Краткосрочное применение симвастатина при хронической систолической сердечной недостаточности ишемической этиологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Сметанина, Ирина Николаевна

• Сметанина, Ирина Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сметанина, Ирина Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность.

Цель исследования.

Задачи исследования.

Научная новизна.

Практическая значимость.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.И

Основания для применения статинов у больных с ХСН.

Клинические данные об эффективности применения статинов при ХСН.

Клинические данные против целесообразности применения статинов при ХСН.

Уровень холестерина и статины.

Экспериментальные работы по применению статинов при

Результаты испытания CORONA и GISSI-HF.

Влияние статинов на биомаркеры при ХСН.

С-РБ как фактор прогноза при ХСН и показатель эффективности терапии статинами.

BNP/NT-proBNP - фактор прогноза при ХСН и возможный маркер эффективности лечения статинами.

Влияние препаратов для лечения ХСН на BNP/NT-proBNP. 36 Влияние статинов на показатели систолической и диастолической функции ЛЖ при ХСН.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Краткосрочное применение симвастатина при хронической систолической сердечной недостаточности ишемической этиологии»

Вопрос о целесообразности включения статинов в комплексную терапию больных ХСН до последнего времени был не решен: эти больные не включались в крупные рандомизированные контролированные исследования статинов [1-9]. Формально на больных ХСН ишемической природы должны распространяться положения о соответствующих целевых уровнях ХС ЛНП, хотя существуют данные об обратной связи между уровнем ХС ЛНП и исходами при ХСН [10-17], косвенно указывающие на нежелательность применения лекарств, снижающих уровни липидов. С другой стороны, есть сообщения о лучшем течении заболевания у больных ХСН, получавших статины, основанные на ретроспективном анализе данных рандомизированных испытаний эффективности других вмешательств [18-21].

Даже недавно закончившиеся крупные испытания CORONA [22, 23] и GISSI-HF [24] не дали однозначного ответа на вопрос об использовании статинов при ХСН1. В этих испытаниях длительное применение одного из статинов - розувастатина, сопровождавшееся выраженным снижением ХС ЛНП, не уменьшило ни частоту неблагоприятных исходов, входящих в состав первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт), ни число случаев смерти от любой причины. Но остается неясным, относится ли полученный результат только к розувастатину, или его можно считать эффектом

1 Результаты CORONA и GISSII-HF стали известны после окончания настоящей работы и опубликования ее данных. класса. Поэтому исследования при ХСН различных эффектов других статинов, в частности статина с хорошо документированной эффективностью и безопасностью симвастатина, по-прежнему представляют интерес.

Для характеристики действия статина при различных клинических состояниях прежде всего необходимы сведения о его влиянии на уровни липидов и маркеры воспаления. Изменения уровней маркеров воспаления признаются важным механизмом, обеспечивающим клинический эффект статинов [25, 26].

Кроме того, обязательными компонентами исследования вмешательства при ХСН является изучение изменений показателей систолической и диастолической функции ЛЖ, уровней натрийуретических пептидов. Сведения об изменениях этих параметров во время применения статинов у больных ХСН немногочисленны и противоречивы [27, 28].

Цель исследования

Охарактеризовать действие краткосрочного применения симвастатина у больных систолической ХСН ишемической этиологии на липиды крови, маркеры воспаления, NT-proBNP, показатели систолической и диастолической функции левого желудочка и охарактеризовать факторы риска неблагоприятных исходов у данной категории больных.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать переносимость и безопасность краткосрочного применения симвастатина у больных с клиническими проявлениями систолической ХСН ишемической этиологии.

2. Оценить влияние краткосрочной терапии симвастатином на уровень липидов крови у данной категории больных.

3. Оценить влияние терапии симвастатином на маркеры воспаления и NT-proBNP у данной категории больных.

4. Оценить влияние терапии симвастатином на систолическую и диастолическую функцию миокарда у больных ХСН с сократительной дисфункцией левого желудочка ишемической этиологии.

5. Охарактеризовать факторы риска развития неблагоприятных исходов с учетом демографических и клинических факторов, лабораторных показателей и состояния сократительной функции левого желудочка.

Научная новизна

1. Впервые в ходе контролируемого рандомизированного исследования изучено применение ингибитора ГМГ-КоА редуктазы симвастатина в дозе 40 мг/сут у больных с клиническими проявлениями систолической ХСН ишемической этиологии.

2. Показана возможность достижения отчетливого гиполипидемического эффекта симвастатина по сравнению с контрольной группой и его безопасность у больных с систолической ХСН ишемической этиологии.

3. Оценено влияние симвастатина при клинических проявлениях ХСН ишемической этиологии на маркеры воспаления (С-РБ, ФНО-а) и показана возможность снижения уровня С-РБ.

4. Продемонстрировано отсутствие отрицательного влияния симвастатина при клинических проявлениях систолической ХСН ишемической этилогии на сократительную функцию ЛЖ.

5. Дана оценка влияния симвастатина на смертность и частоту госпитализаций по поводу обострений ХСН у больных, получающих стандартное лечение сердечно-сосудистого заболевания. Продемонстрировано, что симвастатин достоверно не уменьшает число случаев смерти и госпитализаций при систолической ишемической ХСН.

6. Показано, что в группе больных с ХСН ишемической этиологии и низкой ФВ ЛЖ, характеризующейся типичными взаимоотношениями между известными факторами риска и развитием неблагоприятных исходов сердечно-сосудистых заболеваний, более низкий уровень общего ХС и повышенный уровень глюкозы крови независимо ассоциированы с неблагоприятным прогнозом.

Практическая значимость

Показано, что применение ингибитора ГМГ-КоА редуктазы симвастатина у больных ишемической систолической ХСН в дополнение к стандартной терапии не сопровождается положительными изменениями функционального состояния ЛЖ, достоверным снижением смертности и частоты госпитализаций из-за обострения ХСН. Поэтому нецелесообразно использовать симвастатин в качестве рутинного способа лечения сердечной недостаточности.

Продемонстрирована достаточная безопасность применения симвастатина у больных с развернутой стадией ХСН ишемической этиологии и его гиполипидемическая эффективность, что при необходимости позволяет использовать этот статин для коррекции гиперлипидемии у больных с ишемической ХСН.

Показано, что уровень высокочувствительного С-РБ может служить одним из маркеров прогноза при ХСН ишемической этиологии, но уступает по прогностической значимости другим факторам риска.

Отмечено, что повышенный уровень глюкозы крови независимо от наличия или отсутствия диагноза сахарного диабета следует рассматривать в качестве предиктора серьезных неблагоприятных событий у больных с ХСН.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Сметанина, Ирина Николаевна

ВЫВОДЫ

1. Краткосрочное применение симвастатина в дозе 40 мг/сут в дополнение к стандартному лечению больных со стабильной умеренной и тяжелой ХСН ишемической этиологии и низкой ФВ ЛЖ привело к выраженному снижению уровня общего ХС, ХС ЛНП, триглицеридов и уменьшению содержания высокочувствительного С-РБ в крови.

2. Указанные эффекты не сопровождались заметным воздействием на уровень NT-proBNP и сократительную функцию ЛЖ.

3. В изученной группе больных с ХСН ишемической этиологии и низкой ФВ ЛЖ, характеризующейся типичными взаимоотношениями между установленными факторами риска и возникновением неблагоприятных исходов за 1,5 (медиана) года наблюдения, более низкий уровень общего ХС и повышенный уровень глюкозы крови оказались наиболее тесно ассоциированными со смертельным исходом.

4. Более высокие исходные уровни высокочувствительного С-РБ (>1,5 мг/л) и NT-proBNP были связаны с большей частотой госпитализаций в связи с прогрессированием ХСН на протяжении 1,5 лет.

5. Применение симвастатина у больных ишемической систолической ХСН не сопровождалось достоверными изменениями смертности и частоты госпитализаций с декомпенсацией заболевания.

6. Краткосрочное применение (4 месяца) симвастатина в дозе 40 мг/сут у больных с клиническими проявлениями ишемической ХСН и находящихся в группе риска в отношении застоя печени безопасно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение симвастатина в дозе 40 мг/сут у больных с ишемической этиологией ХСН, получающих стандартную терапию по поводу данного заболевания, не может быть рекомендовано в качестве рутинного способа лечения сердечной недостаточности.

2. В случаях, когда статины могут потребоваться для коррекции гиперлипидемии у больных с ишемической ХСН, следует учитывать, что применение симвастатина (во всяком случае, краткосрочное) является безопасным вмешательством, практически не имеющим противопоказаний у данной группы больных, отличных от ранее известных.

3. Повышенный уровень глюкозы крови независимо от наличия или отсутствия диагноза сахарного диабета должен рассматриваться в качестве предиктора серьезных неблагоприятных событий у больных с ХСН ишемической этиологии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сметанина, Ирина Николаевна, 2008 год

1. Pedersen TR, Kjekshus J, Berg К et al. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-1389.

2. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: 1301-1308.

3. Sacks FM, Preffer MA, Moye LA et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J med 1996; 335: 1001-1009.

4. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: A randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7-22.

5. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): A randomized controlled trial. Lancet 2002; 360: 1623-1630.

6. Vredevoe DL, Woo MA, Doering LV et al. Skin test anergy in advanced heart failure secondary to either ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1998; 82: 323-328.

7. Horwich ТВ, Hamilton A, Maclellan WR et al. Low serum total cholesterol is associated with marked increase in mortality in advanced heart failure. J Card Fail 2002; 8: 216-224.

8. Rauchaus M, Clark AL, Doehner W et al. The relationship between cholesterol and survival in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 1933-1940.

9. Richartz BM, Radovancevic B, Frazier OH et al. Low serum cholesterol levels predict high perioperative mortality in patients supported by a left-ventricular assist system. Cardiology 1998; 89: 184-188.

10. Anand IS, Florea, Kuskowski et al. Prognostic value of total cholesterol and triglycerides in heart failure: results from Val-HeFT. European Society of Cardiology Congress, 2004: Abstract 1470.

11. Velavan P. Prognostic implications of low cholesterol and statin therapy in heart failure. "The cholesterol paradox." American Heart Association 2006 Scientific Sessions; November 12, 2006. Abstract 342.

12. Kalantar-Zadeh K, Block G, Horwich T et al. Reverse epidemiology of conventional cardiovascular risk factors in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1439-1444.

13. Christ M, Klima T, Grimm W et al. Prognostic significance of serum cholesterol levels in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Eur Heart J 2006; 27: 691-699.

14. Krum H, Latini R, Maggioni AP et al. Statins and symptomatic chronic systolic heart failure: a post-hoc analysis of 5010 patients enrolled in Val-HeFT. Int J Cardiol 2007; 119: 48-53.

15. Bailey, Meyer, Verkenne et al. Impact of statin therapy on clinical outcomes in CHF patients according to beta-blocker use: results of CIBIS II. European Society of Cardiology Congress, 2004: Abstract 1474.

16. Lye M. Comparison of losartan and captopril in ELITE II. Lancet 2000; 356: 852-852.

17. Sumner AD, Boehmer J, Saxon LA et al. Statin use is associated with a marked improvement in survival in an advanced heart failure population from the COMPANION trial. J Am Coll Card 2005; 45: Suppl A: 851-858.

18. Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V et al. for the CORONA Group. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med 2007; 357: 2248-2261.

19. Tavazzi L, Tognoni G, Maggioni AP et al. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. www.thelancet.com Published online August 31, 2008.

20. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA et al. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. Circulation 1999; 100: 230-235.

21. Abulhul E, Spiers P, O'Loughlin С et al. Statin therapy in patients with heart failure and normal cholesterol reduces brain natriuretic peptide. Congress. Eur Soc Cardiol 2005; Abstract PI065.

22. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90056 paticipants in 14 randomized trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267-1278.

23. The Task Force for the diagnosis and treatment of CHF of the European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005). Eur Heart J 2005; 16: 1115-1140.

24. The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the European Society of Cardiology. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008. Eur Heart J 2008; 8: 1-55.

25. Heart Protection Study Collaborative Group. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, vascular disease risk, and cholesterol reduction among 20,536 patients in the MRC/BHF Heart Protection Study. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 311-319.

26. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD et al. Intensive lipid lowering with atorvastain in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005; 352: 1425-1435.

27. Segal R, Pitt B, Wilson PP et al. Effects of HMG-CoA reductase inhibitors (statins) in patients with heart failure. Eur J Heart Fail 2000; 2(Suppl 2): Abstract 96.

28. Hognestad A, Dickstein K, Myhre F et al. Effect of combined statin and beta-blocker treatment on one-year morbidity and mortality after acute myocardial infarction associated with heart failure. Am J Card 2004; 93: 603-606.

29. Mozaffavian D, Nye R, Levy WC. Statin therapy is associated with lower mortality among patients with severe heart failure. Am J Cardiol 2004; 93: 1124-1129.

30. Horwich ТВ, MacLellan WR, Fonarow GC. Statin therapy is associated with improved survival in ischemic and non-ischemic heart failure. J am Coll Cardiol 2004; 43: 642-648.

31. Ezekowitz J, McAlister FA, Humphries KIT et al. The association among renal insufficiency, pharmacotherapy, and outcomes in 6,427 patients with heart failure and coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1587-1592.

32. Ray JG, Gong Y, Sykora К et al. Statin use and survival outcomes in elderly patients with heart failure. Arch Intern Med 2005; 165: 6267.

33. Rosolova H, Cech J, Simon J et al. Short to long term mortality of patients hospitalized with heart failure in the Czech Republic A report from the Euro Heart Failure Survey. Eur J Heart Fail 2005; 7: 780-783.

34. Node K, Fujita M, Kitakaze M et al. Short-term stain therapy improves cardiac function and symptoms in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 2003; 108: 839-843.

35. Laufs U, Wassmann S, Schackmann S et al. Beneficial effects of statins in patients with non-ischemic heart failure. Z Kardiol 2004; 93: 103-108.

36. Tousoulis D, Antoniades C, Bosinakou F et al. Effects of atorvastatin on reactive hyperemia and the thrombosis-fibrinolysis system in patients with heart failure. Heart 2005; 91: 27-31.

37. Hong YJ, Jeong MH, Hyun DW et al. Prognostic significance of simvastatin therapy in patients with ischemic heart failure whounderwent percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2005; 95: 619-622.

38. Landmesser U, Bahlmann F, Mueller M et al. Simvastatin versus ezetimibe: Pleiotropic and lipid-lowering effects on endothelial function in humans. Circulation 2005; 111: 2356-2363.

39. Арутюнов Г.П., Мкртумян A.M., Дзидзария М.И. и др. Влияние липидонормализующей терапии и оптимального контроля гликемии на выраженность воспаления и течение ХСН у больных сахарным диабетом 2 типа. ЖСН 2007; 8 (3): 134-137.

40. Антропова О.Н., Ефремушкин Г.Г., Михайлова О.Ю и др. Применение симвастатина (Вазилип, KRKA) у пожилых больных с ишемической болезнью сердца. РМЖ 2005; 7: 428-429.

41. Бейтуганов А.А., Абрамян А.А., Рылова А.К. Противовоспалительные и нефропротективные эффекты симвастатина у больных с ХСН и СД 2 типа. ЖСН 2007; 8 (2): 81-83.

42. Васюк Ю.А., Дударенко О.П., Серова М.К. и др. "Цитокиновая" модель патогенеза ХСН и возможности нового терапевтического подхода в лечении декомпенсированных больных. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2006; 2 (4): 63-71.

43. Пирогов А.Л., Власова Т.И. Опыт применения симвастатина при лечении больных старческого возраста с хронической сердечной недостаточностью; к вопросу о кардиодепрессивном эффекте. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008; 5.

44. Ip JH, Dickinson MG, Olshansky В et al. for the SCD-HeFT Investigators. Does statin therapy decrease mortality in patients with cardiomyopathy? Unanticipated observations from SCD-HeFT. AHA Scientific Sessions 2005, Presentation Number 1881.

45. Corti MC, Guralnik JM, Salive ME et al. Clarifying the direct relation between total cholesterol levels and death from coronary heart disease in older persons. Ann Intern Med 1997; 126: 753-760.

46. Schatz I J, Masaki K, Yano К et al. Cholesterol and all-cause mortality in elderly people from the Honolulu Heart Program: A cohort study. Lancet 2001; 358: 351-355.

47. Mielke MM, Zandi PP, Sjogren M et al. High total cholesterol levels in late life ssociated with a reduced risk of dementia. Neurology 2005; 64: 1689-1695.

48. Kannel WB. Epidemiology of heart failure. Am Heart J 1991; 121: 951-957.

49. Kronmal RA. Total serum cholesterol levels and mortality risk as a function of age. A report based on the Framingham data. Arch Intern Med 1993; 153: 1065-1073.

50. Krum Y, McMurray JJ. Statins and chronic heart failure: do we need a large-scale outcome trail? J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1567-1573.

51. Bdhm M, Hjalmarson A, Kjekshus J et al. Heart failure and statins -why do we need a clinical trial? Z Kardiol 2005; 94: 223-230.

52. Marcoff L, Thompson PD. The role of cenzyme Q10 in statin-associated myopathy: a systematic review. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 2231-2237.

53. Moosmann B, Behl C. Selenoprotein synthesis and side-effects of statins. Lancet 2004; 363: 892-894.

54. Marz W, Siekmeier R, Muller HM et al. Effects of lovastatin and pravastatin on the survival of hamsters with inherited cardiomyopathy. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2000; 5: 275-279.

55. Rauchhaus M, Coats AJ, Anker SD. The endotoxin-lipoprotein hypothesis. Lancet 2000; 356: 930-933.

56. Niebauer J, Volk HD, Kemp M et al. Endotoxin and immune activation in chronic heart failure: A prospective cohort study. Lancet 1999; 353: 1838-1842.

57. Harwich ТВ, Maclellan WR, Fonarow GC. Statins are associated with improved survival in advanced heart failure irrespective of total cholesterol levels. Heart Failure Society of America: 2004 Annual Scientific Meeting, September, 2004: Abstract 296.

58. Howlett JG et al. Heart Failure Society of America: 2004 Annual Scientific Meeting, September, 2004: Abstract 309.

59. Kureishi Y, Luo Z, Shiojima I et al. The HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin in normocholesterolemic animals. Nat Med 2000;6:1004-1010.

60. Llevadot J, Murasawa S, Kureishi Y et al. HMG-CoA reductase inhibitor mobilizes bone marrow-derived endothelial progenitor cells. J Clin Invest 2001; 108: 399-405.

61. Takemoto M, Node K, Nakagami H et al. Statins as antioxidant therapy for preventing cardiac myocyte hypertrophy. J Clin Invest 2001; 108: 1429-1437.

62. Hayashidani S, Tsutsui H, Shiomi T et al. Fluvastatin, a 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitor, attenuates left ventricular remodeling and failure afer experimental myocardial infarction. Circulation 2002; 105:868-873.

63. Tomoyuki O, Naohiko K, Takeaki H et al. Pitavastatin improves cardiac function and remodeling via activation of eNOS and reduction of oxidative stress in failing rat hearts. J Card Fail 2004; 10: SI92.

64. Ichihara S, Noda A, Nagata К et al. Pravastastin increases survival and suppresses an increase in myocardial matrix metalloproteinase activity in a rat model of heart failure. Cardiovasc Res. 2006; 69(3): 726-735.

65. Chen M, Xu F, Wang Y et al. Statins initiated after hypertrophy inhibit oxidative stress and prevent heart failure in rats with aortic stenosis. J Molec and Cellul Card 2004; 37:889-896.

66. Gao L, Wang W, Li YL et al. Simvastatin therapy normalizes sympathetic neural control in experimental heart failure: roles of angiotensin II type 1 receptors and NAD(P)H oxidase. Circulation 2005; 112: 1763-1770.

67. Pliquett RU, Cornish KG, Peuler JD et al. Simvastatin normalizes autonomic neural control in experimental heart failure. Circulation 2003; 107: 2493-2498.

68. Haller H. Endothelial function: general considerations. Drugs 1997; 53(Suppl 1): 1 -10.

69. Gautier TW, Scalia R, Murohara T et al. Nitric oxide protects against leukocyte-endothelium interactions in the early stages of hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vase Biol 1995; 15(10): 1652-1659.

70. Tsao PS, Mc Evoy LM, Drexler H et al. Enhanced endothelial adhesiveness in hypercholesterolemia is attenuated by L-arginine. Circulation 1994; 89(5): 2176-2182.

71. Hasper D, Hammel M, Kleber FX et al. Systemic inflammation in patients with heart failure. Eur Heart J 1998; 19(5): 761-765.

72. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340(2): 115-126.

73. Weissberg P. Mechanism modifying atherosclerotic disease from lipid to vascular biology. Atherosclerosis 1999; 47(Suppl 1): S3-S10.

74. Yin WH, Chen JW, Jen HL et al. The prognostic value of circulating soluble cell adhesion molecules in patients with chronic congestive heart failure. Eur J Heart Fail 2003; 5(4): 507-516.

75. Mann DL, Young JB. Basic mechanisms in congestive heart failure: recognizing the role of proinflammatory cytokines. Chest 1994; 105: 897-904.

76. Seta Y, Shan K, Bozkurt В et al. Basic mechanisms in heart failure: the cytokine hypothesis. J Cardiac Fail 1996; 2: 243-249.

77. Paulus WJ. How are cytokines activated in heart failure? Eur J Heart Fail 1999; 1: 309-312.

78. Mann DL. Mechanisms and models in heart failure: a combinatorial approach. Circulation 1999; 100: 999-1008.

79. Parissis JT, Adamopoulos S, Karas SM et al. An overview of inflammatory cytokine cascade in chronic heart failure. Hellenic J Cardiol 2002; 43: 18-28.

80. Ikeda U, Ito T, Shimada K. Statins and C-reactive protein. Lancet 1999; 353: 1274-1275.

81. Diomede L, Albani D, Sottocorno M et al. In vivo anti-inflammatory effect of statins is mediated by nonsterol mevalonate products. Arterioscler Thromb Vase Biol 2001; 21: 1327-1332.

82. Ni W, Egashira K, Kataoka С et al. Antiinflammatory and antiarteriosclerotic actions of HMG-CoA reductase inhibitors in a rat model of chronic inhibition of nitric oxide synthesis. Circ Res 2001; 89: 415-421.

83. Uretsky BF, Thygesen K, Armstrong PW et al. Acute coronary findings at autopsy in heart failure patients with sudden death:results from the assessment of treatment with lisinopril and survival (ATLAS) trial. Circulation 2000; 102(6): 611-616.

84. Rauchhaus M, Doehner W, Francis DP et al. Plasma cytokine parameters and mortality in patients with chronic heart failure. Circulation 2000; 102: 3060-3067.

85. Pepys MB, Hirschfield GM. C-reactive protein: a critical update. J Clin Invest 2003; 111: 1805-1812.105 .Ridker PM. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation 2003; 107: 363-369.

86. Ridker PM, Glynn RJ, Hennekens CH. C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction. Circulation 1998; 97: 2007-2011.

87. Cushman M, Arnold AM, Psaty BM et al. C-reactive protein and the 10-year incidence of coronary artery disease in older men and women. The Cardiovascular Health Study. Circulation 2005; 112: 25-31.

88. Alonso-Martinez JL, Llorente-Diez B, Echegaray-Agara M et al. C-reactive protein as a predictor of improvement and readmission in heart failure. Eur J Heart Fail 2002; 4: 331-336.

89. Yin WH, Chen JW, Jen HL et al. Independent prognostic value of elevated high-sensitivity C-reactive protein in chronic heart failure. Am Heart J 2004; 147: 931-938.

90. Lamblin N, Mouquet F, Hennache et al. High-sensitivity C-reactive protein: potential adjunct for risk stratification in patients with stable congestive heart failure. Eur Heart J 2005; 26: 2245-2250.

91. Anand IS, Latini R, Florea VG et al. C-reactive protein in heart failure: prognostic value and the effect of valsartan. Circulation 2005; 112: 1428-1434.

92. Nakao К, Mukoyama M, Hosoda К et al. Biosynthesis, secretion, and receptor selectivity of human brain natriuretic peptide. Can J Physiol Pharmacol 1991; 69: 1500-1506.

93. Yasue H, Yoshimura M, Sumidan H et al. Localization and mechanism of secretion of B-type natriuretic peptide in comparison with those of A-type natriuretic peptide in normal subjects and patients with heart failure. Circulation 1994; 90: 195-203.

94. Vanderheyden M, Bartunek J, Goethalas M. Brain and other natriuretic peptides: molecular aspects. Eur J Heart Fail 2004; 6: 261-268.

95. Levin ER, Gardner DG, Samson WK. Natriuretic peptides. N Engl J Med 1998; 339: 321-328.

96. Richards AM, Crozier IG, Yandle TG et al. Brain natriuretic factor: regional plasma concentrations and correlations with haemodynamic state in cardiac disease. Br Heart J 1993; 69: 414-417.

97. Maisel A. Practical approaches to treating patients with acute decompensated heart failure. J Card Fail 2001; 7(Suppl 1): 13-17.

98. Lee SC, Stevens TL, Sandberg SM et al. The potential of brain natriuretic peptide as a biomarker for New York Heart Association class during the outpatient treatment of heart failure. J Card Fail 2002; 8: 149-154.

99. Cataliotti A, Malatino LS, Jougasaki M et al. Circulating natriuretic peptide concentrations in patients with end-stage renal disease: role of brain natriuretic peptide as a biomarker for ventricular remodeling. Mayo Clin Proc 2001; 76: 1111-1119.

100. Wallen T, Landahl S, Hedner T et al. Brain natriuretic peptide predicts mortality in the elderly. Heart 1997; 77: 264-267.

101. В ettencourt P, Ferreira A, Dias P et al. Predictors of prognosis in patient with stable mild to moderate heart failure. J Card Fail 2000; 6: 306-313.

102. Selvais PL, Robert A, Ahn S et al. Direct comparison between endothelin-1, N-terminal proatrial natriuretic factor, and brain natriuretic peptide as prognostic markers of survival in congestive heart failure. J Card Fail 2000; 6: 201-207.

103. Koglin J, Pehlivanli S, Schwaiblmair M et al. Role of brain natriuretic peptide in risk stratification of patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 1934-1941.

104. Cheng V, Kazanagra R, Garcia A et al. A rapid bedside test for B-type peptide predicts treatment outcomes in patients admitted for decompensated heart failure: a pilot study. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 386-391.

105. McDonagh ТА, Cunningham AD, Morrison CE et al. Left ventricular dysfunction, natriuretic peptides, and mortality in an urban population. Heart 2001; 86: 21-26.

106. Hulsmann M, Berger R, Sturm В et al. Prediction of outcome by neurohumoral activation, the six-minute walk test and Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire in an outpatient cohort with congestive heart failure. Eur Heart J 2002; 23: 886-891.

107. Anand IS, Fisher LD, Chiang YT et al. Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and mortality and morbidity in the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Circulation 2003; 107: 1278-1283.

108. Jsnard R, Pousset F, Chafirovskaia О et al. combination of B-type natriuretic peptide and peak oxygen consumption improves risk stratification in outpatients with chronic heart failure. Am Heart J 2003; 146: 729-735.

109. Wang TJ, Larson MG, Levy D et al. Plasma natriuretic peptide levels and the risk of cardiovascular events and death. N Engl J Med 2004; 350: 655-663.

110. Doust J, Pietrzak F, Dobson A et al. How well does B-type natriuretic peptide predict death and cardiac events in patients with heart failure: systematic review. BMJ 2005; 330: 625-634.

111. Watanabe J, Shiba N, Shinozaki T et al. Prognostic value of plasma brain natriuretic peptide combined with left ventricular dimensions in predicting sudden death of patients with chronic heart failure. J Card Fail 2005; 11: 50-55.

112. Cournot M, Mourre F, Castel F et al. Optimization of the use of B-type natriuretic peptide levels for risk stratification at discharge in elderly patients with decompensated heart failure. Am Heart J 2008; 155 (6): 986-991.

113. Motwani JG, McAlpine H, Kennedy N et al. Plasma brain natriuretic peptide as an indicator for angiotensin-converting-enzyme inhibition after myocardial infarction. Lancet 1993; 341: 109-1113.

114. Brunner-La Rocca HP, Weilenmann D, Kiowski W et al. Within-patient comparison of effects of different dosages Of enalapril on functional capacity and neurohormone levels in patients with chronic heart failure. Am Heart J 1999; 138: 654-662.

115. The RESOLVD Investigators. Effect of metoprolol CR in patients with ischemic and dilated cardiomyopathy: the randomized evaluation of strategies for left ventricular dysfunction pilot study. Circulation 2000; 101: 378-384.

116. Hara Y, Hamada M, Shigematsu Y et al., Effect of beta-blocker on left ventricular function and natriuretic peptides in patients with chronic heart failure treated with angiotensin-converting enzyme inhibitior. Jpn Circ J 2000; 64: 365-369.

117. Fujimura M, Yasumura Y, Ishida Y et al. Improvement in left ventricular function in response to carvedilol is accompanied by attenuation of neurohumoral activation in patients with. dilated cardiomyopathy. J Card Fail 2000; 6: 3-10.

118. Davis ME, Richards AM, Nicholls MG et al. Introduction of metoprolol increases plasma B-type cardiac natriuretic peptides in mild, stable heart failure. Circulation 2006; 21: 977-985.

119. Stanek B, Frey B, Hulsmann M et al. Prognostic evaluation of neurohumoral plasma levels before and during beta-blocker therapyin advanced left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 436-442.

120. Fung JW, Yu CM, Yip G et al. Effect of beta blockade (carvedilol or metoprolol) on activation of the renin-angiotensin-aldosterone system and natriuretic peptides in chronic heart failure. Am J Cardiol 2003; 92: 406-410.

121. Frantz RP, Olson LJ, Grill D et al. Carvedilol therapy is associated with a sustained decline in brain natriuretic peptide levels in patients with congestive heart failure. Am Heart J 2005; 149: 541-547.

122. Tsutamoto T, Wada A, Maeda К et al. Effect of spironolactone on plasma brain natriuretic peptide and left ventricular remodeling in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 1228-1233.

123. Rousseau MF, Gurne O, Duprez D et al. Beneficial neurohormonal profile of spironolactone in severe congestive heart failure: results from the RALES neurohormonal substudy. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1596-1601.

124. Tsutamoto T, Wada A, Maeda К et al. Digitalis increases brain natriuretic peptide in patients with severe congestive heart failure. Am Heart J 1997; 134: 910-916.

125. Grossman W. Defining diastolic dysfunction. Circulation 2000; 101: 2020-2021.

126. How to diagnose diastolic heart failure. European Study Group on diastolic heart failure. Eur Heart J 1998; 19: 990-1003.

127. Pedersen F, Raymond I, Madsen LH et al. Echocardiographic indices of left ventricular diastolic dysfunction in 647 individuals with preserved left ventricular systolic function. Eur J Heart Fail 2004; 6: 439-447.

128. Schirmer H, Lunde P, Rasmussen К Mitral flow derived Doppler indices of left ventricular diastolic function in a general population; the Tromso study. Ur Heart J 2000; 21: 1376-1386.

129. Bursi F, Weston SA, Redfield MM et al. Systolic and diastolic heart failure in the community. JAMA 2006; 296: 2209-2216.

130. Bolognesi R, de Simone G, Devereux RB et al. Assessment of left ventricular function by the midwall fractional shortening/end-systolic stress relation in human hypertension. J Am Coll Cardiol 1994; 23: 1444-1451.

131. Solomon SD, Wang D, Finn P et al. Effect of candesartan on cause-specific mortality in heart failure patients: the Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) program. Circulation 2004; 110: 2180-2183.

132. Zile MR. Treating diastolic heart failure with statins. Circulation 2005; 112: 300-303.

133. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр). ЖСН 2007; 8(1): 4-41.

134. Kashani A, Phillips СО, Foody JAM et al. Risks Associated With Statin Therapy. A Systematic Overview of Randomized Clinical Trials. Circulation 2006; 114: 2788-2797.

135. Bruins S, Fokkema MR, Romer JW et al. High intraindividual variation of B-type natriuretic peptide (BNP) and amino-terminal proBNP in patients with stable chronic heart failure. Clin Chem 2004; 50: 2052-2058.

136. Wu AH, Smith A, Wieczorek S et al. Biological variation for N-terminal pro- and B-type natriuretic peptides and implications for therapeutic monitoring of patients with congestive heart failure. Am J Cardiol 2003; 92: 628-631.

137. Newton JD, Squire IB. Glucose and haemoglobin in the assessment of prognosis after first hospitalization for heart failure. Heart 2006; 92: 1441-1446.

138. Silver berg DS, Wexler D, Blum M et al. Erythropoietin should be part of congestive heart failure management. Kidney Int Suppl 2003; 87: S40-S47.

139. Valeur N, Nielsen OW, McMurray JJV et al. Anemia is an independent predictor of mortality in patients with left ventricular systolic dysfunction following acute myocardial infarction. Eur J Heart Fail 2006; 8: 577-584.