Механизмы адаптации фоторецепторов позвоночных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, доктор биологических наук Фирсов, Михаил Леонидович

• Фирсов, Михаил Леонидович
• доктор биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор биологических наук Фирсов, Михаил Леонидович

Введение.

Глава 1. Общий обзор современных представлений о работе каскада фототрансдукции.

Глава 2. Материалы и методы.

Глава 3. Кинетика выключения каскада фототрансдукции.

Глава 4. сАМР как регулятор каскада фототрансдукции.

Глава 5. Переход от обратной световой к темновой адаптации.

Глава 6. Темновой шум и механизмы его генерации.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы адаптации фоторецепторов позвоночных»

Актуальность проблемы.

Зрение обеспечивает животное информацией о трехмерной структуре окружающего мира, а также о спектральном составе поверхностей окружающих его материальных объектов. Эти задачи выполняются путем регистрации зрительными сенсорами - фоторецепторами электромагнитных волн, отраженных от окружающих объектов. Естественным источником освещения на Земле служит солнечный свет -прямой днем и отраженный от Луны ночью. В зависимости от времени суток, спектральное распределение солнечного света меняется под воздействием различных факторов. Кроме того, в течение суток очень сильно меняется интенсивность света - от 10"4 люкс безлунной ночью (свет звезд) до 1.3x105 люкс прямого полуденного солнечного света. Очевидно, что для успешного осуществления стратегии выживания зрительная система животного должна быть эффективна во всем доступном диапазоне интенсивностей и в возможно более широких спектральных границах солнечного света.

Адаптация зрительной системы подразумевает, что в ней участвуют в разной степени все её составляющие, от зрачкового рефлекса до перестроек в нервных сетях. С другой стороны, очевидно, что фоторецепторы задают пределы функционирования зрительной системы. Если фоторецептор неспособен реагировать на стимуляцию, так как а) интенсивность стимула недостаточна, или б) длина волны стимула находится за пределами спектра поглощения рецептора, или в) фоторецептор уже насыщен предыдущей стимуляцией, то такой стимул не будет воспринят и обработан зрительной системой.

Палочки позвоночных обладают уникальной способностью работать в режиме счета отдельных квантов при очень низких освещенностях и не насыщаться при интенсивностях до 104 квантов/секунду. Достигается это благодаря комплексу регулирующих воздействий, основой которых является кальциевая обратная связь. Смысл кальциевой обратной связи состоит в противодействии насыщению фоторецептора высокими уровнями фоновой стимуляции. Для этого кальциевая обратная связь увеличивает сродство цГМФ-управляемых каналов мембраны к своему лиганду, а также снижает удельную реакцию каскада фототрансдукции на световую стимуляцию. По современным представлениям, это происходит за счет активации гуанилатциклазы и ускорения выключения активного родопсина и активного трансдуцина.

Накопленный массив данных о каскаде фототрансдукции позволил создать несколько математических моделей его работы. При анализе их работы выяснилось, что использование только известных канонических регулировок не позволяет воспроизвести наблюдаемые в эксперименте эффекты светового фона на фотоответы. Это заставляет обратиться поискам других, пока неизвестных механизмов регулировки.

Одним из до сих пор плохо изученных аспектов й-белковой сигнализации является регулировка её выключения. Кинетика выключения каскада определяет его чувствительность и временное разрешение, и таким образом является критической для правильного функционирования. Выключение каскада должно быть направлено на инактивацию рецепторной молекулы, инактивацию эффекторного фермента и восстановление концентрации вторичного посредника. Эти процессы являются мишенью многих, пока плохо изученных, механизмов регуляции. Первой проблемой является полное понимание процесса выключения рецепторной молекулы. Резкое понижение сигнальной активности родопсина после поглощения кванта света достигается его множественным фосфорилированием родопсинкиназой и последующим связыванием со специфическим белком -аррестином. В общих чертах этот процесс считается понятным, но точный временной ход инактивации метродопсина II неизвестен. Кинетика фосфорилирования, наблюдающаяся в биохимических экспериментах in vitro (Calvert et al., 1995; Kennedy et al, 2000), кажется недостаточно быстрой, чтобы объяснить физиологический ответ. С другой стороны, данные о выключении родопсина, извлекаемые из записей электрического ответа, полагаются на сложную многопараметрическую математическую модель и поэтому неоднозначны.

Второй проблемой является выключение активированного G-белка -трансдуцина. Собственная ГТФ-азаная активность трансдуцина шзка и не может обеспечить своевременное выключение каскада. Она резко увеличивается в результате связывания с эффекторным ферментом (ФДЭ) и дальнейшего образования комплекса с белком RGS9/Gp5 и с якорным белком R9AP, удерживающим RGS9 на мембране. Потенциально такая сложная система выключения эффекторного фермента допускает множество путей регуляции. Показано, что введение гипотетического ускорения инактивации ФДЭ в ходе световой адаптации позволяет значительно улучшить согласие модели фототрансдукции с экспериментом. Однако даже само существование какой-то регуляции времени жизни активной ФДЭ при физиологической стимуляции не показано ни в биохимическом, ни физиологическом эксперименте.

Многочисленные экспериментальные факты свидетельствуют, что помимо трех известных кальций-зависимых регулировок каскада фототрансдукции, существует другие, медленные и глубокие регулировки, биохимический механизм и даже мишени которых неизвестны. Одним из потенциальных посредников такой регулировки мог бы служить цАМФ. Показано, что уровень цАМФ в цитоплазме фоторецепторов подвержен циркадным ритмам. Внутри каскада фототрансдукции многие белки являются мишенями для цАМФ-зависимой протеинкиназы А (ПКА) -гуанилатциклаза (ГЦ), GCAP, родопсинкиназа (GRK1), фосдуцин и CNG каналы. Более того, сейчас установлено, что фосфорилирование GRK1 является светозависимым (Osawa et al., 2008; Osavva et al., 2011). Существование циркадных ритмов цАМФ и мишеней для цАМФ-зависимой регулировки в каскаде фототрансдукции позволяет предположить, что цАМФ мог бы служить еще одним регулятором каскада. Однако такая регулировка in vivo не была до сих пор никем показана, и цАМФ не входит ни в одну из современных схем фототрансдукции.

Выключение активной формы родопсина, Метародопсина II, происходит путем его фосфорилирования родопсинкиназой (GRK1). Фосфорилирование не подавляет каталитическую активность родопсина полностью, и дальнейшая инактивация происходит путем связывания фосфорилированного родопсина {Mema II -р) с белком аррестина. Аррестин (Atr) блокирует сайты взаимодействия родопсина с G-белком, Gt и таким образом дополнительно снижает сигнальную активность в каскаде. При относительно слабых стимулах, генерирующих небольшое количество активных молекул Mema II*, фосфорилирование и присоединение аррестина можно рассматривать как полное выключение каскада. В этом случае, остаточной активностью комплексов MemaII-p-Агг а также последующих продуктов фотолиза, можно пренебречь. При сильных стимулах, генерирующих много Mema II*, продукты распада Mema II* генерирует в совокупности достаточно большой сигнал, обеспечивающий высокий уровень возбуждения фоторецептора.

Полное выключение каталитической активности родопсина и регенерация «темнового» зрительного пигмента служит механизмом темповой адаптации - восстановления чувствительности зрения при переходе от высоких освещенностей к низким. Поэтому скорости взаимопревращений продуктов распада родопсина на поздних стадиях фотолиза, а также их относительные остаточные активности являются критичными параметрами при определении динамики темновой адаптации фоторецепторов. Однако, детальный вклад поздних продуктов фотолиза в выключение каскада in vivo до сих пор неизвестен.

Диапазон видимого света - примерно от 380 до 750 нм, - определяется разнообразием колбочковых пигментов. Зрительная система, обладающая несколькими типами колбочек с разными спектрами поглощения зрительных пигментов, позволяет хорошо различать цвета в условиях достаточного освещения. Удельное количество фотонов в солнечном спектре повышается с увеличением длинны волны. Для палочек, чья задача состоит в рецепции слабых стимулов, в том числе и одиночных фотонов, было бы выгодно иметь спектр поглощения ближе к длинноволновой границе спектра излучения солнца. Тем более странно, что подавляющее большинство известных палочковых зрительных пигментов позвоночных животных имеют максимумы поглощения отнюдь не в длинноволновой, а в узкой средней области спектра, в районе 500 им. Полвека назад была высказана гипотеза о том, что более длинноволновые пигменты обладают большим собственным, т.н. «темповым» шумом, и поэтому положение их максимумов поглощения в средней части спектра есть эволюционный адаптивный компромисс (Barlow, 1956). Несмотря на всю привлекательность этой концепции, она долгое время не имела экспериментальной проверки. Неясным остается также сам механизм возникновения «темнового» шума. Существует гипотеза о генерации шума нестабильной фракцией родопсина с непротонированной формой Шиффова основания, также не проверенная пока в эксперименте.

В настоящей работе будут рассматриваться две группы процессов адаптации. Одна группа включает в себя физиологические процессы световой и темновой адаптации в тече1ше суточного цикла изменения освещенностей. Другая группа составляет эволюционные адаптации к условиям обитания, в зависимости от спектрального и яркостного диапазона естественного освещения.

Цель исследования

На примере фоторецепторов рыб и амфибий исследовать физиологические и эволюционные механизмы, обеспечивающие адаптацию зрительной системы позвоночных к работе в широком диапазоне естественных освещенностей.

Задачи исследования

1. Установить кинетику активации и инактивации эффекторного фермента каскада фототранедукции - ФДЭ - и проанализировать ее зависимость от уровня фонового освещения.

2. Создать методику, позволяющую манипулировать уровнем цАМФ в изолированном фоторецепторе амфибии в пределах, близких к естественным колебаниям цАМФ во время циркадных ритмов. Изучить влияние изменения внутриклеточного уровня цАМФ на работу каскада фототранедукции. Выявить молекулярные мишени воздействия цАМФ на работу каскада фототранедукции, определить параметры этого воздействия. Оценить значение регулирующего воздействия цАМФ на каскад фототранедукции.

3. Изучить in vivo динамику восстановления чувствительности фоторецептора после сильного обесцвечивания зрительного пигмента. Идентифицировать механизмы, определяющие скорость восстановления чувствительности фоторецептора при разных уровнях обесцвечивания зрительного пигмента. Определить относительный вклад поздних продуктов фотолиза в степень возбуждения каскада фототранедукции у палочек и колбочек.

4. Определить факторы, определяющие выбор спектрального положения максимума поглощения зрительного пигмента палочек позвоночных. Определить зависимость скорости спонтанной активации молекул зрительного пигмента палочек от максимума поглощения пигмента. Экспериментально проверить ранее выдвинутые гипотезы о механизмах спонтанной активации молекул зрительного пигмента палочек.

Научная новизна

В нашей работе кинетика выключения родопсина и комплекса трансдуцин-ФДЭ вычисляется при помощи новой оригинальной методики, наиболее прямым способом, позволяющим избежать влияния различных регулирующих факторов в системе in vivo. Поэтому мы полагаем, что наши результаты являются наиболее близкой оценкой иститпгых параметров реакций выключения родопсина и комплекса трансдуцин-ФДЭ. Нами впервые показано, что скорость выключения комплекса трансдуцин-ФДЭ зависит от уровня фонового возбуждения фоторецептора, что является существенным дополнением к классической схеме работы кальциевой обратной связи в каскаде фототрансдукции. Совершенно новым является сделанное нами обоснованное предположение о том, что ни фосфорготирование метапигмента, ни инактивация трансдуцина не являются лимитирующими процессами, определяющими время выключения каскада.

Нами впервые показано существование в фоторецепторе дополнительной цепи регулировки каскада фототрансдукции, управляемой внутриклеточной концентрацией цАМФ. Определены мишени регулирующего воздействия цАМФ и высказаны обоснованные предположения о механизмах этого воздействия. Показано, что эта регулировка работает в пределах естественных колебаний уровня цАМФ в клетке, и увеличение уровня цАМФ сопровождается увеличением чувствительности фоторецептора и может иметь существенное адаптивное значение для зрительной системы в целом.

Для описания динамики восстановления чувствительности фоторецептора после интенсивного обесцвечивания пигмента нами применена математическая модель, основанная на кинетической схеме взаимопревращений поздтшх продуктов фотолиза. Применение модели для описания экспериментальных данных позволяет измерить в условиях целой клетки удельные активности метапродуктов и скорости их взаимопревращений. Данные о кинетике и об удельных активностях продуктов поздних стадий фотолиза зрительного пигмента колбочек получены впервые. Впервые показано, что удельные активности фосфорилированного и аррестированного метапродукта у колбочкового пигмента примерно в 100 раз больше, чем у палочкового, а скорости взаимопревращений колбочковых метапродуктов в 4-8 раз быстрее, чем палочковых.

Нами впервые экспериментально показана зависимость частоты спонтанной активации молекул зрительного пигмента от положения его максимума поглощения, что позволило подтвердить гипотезу об адаптивном характере расположения максимумов поглощения палочковых пигментов в середине спектра видимых волн.

Научно-практическая значимость работы

Полученные данные существенно расширяют наши представления о механизмах регулирования каскада фототрансдукции. В результате появляется возможность более детального описания его работы в норме, что повышает вероятность ранней диагностики патологических состояний. Открытие роли цАМФ в регулировке чувствительности фоторецептора дает новые возможности в поиске путей коррекции патологических состояний сетчатки, - таких, например, как нарушение сумеречного зрения. Каскад фототрансдукции является во многих отношениях модельной системой для других сенсорных и песенсорных сигнальных каскадов. Поэтому, выявление в его составе новых регулирующих механизмов может привести к интенсивному поиску аналогичных регулировок и в других каскадах.

Положения, выносимые на защиту.

1. Из двух процессов выключения активных компонентов каскада фототрансдукции - родопсина и трансдуцина - оба зависят от уровня активации каскада. Этот результат позволяет включить инактивацию трансдуцина в число реакций каскада фототрансдукции, охваченных обратной связью, зависящей от уровня фонового освещения. Инактивация родопсина и трансдуцина не являются лимитирующими процессами, определяющими время выключения каскада.

2. Внутриклеточный уровень цАМФ способен регулировать работу каскада фототрансдукции. Повышение уровня цАМФ вызывает повышение внутриклеточной концентрации кальция, уменьшение темновой активности фосфодиэстеразы и уменьшение максимальной активности гуанилатциклазы. Вместе, эти эффекты приводят к повышению чувствительности фоторецептора.

3. Каскад фототрансдукции выключается в две различающиеся временные фазы. Быстрая фаза определяется фосфорилированием Мета II и связыванием его с аррестином. Медленная фаза контролируется распадом частично инактивированных метародопсинов на ретиналь и опсин и регенерацией родопсина. Она отвечает за темновую адаптацию. В колбочках все реакции зрительного цикла происходят на порядок быстрее, чем в палочках, что и обеспечивает более быструю темновую адаптацию дневного зрения.

4. Частота спонтанной активации молекул зрительного пигмента зависит от положения его максимума поглощения, что позволяет подтвердить гипотезу об адаптивном характере расположения максимумов поглощения палочковых пигментов в середине спектра видимых волн. Механизм спонтанной (термической) изомеризации родопсина скорее всего отличается от механизма светоиндуцированной изомеризации

Заключение диссертации по теме «Физиология», Фирсов, Михаил Леонидович

ВЫВОДЫ

1. Скорость выключения активности трансдуцина зависит от степени активации каскада фототрансдукции. Таким образом, оба процесса, определяющие форму ответа ФДЭ на световой стимул - выключение родопсина и выключение трансдуцина - находятся под адаптационным контролем.

2. Доминантная постоянная времени выключения каскада фототрансдукции у палочки лягушки не зависит от уровня активации каскада и, следовательно, не может быть соотнесена ни с выключением родопсина, ни с выключением трансдуцина. Возможно, ее формирует реакция присоединения аррестина к фосфорилированому Метародопсину II.

3. Повышение внутриклеточной концентрации цАМФ в пределах, близких к его естественным колебаниям в цикле день/ночь, приводит к существенному увеличению чувствительности палочки, что может иметь значение для адаптивного приспособления зрительной системы животного к суточным колебаниям освещенности.

4. Механизм воздействия цАМФ на каскад фототрансдукции заключается в изменении внутриклеточной концентрации кальция, а также в регулировке базалыюй (темновой) активности фосфодиэстеразы и максимальной активности гуанилатциклазы.

5. Восстановление чувствительности фоторецептора после обесцвечивания части зрительного пигмента обеспечивается двумя существенно различающимися временными фазами. Быстрая фаза определяется обращенными во времени процессами световой адаптации. Медленная фаза определяется совокупной активностью долгоживущих поздних продуктов фотолиза и может быть названа темновой адаптацией.

6. Удельные активности фосфорилированного и аррестин-связанного метапродукта у колбочкового пигмента примерно в 100 раз выше, чем у палочкового, а скорости взаимопревращений колбочковых метапродуктов в 4-8 раз быстрее, чем палочковых.

7. Частота спонтанной активации молекул палочкового зрительного пигмента повышается со сдвигом его максимума поглощения в длинноволновую часть спектра. Это поддерживает гипотезу об адаптивном характере расположения максимумов поглощения палочковых пигментов в середине спектра видимых длин волн.

8, Частота спонтанной активации молекул зрительного пигмента не зависит от рН цитоплазмы. Таким образом, гипотеза о генерации спонтанной активации пигмента нестабильной фракцией родопсина с непротонированным Шиффовым основанием не находит подтверждения.

Синеок публикации по теме диссертации. Список опубликованных статей.

1. Фирсов M.JL, Говардовский В.И. Темновой шум зрительных пигментов с различным положением максимума поглощения// Сенсорные Системы. 1990. Т. 4. С. 25-34.

2. Donner К., Firsov M.L., Govardovskii V.I. The frequency of isomerization-like 'dark' events in rhodopsin and porphyropsin rods of the bull-frog retina // J. Physiol. 1990. Vol. 428. P. 673-692.

3. Firsov M.L., Govardovskii V.I., Donner. K. Response univariance in bullfrog rods with two visual pigments // Vision Res. 1994. Vol. 34. P. 839-847.

4. Firsov M.L., Green D.G. Photoreceptor coupling in turtle retina//Fw Neurosci. 1998. Vol. 15 N. 4. P. 755-64.

5. Фирсов M.JL, Говардовский В.И. Световая адаптация фоторецепторов: смысл и механизмы// Сенсорные Системы. 2001. Т. 15 № 2. С. 102-115.

6. Firsov M.L., Donner К., Govardovskii V.I. рН and rate of "dark" events in toad retinal rods: test of a hypothesis on the molecular origin of photoreceptor noise. IIJ. Physiol. 2002. Vol. 539. P. 837-846.

7. Кузьмин Д.Г., Травников С.В., Фирсов МЛ., Говардовский В.И. Математическое моделирование фототранедукции и световой адаптации в палочках сетчатки лягушки// Сенсорные Системы. 2004. Т. 18. № 4. С. 305316.

8. Firsov M.L., Kolesnikov A.V., Golobokova E.Y., Govardovskii V.I. Two realms of dark adaptation. Vision Res. 2005. Vol. 45. P. 147-151.

9. Firsov M.L., Golobokova E.Y., Govardovskii V.I. Two-stage quenching of cone phototransduction cascadd/Сенсорные Системы. 2007. Т. 21. № 1. С. 5559.

10. Astakhova L.A., Firsov M.L., Govardovskii V.I. Kinetics of turn-offs of frog rod phototransduction cascade// J. Gen. Physiol. 2008. Vol. 132. P. 587-604.

11. Говардовский В.И., Фирсов M.JL Неизвестные механизмы регуляции GPCR-сигнального каскада в фоторецепторах позвоночныхИРоссийский физиологический эюурнал. 2010. Т. 96. № 9. С. 861-879.

12. Астахова Л.А., Капицкий С.В., Фирсов МЛ. Измерение уровня цАМФ в наружных сегментах палочек лягушки R.ridibunda// Сенсорные системы, 2010. Т. 24. №2. С. 99-103.

13. Astakhova, LA., E.V. Samoiliuk, V.I. Govardovskii, M.L. Firsov. cAMP controls rod photoreceptor sensitivity via multiple targets in the phototransduction cascade// J. Gen. Physiol, 2012. Vol.140. P.421-433.

Статьи в сборниках.

1. Астахова Л.А., Самойлюк Е.В., Фирсов М.Л. цАМФ и каскад фототрансдукции// Сборник статей «Рецепторы и внутриклеточная сигнализация» 2011. Т.1. С. 221-226.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

У фоторецепторов позвоночных способность к восприятию света в большом диапазоне интенсивностей обеспечивается разнообразными регуляторными механизмами. Одни их них позволяют в короткое время существенно изменить параметры биохимического каскада фототрансдукции, отвечающего за преобразование светового стимула в электрический сигнал. Они подстраивают чувствительность зрительной системы в соответствии с изменениями освещенности в течение суточного цикла. В рамках настоящей работы мы называем эти механизмы механизмами физиологической адаптации.

По современным представлениям, основным механизмом физиологической адаптации фоторецептора является кальциевая обратная связь, зависящая от степени возбуждения фоторецептора и воздействующая на три мишени в каскаде фототрансдукции - родопсинкиназу, гуанилатциклазу и СЫО каналы. В настоящей работе мы показали существование еще одной регулировки, также зависящей от степени возбуждения фоторецептора и управляющей скоростью выключения комплекса трансдуцин-фосфодиэстераза. Кроме того, мы показали, что работа каскада может регулироваться уровнем внутриклеточного цАМФ. Величина этой регулировки сопоставима с размером кальций-зависимой регулировки. Непосредственные детали работы этого механизма пока во многом непонятны; мы привели веские доводы в пользу того, что цАМФ модулирует работу кальциевой регулировки каскада.

После достаточно сильных световых стимулов, обесцвечивающих большое количество зрительного пигмента, механизм кальциевой обратной связи уже не справляется с восстановлением чувствительности фоторецептора, и кинетику восстановления чувствительности начинают определять другие, гораздо более медленные процессы. Мы назвали это переходом от обратной световой к темновой адаптации. Этими процессами являются появление и распад фосфорилированных и аррестин-связанных метапродуктов. Мы показали, что у колбочек распад этих продуктов происходит на порядок быстрее, чем у палочек, что тоже можно отнести к адаптивным приспособлениям, так как колбочки оперируют при высоких по сравнению с палочками уровнях освещенности и нуждаются в более быстрой темновой адаптации.

Наконец, существуют процессы адаптации, происходящие в эволюционной временной шкале. Они обеспечивают приспособление зрительной системы к световой среде обитания данного вида. К таким процессам относится, в частности, спектральная адаптация, устанавливающая видимый диапазон длин волн и нижнюю границу диапазона интенсивностей, доступных для зрения. Спонтанная тепловая изомеризация зрительного пигмента создает темновой шум, который и определяет нижнюю границу диапазона зрительного восприятия. Молекулярный механизм генерации этого шума пока неясен, однако наши данные свидетельствуют, что он отличается от механизма светоиндуцированной изомеризации пигмента. Мы показали, что положение максимума поглощения палочкового зрительного пигмента является адаптационным компромиссом между необходимостью двигаться в красную область спектра, где больше фотонов, и необходимостью двигаться в обратную сторону, чтобы уменьшить темновой шум.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Фирсов, Михаил Леонидович, 2012 год

1. Говардовский В.И. 1972. О возможном приспособительном значении положения максимума поглощения зрительного пигмента. Журнал эволюционной физиологии и биохимии. Т.8(1):8-17

2. Говардовский В.И., Зуева JI.B. 2000. Скоростной микроспектрофотометр для исследования фотолиза зрительных пигментов in situ. Сенсорные системы. Т. 14(4): 288-296.

3. Говардовскии В.И., Кузьмин Д.Г. 1999. Светоиндуцированный выход ионов Са2+ и кинетика кальциевой обратной связи в палочках сетчатки. Сенсорные системы. Т. 13(3):206-215.

4. Каймачников Н.П., Колесников С.С., Мякишев А.С. 1992. Модельное исследование регуляции фототрансдукции внутриклеточным кальцием. Сенсорные системы. Т.6(4): 13-17.

5. Каймачников Н.П., Колесников С.С., Мякишев А.С. 1993. Роль Са2+-зависимой деактивации родопсина в адаптации фоторецепторов. Модельное исследование. Сенсорные системы. Т.7(3):79-92.

6. AmesJ.B. and M.Ikura. 2002. Structure and membrane-targeting mechanism of retinal Ca2+-binding proteins, recoverin and GCAP-2. Adv. Exp. Med. Biol. 514:333-348.

7. Ames,J.B., K.Levay, J.N.Wingard, J.D.Lusin, and V.Z.Slepak. 2006. Structural basis for calcium-induced inhibition of rhodopsin kinase by recoverin. J. Biol. Chem. 281(48):37237-37245.

8. Angleson,J.K. and T.G.Wensel. 1993. A GTPase-accelerating factor for transducin, distinct from its effector cGMP phosphodiesterase, in rod outer segment membranes. Neuron ll(5):939-949.

9. Arimoto,R., O.G.Kisselev, G.M.Makara, and G.R.Marshall. 2001. Rhodopsin-transducin interface: studies with conformationally constrained peptides. Biophys. J. 81(6):3285-3293.

10. Arshavsky,V.Y. and M.D.Bownds. 1992. Regulation of deactivation of photoreceptor G protein by its target enzyme and cGMP. Nature 357(6377):416-417.

11. Arshavsky,V.Y. 2002. Rhodopsin phosphorylation: from terminating single photon responses to photoreceptor dark adaptation. Trends Neurosci. 25(3): 124-126.

12. Arshavsky,V.Y., T.D.Lamb, and E.N.Pugh, Jr. 2002. G proteins and phototransduction. Annu. Rev. Physiol 64:153-187.

13. Arshavsky,V.Y. and M.E.Burns. 2012. Photoreceptor Signaling: Supporting Vision across a Wide Range of Light Intensities. J. Biol. Chem. 287(3): 1620-1626.

14. Artemyev,N.O., V.Y.Arshavsky, and R.H.Cote. 1998. Photoreceptor phosphodiesterase: interaction of inhibitory gamma subunit and cyclic GMP with specific binding sites on catalytic subunits. Methods 14(1):93-104.

15. Ashmore,J.F. and G.Falk. 1977. Dark noise in retinal bipolar cells and stability of rhodopsin in rods. Nature 270(5632):69-71.

16. Astakhova,L.A., M.L.Firsov, and V.I.Govardovskii. 2008. Kinetics of turn-offs of frog rod phototransduction cascade. J. Gen. Physiol 132(5):587-604.

17. Barlow,H.B. 1956. Retinal noise and absolute threshold. J. Opt. Soc. Am. 46(8):634-639.

18. Barlow,H.B. 1957. Purkinje shift and retinal noise. Nature 179(4553):255-256.

19. Barlow,R.B., R.R.Birge, E.Kaplan, and J.R.Tallent. 1993. On the molecular origin of photoreceptor noise. Nature 366(6450):64-66.

20. Bauer,P. J. 1996. Cyclic GMP-gated channels of bovine rod photoreceptors: affinity, density and stoichiometry of Ca(2+)-calmodulin binding sites. J. Physiol 494 (Pt 3):675-685.

21. Baylor,D.A., T.D.Lamb, and K.W.Yau. 1979. The membrane current of single rod outer segments. J. Physiol 288:589-611.

22. Baylor,D.A., G.Matthews, and K.W.Yau. 1980. Two components of electrical dark noise in toad retinal rod outer segments. J. Physiol 309:591-621.

23. Baylor,D.A., B.J.Nunn, and J.L.Schnapf. 1984. The photocurrent, noise and spectral sensitivity of rods of the monkey Macaca fascicularis. J. Physiol 357:575-607.

24. Birnbaumer,L. 2007. The discovery of signal transduction by G proteins: a personal account and an overview of the initial findings and contributions that led to our present understanding. Biochim. Biophys. Acta 1768(4):756-771.

25. Bitensky,M.W., R.E.Gorman, and W.H.Miller. 1971. Adenyl cyclase as a link between photon capture and changes in membrane permeability of frog photoreceptors. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 68(3):561-562.

26. Brown,M.F. 1994. Modulation of rhodopsin function by properties of the membrane bilayer. Chem. Phys. Lipids 73(1-2): 159-180.

27. Burke,Z., T.Wells, D.Carter, D.Klein, and R.Baler. 1999. Genetic targeting: the serotonin N-acetyltransferase promoter imparts circadian expression selectively in the pineal gland and retina of transgenic rats. J. Neurochem. 73(4): 1343-1349.

28. Burns,M.E. and D.A.Baylor. 2001. Activation, deactivation, and adaptation in vertebrate photoreceptor cells. Annu. Rev. Neurosci. 24:779-805.

29. Burns,M.E., A.Mendez, J.Chen, and D.A.Baylor. 2002. Dynamics of cyclic GMP synthesis in retinal rods. Neuron 36(1):81-91.

30. Burns,M.E. and V.Y.Arshavsky. 2005. Beyond counting photons: trials and trends in vertebrate visual transduction. Neuron 48(3):387-401.

31. Burns,M.E. 2010. Deactivation mechanisms of rod phototransduction: the Cogan lecture. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. 51(3): 1282-1288.

32. Burns,M.E. and E.N.Pugh, Jr. 2010. Lessons from photoreceptors: turning off g-protein signaling in living cells. Physiology. (Bethesda.) 25(2): 72-84.

33. Burnside,B., M.Evans, R.T.Fletcher, and G.J.Chader. 1982. Induction of dark-adaptive retinomotor movement (cell elongation) in teleost retinal cones by cyclic adenosine 375-monophosphate. jm Gen. Physiol 79(5).

34. Bush,R.A. and C.L.Makino. 2007. Recoverin shapes the photoresponse of retinal rods. In Neuronal Calcium Sensor Proteins. P.P.Philippov and K.W.Koch, editors. Nova Science Publishers, NY. 153-180.

35. Cahill,G.M. and J.C.Besharse. 1992. Light-sensitive melatonin synthesis by Xenopus photoreceptors after destruction of the inner retina. Vis. Neurosci. 8(5):487-490.

36. Calvert,P.D., T.W.Ho, Y.M.LeFebvre, and V.Y.Arshavsky. 1998. Onset of feedback reactions underlying vertebrate rod photoreceptor light adaptation. J. Gen. Physiol 111(1):39-51.

37. Calvert,P.D., V.I.Govardovskii, V.Y.Arshavsky, and C.L.Makino. 2002. Two temporal phases of light adaptation in retinal rods. J. Gen. Physiol 119(2): 129-145.

38. Caruso,G., P.Bisegna, L.Shen, D.Andreucci, H.E.Hamm, and E.DiBenedetto. 2006. Modeling the role of incisures in vertebrate phototransduction. Biophys. J. 91(4): 1192-1212.

39. Cervetto,L., L.Lagnado, R.J.Perry, D.W.Robinson, and P.A.McNaughton. 1989. Extrusion of calcium from rod outer segments is driven by both sodium and potassium gradients. Nature 337(6209):740-743.

40. Chabre,M. and P.Deterre. 1989. Molecular mechanism of visual transduction. Eur. J. Biochem. 179(2):255-266.

41. Chaurasia,S.S., R.Haque, N.Pozdeyev, C.R.Jackson, and P.M.Iuvone. 2006. Temporal coupling of cyclic AMP and Ca/calmodulin-stimulated adenylyl cyclase to the circadian clock in chick retinal photoreceptor cells. J. Neurochem. 99(4): 1142-1150.

42. Chen,C.K„ M.E.Burns, W.He, T.G.Wensel, D.A.Baylor, and M.I.Simon. 2000. Slowed recovery of rod photoresponse in mice lacking the GTPase accelerating protein RGS9-1. Nature 403(6769):557-560.

43. Chen,C.K. 2002. Recoverin and rhodopsin kinase. Adv. Exp. Med. Biol. 514:101-107.

44. Chen,C.K. 2005. The vertebrate phototransduction cascade: amplification and termination mechanisms. Rev. Physiol Biochem. Pharmacol. 154:101-121.

45. Chong,N.W., M.Bernard, and D.C.Klein. 2000. Characterization of the chicken serotonin N-acetyltransferase gene. Activation via clock gene heterodimer/E box interaction. J. Biol. Chem. 275(42):32991-32998.

46. Cobbs,W.H. 1991. Light and dark active phosphodiesterase regulation in salamander rods. J. Gen. Physiol 98(3): 575-614.

47. Cohen,A.I. 1982. Increased levels of 3',5'-cyclic adenosine monophosphate induced by cobaltous ion or 3-isobutylmethylxanthine in the incubated mouse retina: evidence concerning location and response to ions and light. J. Neurochem. 38(3):781-796.

48. Collery,R.F. and B.N.Kennedy. 2010. Photoreceptor guanylate cyclases and cGMP phosphodiesterases in zebrafish. Adv. Exp. Med. Biol 664:5561.

49. Cornwall,M.C. and G.L.Fain. 1994. Bleached pigment activates transduction in isolated rods of the salamander retina. J. Physiol 480 ( Pt 2):261-279.

50. Cote,R.H. 2004. Characteristics of photoreceptor PDE (PDE6): similarities and differences to PDE5. Int. J. Impot. Res. 16 Suppl 1:S28-S33.

51. Dartnall,H.J.A. 1972. Photosensitivity. In Photochemistry of vision.

52. H.J.A.Dartnall, editor. Springer, 122-145.

53. Dawis,S.M. 1981. Polynomial expressions of pigment nomograms. Vision Res. 21(9): 1427-1430.

54. Demontis,G.C., G.M.Ratto, S.Bisti, and L.Cervetto. 1995. Effect of blocking the Na+/K+ ATPase on Ca2+ extrusion and light adaptation in mammalian retinal rods. Biophys. J. 69(2):439-450.

55. Dizhoor,A.M., E.V.Olshevskaya, W.J.Henzel, S.C.Wong, J.T.Stults,

56. Ankoudinova, and J.B.Hurley. 1995. Cloning, sequencing, and expression of a 24-kDa Ca(2+)-binding protein activating photoreceptor guanylyl cyclase. J. Biol Chem. 270(42):25200-25206.

57. Dizhoor,A.M. 2000. Regulation of cGMP synthesis in photoreceptors: role in signal transduction and congenital diseases of the retina. Cell Signal 12(11-12):711-719.

58. Dizhoor,A.M., E.V.Olshevskaya, and I.V.Peshenko. 2010. Mg2+/Ca2+ cation binding cycle of guanylyl cyclase activating proteins (GCAPs): role in regulation of photoreceptor guanylyl cyclase. Mol Cell Biochem. 334(1-2):117-124.

59. Du,K. and M.Montminy. 1998. CREB is a regulatory target for the protein kinase Akt/PKB. J. Biol. Chem. 273(49):32377-32379.

60. Dubocovich,M.L. 1983. Melatonin is a potent modulator of dopamine release in the retina. Nature 306(5945):782-784.

61. Ebrey,T. and Y.Koutalos. 2001. Vertebrate photoreceptors. Prog. Re tin. Eye Res. 20(l):49-94.

62. Fesenko,E.E., S.S.Kolesnikov, and A.L.Lyubarsky. 1985. Induction by cyclic GMP of cationic conductance in plasma membrane of retinal rod outer segment. Nature 313(6000):310-313.

63. Fesenko,E.E., S.S.Kolesnikov, and A.L.Lyubarsky. 1986. Direct action of cGMP on the conductance of retinal rod plasma membrane. Biochim. Biophys. Acta 856(3):661-671.

64. Forti,S., A.Menini, G.Rispoli, and V.Torre. 1989. Kinetics of phototransduction in retinal rods of the newt Triturus cristatus. J. Physiol 419:265295.

65. Fukuhara,C., C.Liu, T.N.Ivanova, G.C.Chan, D.R.Storm, P.M.Iuvone, and G.Tosini. 2004. Gating of the cAMP signaling cascade and melatonin synthesis by the circadian clock in mammalian retina. J. Neurosci. 24(8): 18031811.

66. Golobokova,E. Y. and V.I.Govardovskii. 2006. Late stages of visual pigment photolysis in situ: cones vs. rods. Vision Res. 46(14):2287-2297.

67. Golombek,D.A. and R.E.Rosenstein. 2010. Physiology of circadian entrainment. Physiol Rev. 90(3): 1063-1102.

68. Gorczyca,W.A., M.P.Gray-Keller, P.B.Detwiler, and K.Palczewski. 1994. Purification and physiological evaluation of a guanylate cyclase activating protein from retinal rods. Proc. Nail. Acad. Sci. U. S. A 91(9):4014-4018.

69. Gorodovikova,E.N., A.A.Gimelbrant, I.I.Senin, and P.P.Philippov.1994. Recoverin mediates the calcium effect upon rhodopsin phosphorylation and cGMP hydrolysis in bovine retina rod cells. FEBS Lett. 349(2): 187-190.

70. Guo,L.W. and A.E.Ruoho. 2008. The retinal cGMP phosphodiesterase gamma-subunit a chameleon. Curr. Protein Pept. Sci. 9(6):611-625.

71. Hackos,D.II. and J.I.Korenbrot. 1999. Divalent cation selectivity is a function of gating in native and recombinant cyclic nucleotide-gated ion channels from retinal photoreceptors. J. Gen. Physiol 113(6):799-818.

72. Hagins,W.A. 1972. The visual process: Excitatory mechanisms in the primary receptor cells. Annu. Rev. Biophys. Bioeng. 1:131-158.

73. Hamer,R.D. and C.W.Tyler. 1995. Phototransduction: modeling the primate cone flash response. Vis. Neurosci. 12(6): 1063-1082.

74. Hamer,R.D. 2000a. Computational analysis of vertebrate phototransduction: combined quantitative and qualitative modeling of dark- and light-adapted responses in amphibian rods. Vis. Neurosci. 17(5):679-699.

75. Hamer,R.D. 2000b. Analysis of Ca++-dependent gain changes in PDE activation in vertebrate rod phototransduction. Mol. Vis. 6:265-286.

76. Hamer,R.D., S.C.Nicholas, D.Tranchina, P.A.Liebman, and T.D.Lamb. 2003. Multiple steps of phosphorylation of activated rhodopsin can account for the reproducibility of vertebrate rod single-photon responses. J. Gen. Physiol 122(4):419-444.

77. Hamer,R.D., S.C.Nicholas, D.Tranchina, T.D.Lamb, and J.L.Jarvinen. 2005. Toward a unified model of vertebrate rod phototransduction. Vis. Neurosci. 22(4):417-436.

78. Hamm,H.E. 2001. How activated receptors couple to G proteins. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 98(9):4819-4821.

79. Hargrave,P.A., J.H.McDowell, D.R.Curtis, J.K.Wang, E.Juszczak, S.L.Fong, J.K.Rao, and P.Argos. 1983. The structure of bovine rhodopsin. Biophys. Struct. Meek 9(4):235-244.

80. Hayashi,F., G.Y.Lin, H.Matsumoto, and A.Yamazaki. 1991. Phosphatidylinositol-stimulated phosphorylation of an inhibitory subunit of cGMP phosphodiesterase in vertebrate rod photoreceptors. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 88(10):4333-4337.

81. Haynes,L.W., A.R.Kay, and K.W.Yau. 1986. Single cyclic GMP-activated channel activity in excised patches of rod outer segment membrane. Nature 321(6065):66-70.

82. Haynes,L.W. and K.W.Yau. 1990. Single-channel measurement from the cyclic GMP-activated conductance of catfish retinal cones. J. Physiol 429:451481.

83. He,W., C.W.Cowan, and T.G.Wensel. 1998. RGS9, a GTPase accelerator for phototransduction. Neuron 20(1):95-102.

84. Hecht,S., C.Haig, and A.M.Chase. 1937. THE INFLUENCE OF LIGHT ADAPTATION ON SUBSEQUENT DARK ADAPTATION OF THE EYE. J. Gen. Physiol 1-850.

85. Hodgkin,A.L., P.A.McNaughton, B.J.Nunn, and K.W.Yau. 1984. Effect of ions on retinal rods from Bufo marinus. J. Physiol 350:649-680.

86. Hodgkin,A.L., P.A.McNaughton, and B.J.Nunn. 1985. The ionic selectivity and calcium dependence of the light-sensitive pathway in toad rods. J. Physiol 358:447-468.

87. Hodgkin,A.L. and B.J.Nunn. 1988. Control of light-sensitive current in salamander rods. J. Physiol 403:439-471.

88. Hofmann,K.P. 1999. Signalling states of photoactivated rhodopsin. Novartis. Found. Symp. 224:158-175.

89. Hsu,Y.T. and R.S.Molday. 1993. Modulation of the cGMP-gated channel of rod photoreceptor cells by calmodulin. Nature 361(6407):76-79.

90. Hsu,Y.T., S.Y.Wong, G.J.Connell, and R.S.Molday. 1993. Structural and functional properties of rhodopsin from rod outer segment disk and plasma membrane. Biochim. Biophys. Acta 1145(l):85-92.

91. Hu,G., G.F.Jang, C.W.Cowan, T.G.Wensel, and K.Palczewski. 2001. Phosphorylation of RGS9-1 by an endogenous protein kinase in rod outer segments. J. Biol. Chem. 276(25):22287-22295.

92. Huang,C.C. and J.J.Tesmer. 2011. Recognition in the face of diversity: interactions of heterotrimeric G proteins and G protein-coupled receptor (GPCR) kinases with activated GPCRs. J. Biol. Chem. 286(10):7715-7721.

93. Hubbard,R. 1966. The stereoisomerization of 11-cis-retinal. J. Biol. Chem. 241(8):1814-1818.

94. Ishii,M. and Y.Kurachi. 2003. Physiological actions of regulators of G-protein signaling (RGS) proteins. Life Sci. 74(2-3): 163-171.

95. Iuvone,P.M., C.L.Galli, C.K.Garrison-Gund, andN.H.Neff. 1978. Light stimulates tyrosine hydroxylase activity and dopamine synthesis in retinal amacrine neurons. Science 202(4370):901-902.

96. Jackson,C.R., S.S.Chaurasia, C.K.Hwang, and P.M.Iuvone. 2011. Dopamine D(4) receptor activation controls circadian timing of the adenylyl cyclase 1/cyclic AMP signaling system in mouse retina. Eur. J. Neurosci. 34(l):57-64.

97. Karan,S., J.M.Frederick, and W.Baehr. 2010. Novel functions of photoreceptor guanylate cyclases revealed by targeted deletion. Mol. Cell Biochem. 334(1-2): 141-155.

98. Kawamura,S. 1993. Rhodopsin phosphorylation as a mechanism of cyclic GMP phosphodiesterase regulation by S-modulin. Nature 362(6423):855-857.

99. Kefalov,V., Y.Fu, N.Marsh-Armstrong, and K.W.Yau. 2003. Role of visual pigment properties in rod and cone phototransduction. Nature 425(6957):526-531.

100. Kennedy,M.J., M.E.Sowa, T.G.Wensel, and J.B.Hurley. 2003. Acceleration of key reactions as a strategy to elucidate the rate-limiting chemistry underlying phototransduction inactivation. Invest Ophthalmol Vis. Sci. 44(3):1016-1022.

101. Kisselev,O.G. and M.A.Downs. 2003. Rhodopsin controls a conformational switch on the transducin gamma subunit. Structure. ll(4):367-373.

102. Kisselev,O.G., M.A.Downs, J.H.McDowell, and P.A.Hargrave. 2004. Conformational changes in the phosphorylated C-terminal domain of rhodopsin during rhodopsin arrestin interactions. J. Biol. Chem. 279(49):51203-51207.

103. Kisselev,O.G. and M.A.Downs. 2006. Rhodopsin-interacting surface of the transducin gamma subunit. Biochemistry 45(31):9386-9392.

104. Klenchin,V.A., P.D.Calvert, and M.D.Bownds. 1995. Inhibition of rhodopsin kinase by recoverin. Further evidence for a negative feedback system in phototransduction. J. Biol Chem. 270(27): 16147-16152.

105. Ko,G.Y., M.L.Ko, and S.E.Dryer. 2001. Circadian regulation of cGMP-gated cationic channels of chick retinal cones. Erk MAP Kinase and Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II. Neuron 29(l):255-266.

106. Ko,G.Y., M.L.Ko, and S.E.Dryer. 2003. Circadian phase-dependent modulation of eGMP-gated channels of cone photoreceptors by dopamine and D2 agonist J. Neurosci. 23(8):3145-3153.

107. Ko,M.L., Y.Liu, S.E.Dryer, and G.Y.Ko. 2007. The expression of L-type voltage-gated calcium channels in retinal photoreceptors is under circadian control. J. Neurochem. 103(2):784-792.

108. Ko,M.L., L.Shi, K.Grushin, F.Nigussie, and G.Y.Ko. 2010. Circadian profiles in the embryonic chick heart: L-type voltage-gated calcium channels and signaling pathways. Chronobiol. Int. 27(9-10): 1673-1696.

109. Koch,K.W. and U.B.Kaupp. 1985. Cyclic GMP directly regulates a cation conductance in membranes of bovine rods by a cooperative mechanism. J. Biol Chem. 260(11):6788-6800.

110. Koch,K.W. and L.Stryer. 1988. Highly cooperative feedback control of retinal rod guanylate cyclase by calcium ions. Nature 334(6177):64-66.

111. Kolesnikov,A.V., E.Y.Golobokova, and V.I.Govardovskii. 2003. The identity of metarhodopsin III. Vis. Neurosci. 20(3):249-265.

112. Koskelainen,A., P.Ala-Laurila, N.Fyhrquist, and K.Donner. 2000. Measurement of thermal contribution to photoreceptor sensitivity. Nature 403(6766):220-223.

113. Koutalos,Y., K.Nakatani, and K.W.Yau. 1995a. The cGMP-phosphodiesterase and its contribution to sensitivity regulation in retinal rods. J. Gen. Physiol 106(5):891-921.

114. Koutalos,Y., K.Nakatani, T.Tamura, and K.W.Yau. 1995b. Characterization of guanylate cyclase activity in single retinal rod outer segments. J. Gen. Physiol 106(5):863-890.

115. Kramer,R.H. and E.Molokanova. 2001. Modulation of cyclic-nucleotide-gated channels and regulation of vertebrate phototransduction. J. Exp. Biol 204(Pt 17):2921-2931.

116. Kramer,S.G. 1971. Dopamine: A retinal neurotransmitter. I. Retinal uptake, storage, and light-stimulated release of H3-dopamine in vivo. Invest Ophthalmol 10(6):438-452.

117. Krispel,C.M., C.K.Chen, M.I.Simon, and M.E.Burns. 2003. Novel form of adaptation in mouse retinal rods speeds recovery of phototransduction. J. Gen. Physiol 122(6):703-712.

118. Krispel,C.M., D.Chen, N.Melling, Y.J.Chen, K.A.Martemyanov, N.Quillinan, V.Y.Arshavsky, T.G.Wensel, C.K.Chen, and M.E.Burns. 2006. RGS expression rate-limits recovery of rod photoresponses. Neuron 51(4):409-416.

119. Kuhn,M. 2003. Structure, regulation, and function of mammalian membrane guanylyl cyclase receptors, with a focus on guanylyl cyclase-A. Circ. Res. 93(8):700-709.

120. Kuhn,M. 2009. Function and dysfunction of mammalian membrane guanylyl cyclase receptors: lessons from genetic mouse models and implications for human diseases. Handb. Exp. Pharmacol(\9V)Al-69.

121. Lagnado,L., L.Cervetto, and P.A.McNaughton. 1992. Calcium homeostasis in the outer segments of retinal rods from the tiger salamander. J. Physiol 455:111-142.

122. Lamb,T.D. and E.N.Pugh, Jr. 1992. A quantitative account of the activation steps involved in phototransduction in amphibian photoreceptors. J. Physiol 449:719-758.

123. Lamb,T.D. and E.N.Pugh, Jr. 2006. Phototransduction, dark adaptation, and rhodopsin regeneration the proctor lecture. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. 47(12):5137-5152.

124. Lamb,T.D. 2009. Evolution of vertebrate retinal photoreception. Philos. Trans. R. Soc. LondBBiol. Sci. 364(1531):2911-2924.

125. Lewis, J. W. and D.S.Kliger. 1992. Photointermediates of visual pigments. J. Bioenerg. Biomembr. 24(2):201-210.

126. Li,P., S.S.Chaurasia, Y.Gao, A.L.Carr, P.M.Iuvone, and L.Li. 2008. CLOCK is required for maintaining the circadian rhythms of Opsin mRNA expression in photoreceptor cells. J. Biol. Chem. 283(46):31673-31678.

127. Liu,Q., G.Tan, N.Levenkova, T.Li, E.N.Pugh, Jr., J.J.Rux, D.W.Speicher, and E.A.Pierce. 2007. The proteome of the mouse photoreceptor sensory cilium complex. Mo I. Cell Proteomics. 6(8): 1299-1317.

128. Lolley,R.N. and E.Racz. 1982. Calcium modulation of cyclic GMP synthesis in rat visual cells. Vision Res. 22(12): 1481-1486.

129. Lomonosova,E., A.V.Kolesnikov, V.J.Kefalov, and O.G.Kisselev. 2012. Signaling States of Rhodopsin in Rod Disk Membranes Lacking Transducin betagamma-Complex. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. 53(3): 1225-1233.

130. Lowe,D.G., A.M.Dizhoor, K.Liu, Q.Gu, M.Spencer, R.Laura, L.Lu, and J.B.Hurley. 1995. Cloning and expression of a second photoreceptor-specific membrane retina guanylyl cyclase (RetGC), RetGC-2. Proc. Natl Acad. Sci. U. S. A 92(12):5535-5539.

131. Luo,D.G., W.W.Yue, P.Ala-Laurila, and K.W.Yau. 2011. Activation of visual pigments by light and heat. Science 332(6035): 1307-1312.

132. Lyubarsky,A., S.Nikonov, and E.N.Pugh, Jr. 1996. The kinetics of inactivation of the rod phototransduction cascade with constant Ca2+i. J. Gen. Physiol 107(1): 19-34.

133. Lyubarsky,A.L. and E.N.Pugh, Jr. 1996. Recovery phase of the murine rod photoresponse reconstructed from electroretinographic recordings. J. Neurosci. 16(2):563-571.

134. Maeda,T., Y.Imanishi, and K.Palczewski. 2003. Rhodopsin phosphorylation: 30 years later. Prog. Retin. Eye Res. 22(4):417-434.

135. Makino,C.L., M.Groesbeek, J.Lugtenburg, and D.A.Baylor. 1999. Spectral tuning in salamander visual pigments studied with dihydroretinal chromophores. Biophys. J. 77(2): 1024-1035.

136. Manthorpe,M. and D.G.McConnell. 1974. Adenylate cyclase in vertebrate retina. Relationship to specific fractions and to rhodopsin. J. Biol. Chem. 249(14):4608-4613.

137. Martemyanov,K.A. and V.Y.Arshavsky. 2009. Biology and functions of the RGS9 isoforms. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 86:205-227.

138. Masseck,O.A., J.M.Rubelowski, K.Spoida, and S.Herlitze. 2011. Light- and drug-activated G-protein-coupled receptors to control intracellular signalling. Exp. Physiol96(X).5\-56.

139. Matthews,G. 1984. Dark noise in the outer segment membrane current of green rod photoreceptors from toad retina. J. Physiol 349:607-618.

140. Matthews,G. and S.Watanabe. 1988. Activation of single ion channels from toad retinal rod inner segments by cyclic GMP: concentration dependence. J. Physiol 403:389-405.

141. Matthews,H.R., R.L.Murphy, G.L.Fain, and T.D.Lamb. 1988. Photoreceptor light adaptation is mediated by cytoplasmic calcium concentration. Nature 334(6177):67-69.

142. Matthews,H.R. 1995. Effects of lowered cytoplasmic calcium concentration and light on the responses of salamander rod photoreceptors. J. Physiol 484 (Pt 2):267-286.

143. Matthews,H.R. 1996. Static and dynamic actions of cytoplasmic Ca2+ in the adaptation of responses to saturating flashes in salamander rods. J. Physiol 490 (Pt 1): 1-15.

144. Matthews,H.R. 1997. Actions of Ca2+ on an early stage in phototransduction revealed by the dynamic fall in Ca2+ concentration during the bright flash response. J. Gen. Physiol 109(2): 141-146.

145. McCarthy,S.T., J.P.Younger, and W.G.Owen. 1994. Free calcium concentrations in bullfrog rods determined in the presence of multiple forms of Fura-2. Biophys. J. 67(5):2076-2089.

146. Mitchell,C.K. and D.A.Redburn. 1991. Melatonin inhibits ACh release from rabbit retina. Vis. Neurosci. 7(5):479-486.

147. Muradov,H., K.K.Boyd, and N.O.Artemyev. 2004. Structural determinants of the PDE6 GAF A domain for binding the inhibitory gamma-subunit and noncatalytic cGMP. Vision Res. 44(21):2437-2444.

148. Muradov,H., K.K.Boyd, and N.O.Artemyev. 2010. Rod phosphodiesterase-6 PDE6A and PDE6B subunits are enzymatically equivalent. J. Biol Chem. 285(51):39828-39834.

149. Murnick,J.G. and T.D.Lamb. 1996. Kinetics of desensitization induced by saturating flashes in toad and salamander rods. J. Physiol 495 ( Pt 1): 113.

150. Nakatani,K. and K.W.Yau. 1988a. Guanosine 3',5'-cyclic monophosphate-activated conductance studied in a truncated rod outer segment of the toad. J. Physiol 395:731-753.

151. Nakatani,K. and K.W.Yau. 1988b. Calcium and light adaptation in retinal rods and cones. Nature 334(6177):69-71.

152. Nakatani,K., Y.Koutalos, and K.W.Yau. 1995. Ca2+ modulation of the cGMP-gated channel of bullfrog retinal rod photoreceptors. J. Physiol 484 ( Pt l):69-76.

153. Nekrasova,E.R., D.M.Berman, R.R.Rustandi, H.E.Hamm, A.G.Gilman, and V.Y.Arshavsky. 1997. Activation of transducin guanosine triphosphatase by two proteins of the RGS family. Biochemistry 36(25):7638-7643.

154. Nikonov,S., N.Engheta, and E.N.Pugh, Jr. 1998. Kinetics of recovery of the dark-adapted salamander rod photoresponse. J. Gen. Physiol lll(l):7-37.

155. Nikonov,S., T.D.Lamb, and E.N.Pugh, Jr. 2000. The role of steady phosphodiesterase activity in the kinetics and sensitivity of the light-adapted salamander rod photoresponse. J. Gen. Physiol 116(6):795-824.

156. Nowak,J.Z., Z.Urawska, and J.Zawilska. 1989. Melatonin and its generating system in vertebrate retina: circadian rhythm, effect of environmental lighting and interaction with dopamine. Neurochem. Int. 14(4):397-406.

157. Ohyama,T., D.H.Hackos, S.Frings, V.Hagen, U.B.Kaupp, and J.I.Korenbrot. 2000. Fraction of the dark current carried by Ca(2+) through cGMP-gated ion channels of intact rod and cone photoreceptors. J. Gen. Physiol 116(6).

158. Orr,H.T., O.H.Lowry, A.I.Cohen, and J.A.Ferrendelli. 1976. Distribution of 3':5'-cyclic AMP and 3':5'-cyclic GMP in rabbit retina in vivo: selective effects of dark and light adaptation and ischemia. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 73(12):4442-4445.

159. Osawa,S., R.Jo, and E.R.Weiss. 2008. Phosphorylation of GRK7 by PKA in cone photoreceptor cells is regulated by light. J. Neurochem. 107(5): 13141324.

160. Osawa,S. and E.R.Weiss. 2012. A tale of two kinases in rods and cones. Adv. Exp. Med. Biol. 723:821-827.

161. Ovchinnikov,Y. 1982. Rhodopsin and bacteriorhodopsin: structure-function relationships. FEBSLett. 148(2):179-191.

162. Pang,S.F. and D.T.Yew. 1979. Pigment aggregation by melatonin in the retinal pigment epithelium and choroid of guinea-pigs, Caviaporcellus. Experientia 35(2):231-233.

163. Peng,C., E.D.Rich, and M.D.Varnum. 2004. Subunit configuration of heteromeric cone cyclic nucleotide-gated channels. Neuron 42(3):401-410.

164. Pepe,I.M., A.Boero, L.Vergani, I.Panfoli, and C.Cugnoli. 1986. Effect of light and calcium on cyclic GMP synthesis in rod outer segments of toad retina. Biochim. Biophys. Acta 889(3):271-276.

165. Pepperberg,D.R., M.C.Cornwall, M.Kalilert, K.P.Hofmann, J.Jin, G.J.Jones, and H.Ripps. 1992. Light-dependent delay in the falling phase of the retinal rod photoresponse. Vis. Neurosci. 8(1):9-18.

166. Pepperberg,D.R., J.Jin, and G.J.Jones. 1994. Modulation of transduction gain in light adaptation of retinal rods. Vis. Neurosci. ll(l):53-62.

167. Peshenko,I.V., E.V.Olshevskaya, and A.M.Dizhoor. 2004. Ca(2+)-dependent conformational changes in guanylyl cyclase-activating protein 2 (GCAP-2) revealed by site-specific phosphorylation and partial proteolysis. J. Biol. Chem. 279(48):50342-50349.

168. Pierce,M.E. and J.C.Besharse. 1985. Circadian regulation of retinomotor movements. I. Interaction of melatonin and dopamine in the control of cone length. J. Gen. Physiol 86(5):671-689.

169. Pugh,E.N., Jr., S.Nikonov, and T.D.Lamb. 1999. Molecular mechanisms of vertebrate photoreceptor light adaptation. Curr. Opin. Neurobiol. 9(4):410-418.

170. Rebrik,T.I. and J.I.Korenbrot. 1998. In intact cone photoreceptors, a Ca2+-dependent, diffusible factor modulates the cGMP-gated ion channels differently than in rods. J. Gen. Physiol 112(5):537-548.

171. Rebrik,T.I., E.A.Kotelnikova, and J.I.Korenbrot. 2000. Time course and Ca(2+) dependence of sensitivity modulation in cyclic GMP-gated currents of intact cone photoreceptors. J. Gen. Physiol 116(4):521-534.

172. Reuter,T. 1964. KINETICS OF RHODOPSIN REGENERATION IN THE EYE OF THE FROG. Nature 202:1119-1120.

173. Reuter,T.E., R.H.White, and G.Wald. 1971. Rhodopsin and porphyropsin fields in the adult bullfrog retina. J. Gen. Physiol 58(4):351-371.

174. Sagoo,M.S. and L.Lagnado. 1996. The action of cytoplasmic calcium on the cGMP-activated channel in salamander rod photoreceptors. J. Physiol 497 ( Pt2):309-319.

175. Sagoo,M.S. and L.Lagnado. 1997. G-protein deactivation is rate-limiting for shut-off of the phototransduction cascade. Nature 389(6649):392-395.

176. Senin,I.I., K.W.Koch, M.Akhtar, and P.P.Philippov. 2002. Ca2+-dependent control of rhodopsin phosphorylation: recoverin and rhodopsin kinase. Adv. Exp. Med. Biol. 514:69-99.

177. Sheng,J.Z., C.F.Prinsen, R.B.Clark, W.R.Giles, and P.P.Schnetkamp. 2000. Na(+)-Ca(2+)-K(+) currents measured in insect cells transfected with the retinal cone or rod Na(+)-Ca(2+)-K(+) exchanger cDNA. Biophys. J. 79(4): 19451953.

178. Shi,L., M.L.Ko, and G.Y.Ko. 2009a. Rhythmic expression of MicroRNA-26a (mir-26a) regulates the L-type voltage-gated calcium channel {alpha} 1C subunit (VGCC{alpha} 1C) in chicken cone photoreceptors. J. Biol. Chem. 284(38):25791-25803.

179. Shi,L., M.L.Ko, and G.Y.Ko. 2009b. Rhythmic expression of microRNA-26a regulates the L-type voltage-gated calcium channel alphalC subunit in chicken cone photoreceptors. J. Biol. Chem. 284(38):25791-25803.

180. Shichida,Y. and T.Matsuyama. 2009. Evolution of opsins and phototransduction. Philos. Trans. R. Soc. LondBBiol. Sci. 364(1531):2881-2895.

181. Shyjan,A.W., FJ.de Sauvage, N.A.Gillett, D.V.Goeddel, and D.G.Lowe. 1992. Molecular cloning of a retina-specific membrane guanylyl cyclase. Neuron 9(4):727-737.

182. Singh,P., B.Wang, T.Maeda, K.Palczewski, and J.J.Tesmer. 2008. Structures of rhodopsin kinase in different ligand states reveal key elements involved in G protein-coupled receptor kinase activation. J. Biol. Chem. 283(20): 14053-14062.

183. Smith,N.P. and T.D.Lamb. 1997. The a-wave of the human electroretinogram recorded with a minimally invasive technique. Vision Res. 37(21):2943-2952.

184. Sokal,I., A.Alekseev, and K.Palczewski. 2003a. Photoreceptor guanylate cyclase variants: cGMP production under control. Acta Biochim. Pol. 50(4):1075-1095.

185. Sokal,I., G.Hu, Y.Liang, M.Mao, T.G.Wensel, and K.Palczewski. 2003b. Identification of protein kinase C isozymes responsible for the phosphorylation of photoreceptor-specific RGS9-1 at Ser475. J. Biol. Chem. 278(10):8316-8325.

186. Stella,S.L., Jr. and W.B.Thoreson. 2000. Differential modulation of rod and cone calcium currents in tiger salamander retina by D2 dopamine receptors and cAMP. Eur. J. Neurosci. 12(10):3537-3548.

187. TanakaJ.C., R.E.Furman, W.H.Cobbs, and P.Mueller. 1987. Incorporation of a retinal rod cGMP-dependent conductance into planar bilayers. Proc. Natl. Acad. Set. U. S. A 84(3):724-728.

188. Terakita,A., T.Yamashita, N.Nimbari, D.Kojima, and Y.Shichida. 2002. Functional interaction between bovine rhodopsin and G protein transducin. J. Biol. Chem. 277(l):40-46.

189. Tomita,T. 1965. Electrophysiological study of the mechanisms subserving color coding in the fish retina. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 30:559-566.

190. Tosini,G., N.Pozdeyev, K.Sakamoto, and P.M.Iuvone. 2008. The circadian clock system in the mammalian retina. Bioessays 30(7):624-633.

191. Toyoda,J., H.Hashimoto, H.Anno, and T.Tomita. 1970. The rod response in the frog and studies by intracellular recording. Vision Res.10(11):1093-1100.

192. Tranchina,D. and C.S.Peskin. 1988. Light adaptation in the turtle retina: embedding a parametric family of linear models in a single nonlinear model. Vis. Neurosci. l(4):339-348.

193. Traverso,V., R.A.Bush, P.A.Sieving, and D.Deretic. 2002. Retinal cAMP levels during the progression of retinal degeneration in rhodopsin P23H and S334ter transgenic rats. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. 43(5): 1655-1661.

194. Trudeau,M.C. and W.N.Zagotta. 2002. Mechanism of calcium/calmodulin inhibition of rod cyclic nucleotide-gated channels. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 99(12):8424-8429.

195. Tsang,S.H., M.L.Woodruff, K.M.Janisch, M.C.Cilluffo, D.B.Farber, and G.L.Fain. 2007. Removal of phosphorylation sites of gamma subunit of phosphodiesterase 6 alters rod light response. J. Physiol 579(Pt 2):303-312.

196. Udovichenko,I.P., J.Cunnick, K.Gonzales, and D.J.Takemoto. 1993. Phosphorylation of bovine rod photoreceptor cyclic GMP phosphodiesterase. Biochem. J. 295 ( Pt l):49-55.

197. Udovichenko,I.P., J.Cunnick, K.Gonzalez, and D.J.Takemoto. 1994. Functional effect of phosphorylation of the photoreceptor phosphodiesterase inhibitory subunit by protein kinase C. J. Biol. Chem. 269(13):9850-9856.

198. Vaquero,C.F., A.Pignatelli, G.J.Partida, and A.T.Ishida. 2001. A dopamine- and protein kinase A-dependent mechanism for network adaptation in retinal ganglion cells. J. Neurosci. 21(21):8624-8635.

199. Voisin,P. and M.Bernard. 2009. Cyclic AMP-dependent activation of rhodopsin gene transcription in cultured retinal precursor cells of chicken embryo. J. Neurochem. 110(1):318-327.

200. Wensel,T.G. 2002. RGS9-1 phosphorylation and Ca2+. Adv. Exp. Med. Biol. 514:125-129.

201. Wensel,T.G. 2008. Signal transducing membrane complexes of photoreceptor outer segments. Vision Res. 48(20):2052-2061.

202. Whitaker,C.M. and N.G.Cooper. 2010. Differential distribution of exchange proteins directly activated by cyclic AMP within the adult rat retina. Neuroscience 165(3):955-967.

203. Wiechmann,A.F., X.L.Yang, S.M.Wu, and J.G.Hollyfield. 1988. Melatonin enhances horizontal cell sensitivity in salamander retina. Brain Res. 453(l-2):377-380.

204. Wilden,U., S.W.Hall, and H.Kuhn. 1986a. Phosphodiesterase activation by photoexcited rhodopsin is quenched when rhodopsin is phosphorylated and binds the intrinsic 48-kDa protein of rod outer segments. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 83(5): 1174-1178.

205. Wilden,U., E.Wust, I.Weyand, and H.Kuhn. 1986b. Rapid affinity purification of retinal arrestin (48 kDa protein) via its light-dependent binding to phosphorylated rhodopsin. EEBSLett. 207(2):292-295.

206. Willardson,B.M., J.F.Wilkins, T.Yoshida, and M.W.Bitensky. 1996. Regulation of phosducin phosphorylation in retinal rods by Ca2+/calmodulin-dependent adenylyl cyclase. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 93(4): 1475-1479.

207. Wolbring,G. and P.P.Schnetkamp. 1996. Modulation of the calcium sensitivity of bovine retinal rod outer segment guanylyl cyclase by sodium ions and protein kinase A. Biochemistry 35(34): 11013-11018.

208. Woodruff,M.L. and M.D.Bownds. 1979. Amplitude, kinetics, and reversibility of a light-induced decrease in guanosine 3',5'-cyclic monophosphate in frog photoreceptor membranes. J. Gen. Physiol 73(5):629-653.

209. Woodruff,M.L., K.M.Janisch, I.V.Peshenko, A.M.Dizhoor, S.H.Tsang, and G.L.Fain. 2008. Modulation of phosphodiesterase6 turnoff during background illumination in mouse rod photoreceptors. J. Neurosci. 28(9):2064-2074.

210. Yamazaki,A., V.A.Bondarenko, I.Matsuura, M.Tatsumi, S.Kurono, N.Komori, H.Matsumoto, F.Hayashi, R.K.Yamazaki, and J.Usukura. 2010a.

211. Mechanism for the regulation of mammalian cGMP phosphodiesterase6. 1: identification of its inhibitory subunit complexes and their roles. Mol. Cell Biochem. 339(l-2):215-233.

212. Yamazaki,A.3 F.Hayashi, I.Matsuura, and V.A.Bondarenko. 2011. Binding of cGMP to the transducin-activated cGMP phosphodiesterase, PDE6, initiates a large conformational change involved in its deactivation. FEBS J. 278(11):1854-1872.

213. Yang,R.B„ D.C.Foster, D.L.Garbers, and H.J.Fulle. 1995. Two membrane forms of guanylyl cyclase found in the eye. Proc. Nail. Acad. Sci. U. S. A 92(2): 602-606.

214. Yau,K.W. and R.C.Hardie. 2009. Phototransduction motifs and variations. Cell 139(2):246-264.

215. Yokoyama,S., T.Tada, and T.Yamato. 2007. Modulation of the absorption maximum of rhodopsin by amino acids in the C-terminus. Photochem. Photobiol. 83(2):236-241.

216. Yoshizawa,T., Y.Shichida, and S.Matuoka. 1984. Primary intermediates of rhodopsin studied by low temperature spectrophotometry and laser photolysis. Bathorhodopsin, hypsorhodopsin and photorhodopsin. Vision Res. 24(11): 1455-1463.

217. Younger,J.P., S.T.McCarthy, and W.G.Owen. 1996. Light-dependent control of calcium in intact rods of the bullfrog Rana catesbeiana. J. Neurophysiol. 75(l):354-366.

218. Zimmerman,A.L. and D.A.Baylor. 1986. Cyclic GMP-sensitive conductance of retinal rods consists of aqueous pores. Nature 321(6065):70-72.