.: Россельхозиздат, 1986. -

120 с.

220. Народнохозяйственное значение гречихи. // АгроСборник.ру - 2011

[Электронный ресурс]. - URL: http://agrosbornik.ru/zernovye-kultury/102-grechixa - (дата обращения 24.09.2013).

221. Гречишные культуры. // Megasoft - 2010 [Электронный ресурс]. - URL: http://www.megasoft.ru/modules/projects/?id=5421 - (дата обращения 24.01.2011).

222. Шкорина Е.Д. Состав и комплексная переработка отходов производства

гречихи: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 03.00.16 / Шкорина Екатерина Дмитриевна. - Владивосток, 2007. - 25 с.

223. Лоскутова Е.Н. Научное и информационное обеспечение по исследованию состава отходов производства гречихи для обоснования возможности получения ценных продуктов. // VI Международная студенческая электронная научная конференция «Студенческий научный форум» - 2014 [Электронный ресурс]. - URL: http:// scienceforum.ru/2014/2/7027 - (дата обращения 20.02.2016).

224. Гончарова Т.А. Энциклопедия лекарственных растений. Лечение травами. В 2-х томах. Т.1. - М.: Изд. Дом МСП, 1997. - 560 с.

225. Каримова Э.Р., Ямансарова Э.Т., Куковинец О.С., Абдуллин М.И. Групповой состав фенольных соединений, извлекаемых из плодовых оболочек гречихи посевной (Fagopyrum Esculentum Moench) // Вестник БашГУ. - 2011. - №4. - Т.16. - С.1167-1169.

226. Мечникова Г.Я., Степанова Т.А., Загузова Е.В. Количественное определение суммы фенольных соединений в листьях земляники // Химико-фармацевтический журнал. - 2007. - Т.41. - №2. - С.38-41.

227. Rao P. S., Seshadri T. R. Pigments of cotton flowers // Proceedings of the Indian Academy of Sciences-Section A. - Springer India, 1939. - Т.9. - №.4. - С. 365369.

228. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. - М.: Мир, 1976. - 541 с.

229. Государственная фармакопея СССР. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. XI издание, вып. 2. - М.: Медицина, 1990. - 392 с.

230. Патент РФ № 2181051. Способ получения инъекционного средства на основе вещества с Р-витаминной активностью / Затула Е.И., Бегунова Н.В., Алмакаева Л.Г., Шевченко И.В., Науменок Л.Г., Точкова Т.В. Заявл. 26.02.2001. Опубл. 10.04.2002. Бюл. №14.

231. Каримова Э.Р., Спирихин Л.В., Балтина Л.А., Абдуллин М.И. Синтез и исследование бензиловых эфиров кверцетина. // ЖОХ. - 2014. - Т.84. - №9. - С. 1471-1475.

232. Леплянин Г.В., Рафиков С.Р., Фурлей И.И., Мазунов В.А., Хвостенко В.И., Хатченко А.М. Кореляция ингибирующей способности нитритов при полимеризации стирола с эффективным сечением захвата электронов // Докл. АН СССР. - 1972. - Т.207. - №4. - C.905-907.

233. Bravo L. Polyphenols: Chemistry, Dietary Sources, Metabolism, and Nutritional Significance // Nutrition Reviews. - 1998. - V.56. - №.11. - P.317-333.

234. Denisov E.T., Afanas'ev I.B. Oxidation and antioxidants in organic chemistry and biology. CRC Press Taylor & Francis Group, 2005. - 981 р.

235. Modelli A., Pshenichnyuk S.A. Gas-phase dissociative electron attachment to flavonoids and possible similarities to their metabolic pathways // Phys.Chem. Chem. Phys. - 2013. - V.15. - №.5. - P. 1588-1600.

236. Хвостенко В.И. Масс-спектрометрия отрицательных ионов в органической химии. - М.: Наука, 1981. -159 с.

237. Compton R.N., Christophorou L.G., Hurst G.S., Reinhardt P.W. Nondissociative Electron Capture in Complex Molecules and Negative-Ion Lifetimes // J. Chem. Phys. - 1966. - V.45. - №.12. - P. 4634-4639.

238. Фархутдинов Р.Р., Тевдорадзе С.И. Методы оценки антиоксидантной активности биологически активных веществ лечебного и профилактического назначения // Сборник докладов научно-практического семинара. - М., 2005. - С. 147-154.

239. Baltina L.A., Zarubaev V.V., Baltina L.A., Orshanskaya I.A., Fairushina A.I., Kiselev O.I., Yunusov M.S. Glycyrrhizic Acid Derivatives as Influenza A/H1N1 Virus Inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2015. - V.25. - Р. 1742-1746.

240. Мазунов В.А., Хвостенко В.И. Работа с отрицательными ионами на промышленных масс-спектрометрах // Приборы и техника эксперимента. -1969. - Т.12. - №4. - С. 224-225.

241. Хвостенко В.И., Фурлей И.И., Мазунов В.А., Костяновский Р.Г. Определение времени жизни некоторых молекулярных отрицательных ионов относительно автоионизации // Изв. Акад. Наук СССР. Сер. хим. -1973. - Т.22. - №3. - С. 680-681.

242. Лайков Д.Н., Устынюк Ю.А. Система квантово-химических программ «ПРИРОДА-04». Новые возможности исследования молекулярных систем с применением параллельных вычислений // Изв. АН. Сер. хим. - 2005. -Т.54. - №3. - С. 804-810.

243. Шинкаренко А.Л., Бандюкова В.А., Казаков А.Л. Методы исследования природных флавоноидов. - Пятигорск: Бальнеологич. ин-т, 1977. - 72 с.

244. Георгиевский В.П., Рыбаченко А.И., Казаков А.Л. Физико-химические и аналитические характеристики флавоноидных соединений. - Ростов-на-Дону: Изд-во Ростовского ун-та, 1988. - 144 с.

245. Лазурьевский Г.В., Терентьева И.В., Шамшурин А.А. Практические работы по химии природных соединений. Изд. 2-е, перераб. и доп. - М.: 1966. - 335 с.

246. Рутин тригидрат. // himreakt - 2014 [Электронный ресурс]. - URL: http: //himreakt.ru/4003/ - (дата обращения 20.02.2016).

247. Краткая химическая энциклопедия. - Т.2, Ж-Малоновый эфир / под ред. Кнунянц И.Л. - М.: Советская энциклопедия, 1963. - С.534-535.

248. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. Миронова А.Н. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 670с.

Приложение 1 (справочное)

Таблица А.1 - Адсорбенты и растворители, применяемые для тонкослойной

хроматографии различных классов флавоноидов

Адсорбент и флавоноид Система растворителей

Силикагель

Флавоны Бензол-пиридин - НСООН - Н2О (36:9:5), бензол - диоксан СН3СООН (90:25:4), бензол - ацетон (3:1), СНС1з - 3% СН3ОН, 6 - 10% СН3СООН в СНС13, 45% этилацетат в С6Н6

О-гликозиды флавонов Этилацетат - метилэтилкетон - НСООН - Н2О (50:30:10:10), СН3ОН - СН3СООН- Н2О (18:1:1), бутанол-2 - этилацетат -диметилформамид - Н2О (10:6:3:2)

С-гликозиды флавонов Этилацетат - СН3СООН - Н2О (200:20:10), этилацетат -СН3ОН (8:2)

Бифлавоны СНС13 - СН3СООН - ацетон (75:25:10), бензол - пиридин -НСООН (36:9:5), толуол - этилформиат - НСООН (5:4:1), бензол - этилацетат - СН3СООН (8:5:2), бензол - пиридин-этилформиат - диоксан (5:1:2:2)

Флавонолы Бензол - пиридин - НСООН (36:9:5), толуол - этилформиат -НСООН (5:4:1), этилацетат - СН3ОН (8:2), этилацетат -НСООН - Н2О (70:15:15), этилацетат - толуол - СН3ОН (8:6:1)

О-гликозиды флавонолов Этилацетат - метилэтилкетон - НСООН - Н2О (50:30:10:10), этилацетат - НСООН - СНС13 (2:1:2 и 3:3:1), этилацетат -СН3ОН - Н2О (100:20:10 и 100:16,5:13,5), этилацетат - НСООН - Н2О (10:2:3), этилацетат - толуол - этанол (4:2:2)

Флавононы Бензол - пиридин - НСООН (36:9:5), СНС13 - СН3ОН -СН3СООН (7:1:1)

Изофлавоны СНС13 - этанол (3:1), СНСЬ - 11% СН3СООН (9:1), СНС13 -этанол (1:1), этилацетат - СН3ОН - Н2О (100:16,5:13,5)

Куместаны Бензол - изопропанол - СН3ОН (95:5:1), изопропанол - конц. ОДОН (2:1)

Дельбергионы Бензол - ацетон (1:1)

Антоцианы н-Бутанол - НСООН - Н2О (85:5:10), этилацетат - НСООН -Н2О (70:15:15), этилацетат - НСООН - Н2О (85:6:9)

Лейкоанто-цианидины этилацетат - СН3ОН - НСООН (3:3:1)

Силикагель + целлюлоза

Антоцианы Н2О - НСООН - НС1 (8:1:4), ацетон - НС1 (0,5н) (1:3)

Целлюлоза

Флавоны и их гликозиды Этилацетат - НСООН - Н2О (10:2:3), 20% СН3СООН, н-бутанол - СН3СООН - Н2О (6:1:2), изопропанол - Н2О (22:78), изопропанол - НСООН - Н2О (2:5:5), СН3СООН - HCl - Н2О (5:1:5)

Куместаны Изопропанол - конц. NH3 (2:2), 50 и 15% СН3СООН

Антоцианы Конц. HCl - СН3СООН - Н2О (3:1:20 и 280:45:342)

Лейкоанто-цианидины Этилацетат - СНС13 - НСООН (3:3:1)

Полиамид

Флавоны Бензол - этилметилкетон - СН3ОН (90:5:5), 80% СН3ОН, этанол - Н2О (3:2)

О-гликозиды флавонов Бензол - СН3ОН (1:1), СНС1з - бутанол-2 (5:3:1), СН3ОН - Н2О (1:1), нитрометан - СН3ОН (5:2)

О-гликозиды флавонолов СНС13 - СН3ОН - этилметилкетон - ацетилацетон (25:10:5:1), насыщенные водой; СН3ОН - СН3СООН - Н2О (19:1:1), этанол - Н2О (3:2), этилацетат - СН3ОН - Н2О (100:16,5:13,5), Н2О -этанол - ацетилацетон (4:2:1), Н2О - этанол - этилметилкетон - ацетилацетон (10:3:3:1 и 13:3:3:1)

Полиамид + целлюлоза

О-гликозиды флавонолов Этанол - Н2О (95:5)

Полиакрил + перлон (7:2), пропитанные фосфатным буфером

Антоцианы н-Пентанол - н-пропанол - СН3СООН - Н2О (3:2:2:1)

Кремневая кислота

Куместаны СНС13 - диэтиловый эфир (1:1), СН3СООН-Н2О( 1:1)

Таблица А. 2 - Системы растворителей, применяемых при бумажной

хроматографии флавоноидов

Тип флавоноида Система растворителей

Флавоны, С- и О-гликозиды флавонов Н2О, СН3СООН - конц. НС1 - Н2О (30:3:10), этанол -СН3СООН - Н2О (40:13:30), пропанол - СН3СООН - Н2О (1:1:7), изопропанол - Н2О (3:2, 22:78, 1:3), н-бутанол -СН3СООН - Н2О (4:1:5, 4:1:1, 5:1:4, 5:2:6, 6:2:1), фенол, насыщенный водой, м-крезол - СН3СООН - Н2О (50:2:48), этилацетат, насыщенный водой, этилацетат - НСООН -Н2О (50:2:50, 3:3:1, 10:2:3), СНС13 - СН3СООН - Н2О (13:6:2)

Метоксилированные флавоны Бензол - пиридин - Н2О (100:1:100), н-бутанол, насыщенный водой, бензол - лигроин - Н2О (50:50:50), бензол - нитрометан - Н2О (3:2:5)

Флавонолы и их О-гликозиды Н2О, СН3СООН - конц. HCl - Н2О (30:3:10), пропанол -СН3СООН - Н2О (1:1:7), изопропанол - Н2О (3:2, 22:78, 1:3), бутанол - СН3СООН - Н2О (4:1:5, 4:1:1, 5:1:4, 5:2:6, 6:2:1), бутанол - гептан - Н2О (20:14:57), фенол, насыщенный водой, м-крезол - СН3СООН - Н2О (50:2:48)

Антоцианидины и антоцианы 25% H3PO4 в Н2О, НСООН - Н2О - HCl (5:2:3, 45:1:3), 1% HCl; СН3СООН - конц. HCl - Н2О (5:1:5), изопентанол -36% HCl - Н2О (21:5:4), этилацетат - НСООН - Н2О (50:2:50, 3:3:1, 10:2:3), этилацетат, насыщенный водой

Изофлавоноиды 25% ^2СО3 - СН3СООН - конц. HCl - Н2О (3:6:1:1), 25% этанол; пропанол - СН3СООН - Н2О (1:1:7), бутанол -СН3СООН - Н2О (4:1:5, 4:1:1, 5:1:4), этилацетат, насыщенный водой; м-крезол - СН3СООН - Н2О (50:2:48)

Флавононы и флавонолы CHCl3 - этанол - Н2О (8:2:1), этилацетат, насыщенный водой, бутанол - СН3СООН - Н2О (5:1:4), этилацетат -НСООН - Н2О (10:2:3)

Лейкоантоцианы 30% СН3СООН, пентанол - СН3СООН - Н2О (4:1:5)

Бифлавоноиды СН3СООН - Н2О (3:2; 32:78; 1:1) этилацетат, насыщенный водой, хлороформ, насыщенный водой

Халконы и ауроны Фенол, насыщенный водой, 3% СН3СООН, н-бутанол -27% СН3СООН (1:1), бутанол - 2н. NH3 (1:1)

Таблица А.3 - Реактивы, применяемые для обнаружения флавоноидов на

тонкослойных хроматограммах

Реактив Соединения, которые дают окраску

Аммиак, пары + УФ-свет Большинство флавоноидов

Карбонат натрия (5% р-р) + УФ-свет Большинство флавоноидов (кроме изофлавонов и флаванонов)

1% р-р №ОН в метаноле Большинство флавоноидов

1% р-р БеСЬ Большинство флавоноидов

БеСЬ + К3Бе(СК)б (1% р-ры 1:1) Большинство флавоноидов

Основной ацетат свинца (25% р-р) + УФ-свет Большинство флавоноидов

А1С13 (2% в метаноле) + УФ-свет Большинство флавоноидов

БЬСЬ (10% в СНСЬ) + УФ-свет Большинство флавоноидов

Сульфат церия (70% в И2Б04) Бифлавоноиды

И2Б04 (конц.) Изофлавоны

НС1 (газ) Полностью метилированные

флавоны

Zn + HCl Дигидро флавонолы

C2H2O4*2H2O (10% р-р в смеси ацетон-Н20; 1:1) Антоцианы и антоцианидины

Диазореактивы Большинство флавоноидов

Боргидрид натрия (1% р-р в изопропаноле) + пары НС1 или р-р A1C13 Флаваноны, изофлаваноны

Гидразид изоникотиновой кислоты (0,4% р-р в 0,5% НС1 в метаноле) Флаваноны

Таблица А.4 - Реактивы, применяемые для обнаружения флавоноидов на

бумажных хроматограммах

Реактив Концентрация Соединения, которые дают окраску

Аммиак Пары Все эуфлавоноиды (за исключением антоцианов)

КаОН 1 - 5% водн. р-р Те же и антоцианидины 5-окси-и метокси-замещенные флавоны, флавонолы и халконы

Н3ВО3 + лимонная кислота в метаноле (реактив Вильсона) 0,5г кислоты в 20 мл безв. СН3ОН

Н3ВО3 + уксусный ангидрид (реактив Таубека) Насыщенный р-р борной кислоты в уксусном ангидриде 5-окси- и метоксизамещенные флавоны и флавонолы

Уксусный ангидрид 100% 5-метоксизамещенные флавонолы

Толуол - п-сульфокислота 3% р-р в абс. этаноле Лейкоантоцианидины (за исключением 5-оксилейкоантоцианидинов)

Карбонат натрия 1 - 5% водн. р-р Все флавоноиды

А1С13 1 - 5% спиртовый р-р Флавоны, флавонолы, халконы

Ацетат алюминия 2 - 5% р-р Флавонолы

Сульфат алюминия 1 - 2% водн. р-р Антоцианидины

БеСЬ 1% спиртовый р-р; 0,5% метанольный р-р Все полифенольные соединения

Железо - аммиачные квасцы 3% водн. р-р Все полифенольные соединения

БеСЬ + К4Бе(СК)б 1% водн. р-р Все флавоноиды, особенно рекомендуется для изофлавонов

Тартрат железа Водный р-р при различных значениях рН о-Оксифлавоны и флавоны с вицинальными гидроксилами

Средний и основной 1% водн. р-р Гидроксилированные

ацетат свинца эуфлавоноиды

Хлорид тория 1% водн. р-р

7гОС12 + лимонная кислота (реактив Хёрхаммера-Хензеля) 2% спирт. р-р 7гОС12, 5% водн. р-р лимонной кислоты 5- и 3-оксифлавоны

БЬС15 (реактив Марини - Беттоло) Насыщенный р-р в СИСЬ Халконы

Ацетат магния 5% р-р в метаноле Флаваноны

Реактив Бенедикта 17,3г цитрата натрия, 117г Ка2СО3+Н2О в 700 мл воды смешивают Флавоноиды, содержащие о-оксигруппировку в боковом фенильным радикале

Соли берилия Си8О4*5И2О, растворенных в 100мл воды 1 - 5% р-ры Флавонолы, изофлавоны