Механизмы выключения каскада фототрансдукции и световая адаптация в палочках лягушки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Астахова, Любовь Александровна

• Астахова, Любовь Александровна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Астахова, Любовь Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность проблемы.

Цель и задачи исследования.

Основные положения, выносимые на защиту.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Апробация работы и публикации результатов исследования.

Глава 1. Обзор литературных данных.

1.1. Структура фоторецепторов.

1'.2.Механизм фототрансдукции.

1.3. Усиление сигнала в каскаде фототрансдукции.

1.4.Механизмы выключения каскада фототрансдукции.

1.5. Общие представления о световой адаптации фоторецепторов.

1.6. Роль кальция в световой адаптации.

1.7. Обмен кальция между наружным сегментом фоторецепора и окружающей средой в темноте и на свету.

1.8. Мишени, на которые влияет изменение концентрации кальция в наружном сегменте фоторецептора.

1.9. Феномен световой адаптации фоторецепторов.

1.10. Поиск дополнительных механизмов регуляции фототрансдукции.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Экспериментальный материал.

2.2. Экспериментальная установка.

2.3. Изготовление микропипеток.

2.4.Поиск и фиксация одиночных палочек в микропипетке.

2.5.Система световой стимуляции.:.

2.6. Программа для управления стимуляцией и записи ответов.

2.7.Первичная обработка результатов.

2.8.Система быстрой смены омывающего раствора.

2.10. Методика кальциевого клампа. Состав растворов.

2.11. Метод вычисления временного хода активности ФДЭ из нормированного клампированного ответа.

2.12. Измерение темновой активности фосфодиэстеразы.

Глава 3. Результаты.

3.1. Измерение темновой активности ФДЭ.

3.2.Проверка качества фиксации внутриклеточной концентрации кальция.

3.3.Исследование временного хода светоиндуцированной активности ФДЭ.

3.3.1 Протокол эксперимента.

3.3.2. Выбор значения кооперативное™ каналов для расчетов.

3.3.3. Анализ кривых светоиндуцированной активности ФДЭ в темновых условиях (в отсутствии фоновых засветок).

3.3.4 Особенности экспериментальной процедуры и вычислений при извлечении кривых активности ФДЭ в условиях световой адаптации (при фоновых засветках).

3.3.5 Анализ кривых активности ФДЭ в условиях световой адаптации (при фоновых засветках).•.

3.4. Измерение критической постоянной времени выключения каскада то.

3.4.1 Критическая постоянная времени выключения каскада td в темновых условиях '

3.4.2 Анализ кривых Пепперберга и критической постоянной времени то в условиях фоновых засветок.

3.5. Независимость коэффициента усиления от световой адаптации.

Глава 4. Обсуждение.

4.1 Эффективность клампирования внутриклеточной концентрации кальция.

4.2 Ускорение инактивации родопсина и выключения трансдуцина при световой адаптации.

4.3 Критическая постоянная времени то не соответствует ни фосфорилированию родопсина, ни инактивации трансдуцина в палочках лягушки.

4.4 Ускорение инактивации трансдуцина и снижение чувствительности при фоновых засветках.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы выключения каскада фототрансдукции и световая адаптация в палочках лягушки»

Актуальность проблемы

Среди сигнальных каскадов сенсорных систем наиболее изученным является каскад зрительной трансдукции, благодаря которому поглощение кванта света приводит к генерации нервного импульса. Считается, что основные компоненты этого каскада и их взаимосвязи уже известны. Поглощение квантов света молекулами родопсина запускает цепь биохимических реакций, вследствие которых происходит гиперполяризация фоторецепторной клетки. Вторичным посредником в этом сигнальном пути является циклический гуаназинмонофосфат (цГМФ). Его концентрация в наружных сегментах фоторецепторных клеток зависит от активности двух ферментов, имеющих противоположные функции: гуанилатциклаза (ГЦ) синтезирует цГМФ, а фосфодиэстераза (ФДЭ) его гидролизует. При воздействии света запускается цепь биохимических превращений, активирующих ФДЭ, вследствие чего уровень цГМФ в наружном сегменте фоторецептора падает, и ионные каналы плазматической мембраны закрываются. Первым звеном каскада является зрительный пигмент родопсин, который возбуждается при поглощении фотона; родопсин активирует О-белок трансдуцин, а он, в свою очередь катализирует гидролитическую активность ФДЭ.

Способность фоторецепторной клетки отвечать на световые стимулы может восстановиться только в том случае, если концентрация цГМФ в наружном сегменте вернется к исходному уровню. Для этого необходимо, чтобы уровень активности ФДЭ пришел к темновому уровню, а для этого должны быть инактивированы родопсин и трансдуцин. Активность родопсина в значительной степени снижается за счет его фосфорилирования и окончательно выключается при связывании родопсина с аррестином. Комплекс трансдуцин-ФДЭ инактивируется, когда трансдуцин гидролизует ГТФ до ГДФ. Инактивация каскада и восстановление темнового уровня тока регулируется обратными связями, опосредуемыми внутриклеточной концентрацией кальция.

Таким образом, скорости активации и инактивации ФДЭ при световой стимуляции являются ключевыми параметрами, определяющими скорость развития и выключения фотоответа. Однако на сегодняшний день практически величины этих параметров не определены в физиологических условиях (т.е. в интактных фоторецепторных клетках). Определение скоростей активации и выключения ФДЭ в условиях in vitro дает значения, которые плохо согласуются со скоростью развития и выключения фотоответа в интактных клетках. Так, скорость гидролиза ГТФ, измеренная в биохимическом эксперименте на очищенном трансдуцине, оказалась слишком низкой и не соответствует скорости восстановления темнового тока после вспышки в фоторецепторных клетках in vivo. (Arshavsky et al., 1987).

Аналогичные противоречия возникли и в отношении оценки скорости инактивации родопсина. В физиологических условиях выключение родопсина происходит за время меньше секунды, а определение скорости этого процесса in vitro дает результат в минутном диапазоне (Wilden & Kuhn, 1982; Gorodovikova et al., 1994).

В связи с этим для дальнейшего углубления знаний о работе каскада фототрансдукции представляется важным определение параметров инактивации родопсина и трансдуцина в интактных фоторецепторных клетках. Фактором, который затрудняет измерение этих параметров в живой фоторецепторной клетке, является наличие отрицательных обратных кальциевых связей, которые жестко регулируют скорость выключения основных участников каскада. В данной работе была применена методика так называемого «кальциевого клампа» (т.е. фиксации внутриклеточного уровня Са2+), которая в сочетании со специальным алгоритмом вычислений позволила восстановить временной ход активности ФДЭ после световой вспышки. А кривая светоиндуцированной активности ФДЭ в свою очередь определяется кинетикой выключения родопсина и трансдуцина.

Цель и задачи исследования

Цель данной работы состояла в исследовании скоростей инактивации основных участников каскада фототрансдукции — родопсина и трансдуцина -в интактных клетках; для этого решались следующие задачи:

1. При помощи метода кальциевого клампа оценить параметры кривых активности ФДЭ в палочках лягушки при подаче ненасыщающих световых стимулов в отсутствии кальциевых обратных связей.

2. Выяснить, каким образом влияет световая адаптация и сопряженные с ней изменения внутриклеточного уровня кальция на скорости инактивации родопсина и трансдуцина.

3. Определить, какой из процессов инактивации каскада является лимитирующим для скорости выключения фотоответа палочек лягушки на насыщающие световые стимулы.

В данной работе нами впервые исследована скорость активации и инактивации светоиндуцированной активности фосфодиэстеразы в интактных палочках лягушки в условиях- темновой и световой адаптации. Показано, что световая адаптация в палочках лягушки ускоряет не только выключение родопсина, но и инактивацию трансдуцина. При интенсивных фоновых засветках такое ускорение каждого из процессов выключения может быть более чем шестикратным. Этот результат заставляет пересмотреть существующие до сих пор представления о том, что выключение трансдуцина не зависит от внутриклеточной концентрации кальция и световой адаптации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Скорость инактивации трансдуцина, как и скорость фосфорилирования родопсина, находится под контролем световой адаптации. При интенсивных фоновых засветках оба этих процесса могут ускоряться более чем в 6 раз.

2. Величина ускорения обоих процессов выключения каскада фототрансдукции позволяет полностью объяснить уменьшение чувствительности, наблюдаемое при интенсивных фоновых засветках.

3. Ни фосфорилирование родопсина, ни инактивация трансдуцина не лимитируют скорость выключения фотоответа на насыщающие стимулы в палочках лягушки. Процесс, лимитирующий скорость выключения насыщенных фотоответов, может быть гипотетически отождествлен со связыванием родопсина с аррестином.

Теоретическая и практическая значимость работы

Подробное исследование кинетики процессов выключения каскада позволило углубить наше понимание молекулярных механизмов фототрансдукции в темновых и светоадаптированных условиях. Выявленные закономерности могут оказаться полезными и для понимания работы других сигнальных каскадов, которые изучены в меньшей степени, чем каскад фототрансдукции.

Апробация работы и публикации результатов исследования

Основные материалы диссертации были доложены и обсуждены на следующих научных конференциях:

• VI Международном симпозиуме «Visionarium VI» (Твярмине, Финляндия, 2007)

• XX Съезде физиологического общества им. Павлова, (Москва, 2007 г)

• Международной конференции "Рецепция и внутриклеточная сигнализация" (Пущино, 2007).

• VI Европейском Форуме по Нейробиологии FENS (Женева, 2008). 7

По материалам диссертации опубликовано 3 тезисов докладов на российских и международных конференциях и 1 статья в Journal of General Phisiology.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Астахова, Любовь Александровна

Выводы

1. В палочках лягушки под контролем световой адаптации находится не только скорость фосфорилирования возбужденного родопсина, но и скорость выключения трансдуцина.

2. Максимальное наблюдаемое в экспериментах ускорение каждого из этих двух процессов составляет 6,5 раз, что позволяет полностью объяснить десенсетизацию, наблюдаемую в палочках лягушки при фоновых засветках.

3. Скорость процесса, лимитирующего выключение насыщенных ответов, не изменяется при световой адаптации. Ни фосфорилирование родопсина, ни инактивация трансдуцина не лимитируют выключение насыщенных ответов в палочках лягушки. Гипотетически лимитирующим процессом для выключения насыщенных ответов является связывание аррестина с родопсином.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Астахова, Любовь Александровна, 2009 год

1. Ames JB, Dizhoor AM, Ikura M, Palczewski К, Stryer L. Three-dimensional structure of guanylyl cyclase activating protein-2, a calcium-sensitive modulator of photoreceptor guanylyl cyclases.// J Biol Chem. 1999 Jul 2;274(27): 19329-19337

2. Arshavsky VYu , Antoch MP, Philippov PP. On the role of transducin GTPase in the quenching of a phosphodiesterase cascade of vision.// FEBS Lett. 1987. 224(1): 19-22

3. Arshavsky VYu, Bownds MD. Regulation of deactivation of photoreceptor G protein by its target enzyme and cGMP.//Nature. 1992 357:416-7.

4. Arshavsky Vyu, Lamb TD, Pugh EN. G-proteins and phototransduction.// Annu Rev Physiol. 2002;64:153-87. Review

5. Baylor D.A., Lamb T.D. Yau K.-W. The membrane current of single rod outer segment. //J. Phisiolog., 1979. V.288 p. 589-611.

6. Baylor DA, Lamb TD, Yau KW. Responses of retinal rods to single photons.// J Physiol. 1979. 288:613-634.

7. Baylor DA, Nunn BJ, Schnapf JL. The photocurrent, noise and spectral sensitivity of rods of the monkey Macaca fascicularis. //J Physiol. 1984. 357:575-607.

8. Bennett N, Sitaramayya A. Inactivation of photoexcited rhodopsin in retinal rods: the roles of rhodopsin kinase and 48-kDa protein (arrestin). Biochemistry. 1988 Mar 8;27(5): 1710-5.

9. Berstein G, Blank JL, Jhon DY, Exton JH, Rhee SG, Ross EM. Phospholipase C-beta 1 is a GTPase-activating protein for Gq/11, its physiologic regulator.//Cell. 1992;70:411-8.

10. Burns ME, Mendez A, Chen J, Baylor DA. Dynamics of Cyclic GMP Syntesis in retinal rods. // Neuron. 2002 36:81-91.

11. Calvert PD, Govardovskii VI, Arshavsky VY & Makino CL. Two temporal phases of light adaptation in retinal rods. //J.Gen.Physiol. 2002. 119, 129145.

12. Cervetto L, Lagnado L, Perry RJ, Robinson DW, McNaughton PA. Extrusion of calcium from rod outer segments is driven by both sodium and potassium gradients.//Nature. 1989. 337:740-743

13. Chen CK, Burns ME, He W, Wensel TG, Baylor DA, Simon MI. Slowed recovery of rod photoresponse in mice lacking the GTPase accelerating protein RGS9-1.// Nature. 2000 403:557-60

14. Chen CK, Inglese J, Lefkowitz RJ, Hurley JB. Ca(2+)-dependent interaction of recoverin with rhodopsin kinase. //J Biol Chem. 1995; 270:18060-18066.

15. Chen J., Makino CL, Peachey NS, Baylor DA and Simon MI. Mechanism of rodopsin inactivation in vivo as revealed by COOH-terminal truncation mutant.//Science 267: 374-377, 1995

16. Dizhoor AM, Hurley JB. Regulation of Photoreceptor Membrane Guanylyl Cyclases by Guanylyl Cyclase Activator Proteins. //Methods. 1999; 19:521531.

17. Dizhoor AM, Lowe DG, Olshevskaya EV, Laura RP, Hurley JB. The human photoreceptor membrane guanylyl cyclase, RetGC, is present in outer segments and is regulated by calcium and a soluble activator. //Neuron. 1994;12:1345-52

18. Dizhoor AM, Olshevskaya EV, Henzel WJ, Wong SC, Stults JT, Ankoudinova I, Hurley JB. Cloning, sequencing, and expression of a 24104kDa Ca(2+)-binding protein activating photoreceptor guanylyl cyclase. //J Biol Chem. 1995; 270:25200-25206.

19. Dizhoor AM, Ray S, Kumar S, Niemi G, Spencer M, Brolley D, Walsh KA, Philipov PP, Hurley JB, Stryer L. Recoverin: a calcium sensitive activator of retinal rod guanylate cyclase. //J Biol Chem. 1994 Nov 25;269(47):29765-70

20. Doan T, Mendez A, Detwiler PB, Chen J, Rieke F. Multiple phosphorylation sites confer reproducibility of the rod's single-photon responses. //Science. 2006; 313:530-533.

21. Erickson MA, Lagnado L, Zozulya S, Neubert TA, Stryer L, Baylor DA. The effect of recombinant recoverin on the photoresponse of truncated rod photoreceptors .//Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:6474-6479

22. Fain GL and Schroder WH. Calcium content and calcium exchange in dark-adapted toad rods// J Physiol. 1985 November; 368: 641-665.

23. Fain GL, Lamb TD, Matthews HR, Murphy RL. Cytoplasmic calcium as the messenger for light adaptation in salamander rods.//J Physiol. 1989 Sep;416:215-43.

24. Fain GL, Lamb TD, Matthews HR, Murphy. Cytoplasmic calcium as the messenger for light adaptation in salamander rods.// J Physiol. 1989; 416:215-43.

25. Fain GL, Matthews HR, Cornwall MC, Koutalos Y. Adaptation in vertebrate photoreceptors./ZPhysiol Rev. 2001.81:117-151. Review.

26. Fesenko EE, Kolesnikov SS and Lyubarsky AL. Induction by cyclic GMP of cationic conductance in plasma membrane of retinal rod outer segment.//Nature 313: 310-313. 1985

27. Fesenko EE, Kolesnikov SS, Lyubarsky AL. Direct action of cGMP on the conductance of retinal rod plasma membrane.//Biochim Biophys Acta. 1986 Apr 25;856(3):661-71

28. Firsov ML, Kolesnikov AV, Golobokova EY, Govardovskii VI. Two realms of dark adaptation.//Vision Res. 2005 Jan;45(2): 147-51.

29. Frins S, Bonigk W, Mtiller F, Kellner R, Koch K-W. Functional Characterization of a Guanylyl Cyclase-activating Protein from Vertebrate Rods. 1996; 271; 8022-8027

30. Gorodovikova EN, Philippov PP. The presence of a calcium-sensitive p26-containing complex in bovine retina rod cells.//FEBS Lett. 1993;335:277-279

31. Gray-Keller MP, Detwiler PB. Ca2+ dependence of dark- and light-adapted flash responses in rod photoreceptors. //Neuron. 1996; 17:323-231.

32. Gray-Keller MP, Detwiler PB.The calcium feedback signal in the phototransduction cascade of vertebrate rods.//Neuron. 1994 13(4):849-861

33. Gray-Keller MP, Polans AS, Palczewski K, Detwiler PB. The effect of recoverin-like calcium-binding proteins on the photoresponse of retinal rods.//Neuron. 1993; 10:523-531.

34. Gurevich W, Gurevich EV. The molecular acrobatics of arrestin activation.//Trends Pharmacol Sci. 2004 Feb; 25(2): 105-11.

35. Hamer,R.D. 2000a. Computational analysis of vertebrate phototransduction: combined quantitative and qualitative modeling of dark- and light-adapted responses in amphibian rods. Vis Neurosci 17:679699.

36. Hamer,R.D. 2000b. Analysis of Ca^-dependent gain changes in PDE activation in vertebrate rod phototransduction. Mol Vis 6:265-286.

37. Hamer,R.D., S.C.Nicholas, D.Tranchina, P.A.Liebman, and T.D.Lamb. 2003. Multiple steps of phosphorylation of activated rhodopsin can account for the reproducibility of vertebrate rod single-photon responses. J Gen Physiol 122:419-444.

38. Hamer,R.D., S.C.Nicholas, D.Tranchina, T.D.Lamb, and J.L.Jarvinen. 2005. Toward a unified model of vertebrate rod phototransduction. Vis Neurosci 22:417-436.

39. Haynes L.W. Permeation and block by internal and external divalent cations of the catfish cone photoreceptor cGMP-gated channel. //J Gen Physiol. 1995 Sep;106(3):507-23. PMID: 8786345.

40. Haynes LW, Yau KW. Single-channel measurement from the cyclic GMP-activated conductance of catfish retinal cones.//J Physiol. 1990;429:451-81.

41. He W, Cowan CW, Wensel TG. RGS9, a GTPase accelerator for phototransduction.//Neuron. 1998 1:95-102

42. Hodgkin AL McNaughton PA, Nunn BJ. The ionic selectivity and calcium dependence of the light-sensitive pathway in toad rods.// J Physiol. 1985. 358:447-468.

43. Hodgkin AL, McNaughton PA, Nunn BJ, Yau KW. Effect of ions on retinal rods from Bufo marinus, //J Physiol. 1984 May; 350:649-80

44. Hsu YT, Molday RS. Interaction of calmodulin with the cyclic GMP-gated channel of rod photoreceptor cells. Modulation of activity, affinity purification, and localization.// J Physiol. 1994; 269:29765-29767.

45. Hsu YT, Molday RS. Modulation of the cGMP-gated channel of rod photoreceptor cells by calmodulin.//Nature. 1993 361:76-79

46. Hu G, Jang F, Cowan CW, Wensel TG, and Palczewski K. Phosphorylation of RGS9-1 by an endogenous protein kinase in rod outer segments. J Biol Chem2001. 276:22287-22295.

47. Jones GJ. Light adaptation and the rising phase of the flash photocurrent of salamander retinal rods. //J Physiol. 1995;487:441-51.

48. Kawamura S, Hisatomi O, Kayada S, Tokunaga F, Kuo CH. Recoverin has S-modulin activity in frog rods. //J Biol Chem. 1993;268:14579-14582.

49. Kennedy MJ, Lee KA, Niemi GA, Craven KB, Garwin GG, Saari JC, Hurley JB. Multiple phosphorylation of rhodopsin and the in vivo chemistry underlying rod photoreceptor dark adaptation. //Neuron. 2001 Jul 19;31(1):87-101.

50. Korenbrot JI and Miller DL. Cytoplasmic free calcium concentration in dark-adapted retinal rod outer segments.// Vision Res. 1989;29:939-48.

51. Krispel CM, Chen CK, Simon MI, Burns ME. Prolonged photoresponses and defective adaptation in rods of Gbeta5-/- mice.//J Neurosci. 2003;23:6965-6971.

52. Krispel CM, Chen D, Melling N, Chen YJ, Martemyanov KA, Quillinan N, Arshavsky VY, Wensel TG, Chen CK, Burns ME. RGS expression ratelimits recovery of rod photoresponses.//Neuron. 2006 Aug 17;51(4):409-16.

53. Lagnado L, Baylor DA. Calcium controls light-triggered formation of catalytically active rhodopsin.//Nature. 1994; 367:273-277.

54. Lagnado L.; Cervetto L.; McNaughto P.A. Calcium homeostasis in the outer segments of retinal rods from the tiger salamander.//J.Physiol 1992; 455:111-145

55. Lamb TD, Puhg En Jr. A quantitative account of the activation steps involved in phototransduction in amphibian photoreceptors.//J Physiol. 1992 Apr;449:719-58.

56. Lolely RN and Racz E. Calcium modulation of cyclic GMP synthesis in rat visual cells. //Vision Ras 1982; 22: 1481-1486

57. Lyubarsky AL, Chen C, Simon MI, Pugh EN. Mice lacking G-protein receptor kinase 1 have profoundly slowed recovery of cone-driven retinal responses.// J Neurosci. 2000 Mar 15;20(6):2209-17.

58. Lyubarsky, AL, Nikonov SS, Pugh ENJr. The kinetics of inactivation of the rod phototransduction cascade with constant Ca2+i. //J. Gen. Physiol. 1996. 107: 19-34

59. Makino CL, Dodd RL, Chen J, Burns ME, Roca A, Simon MI, Baylor DA. Recoverin regulates light-dependent phosphodiesterase activity in retinal rods.//J Gen Physiol. 2004; 123:729-41. Erratum in: J Gen Physiol. 2005 Jul; 126(1):81.

60. Makino ER, Handy JW, Li T, Arshavsky VY. The GTPase activating factor for transducin in rod photoreceptors is the complex between RGS9 and type 5 G protein beta subunit.//Proc Natl Acad Sci USA. 1999. 96:1947-52.

61. Marks PW, Maxfield FR. Preparation of solutions with free calcium concentration in the nanomolar range using l,2-bis(o-aminophenoxy)ethane-N,N,N',N'-tetraacetic acid. Anal. Biochem. 1991. V.193: p.61-71

62. Matthews G, Watanabe S. Properties of ion channels closed by light and opened by guanosine 3',5'-cyclic monophosphate in toad retinal rods. .// J Physiol. 1987.389:691-715

63. Matthews HR. Effects of lowered cytoplasmic calcium concentration and light on the responses of salamander rod photoreceptors.//! Physiol. 1995 Apr 15;484 ( Pt 2):267-86.

64. Matthews HR. Static and dynamic actions of cytoplasmic Ca2+ in the adaptation of responses to saturating flashes in salamander rods.//J Physiol. 1996 Jan 1 ;490 (Pt 1):1-15.

65. McCarthy ST, Younger JP, Owen WG. Free calcium concentrations in bullfrog rods determined in the presence of multiple forms of Fura-2.// Biophys J. 1994; 67:2076-2089

66. McNaughton PA, Cervetto L. and Nunn BJ. Mesaurments of intracellular free calcium concentration in salamander rods.//Nature. 1986. 322: 261263

67. Mendez A, Burns ME, Roca A, Lem J, Wu LW, Simon MI, Baylor DA, Chen J. Rapid and reproducible deactivation of rhodopsin requires multiple phosphorylation sites.//Neuron. 2000 Oct;28(l): 153-64.

68. Murnick JG, Lamb TD. Kinetics of desensitization induced by saturating flashes in toad and salamander rods.// J.Physiol. 1996. 495:1-13

69. Nakatani K, Koutalos Y, Yau KW. Ca2+ modulation of the cGMP-gated channel of bullfrog retinal rod photoreceptors. //J Physiol. 1995;484:69-76

70. Nakatani K, Yau KW Calcium and magnesium fluxes across the plasma membrane of the toad rod outer segment.// J Physiol. 1988; 395: 695-729.

71. Nikonov S, Engheta N, Pugh EN Jr. Kinetics of recovery of the dark-adapted salamander rod photoresponse.//J Gen Physiol. 1998 Jan;l 11(1):7-37.

72. Nikonov S, Lamb TD, Pugh EN. The role of steady phosphodiesterase activity in the kinetics and sensitivity of the light-adapted salamander rod photoresponse.J Gen Physiol. 2000;116:795-824.

73. Ohguro H, Van Hooser JP, Milam AH, Palczewski K. Rhodopsin phosphorylation and dephosphorylation in vivo. //J Biol Chem. 1995; 270:14259-14262.

74. Palczewski K, Subbaraya I, Gorczyca WA, Helekar BS, Ruiz CC, Ohguro H, Huang J, Zhao X, Crabb JW, Johnson RS, et al. Molecular cloning and characterization of retinal photoreceptor guanylyl cyclase-activating protein.//Neuron. 1994 13:395-404.

75. Palczewski K. G protein-coupled receptor rhodopsin. //Annu Rev Biochem. 2006;75:743-67.

76. Palczewski K, Buczylko J, Kaplan MW, Polans AS, Crabb JW. Mechanism of rhodopsin kinase activation. //J Biol Chem. 1991, 266(20): 12949-55.

77. Pepperberg DR, Cornwall MC, Kahlert M, Hofmann KP, Jin J, Jones GJ, Ripps H. Light-dependent delay in the falling phase of the retinal rod photoresponse. //Vis Neurosci. 1992 Jan;8(l):9-18.

78. Rao VR, Oprian DD. Activating mutations of rhodopsin and other G protein-coupled receptors.// Annu Rev Biophys Biomol Struct. 1996;25:287-314. Review

79. Ratto GM, Payne R, Owen WG, Tsien RY. The concentration of cytosolic free calcium in vertebrate rod outer segments measured with fura-2.//J Neurosci. 1988; 8:3240-3246

80. Rieke F, Baylor DA. Origin of reproducibility in the responses of retinal rods to single photons. Biophys J. 1998 Oct;75(4): 1836-57.

81. Rodiec RW. The first step in seeing. Hardcover. Sinauer Assosiates, Incorporated. 1998. p.620

82. Sagoo MS and Lagnado L. G-protein deactivation is rate-limiting for shut-off of the phototrunsduction cascade.// Nature 389: 392-395

83. Sampath AP, Matthews HR, Cornwall MC, Bandarchi J, Fain GL. Light-dependent Changes in Outer Segment Free-Ca2+ Concentration in Salamander Cone Photoreceptors //J. Gen. Physiol. 1999.113: 267-277

84. Sampath AP, Matthews HR. Cornwall MC, Fain GL. Bleached Pigment Produces a Maintained Decrease in Outer Segment Ca2+ in Salamander Rods. // J.Gen.Physiol 1998. Ill: 53-64

85. Smith WC, Milam AH, Dugger D, Arendt A, Hargrave PA, Palczewski K. A splice variant of arrestin. Molecular cloning and localization in bovine retina.//J Biol Chem. 269(22): 15407-15410. 1994

86. Somlyo AP and Walz B. Elemental distribution in Rana pipiens retinal rods: quantitative electron probe analysis.// J Physiol. 1985 January; 358: 183-195.

87. Tamura T, Nakatani K, Yau KW. Calcium feedback and sensitivity regulation in primate rods// J Gen Physiol. 1991. 98(1):95-130.

88. Tanaka JC, Furman RE, Cobbs WH, Mueller P. Incorporation of a retinal rod cGMP-dependent conductance into planar bilayers.//Proc Natl Acad Sci USA. 1987 Feb;84(3):724-8

89. Taylor WR, Baylor DA. Conductance and kinetics of single cGMP-activated channels in salamander rod outer segments.//J Physiol. 1995 Mar 15;483 (Pt 3):567-82.

90. Torre V, Matthews HR, Lamb TD. Role of calcium in regulating the cyclic GMP cascade of phototransduction in retinal rods.//Proc Natl Acad Sci U S A. 1986; 83(18): 7109-7113.

91. Tsang SH, Burns ME, Calvert PD, Gouras P, Baylor DA, Goff SP, Arshavsky VY.Role for the target enzyme in deactivation of photoreceptor G protein in vivo. Science. 1998 282:117-21.

92. Vishnivetskiy SA, Raman D, Wei J, Kennedy MJ, Hurley JB, Gurevich W.Regulation of arrestin binding by rhodopsin phosphorylation level. J Biol Chem. 2007 Nov 2;282(44):32075-83. Epub 2007 Sep 11.

93. Wensel TG. RGS9-1 phosphorylation and Ca2+. 2002. Adv Exp Med Biol 514:125-129.

94. Whitlock GG & Lamb TD. Variability in the time course of single photon responses from toad rods: termination of rhodopsin's activity.//Neuron. 1999 Jun;23(2):337-51.

95. Wilden U. Duration and amplitude of the light-induced cGMP hydrolysis in vertebrate photoreceptors are regulated by multiple phosphorylation of rhodopsin and by arrestin binding.//Biochemistry. 1995; 34(4): 1446-54.

96. Wilden U.; Kuhn,H. Light-dependent phosphorylation of rhodopsin: number of phosphorylation sites.//Biochemistry. 1982;21:3014-3022.

97. Woodruff ML, Bownds MD. Amplitude, kinetics, and reversibility of a light-induced decrease in guanosine 3',5'-cyclic monophosphate in frog photoreceptor membranes.//J Gen Physiol. 1979 73:629-653.

98. Woodruff ML, Janisch KM, Peshenko IV, Dizhoor AM, Tsang SH, and Fain GL. Modulation of phosphodiesterase6 turnoff during background illumination in mouse rod photoreceptors. J Neurosci 2008.28:2064-2074.

99. Xu J, Dodd RL, Makino CL, Simon MI, Baylor DA, Chen J. Prolonged photoresponses in transgenic mouse rods lacking arrestin.//Nature 389: 505-509, 1997

100. Yau KW, Nakatani K, Guanosine 3',5'-cyclic monophosphate-activated conductance studied in a truncated rod outer segment of the toad.// J Physiol. 1988. 395:731-53

101. Yau KW, Nakatani K. Electrogenic Na-Ca exchange in retinal rod outer segment.// Nature. 1984 311:661-3.

102. Кузьмин Д.Г., Травников C.B., Фирсов M.JI., Говардовский В.И. Математическое моделирование фофторансдукции и световой адаптации в палочках сетчатки лягушки.//Сенсорные системы. 2004; 18: с. 305-316.

103. Фирсов M.JL, Говардовский В.И.Световая адаптация фоторецепторов: смысл и механизмы.//Сенсорные Системы. 2001 т. 15, № 2, с. 102-115.