МЕХАНИЗМЫ ПОЛОЖИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ СТАТИНОВ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ИШЕМИЧЕСКОЙ И НЕИШЕМИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Кечеджиева, Наталья Павловна

• Кечеджиева, Наталья Павловна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кечеджиева, Наталья Павловна

Оглавление.2

Список сокращений.5

Введение.7

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.14

1.1 История появления статинов.14

1.2 Предпосылки использования статинов у больных ХСН ишемической этиологии.16

1.3 Предпосылки использования статинов у больных ХСН неишемической этиологии.19

1.4 Результаты ретроспективных анализов с применением статинов при ХСН.22

1.5 Плейотропные эффекты статинов.24

1.5.1 Противовоспалительный и антицитокиновый эффекты статинов.25

1.5.2 Статины - нейрогормональные модуляторы.28

1.5.3 Способность миокардиального ремоделирования.29

1.5.4 Статины и эндотелиальная дисфункция.30

1.5.5 Теория неоангиогенеза и статины.

1.5.6 Статины в регуляции автономной нервной системы.35

1.5.7 Антиаритмические возможности статинов.37

1.5.8 Исследования CORONA и GISSI-HF.38

1.6 Возможное негативное влияние статинов на течение ХСН.40

1.7 Побочные эффекты статинов.42

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «МЕХАНИЗМЫ ПОЛОЖИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ СТАТИНОВ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ИШЕМИЧЕСКОЙ И НЕИШЕМИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ»

Актуальность проблемы

Несмотря на очевидные успехи последних десятилетий в области изучения патогенеза и поисков эффективных путей лечения, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) по прежнему остается одним из самых тяжелых и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы [1]. Результаты Фремингемского исследования показывают, что риск развития ХСН в течение всей жизни в популяции в целом составляет 20% [2]. Результаты многочисленных исследований подтверждают, что ХСН ассоциируется с крайне неблагоприятным прогнозом и с высокой распространенностью [3, 4]. Так по результатам того же Фремингемского исследования частота ХСН в пересчете на взрослое население США для когорты лиц в возрасте от 45 до 54 лет равна в среднем 1,5%, что составляет около 3 млн человек. Имеются данные о более широком распространении ХСН в США - около 4,9 млн. человек, а количество новых случаев ХСН в пересчете на взрослое население превышает 550 ООО американцев в год. Рост распространенности ХСН отмечен во всех развитых странах мира. Этот показатель в европейских странах близок к американскому и составляет в среднем от 0,4 до 2%. При этом эксперты к 2010 году ожидают увеличения распространенности ХСН на 20%. Сохранение такой тенденции грозит обернуться пандемией сердечной недостаточности.

В связи с отсутствием точных данных об эпидемиологии сердечной недостаточности в России Обществом специалистов по сердечной недостаточности (ОССН) было проведено большое проспективное исследование Эпидемиологическое Обследование больныХ в реальной прАктике (ЭПОХА-ХСН). По его результатам оказалось, что количество больных с ХСН в Российской Федерации составляет 7 % и может достигать 7,2 млн. человек, а с учетом пациентов с бессимптомной дисфункцией ЛЖ эта цифра может возрасти до 12 млн. [5].

Среди основных причин развития ХСН по данным Euro Heart Survey Study, также как и Российского госпитального регистра ЭПОХА-О-ХСН, на долю ИБС приходится 60% случаев развития ХСН. Оставшиеся 40% принадлежат некоронарогенным заболеваниям сердца. Данные популяционных исследований последних лет (ADHERE), в том числе проводившихся в России (ЭПОХА-ХСН), демонстрируют нарастании вклада сахарного диабета и артериальной гипертонии. ДКМП также остается одной из основных причин декомпенсации сердечной деятельности (11% больных с ХСН). Несмотря на новые, более совершенные методы терапии, специфического лечения больных ДКМП нет, и прогноз у этих больных остается крайне неблагоприятным.

Результаты исследований взаимосвязи этиологии и выживаемости больных с ХСН показывают, что даже при равной тяжести декомпенсации больные с пороками сердца имеют лучший прогноз, чем пациенты с ИБС или ДКМП [6,7]. Такая тенденция была характерна для 70-80-х годов и сохраняется по настоящее время. Важно отметить, что если 30 лет назад наихудший прогноз имели пациенты с ДКМП, у которых 3-х летняя смертность достигала 81%, а с ИБС - 63%, то в 90-е годы - смертность больных ДКМП снизилась на 29%, тогда как у больных ИБС практически не изменилась, снизившись всего на 4%. Изменение прогноза при этих двух заболеваниях связывали с большей эффективностью медикаментозного лечения сердечной недостаточности при ДКМП, чем при ИБС. Вероятной причиной неэффективности терапии сердечной недостаточности при ИБС рассматривали наличие неадекватного коронарного кровотока. Однако за последние двадцать лет внедрение в широкую клиническую практику эффективных медикаментозных и хирургических методов лечения значительно снизило смертность от ИБС, но не повлияло на смертность от ХСН.

В последние годы наметилась тенденция к снижению смертности больных ХСН, что показано в ряде европейских популяционных исследований.

Специалисты считают, что именно ингибиторы АПФ и БАБ - препараты, влияющие на основные звенья патогенеза ХСН, - РААС и САС, внесли принципиальный вклад в снижение смертности. Появление каждого нового вида терапии достоверно увеличило среднюю продолжительность жизни больных. Так применение ИАПФ достоверно повышает выживаемость больных ХСН на 58%, а БАБ - на 63%.

Но не смотря на появление основных средств лечения, способных улучшить прогноз, последний для больных ХСН остается крайне неблагоприятным и сопоставим с уровнем смертности от злокачественных новообразований. По данным Фремингемского исследования за период с 1990 по 1999 гг. средняя 5-летняя смертность во всей популяции больных с ХСН оставалась высокой и составляла 59% для мужчин и 45% для женщин [8]. Прогноз больных особенно неблагоприятен среди лиц с симптоматической ХСН - 5-летняя смертность этих людей составляет 75% для мужчин и 60% для женщин. Кроме того, среди больных с тяжелой сердечной недостаточностью, показатель годичной смертности достигает 35-50%), а 3-х летней почти 70% [9].

В РФ среди всех больных, госпитализированных в стационары с сердечно-сосудистыми заболеваниями, ХСН явилась основной причиной госпитализации у 16,8%о пациентов [10].

Длительное пребывание декомпенсированных больных в стационаре, частые повторные госпитализации и использование дорогостоящих инструментальных и медикаментозных методов лечения существенно повышают затраты государства на оказание лечебной помощи, медицинскую и социальную реабилитацию этих больных.

Широкое распространение, интенсивный рост и крайне неблагоприятный прогноз данной патологии определяет актуальность вопроса поиска новых путей медикаментозного лечения пациентов, страдающих ХСН.

На сегодняшний день эффективность и безопасность терапии статинами у больных ИБС не вызывает сомнений. Более того, многочисленные ретроспективные анализы продемонстрировали улучшение прогноза больных с ишемической этиологией ХСН, связанное с применением статинов [27]. С целью подтвердить или опровергнуть гипотезу положительного влияние статинов на прогноз больных с ХСН ишемической этиологии, было выполнено исследование CORONA, результаты которого не продемонстрировали улучшения прогноза этих больных. Но, более взвешенный анализ результатов показал, что никакого ухудшения у клинического состояния больных выявлено не было. При этом применение розувастатина сопровождалось достоверным снижением риска атеротромботических осложнений (сумма фатальных и не фатальных ОИМ и инсультов) на 16% , и, что особенно важно, уменьшением общего числа госпитализаций, в том числе связанных с обострениями ХСН [129]. Таким образом, с применением статинов можно связать если не улучшение прогноза, то уменьшение заболеваемости и разнообразных госпитализаций у больных с ХСН ишемической этиологии.

Возможность применения статинов в лечении ДКМП основана на их способности воздействовать на иммунные механизмы заболевания, улучшать клиническое течение и прогноз больных, что показано в ряде ретроспективных анализов крупномасштабных исследований и одноцентровых проспективных наблюдениях. Такие данные послужили предпосылкой для проведения исследования GISSI-HF с применением розувастатина больным ишемической и не ишемической этиологии. Никаких достоверных преимуществ терапии статинами при сравнении со стандартным лечением по влиянию на прогноз больных ХСН ишемического и неишемического генеза выявлено не было. Тем не менее, равно как и в исследовании CORONA, никакого ухудшения у больных не отмечено.

В попытках изучить эффективность и безопасность статинов и, главное, разобраться в возможных механизмах их влияния на течение ХСН ишемической и неишемической этиологии, требуется проведение хорошо спланированных исследований. Именно такие задачи и были поставлены в настоящей работе.

Цель исследования:

Оценить эффективность и безопасность терапии статинами у больных с клинически выраженной ХСН И-1У функционального класса ишемической и неишемической этиологии на фоне оптимально подобранной терапии ХСН.

Задачи исследования:

1. Провести наблюдение за группой больных ХСН П-1У ФК различной этиологии (ИБС, ДКМП) для определения влияния статинов на клиническое течение, симптоматику и количество госпитализаций.

2. Сравнить влияние статинов в сочетании со стандартной терапией на параметры ремоделирования левого желудочка.

3. Оценить влияние терапии статинами на уровень нейрогормонов (норадреналин, КПГ-ргоВЫР) и маркеров неспецифичного воспаления (вч-СРБ, ИЛ-8, ИЛ-18 и растворимый рецептор ИЛ-2) у пациентов ХСН различной этиологии.

4. Оценить влияние статинов на эндотелиальную функцию и уровень эндотелина, оксида азота и его метаболитов.

5. Оценить воздействие терапии аторвастатином на состояние симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы путем оценки вариабельности ритма сердца и артериального давления.

6. Оценить гиполипидемический эффект статинов у пациентов ХСН различной этиологии.

7. Провести оценку частоты возникновения побочных эффектов на фоне проводимой терапии.

Научная новизна.

Впервые проведено прямое сопоставление эффектов длительной терапии статинами и стандартной терапии ХСН у больных с клинически выраженной ХСН ишемической и неишемической этиологии. Показано, что терапия статинами в дополнение к стандартной терапии ХСН эффективна и безопасна в отношении влияния на клинический статус и параметры ремоделирования левого желудочка у больных умеренной и тяжелой ХСН ишемической и неишемической этиологии.

Показано, что в основе эффектов симвастатина и аторвастатина при ХСН ишемической и неишемической этиологии лежат не липид-снижающие, «плейотропные эффекты. Получены свидетельства способности статинов улучшать показатели эндотелиальной функции сосудов за счет сдвига равновесия в сторону преобладания вазодилатирующих параметров эндотелия над вазоконстрикторными, а так же проявлений противовоспалительного и антицитокинового эффектов, выражающееся в снижении уровней вч-СРБ, ИЛ-2, ИЛ-8 и ИЛ-18 у пациентов с различной этиологией ХСН

Подтвержден эффект применения аторвастатина в отношении блокады нейрогормонов САС. Показано, что длительная терапия аторвастатином у больных ДКМП сопровождается выраженным снижением уровня норадреналина и уменьшением количества желудочковой эктопической активности, но не влияет на параметры вариабельности ритма сердца у больных ДКМП.

Практическая значимость.

Показано, что больным с умеренной и тяжелой ХСН ишемической и неишемической этиологии терапия статинами в дополнение к стандартной терапии дает дополнительные преимущества в отношении функционального класса ХСН, толерантности к физической нагрузке и ремоделирования левого желудочка с увеличением его ФВ.

Результаты настоящего исследования демонстрируют достоверное снижение уровня ОХ и Хс-ЛПНП на терапии статинами у больных ХСН ишемической и неишемической этиолгии, при этом чрезмерного снижения уровня холестерина (Хс-ЛПНП ниже 1,3 ммоль/л) и связанных с этим потенциальных нежелательных явлений не наблюдалось. Более того, терапия статинами у больных ХСН приводит к улучшению клинического течения заболевания.

Продемонстрировано влияние аторвастатина на активности симпато-адреналовой системы, выражающееся в достоверном снижении уровня норадреналина и уменьшении желудочковой эктопической активности.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Кечеджиева, Наталья Павловна

Выводы.

1. Применение симвастатина у больных ИБС и аторвастатина у пациентов с ДКМП П-1У ФК ХСН в сочетании со стандартной терапией сопровождается дополнительным улучшением клинического состояния, функционального статуса и аэробного обеспечения физических нагрузок при умеренной положительной динамике ТЧТ-ргоВМР, более выраженной при ДКМП.

2. Длительное лечение симвастатином больных ИБС и аторвастатином больных ДКМП на фоне стандартной терапии ХСН приводит к снижению объемов полостей ЛЖ, что сопровождается достоверным улучшением сократимости миокарда и ФВ ЛЖ.

3. Комбинированная терапия с применением аторвастатина у больных ДКМП снижает уровень норадреналина, не оказывает влияния на параметры суточной ВРС в сравнении со стандартной терапией, но снижает количественно и качественно желудочковую эктопическую активность.

4. При лечении статинами отмечено достоверное снижение уровня ОХ, Хс-ЛПНП. Однако чрезмерного снижения уровня холестерина (Хс-ЛПНП ниже 1,3 ммоль/л) и связанных с этим нежелательных явлений не зафиксировано ни у одного пациента.

5. Применение статинов приводит к улучшению эндотелиальной функции сосудов, преимущественно за счет снижения концентрации вазоконстрикторных компонентов как у больных ИБС, так и у пациентов ДКМП, что является важным механизмом улучшения центральных (достоверный рост ФВ ЛЖ) и периферических (достоверное увеличение пикового потребления кислорода) механизмов, определяющих тяжесть ХСН.

6. Терапия симвастатином приводит к снижению исходно повышенного уровня вч-СРБ у больных ИБС, а применение аторвастатина сопровождается снижением уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-8, и ИЛ-18 и растворимых рецепторов ИЛ-2 типа, у пациентов с ДКМП.

7. Переносимость лечения симвастатина у больных ИБС и аторвастатина у больных ДКМП была высокой и не приводила к развитию серьезных побочных реакций ни в одной из подгрупп больных.

Практические рекомендации.

1. Оптимальным способом лечения больных ХСН остается применение стандартных средств. В дополнение к стандартной терапии больным ХСН ишемической этиологии рекомендовано назначение симвастатина для улучшения течения ХСН: снижения ФК ХСН, улучшения систолической функции ЛЖ.

2. Пациентам с сердечной недостаточностью при ДКМП рекомендуется 6-месячная терапия аторвастатином не только для улучшения клинического течения заболевания, а именно снижения ФК ХСН, улучшения систолической функции сердца, но и для уменьшения желудочковой эктопической активности.

3. В дополнение к стандартной терапии ХСН рекомендована терапия статинами для уменьшения числа госпитализаций, в том числе, связанных с обострением ХСН.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кечеджиева, Наталья Павловна, 2012 год

1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных хронической сердечной недостаточностью. //Москва, "Инсайт", 1997.

2. Lloyd-Jones DM, Larson MG, Leip ЕР, et al: Lifetime risk for developing congestive heart failure. The Framingham Heart Study. Circulation 2002; 106:3068-3072.

3. Hunink MG, Goldman L, Tosteson AN, et al: The recent decline in mortality from coronary artery disease, 1980-1990. JAMA 1997; 277:535-542.

4. Senni M, Tirboulloy CM, Rodeheffer RJ, et al: Congestive Heart Failure in the community: trends, incidence, and survival in a 10 year period. Arch Inter Med 1999; 159:29-34.

5. Franciosa JA, Wilen М, Ziesch ES, Cohn JN: survival in men with severe chronic heart failure due to either coronary heart disease or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1983; 51:831-836.

6. Даниелян МО. Прогноз и лечение ХСН: данные 20-летнего ретроспективного наблюдения. Автореферат диссертации. 2001.

7. Levy D., Kenchaiah S., Larson M. G., et al. Long-term trends in the incidence of and survival with heart failure. N Engl J Med 2002; 347:1887-1889.

8. Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев. Эпидемиология и прогноз хронической сердечной недостаточности. РМЖ, 1999, т.7 №2.

9. Мареев В.Ю., Даниелян М.О., Беленков Ю.Н. Сравнительная характеристика больных с ХСН в зависимости от величины фракциивыброса по результатам Российского многоцентрового исследования ЭПОХА-О-ХСН. Сердечная недостаточность 2006;7(4): 164-171.

10. Ю.Н. Беленков, И.В. Сергиенко, А.А. Лякишев, В.В. Кухарчук. Статины в современной кардиологической практике.

11. Endo A., The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors. Journal of Lipid Research Volume 33, 1992, 1569-1582.

12. Endo A., Kuroda M., and Tanzawa K. Competitive inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase by ML-236A and ML 236B fungal metabolites, having hypocholesterolemic activity. FEBS Letters 1976; 72:323326.

13. Alberts A.W., Chen J., Kuron G., et al. Mevinolin: a highly potent competitive inhibitor of hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase and a cholesterol-lowering agent. Proc Natl.Acad Sci U.S.A 1980; 77:3957-3961.

14. Yamamoto A., Sudo H., and Endo A. Therapeutic effects of ML-236B in primary hypercholesterolemia. Atherosclerosis 1980; 35:259-266.

15. Сусеков A.B. «Ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы при вторичной профилактике атеросклероза: 30 лет» Consilium medicum, том 7, №11. 2005.

16. Hanna IR, Heeke B, Bush H et al. Lipid-lowering drug use is associated with reduced preva lence of atrial fibrillation in patients with left ventricular systolic dysfunction. Heart Rhythm 2006; 3(8): 881-6.

17. Franciosa JA, Wilen M, Ziesch ES, Cohn JN: survival in men with severe chronic heart failure due to either coronary heart disease or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1983; 51:831-836.

18. Петрухина А.А. Прогноз и лечение хронической сердечной недостаточности (данные 30-летнего наблюдения). Автореферат диссертации. 2008.

19. Kjekshus J, Pedersen TR, Olsson AG, Faergeman O, Pyorala K. The effects of simvastatin on the incidence of heart failure in patients with coronary heart disease. J Card Fail. 1997;3:249-254.

20. Aronow WS, Ahn C. Frequency of congestive heart failure in older persons with prior myocardial infarction and serum low-density lipoprotein cholesterol 125 mg/dl treated with statins versus no lipid lowering drug. Am J Cardiol. 2002;90:147-149.

21. Ray JG, Gong YY, Sykora K, et al. Statin use and survival outcomes in elderly patients with heart failure. Arch Intern Med 2005; 165:62-67.

22. Rammasubbu K. Report on HFSA meeting, Sep.2007.

23. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L.A. et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N. Engl. J. Med., 1996, 335: 1001- 1009.

24. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004; 350: 1495-504.

25. Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med 2007;357:2248-2261.

26. Braunwald E, Bristow MR: Congestive heart failure: fifty years of progress. Circulation 102:IV14, 2000.

27. Liu HR, Zhao RR, Jiao XY, et al.: Relationship9f myocardial remodeling to the genesis of serum autoantibodies to cardiac beta 1-adrenoceptors and muscarinic type 2 acetylcholine receptors in rats. J Am Coll Cardiol 2002;39:1866.

28. Baba A, Yoshikawa T, Ogawa S: Autoantibodies produced against sarcolemmal Na-K-ATPase: Possible upstream targets of arrhythmias and sudden death in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 2002; 106:2448.

29. Wallukat G, Reinke P, Dorffel WV, Luther HP, Bestvater K, Hofmann T, et al.Short-term hemodinamic effects of immunoadsorption and subsequent immunoglobulin substitution in dilated cardiomyopathy. Circulation 1997;54:191-195.

30. Hanada T, Yoshimura A. Regulation of cytokine signaling and inflamation. Cytokine growth factor rev 2002; 13:413 21.

31. Solar S, Mir MQ, Lerakis S, Tandon N, Khan BV. Atorvastatin improves left venricular systolic function and serum markers of inflammation in nonischemic heart failure. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 332 7.

32. Mozaffarian D, Minami E, Letterer RA, Lawler RL, McDonald GB, Levy WC. The effect of atorvastatin (10 mg) on systemic inflammation in heart failure. Am J Cardiol 2005; 96:1699 704.

33. Node K., Fujita M., Kitakaze M. et al. Short-tern statin therapy improves cardiac function and symptoms in patients with idiopathic dilated cardiomiopathy. Circulation 2003; 108: 839 843.

34. Segal R., Pitt B., Poole-Wilson P., Sharma D., Bradstreet D.C., Ikeda L.S. Effects of HMG-CoA reductase inhibitors (statins) in patients with heart failure. // Eur J Heart Fail. 2000; 2(Suppl 2): 96.

35. Anker SD, Clark AL, Kilkowski C, et al. Statins and survival in 2068 CHF patients with ischemic and non-ischemic etiology. Circulation. 2002; 106 (suppl II): 2535.

36. Horwich T., MacLellan W.R., Fonarow G. Statin therapy is associated with improved survival in ischemic and non-ischemic heart failure // J.Am.Coll.Cardiol.- 2004,- Vol.43, №4,- P.642-648.

37. Ray JG, Gong YY, Sykora K, et al. Statin use and survival outcomes in elderly patients with heart failure. Arch Intern Med 2005; 165:62-67.

38. Jaganmoran S., Khurana V. Statins improve survival in patients with congestive heart failure: a study on 32000 US veterans // J. Am. Coll. Cardiol. — 2005. — Vol. 45, Suppl. A. — P. 851-857.

39. Thaik CM, Calderone A, Takahashi N, Colucci WS. Interleukin-1 beta modulates the growth and phenotype of neunatal rat cardiac myocytes. J Clin Invest 1995;96:1093.

40. Krown Ka, Page MT, Nguyen C, et al Tumor necrosis factor alpha-induced apoptosis in cardiac myocytes: Involvement of the sphinfolipid sihnalin cascade in cardiac cell death.J Clin Invest 1996; 98:2854.

41. Bozcurt B, Kribbs SB, Clubb FJ Jr, et al: Pathophysiologically relevant concentrations of tumor necrosis factor-alpha promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats.Corculation 1998; 97:1382.

42. Libby P, Sukhova G, LeeRT, Galis ZS. Cytokines regulate vascular gunctions related to stability of the athrosclerotic plaque. J Cardiobase Pharmacol 1995;25 Suppl 2; S9-12.

43. Saton M, Nakamura M, Akatru T et al. C-reactive protein co-expresses with cardiomyopathy. Eur J Heart Fail 2005;7(5):748-54.

44. Timonen P, Magga J, Risteli Jetal. Cutokines interstitial collagen and ventricular remodelling in dilated cardiomyopathy. Int J Cardiol 2008; 124:3:293-300.

45. Kanda T, Takahoshi J. Interleukin-6 and cardiovascular diseases. Jpn Heart J 2004;45:2:183-93.

46. Abou-Shousha SA, Youssef Al. Interleukin-2 regulatory effect on P-selectin and interleukin-8 production in patients with chronic renal failure. //Egypt J Immunol. -2006.-Vol.13 (1).-P.ll-8.

47. Panichi V, Taccola D, Rizza GM et al. Interleukin-8 is a powerful prognostic predictor of all-cause and cardiovascular mortality in dialytic patients. //Nephron Clin Pract. 2006,- Vol.102 (2).-P. c51-8.

48. Sun Y, Schmitz JE, Acierno PM et al. Dysfunction of simian immunodeficiency virus/simian human immunodeficiency virus-induced IL-2 expression by central memory CD4+ T lymphocytes. //J Immunol. 2005.-Vol.174 (8). -P.4753-60.

49. Kleeman R, Zadelaars S, Kooistra T. Citokines and atherosclerosis: a comprehensive review of studies in mice. Cardiovasc Res 2008;79(3):360-76.

50. Yamaoka-Tojo M, Inomata T et al/ Circulating levels of interleukin-18 reflects ethiologies of heart failure: Thl/Th2 cytokines imbalance exaggerates the pathophysiology of advanced heart failure. J Cardiol Fail 2002; vol 8( 1 )-21 -7.

51. Wang M, Marke 1 TA, Meldrum DR. Interleukin-18 in the heart. Shock 2008; Vol 30(1) 3-10.

52. Eslick GD, ThampanBV, Nalos M et al. Circulating interleukin-18concentrations and a loss-of-function P2X7 polimorpgism in heart failure. Int J Cardiol 2008 Aug 2 Epub ahead of print.

53. Isaack A., Lindenmann J. Virus interference. I. The Interferon // Proc. Roy. Soc. Series B. — 1957. — Vol. 147. — P. 258-267.

54. Limas C.J, Hasikidis C, Iakovou J et al. Prognostic significance of soluble interleukin-2 receptor levels in patients with dilated cardiomyopathy.//Eur J Clin Invest.- 2003. Vol.33(6). P.443-8.

55. Munger M.A, Johnson B, Amber I.J et al. Circulating concentrations of proinflammatory cytokines in mild or moderate heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. //Am J Cardiol.- 1996. Vol. 77(9). P.723-7.

56. Koller-Strametz J, Pacher R, Frey B, Kos T et al. Circulating tumor necrosis factor-alpha levels in chronic heart failure: relation to its soluble receptor II, interleukin-6, and neurohumoral variables. J Heart Lung Transplant. 1998; 17(4):356-62.

57. Bevilacqua MP. Endothelial-leukocyte adhesion molecules. Annu Rev Immunol 1993; 11:767-804.

58. Tousoulis D, Antoniades C, Vassiliadou C et al. Effects of combined administration of low dose atorvastatin and vitamin E on inflammatorymarkers and endothelial function in patients with heart failure. Eur J Heart Fail 2005;7:1126-32.

59. Chung HK, Lee IK, Kang H, et al. Statin inhibits interferon-gammma-induced expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in vascular endothelial and smooth muscle cells. Exp Mol Med 2002; 34:451 -61.

60. Kwak B, Mulhaupt F, Myit S, Mach F. Statins as a newly recognized type of immunomodulator. Nat Med 2000;6:1399 402.

61. Saijonmaa O, Nyman T, Stewen P, Fyhrquist F. Atorvastatin completely inhibits VEGF-induces ACE upregulation in human endothelial cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2004;286:H2096 102.

62. Ito M, Adachi T, Pimentel DR, Ido Y, Colucci WS. Statins inhibit beta-adrenergic receptor-stimalated apoptosis in adult rat ventricular myocytes via a Racl-dependent mechanism. Circulation 2004; 110:412 8.

63. Romano S, Necozione S, Guarracini L et al. Accuracy of N-terminal pro-brain natriuretic peptide in the identification of left ventricular dysfunction in high-risk asymptomatic patients.//J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2009; 10(3):238-44.

64. Ю.Н.Беленков, В.Ю.Мареев Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. 2000 «Медиа Медика».

65. Hattori Т, Shimokawa Н, Higashi М, et al. Long-term inhibition of Rho-kinase suppresses left ventricular remodeling after myocardial infarction in mice. Circulation 2004; 109:2234 9.

66. Martin J, Denver R, Bailey M, Krum H. In vitro inhibitory effects of atorvastatin on cardiac fibroblasts: implications for ventricular remodeling. Clin Exp Pharmacol Physil 2005;32:697 701.

67. Martin J, Denver R, Bailey M, Krum H. In vitro inhibitory effects of atorvastatin on cardiac fibroblasts: implications for ventricular remodeling. Clin Exp Pharmacol Physil 2005;32:697 701.

68. Zaca V, Rastogi S, Imai M, et al. Chronic monotherapy with rosuvastatin prevents progressive left ventricular dysfunction and remodeling in dogs with heart failure. J Am Coll Cardiol. 2007;50:551-7.

69. Furchgott RF., Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288: 373376.

70. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002; 105:1135 -43.

71. Paolo С. Colombo, Duygu Onat, Hani N Sabban. Acute heart failure as "acute endothelitis" interaction of fluid overload and endothelial dysfunction. E J of Heart Failure 2008; 10:170- 175.

72. Virdis A, Neves MF, Amiri F, Viel E, Touyz RM, Schiffrin EL: Spironolactone improves angiotensine-induced vascular changes and oxidative stress. Hypertension, 2002, 40, 504 510.

73. Bauersachs J, Fraccarollo D: Endothelial NO synthase target of aldosterone. Hypertension, 2006, 48, 27 28.

74. Takeda Y, Miyamori I, Yoneda T, Hatakeyama H, Inaba S, Furukawa K, Mabuchi H et al.: Regulation of aldosterone synthase in human vascular endothelial cells by angiotensin II and adrenocorticotropin. J Clin Endocrinol Metab, 1996,81,2797-2800.

75. Cardillo C, Campia U, Kilcoyne CM, et al. improved endothelium-dependent vasodilation after blockade of endothelin receptors in patients with essential hypertension. Circulation 2002; 105:452-56.

76. Aronson D, Burger AJ. Neurohormonal prediction of mortality, following admission to decompensated heart failure. Am J Card 2003; 91:245 8.

77. Leung WH, Lau CP, Wong CK. Beneficial effects of cholesterol-lowering therapy on coronary endothelium-dependent relaxation in hypercholesterolemic patients. Lancet 1993; 341: 1496 500.

78. Laufs U, La Fata V, Plutzky J, et al. Upregulation of endothelial nitric oxide synlhase by HMG CoA reductase inhibitors. Circulation 1998;97: 1129-35.

79. Anversa P, Ricci R, Olivetti G. Effects of exercise on the capillary vasculature of the rat heart. Circulation 1987;75:112-8.

80. Anversa P, Beghi C, Kikkawa Y, Olivetti G. Myocardial infarction in rats. Infarct size, myocyte hypertrophy, and capillary growth. Circ Res 1986; 58:26 -37.

81. Kureishi Y, Luo Z, Shiojima I, et al. The HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin activates the protein kinase Akt and promotes angiogenesis in normocholesterolemic animals. Nat Med 2000;6:1004-10.

82. Michowitz Y, Goldstein E, Wexler D, Sheps D, Keren D, Gearge J. Circulating endothelial progenitor cells and clinical outcome in patients with congestive heart failure. Heart 2007;93:1046 50.

83. Dimmeler S, Aicher A, Vasa m, et al. HMG-CoA reductase inhibitors (statins) increase endothelial progenitor cells via the PI 3-kinase/Akt pathway. J Clin Invest 2001; 108:391 -7.

84. Rundqvist B, Elam M, Bergman-Sverrisdottir Y, et al: Increased cardiac agrenergic drive precedes generalized sympathetic activation in human heart failure. Circulation 1997;95:169-175.

85. Cohn J., Levine T., Olivari M., et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1984;311:819-23.

86. Gao L, Wang W, Li YL, et al. Simvastatin Therapy Normalizes Sympathetic Neural Control in Experimental Heart Failure. Roles of Angiotensin II Type 1 Receptors and NAD(P)H Oxidase. Circulation. 2005 Sep 12.

87. Vrtovec B, Okrajsek R, Golicnik A, Ferjan M, Stare V, Radovancevic B. Atorvastatin therapy increases QT variability, and shortens QTc interval duration in patients with advanced chronic heart failure. J Card Fail 2005; 11:684-90.

88. Mitchell LB, Powell JL, Gillis AM, Kehl V, et al. Are lipid-lowering drugs also antiarrhythmic drugs? An analysis of the Antiarrhythmics Versus Implantable Defibrillators (AVID) trial J Am Coll Cardiol 2003;42:81-87.

89. Young-Xu Y, Jabbour S, Goldberg R, et al «Usefulness of statin drugs in protecting against atrial fibrillation in patients with coronary artery disease». Am J Cardiol 2003;92:1379-1383.

90. Hanna IR, Heeke B, Bush H et al. Lipid-lower ing drug use is associated with reduced preva lence of atrial fibrillation in patients with left ventricular systolic dysfunction. Heart Rhythm 2006; 3(8): 881-6.

91. Patti G, Chello M, Candura D et al. Random ized Trial of Atorvastatin for Reduction of Post operative Atrial Fibrillation in Patients Undergo ing Cardiac Surgery. Circulation 2006; 114: 1455-61.

92. Niebauer J., Volk HD, Kemp M, Dominguez M, Schumann RR, Rauchhaus M, et al. Endotoxin and immune activation in chronic heart failure: a prospective cohort study. Lancet 1999; 97:1366 72.

93. Арутюнов Г.П. Гиполипидемическая терапия у больных с ХСН. Кому? Когда? Чем? Сердечная недостаточность, 2006, 4-4.

94. Rundek Т, Naili A, Sacco R, Coates К, DiMauro S. Atorvastatin decreases the coenzyme Q 10 level in the blood of patients at high risk for cardiovascular disease and stroke. Arch Neurol 2004; 61: 889 92.

95. Turunen M, Olsson J, Dallner G. Metabolism and function of coenzyn Q. Biochim Biophys Acta 2004; 1660:171 -99.

96. Warner GJ, Berry MJ, Moustafa ME,Carlson В A, Hatfield DL, Faust JR. Inhibition of selenoprotein synthesis by selenocysteine tRNA Sec lacking isopentenyladenosine. J Bio Chem 2000; 275:28 110-9.

97. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med (2002) 346:1221-31.

98. Chua D, Tsang RS, Kuo IF. The role of statin therapy in sepsis. Ann Pharmacother (2007) 41:647-52.

99. ТВ Horwich et al. Low serum total cholesterol is associated with marked increase in mortality in advanced heart failure. J Card Fail 2002 8: 216-224.

100. Anker SD, Clark AL, Winkler R, et al. Statin use and survival in patients with chronic heart failure-results from two observational studies with 5200 patients. Int J Cardiol. 2006; 112:234-242.

101. Шахиджанова С.В. Оценка структурно-функционального состояния печени у больных с хронической недостаточностью кровообращения. Дис.Канд. мед.наук. М.1992.С.163.

102. Leeper NJ, Ardehali R, deGoma EM, Heidenreich PA. Statin use in patients with extremely low low-density lipoprotein levels is associated with improved survival. Circulation. 2007;116:613-618.

103. Sumner, A.D., Boehmer J., Saxon L.A. et al., Statins use is associated with a marked improvement in survival in an advanced heart failure populationfrom the COMPANION trial. //J. Am. Coll.Cardiol. 2005 - vol.45, Suppl.A -p.851 - 858.

104. Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med 2007;357:2248-2261.

105. Paula K. Lorgelly, Andrew H. Briggs, Hans Wedel An economic evaluation of rosuvastatin treatment in systolic heart failure: evidence from the CORONA trial. European Journal of Heart Failure (2010) 12, 66-74.

106. Buller N.P., Jones D.A., Poole-Wilson P.A. Direct measurement of skeletal muscle fatique in patient with chronic heart failure. Br Heart J. 1991; 65: 20-24.

107. Minotti J.R., Christoph 1., Oka R., et al. Impaired skeletal muscle function in patients with congestive heart failure. J Clin Invest 1991; 88:20772082.

108. Duscha B.D., Kraus W.E., Keteyian S.J., et al. Capillary density of skeletal muscle: a contributing mechanism for exercise intolerance in class II-III chronic heart failure her peripheral alterations. J Am Coll Cardiol. 1999; 33(7): 1956-63.

109. Wilson JR. Evaluation of skeletal muscle fatigue in patients with chronic heart failure. J Mol. Cell. Cardiol. 1996; 28( 1 ): 2287-92.

110. McAllister R.M., Laughlin M.H., Müsch T.I. Effects of chronic heart failure on skeletal muscle vascular transport capacity of rats. Am J Physiol 1993; 264(3Pt2): H689-91.

111. Gurgun C. et al. The effects of short term statin treatment on left ventricular function and inflammatory markers in patients with chronic heart failure. Int J Cardiol 2008 Jan 11; 123(2): 102-7.

112. Nickenig G, Baumer AT, Temur Y, Kebben D, Jockenhovel F, Böhm M. Statin-senditive dysregulated ATI receptor function and density in hypercholesterolemic men. Circulation 1999; 100:2131 -4.

113. Horiuchi M, Cui TX, Li Z, Li JM, Nakagami H, Iwai M. Fluvastatin enhances the inhibitory effect of a selective angiotensin II type 1 receptor blocker, valsartan, on vascular neointimal formation. Circulation 2003;107:106 12.

114. Dimmeler S, Fleming I, Fisslthaler B, Hermann C, Busse R, Zeiher AM. Activation of nitric oxide synthase in endothelial cells by Akt-dependent phosphorilation. Nature 1999;399:601 -7.

115. Sun W, Lee IS, Zhu M, et al. Statins activate AMP-activated protein kinase in vitro and in vivo. Circulation 2006; 114:2655 62. 2.Rikitake Y, Liao JK. Rho GTPases, statins, and nitric oxide. Circ Res 2005;97:1232 - 5.

116. Bonetti PO, Wilson SH, Rodriguez-Porcel M, et al. Simvastatin preserves myocardial perfusion and coronary microvascular permeability in experimental hypercholesterolemia independent of lipid lowering. J Am Coll Cardiol 2002;40:546-54.

117. Tousoulis D, Antoniades C, Vassiliadou C, et al. Effects of combined administration of low dose atorvastatin and vitamin E on inflammmatoru markers and endothelial function in patients with heart failure. Eur J Heart Fail 2005;7:1126-32.

118. Verma S,Wang CH, Li SH, et al.: A self fulfilling prophecy: C-reactive protein attenuates nitric oxide production and inhibits angiogenesis. Circulation, 2002, 106:913 9.

119. Reduction in Blood Pressure With Statins. Results From the UCSD Statin Study, a Randomized Trial. Beatrice A. Golomb, MD, PhD; Joel E. Dimsdale, Arch Intern Med. 2008; 168(7):721-727.

120. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. //The Lancet 4 October 2008; Volume 372, Issue 9645: Page 1231.

121. Татенкулова C.H. Изучение иммунореактивности при хронической сердечной недостаточности различной этиологии и возможности иммунокоррекции статинами. Автореферат диссертации. 2009.

122. Волкова С.Ю. "Клинико-прогностические аспекты оценки мозгового натрийуретического пептида и провоспалительных цитокинов у больных ишемической болезнью сердца. Автореферат диссертации. 2009.

123. Young-Xu Y, Jabbour S, Goldberg R, et al «Usefulness of statin drugs in protecting against atrial fibrillation in patients with coronary artery disease». Am J Cardiol 2003;92:1379-1383.

124. J.org Stypmann, Aurelien Schubert, Henryk Welp. Atorvastatin Therapy Is Associated with Reduced Levels of N-terminal Prohormone Brain

125. Natriuretic Peptide and Improved Cardiac Function in Patients with Heart Failure. Clin. Cardiol. 2008, 31,10, 478-481.

126. Szramka M, Harriss L, Ninnio D et al (2007) The effect of rapid lipid lowering with atorvastatin on autonomic parameters in patients with coronary artery disease. Int J Cardiol 117(2):287-291.

127. Сычев А.В. Влияние стандартной терапии в сочетании с пентоксифиллином на клинический статус, активность нейрогормональных систем и жизнеспособность миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью. Автореферат диссертации 2010.

128. Notarius, С. F., Atchison, D. J., & Floras, J. S. (2001). Impact of heart failure and exercise capacity on sympathetic response to handgrip exercise. Am J Physiol, 280, H969-H976.

129. Middlekauff, H. R., Chiu, J., Hamilton, M. A., et al. (2004). Muscle mechanoreceptor sensitivity in heart failure. Am J Physiol, 287, HI 937-H1943.

130. Houghton AR, Harrison M, Cowley AG, Hampton JR. Assessing exercise capacity, quality of life and haemodynamics in heart failure: do the tests tell us the same thing? Eur J Heart Fail 2002;4:289-295.