Механизмы блокады каналов глутаматных ионотропных рецепторов AMPA и NMDA типов органическими катионами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат биологических наук Тихонова, Татьяна Борисовна

• Тихонова, Татьяна Борисовна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Тихонова, Татьяна Борисовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ 6 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Развитие представлений об ионотропных рецепторах глутамата

1.2 Субъединичный состав ионтропных глутаматных рецепторов

1.3 Доменная организация глутаматных ионотропных рецепторов

1.3.1 Аминотерминальный домен

1.3.2 Глутамат-связывающий домен

1.3.3. Каналообразующий домен

1.3.4. С-терминальный домен

1.4 Функциональные свойства глутаматных ионотропных рецепторов

1.4.1 Активация глутаматных ионотропных рецепторов

1.4.2 Проводимость и селективность каналов глутаматных 27 рецепторов

1.4.3 Десенситизация

1.5 Блокада каналов глутаматных ионотропных рецепторов

1.5.1 Механизмы блокады

1.5.1.1 Потенциалозависимость блокады

1.5.1.2 Взаимодействие блокаторов с токонесущими ионами

1.5.1.3 Взаимодействие блокаторов с воротным 35 механизмом ионного канала. Эффект «ловушки».

1.5.1.4 Кинетика взаимодействия блокаторов с каналами

1.5.2 Важность изучения блокады каналов глутаматных 39 ионотропных рецепторов

1.5.2.1 Структурные особенности ионотропных 40 глутаматных рецепторов, выявляемые блокадой каналов

1.5.2.2 Физиологическая значимость блокаторов каналов 42 глутаматных рецепторов.

ОБОБЩЕНИЕ ПРИВЕДЕННЫХ ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ,

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Блокада открытых каналов NMDA и AMP А рецепторов дикатионными органическими блокаторами.

3.1.1 Сравнение стационарной блокады открытых каналов NMDA и АМРА рецепторов

3.1.1.1 Выбор вещества для сравнения механизмов 54 блокады NMDA и АМРА рецепторов.

3.1.1.2 Зависимость стационарной блокады от 56 мембранного потенциала

3.1.2. Исследование потенциалозависимости блокады открытых каналов АМРА рецепторов дикатионными производными адамантана, фенилциклогексила, дифенила

3.1.2.1 Характеристика используемых соединений

3.1.2.2 Потенциалозависимость равновесной блокады 59 3.1.3 Сравнение потенциалозависимости кинетики взаимодействия б локаторов с каналами АМРА и NMDA рецепторов

3.1.4. Анализ кинетики взаимодействия блокаторов с каналами АМРА рецепторов

3.1.5. Сопоставление потенциалозависимости кинетики отмыва блокатора и потенциалозависимости равновесной блокады открытых каналов АМРА рецепторов

3.2 Взаимодействие с закрытыми каналами

3.2.1 .Сравнение взаимодействия с закрытыми каналами NMDA 67 и АМРА рецепторов

3.2.1.1 Возможность «ловушки» блокаторов в закрытых каналах NMDA и АМРА рецепторов

3.2.1.2 Зависимость «ловушки» от времени

3.2.2 Анализ взаимодействия с закрытыми каналами АМРА рецепторов

3.2.2.1 Отмыв блокатора из закрытых каналов АМРА рецепторов. 71 Кинетика

3.2.2.2 Потенциалозависимость вымывания блокаторов из 72 закрытых каналов АМРА рецепторов.

3.2.3 Исследование блокады закрытого канала внеклеточным блокатором

3.3.«Самоотмыв» блокаторов из каналов АМРА рецепторов

3.4 Кинетическое моделирование

3.5 Блокада каналов АМРА рецепторов изнутри клетки

3.5.1 Блокада открытых каналов АМРА рецепторов, вызываемая 83 блокаторами МЭМ-1676 и ИЭМ-1925 с внутриклеточной стороны мембраны.

3.5.2 Сравнение потенциалозависимости блокады открытых 85 каналов АМРА рецепторов с вне- и внутриклеточной стороны мембраны.

3.5.3. Конкурентноподобные отношения между внутри- и внеклеточным 87 блокатором.

3.5.4 Блок закрытых каналов АМРА рецептров изнутри.

3.5.5 Общность сайта связывания для внутри- и внеклеточного 92 блокатора

3.5.6 Действие ИЭМ-1676 на открытые и закрытые каналы

Са2+-непроницаемых АМРА рецепторов изнутри клетки.

3.6 Влияние ионного состава среды на параметры блокады каналов 97 АМРА рецепторов

3.6.1. Вольтамперная характеристика каинат-вызванных токов

3.6.2 Влияние снижения внеклеточной концентрации ионов натрия 98 на равновесную блокаду каналов АМРА рецепторов

3.6.3 Влияние снижения внеклеточной концентрации натрия на 100 кинетику взаимодействия блокатора с открытыми каналами

АМРА рецепторов.

3.6.4 Влияние снижения внеклеточной концентрации натрия на 101 взаимодействие блокатора с закрытыми каналами АМРА рецепторов ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 104 ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ 112 ВЫВОДЫ 115 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЦНС - центральная нервная система

АМРА - а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол пропионовая кислота ИМЭА - ТчГ-метил-О-аспартат АТД - аминотерминальный домен

ИК50 - концентрация вещества, при которой наблюдается 50% ингибирование

1Ж<ЗХ - 6,7-динитроквиноксалин-2,3-Дион

1-У - зависимость тока от напряжения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы блокады каналов глутаматных ионотропных рецепторов AMPA и NMDA типов органическими катионами»

Глутамат является основным возбуждающим медиатором в центральной нервной системе позвоночных (Collingridge & Singer, 1990; Nakanishi, 1992). После высвобождения из пресинаптических терминалей глутамат активирует два негомологичных класса рецепторов: ионотропные (лигапд-управляемые ионные каналы) и метаботропные (рецепторы, связанные с G-белками) глутаматные рецепторы. Как правило, метаботропные рецепторы глутамата выполняют модулирующую функцию, в то время как ионотропные глутаматные рецепторы опосредуют быстрое проведение сигналов.

Ионотропные рецепторы глутамата разделяют на три типа: NMDA, АМРА и каинатные. Такая классификация основана на избирательной чувствительности к соответствующим агонистам, однако эти типы отличаются и по многим другим фармакологическим и биохимическим свойствам (Dingledine, 1999). Так, АМРА рецепторы обладают быстрой кинетикой активации-деактивации каналов, глубокой десенситизацией и, в зависимости от субъединичного состава, либо непроницаемы для кальция, либо обладают сравнительно слабой, но функционально значимой, кальциевой проводимостью. NMDA рецепторы активируются значительно более медленно, причем для этого требуется связывание коагониста глицина, слабо десенситизируются, проницаемы для кальция и потенциалозависимо блокируются внеклеточным магнием. Последний факт позволяет рассматривать NMDA рецепторы как кодетекторы одновременной стимуляции и деполяризации нейрона. При потенциале покоя нейрона эндогенный магний эффективно блокирует каналы NMDA рецепторов, и их активация не приводит к заметному результату. Однако блокада магнием сильно зависит от мембранного потенциала. При деполяризации мембраны сродство магния к NMDA каналам падает, что приводит к входу кальция в клетку, который запускает каскад внутриклеточных процессов, в том числе изменение экспрессии рецепторов АМРА типа (Malenka & Nicoll, 1999; Malinow & Malenka, 2002; Song and Huganir, 2002; Bredt & Nicol, 2003; Derkach et al., 2007). Такой процесс лежит в основе так называемой NMDA-зависимой синаптической пластичности.

Изменение экспрессии ионотропных рецепторов глутамата может быть вызвано не только NMDA-зависимым способом, но и посредством других факторов (Citri & Malenka, 2008), и является одним из механизмов, регулирующих эффективность синаптической передачи, что лежит в основе процессов памяти и обучения, развития и поддержания межклеточных контактов и восприятия боли (Bliss & Collingridge, 1993; Woolf & Salter, 2000). Нарушение нормальной экспрессии глутаматных ионотропных рецепторов наблюдается при различных патологиях нервной системы: АМРА рецепторов - при 6 умственной отсталости, вызванной синдромом ломкой Х-хромосомы, каинатных рецепторов - при болезни Хантингтона. Изменение субъединичного состава АМРА рецепторов, вызванное ишемией приводит к увеличению входа кальция в клетку и ее последующей гибели (Doble, 1999; Lee et al., 1999; Bowie, 2008). Некоторые заболевания сопровождаются повышенным выбросом глутамата в тканевую жидкость, поэтому вещества, способные блокировать глутаматные рецепторы, рассматриваются как нейропротекторные агенты. Так, например, блокатор каналов NMDA рецепторов -мемантин - активно используется в клинической практике при лечении болезни Альцгеймера (Lipton, 2004).

Глутаматные рецепторы разных типов по-разному распределены в ЦНС. Более того, даже отдельный нейрон, получающий афферентные входы из различных источников, может иметь в этих синапсах глутаматные рецепторы с различным набором субъединиц (Toth & McBain, 1998). Глутаматные ионотропные рецепторы экспрессируются и некоторыми клетками, расположенными вне ЦНС: клетками островков Лангерганса поджелудочной железы, остеобластами и остеокластами костей, некоторыми клетками кишечника и желудка (Moriyama & Yamamoto, 2004).

Вовлеченность глутаматных рецепторов в такое разнообразие физиологически значимых процессов обуславливает актуальность изучения их структуры и способов модуляции. Одним из способов ингибирования является блокада каналов. Учитывая, что каналоблокаторами могут выступать соединения со сравнительно простой и, следовательно, предсказуемой структурой, данные о механизме их действия используются и для изучения структурных детерминант самих каналов (Sobolevsky et al., 1999; Bolshakov et al., 2000; Bolshakov et al, 2003; Tikhonov, 2007).

Таким образом, исследование механизмов блокады каналов различных подтипов глутаматных рецепторов актуально как для выяснения строения и функции рецепторов, так и с точки зрения возможного применения соединений такого класса для лечения заболеваний нервной системы.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Физиология», Тихонова, Татьяна Борисовна

выводы.

1) Совокупность данных по потенцналозависимости кинетики и потенциалозависимости равновесной блокады свидетельствует о том, что производные адамантана, фенилциклогексила, дифенила способны проникать внутрь клетки через открытые каналы Са -проницаемых АМРА рецепторов, но не NMDA рецепторов.

2) Производные адамантана, фенилциклогексила, дифенила способны оставаться в каналах как Са2+-проницаемых АМРА рецепторов, так и NMDA рецепторов после закрытия. Однако после этого молекулы блокаторов способны покидать каналы АМРА, но не NMDA рецепторов. Потенциалозависимость этого процесса указывает на то, что вымывание осуществляется во внутриклеточную среду.

3) Постоянное присутствие блокатора во внеклеточной среде не препятствует вымыванию блокаторов из закрытых каналов АМРА рецепторов («эффект самоотмыва»). Это может приводить к зависимости блокады синаптических токов от частоты стимуляции in vivo.

4)Производные адамантана, фенилциклогексила, дифенила способны блокировать как открытые, так и закрытые каналы Са2+-проницаемых АМРА рецепторов изнутри клетки. Причем и вне- и внутриклеточный блокатор взаимодействуют с одним и тем же сайтом связывания в канале.

5) Токонесущие ионы натрия ослабляют блокирующее действие катионом ИЭМ-1925 за

2+ счет конкуренции за место связывания в канале Са -проницаемого АМРА рецептора.

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Прогресс в понимании молекулярной структуры глутаматных рецепторов, механизмов их активации и функционального назначения во многом зависит от использования избирательно действующих фармакологических инструментов. Среди них важное место занимают вещества, способные блокировать каналы этих рецепторов. Побудительные причины поиска и синтеза блокаторов каналов ионотропных рецепторов объясняются стремлением применить их для исследования строения и функции рецепторов и естественным желанием создать новый класс веществ для лечения заболеваний нервной системы.

Известными каналоблокаторами NMDA и АМРА рецепторов являются органические катионы, производные адамантана, фенилциклогексила и др. (Magazanik et al., 1997; Магазаник и др., 2000). Структурные детерминанты блокады соединениями этого класса каналов NMDA и АМРА рецепторов были подробно изучены в экспериментах по определению уровня равновесной блокады (Магазаник и др., 2000; Bolshakov et al., 2000; Магазаник и др., 2001). Предположительно, такие блокаторы связываются в области селективного фильтра, но организация сайта связывания различна в каналах АМРА и NMDA рецепторов. На основании экспериментальных данных были предложены молекулярные модели участков связывания блокаторов в каналах NMDA и АМРА рецепторов (Tikhonov et al., 1999; Tikhonov et al., 2002).

Однако взаимодействие блокатора с каналом характеризуется не только величиной блокирующей активности, но и рядом важных особенностей. К ним относятся зависимость равновесной блокады pi кинетики блокирующего действия от мембранного потенциала, способность молекулы блокатора оставаться в канале после его закрытия (эффект «ловушки») и пр. Указанные особенности могут являться важными характеристиками блокаторов как лекарственных препаратов (Parsons et al., 1999; Rogawsky, 2000), и позволяют получать дополнительную информацию о строении каналов.

Исследованию механизмов действия органических катионов на каналы NMDA рецепторов посвящено сравнительно большое число работ (Antonov et al., 1998; Sobolevsky et al., 1998; Sobolevsky, 1999; Bolshakov et al., 2003). Напротив, сведения об особенностях механизмов блокады каналов АМРА рецепторов немногочисленны. Количественные оценки, характеризующие эффект «ловушки» блокаторов в каналах АМРА рецепторов отсутствовали. Тем более не существовало подробного сравнения особенностей блокады каналов NMDA и АМРА рецепторов.

Задавшись целью восполнить эти пробелы, мы провели сравнение механизмов блокады АМРА и NMDA рецепторов на примере дикатионного производного фенилциклогексила ИЭМ-1925 и подробно проанализировали механизм действия дикатионных блокаторов на каналы АМРА рецепторов.

Полученные результаты позволяют предположить, что механизмы взаимодействия блокаторов с каналами NMDA и АМРА рецепторов, так же как и участки их связывания, определяющие активность, различны. Так, в каналах NMDA рецепторов предполагается существование двух сайтов связывания для органических блокаторов (Antonov et al., 1998; Sobolevsky et al., 1998; Sobolevsky, 1999; Bolshakov et al., 2003). В случае ИЭМ-1925 такое предположение было основано на потенциалозависимости выраженности эффекта «ловушки» и характера кинетики отмыва (Bolshakov, 2003). Для АМРА рецепторов такие экспериментальные эффекты не наблюдались, что, соответственно, не дает оснований предполагать существование дополнительного сайта связывания в каналах этого подтипа рецепторов для дикатионных блокаторов. Вторым существенным отличием является способность блокаторов проникать внутрь клетки как из открытых, так и закрытых каналов АМРА, но не NMDA рецепторов. Эти эффекты были проанализированы более подробно.

Ранее уже было показано, что некоторые блокаторы способны проникать внутрь клетки через открытые каналы АМРА рецепторов (Bahring et al., 1997; Bahring & Mayer, 1998; Tikhonov et al., 2000). Однако это было показано для блокаторов сравнительно маленьких размеров. В ходе настоящей работе было обнаружено, что проникновение внутрь клетки возможно и для более крупных молекул, содержащих дифенильную или фенилциклогексильную группировку, размеры которых превышают 10 A (Bolshakov et al., 2003). Это приводит к выводу о том, что эффективный диаметр каналов АМРА рецепторов превышает существующие к настоящему времени оценки в 7.5 A (Bumashev et al., 1996). В то же время полученные результаты подтверждают, что NMDA рецепторы имеют более узкий канал, чем АМРА рецепторы.

Уход блокаторов из закрытых каналов АМРА рецепторов внутрь клетки был описан впервые. При изучении блокады каналов АМРА рецепторов изнутри клетки подтвердилась и возможность обратного процесса. Ряд данных указывает на то, что внутриклеточный блокатор достигает того же сайта связывания, что и внеклеточный, как в открытых, так и в закрытых каналах АМРА рецепторов. Эти результаты свидетельствуют о том, что закрытие воротного механизма каналов АМРА рецепторов, расположенного во внешнем вестибюле, не связано с перекрыванием канала в области селективного фильтра. Такой вывод имеет непосредственное отношение к дискуссии о структуре и локализации

113 воротного механизма в каналах глутаматных рецепторов (Qian & Johnson, 2002; Kuner et al., 2003; Wollmuth & Sobolevsky, 2004).

Еще одним фактором, влияющим на блокаду каналов, является взаимодействие с проникающими ионами. Проведенное исследование показывает, что проникающие ионы внеклеточного натрия, по всей видимости, конкурируют за сайт связывания с дикатионным блокатором ИЭМ-1925 в каналах АМРА рецепторов. Такой вывод отличается от того, который был сделан при исследовании каналов NMDA рецепторов (Antonov et al., 1998). Согласно этой работе, ионы натрия внеклеточной среды связываются с поверхностным (непотенциалозависимым) сайтом, а не с тем же сайтом, что и дикатионные каналоблокаторы.

Полученные результаты не только дают информацию о структуре канала и воротного механизма, но и могут иметь важные физиологические следствия. В частности, эффект «самоотмыва» должен приводить к зависимости угнетения глутаматергической

2+ синаптической передачи, опосредуемой Ca -приницаемыми АМРА рецепторами, от частоты стимуляции. Различия в потенциалозависимости и в скоростях проникновения внутрь клетки могут определять эффекты, наблюдаемые в экспериментах на более сложных системах: в срезах мозга и в условиях целого организма.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Тихонова, Татьяна Борисовна, 2010 год

1. Василевский A.A., Козлов С.А., Гришин Е.В. Молекулярное разнообразие яда пауков// Успехи биологической химии 2009 - Т. 49 - С. 211- 274.

2. Магазаник Л.Г, Тихонов Д.Б., Большаков К.В., Гмиро В.Е., Булдакова СЛ., Самойлова М.В. Исследование строения ионных каналов рецепторов глутамата и механизмов их блокады органическими катионами // Росс. Фозиол. Журнал. 2001. Т. 87. №8. С. 1026-1039.

3. Магазаник Л.Г. Блокада ионного канала как подход к исследованию подтипов АМПА-рецепторов// Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова 1998 - Т. 84 - С. 994 -1005.

4. Магазаник Л.Г., Антонов С.М., Федорова И.М. Волкова Т.М., Гришин Е.В. Действие яда паука Argiope lobata и его низкомолекулярного компонента -аргиопина на постсинаптические мембраны. Биол. Мембраны 1986 - Т. 3 - С. 1204- 1219.

5. Рукояткина Н.И., Горбунова Л.В., Гмиро В.Е., Лукомекая Н.Я. Способность антагонистов глутаматных рецепторов ослаблять экспериментальную каталепсию у крыс// Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова 2000 - Т. 86 - С. 626-634.

6. Рукояткина Н.И., Горбунова Л.В., Гмиро В.Е., Лукомекая Н.Я. Способность новых неконкурентных блокаторов глутаматных рецепторов ослаблять двигательные нарушения у животных// Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова 2001 - Т. 87 - С. 1260 - 1267.

7. Abderhalden Е., Weil A.Z. Comparative studies оп the content of the various components of the nervous system of amino acids. Communication II: the amino acids of the gray and white metter of the brain// Physiol.Chem. 1913 - V. 83 - P. 425 - 440.

8. Adams H.J., Blair M.R.J., Takman B.H. The local anaestetic activity of tetrodotoxin alone and in combination with vasoconstrictors and local anesthetics// Anesth Analg. -1976-V. 54 N. 4 - P. 568-573.

9. Akaike N., Kawai N., Kiskin N.I., Kljuchko E.M., Krishtal O.A., Tsyndrenko A.Y. Spider toxin blocks excitatory amino acid responses in isolated hippocampal pyramidal neurons// Neurosci Lett. 1987 - V.79 - N. 3 - P. 326-330.

10. Antonov S.M., Gmiro V.E., Johnson J.W. Binding sites for permeant ions in the channel of NMD A receptors and their effects on channel block//Nat. Neurosci. 1998 - V. 1 - N. 6-P. 451-461.

11. Antonov S.M., Johnson J.W. Permeant ion regulation of N-methyl-D-aspartate receptor channel block by Mg2+// Proc. Nat.I Acad. Sci. USA. 1999 - V. 96 - P. 14571-14576.

12. Antonov S.M., Johnson J.W. Voltage-dependent interaction of open-channel blocking molecules with gating of NMD A receptors in rat cortical neurons// J. Physiol. 1996 - V. 493 -N.2-P. 425-445.

13. Antonov S.M., Johnson J.W., Lukomskaya N.Y., Potapyeva N.N., Gmiro V.E., Magazanik L.G. Novel adamantine derivatives act as blockers of open ligand-gated channels and as anticonvulsants// Mol. Pharmacol. 1995 - V.47 - N.3 - P. 558-67.

14. Araki K, Meguro H, Kushiya E, Takayama C, Inoue Y, Mishina M. Selective expression of the glutamate receptor channel delta 2 subunit in cerebellar Purkinje cells// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993 - V. 197-N.3-P. 1267- 1276.

15. Arinaminpathy Y., Sansom M.S., Biggin P.C. Molecular dynamics simulations of the ligand-binding domain of the ionotropic glutamate receptor GluR2. // Biophys J. -2002 -V. 82-N.-2-P. 676 -683.

16. Armstrong N., Mayer M., Gouaux E. Tuning activation of the AMPA-sensitive GluR2 ion channel by gcnetic adjustment of agonist-induced conformational changes// Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003 - V. 100 P. 5736 - 5741.

17. Armstrong N., Sun Y., Chen G., Gouaux E. Structure of glutamate-receptor ligand-binding core in complex with kainate// Nature 1998 - V. 395 - P. 913 - 917.

18. Armstrong N.A., Gouaux E. Mechanisms for activation and antagonism of an AMPA-sensitive glutamate receptor: crystal structure of the GluR2 ligand binding core// Neuron 2000 - V.28 - P. 165-181.

19. Ayalon G. & Stern-Bach Y. Functional assembly of AMPA and kainite receptors is mediated by several discrete protein-protein interactions//Neuron 2001 - V. 31 - N. 1 -P. 103 - 113.

20. Bahring R. & Mayer M.L. An analysis pf philantotoxin block for recombinant rat GluR6(Q) glutamate receptor channels// J. Physiol. 1998 - V. 509 - P. 635 - 650.

21. Bahring R., Bowie D., Benveniste M., Mayer M.L. Permeation and block of rat GluR6 glutamate receptor channels by internal and external polyamines// J. Physiol. 1997 - V. 502-N. 3 - P. 575-589.

22. Banke T. and Trainelis S. control of GluRl activation by cAMP-dependent protein kinase// Abstr. Soc. Neurosci. 1998 - V. 24 - P. 1272.

23. Banke T.G. & Traynelis S.F. Activation of NR1/NR2B NMDA receptors//Nat. Neurosci. -2003 -V. 6-P. 144 152.

24. Bateman A., Boden P., Del J.R., Quicke D.L.J., Usherwood P.N.R. Postsynaptic block of glutamergic synaps by low molecular weight fractions of spider venom// Brain Res. -1985 -V. 339-P. 237- 244.

25. Beck C., Wollmuth L.P., Seeburg P.H., Sakmann B., Kuner T. NMDAR channel segments forming the extracellular vestibule inferred from the accessibility of substituted cysteines //Neuron 1999 - V. 22 - P.559-570.

26. Bedoukian M., Weeks A., Partin K. Different domains of AMPA receptor direct stargazing-mediated trafficking and stargazing-mediated modulation of kinetics// J. Biol. Chem. — 2006 V. 281 - P. 23908- 23921.

27. Bennett J.A., Dingledine R. Topology profile for a glutamate receptor: three transmembrane domains and a channel-lining reentrant membrane loop// Neuron 1995 -V. 14 - N. 2 - P. 373-384.

28. Benveniste M., Clements J., Vyklicky L.J., Mayer M.L. A kinetic analysis of the modulation of N-methyl-D-aspartic acid receptors by glycine in mouse cultured hippocampal neurons// J. Physiol. 1990 - V. 428 - P. 333 - 357.

29. Berncche S & Roux B. A gate in the selectivity filter of potassium channels. // Structure -2005 -V. 13 P. 591-600.

30. Blanpied T.A., Boeckman F.A., Aizeman E., Johnson J.W. Trapping channel block of NMDA-mediated responses by amantadine and memantine// J. Neurophysiol. 1997 - V. 77 - P. 309-323.

31. Bliss T.V.P & Collingridge G.L. A synaptic model of memory: long-term potentiation in hippocampus//Nature 1993 - V. 361 - P. 31-39.

32. Bolshakov K.V., Gmiro V.E., Tikhonov D.B., Magazanik L.G. Determinants of trapping block of N-methyl-d-aspartate receptor channels// J Neurochem. 2003 - V. 87 - N. 1 - P. 56-65.

33. Bolshakov K.V. Kim K.H. Potapjeva N.N., Gmiro V.E., Tikhonov D.B., Usherwood P.N., Mellor I.R., Magazanik L.G. Design of antagonists for NMDA and AMPA receptors// Neuropharmacology 2005 - V. 49 - P. 144-155.

34. Bowie D. Ionotropic glutamate receptors & CNS disorders// CNS Neurol Disord Drug Targets 2008 - V. 7 - N. 2 - P. 129-143.

35. Bowie D., Lange G.D., Mayer M.L. Activity-dependent modulation of glutamate receptors by polyamines// J Neurosci. 1998 - V. 18 - N. 20 - P. 8175-8185.

36. Bowie D., Mayer M.L. Inward rectification of both AMPA and kainite subtype glutamate receptors generated by polyamine-mediated ion channel block// Neuron 1995 - V. 15 -N. 2 - P. 453-462.

37. Bredt D.S. & Nicol R.A. AMPA receptor trafficking at cxcitatory synapses// Neuron -2003 -V.40-N.2-P. 361 -379.

38. Buldakova S.L., Vorobjev V.S., Sharonova I.N., Samoilova M.V., Magazanik L.G. Characterization of AMPA receptor populations in rat brain cells by use of subunit-specific open channel blocking drug, IEM-1460// Brain Research 1999 - V. 846 - P.5258.

39. Burnashev N., Sakmann B., Seeburg P.H. Divalent ion permeability of AMPA receptor channels is dominatedby the edited form of single subunit// Neuron 1992 - V. 8 - P. 775- 785.

40. Burnashev N., Villarroel A., Sackmann B. Dimensions and ion selectivity of recombinant AMPA and kainate receptor channels and their dependence on Q/R site residues// J Physiol. 1996 - V. 496 - N. 1 - P. 165-173.

41. Burnashev N., Zhou Z., Neher E., Sackmann B. Fractional calcium currents throught recombinant GluR channels of the AMPA, NMD A, and kainite types// J. Physiol. (Lond.)- 1995 -V. 485 -P. 403 -418.

42. Casado M., Lopez-Guajardo A., Mellstom B., Naranjo J.R., Lerma J. Functional N-methyl-D-aspartate receptors in clonal rat phaeochromocytoma cells// J. Physiol 1996 -V. 490-P. 391 -404.

43. Cecchi X., Wolff D., Alvarez O., Latorre R. Mechanisms of Cs+ blockade in Ca2+-activated K+ channel from smooth muscle// Biophys. J. 1987 - V. 52 - P. 707 - 716.

44. Chen G. Q. & Gouaux E. Overexpression of a glutamate receptor (GluR2) ligand binding domain in Escherichia coli: application of a novel protein folding screen// Proc.Natl. Acad. Sci. USA 1997-V. 94-N. 25 - P. 13431 - 13436.

45. Chen G.Q., Cui C., Mayer M.L., Gouaux E. Functional characterization of a potassium-selective procariotic glutamate receptor//Nature 1999 - V. 402 - N. 6763 - P. 817-821.

46. Chiu J., DeSalle R., Lam H. M., Mcisel L. Coruzzi G. Molecular evolution of glutamate receptors: a primitive signaling mechanism that existed before plants and animals diverged// Mol. Biol. Evol. 1999 - V. 16 - P. 826 - 838.

47. Citri A. & Malenka R.C. Synaptic plasticity: multiple forms, functions, and mechanisms// Neuropharmacology 2008 - V. 33 - N. 1 - P. 254 - 263.

48. Collingridge G.L., Singer W. Excitatory amino acids receptors and synaptic plasticity// Trends Pharmacol. Sci. 1990. V. 11. P. 290-296.

49. Collingridge G.L. & Lester R.A. Excitatory amino acid receptors in the vertebrate central nervous system// Pharmacol. Rev. 1989 - V. 41 - N. 2 - P. 143 - 210.

50. Cotman C.W., Monaghan D.T., Ganong A.H. Excitory amino acid neurotransmission: NMDA receptors and Hebb-type synaptic plasticity// Annu Rev Neurosci 1988 - V. 11 -P. 61 -80.

51. Curtis D.R., Phillis J. W., Watkins J.C. The chemical excitation of spinal neurons by certain acidic amino acids// J. Physiol. 1960 - V. 150 - P. 656-682.

52. Curtis D.R., Phillis J.W., Watkins J.C. Chemical excitation of spinal neurons// Nature -1959-V. 183 -N. 4661 P. 611-612.

53. Davies J. & Watkins J.C. Effect of magnesium ions on the responses of spinal neurons to excitatory amino acids and acetylcholine// Brain Res. 1977 - V. 130 - N. 2 - P. 364 -368.

54. Derkach V.A., Oh M.C., Guire E.S., Soderling T.R. Regulatory mechanisms of AMPA receptors in synaptic plasticity//Nat. Rev. Neurosci. 2007 - V.8-N.2-P. 101-113.

55. Dingledine R., Borges K., Bowie D., Traynelis S. The Glutamate Rcceptor Ion Channels// Pharmacological reviews 1999 - V. 51 - P. 7-62.

56. Dingledine R., Hume R.I., Heinemann S.F. Structural determinants of barium permeation and rectufucation in non-NMDA glutamate receptor channels// J. Neurosci. 1992 - V. 12-P. 4080-4087.

57. Doble A. The role of excitotoxicity in neurodegenerative disease: implications for therapy// Pharmacol. Ther. 1999 - V. 81 - N. 3 - P. 163 - 221.

58. Donewan S.D., Rogawski M.A. Intracellular polyamines mediate inward rectification of Ca(2+)-permeable alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptors// Proc. Nat.I Acad. Sci. USA. 1995 - V. 92 - N. 20 - P. 9298-9302.

59. Doyle D.A., Morais Cabral J., Pfuetzner R.A., Kuo A., Gulbis J.M., Cohen S.L., Chait B.T., MacKinnon R. The structure of the potassium channel: molecular basis of K+ conduction and selectivity// Science 1998 - V. 280 - P. 69 - 77.

60. Dravid S.M., Prakash A., Traynelis F. Activation of recombinant NR1/NR2C NMDA receptors// J. Physiol. 2008 - V. 586 - P. 4425 - 4439.

61. Ehlers M. D., Zhang S., Bernhadt J.P., Huganir R.L. Inactivation of NMDA receptors by direct interaction of calmodulin with the NR1 subunit// Cell 1996 - V. 84 - N. 5 - P. 745 - 755.

62. Erreger K., Dravid S.M., Banke T.G., Wyllie D.J. Traynelis S.F. Subunit specific gating controls rat NR1/NR2A and NR1/NR2B NMDA channel kinetics and synaptic signaling profiles// J. Physiol. 2005 - V. 563 - P. 345 - 358.

63. Evans R.H., Francis A.A., Watkins J.C. Selective antagonism by Mg2+ of amino acid-induced depolarization of spinal neurons// Experientia. 1977 - V. 33 - N. 4 - P. 489 -491.

64. Fagg G.E., Foster A.C. Amino acid neurotransmitters and their pathways in mammalian central nervous system//Neurosci. 1983 - V. 9 - N. 4 - P. 701 -719.

65. Farrant M., Feldmeyer D., Takahashi T., Cull-Candy S.G. NMDA-receptor channel diversity in the developing brain// Nature 1994 - V. 368 - P. 335 - 339.

66. Fayyazuddin A., Villarocl A., Le Goff A., Lerma J., Neyton J. Four residues of the extracellular N-terminal domain of the NR2A subunit control high-affinity Zn2+ binding to NMDA receptors// Neuron 2000 - V. 25 - N. 3 - P. 683-694.

67. Ferrer-Montiel A.V., Merino J.M., Planells-Cases R., Sun W., Montal M. Structural determinants of the blocker binding site in glutamate and NMDA receptor channels// Neuropharmocology 1998 - V. 37. - P. 139-147.

68. Foster A.C., Fagg G.E. Acidic amino acid binding sites in mammalian neuronal membranes: their characteristics and relationship to synaptic receptors. //Brain Res. -1984-V. 319-N. 2 P. 103 -164.

69. Furukawa H., Singh S.K., Mancusso R., Gouaux E. Subunit arrangement and function in NMDA receptors// Nature 2005 - V. 438 - N. 7065 - P. 589 - 620.

70. Furukawa, H., Gouaux, E. Mcchanisms of activation, inhibition and specificity: crystal structures of the NMDA receptor NR1 ligand-binding core// EMBO J.- 2003 V. 22 - P.124873.2885.

71. Gibb A,J. & Colquhoun D. Glutamate activation of a single NMDA receptor-channel produces a cluster of channel openings// Proc. Biol. Sci. 1991 - V. 243 - P. 108 - 112.

72. Hammond C. Cellular and molecular neurobiology// New York Academic Press 1996 -P. 1 -453.

73. Hayashi. T. Effects of sodium glutamate on the nervous system// Keio J. Med. 1954 - V. 3 - P. 192-193.

74. Hille B. Ion channels of excitable membranes// Sinauer associated inc., Sanderland -1992-P. 1-232.

75. Hollmann M., Hartley M., Heinemann S. Ca2+ permeability of KA/AMPA gated glutamate receptor channels depends on subunit composition. // Science - 1991 - V. 252 -P.851-853.

76. Hollmann M., Heinemann S. Cloned glutamate receptors// Annu. Rev. Neurosci. 1994 -V. 17-P. 31-108.

77. Ito M. Long-term depression.//Annu. Rev. Neurosci. 1989 - V. 12 - P. 85 -102.

78. Jatzke C., Hernandez M., Wollmuth L.P. Extracellular vestibule determinants of Ca2+ influx in Ca2+-permeable AMP A receptor channels// J. Physiol. 2003 - V. 549 - P. 439 -452.

79. Jayaraman V. Channel-opening mechanism of kainite-activated glutamate receptor: kinetic investigations using a laser-pulse photolysis technique// Biochemistry 1998 - V. 37-P. 16735 - 16740.

80. Jiang Y., Lee A., Chen J., Ruta V., Cadene M., Chait B.T., MacKinnon R. X-ray structure of a voltage-dependent K+ channel.//Nature 2003 - V. 423 - P. 33-41.

81. Jiang Y. Lee A. Chen J., Cadene M., Chait B.T., MacKinnon R. The open pore conformation of potassium channels//Nature 2002 - V. 417 - N. 6888 - P. 523-526.

82. Jin R., Banke T.G., Mayer M.L., Traynelis S.F., Gouaux E. Structural Basis for partial agonist action at ionotropic glutamate receptors// Nat. Neurosci. 2003 - V. 6 - P. 803 -810.

83. Jonas P. & Burnashev N. Molucular mechanisms controlling calcium entry through AMPA-type glutamate receptor channels// Neuron 1995 - V. 15 - P. 987 - 990.

84. Jones K.S., VanDongen H.M., VanDongen A.M. The NMDA receptor M3 segment is a conserved transduction element coupling ligand binding to channel opening.// J. Neurosci. 2002 - V. 22 - P. 2044-2053.

85. Kamboj S.K., Swanson G.T., Cull-Candy S.G. Intracellular spermine confers rectification on rat calcium-permeable AMPA and kainate receptors// J. Physiol. 1995 - V. 486 - N.2 - P. 297-303.

86. Kennedy M.B. Signal-processing machinas at the postsynaptic density// Science 2000 -V. 290 - P. 750 - 754.

87. Kohda K., Wang Y., Yuzaki M. Mutation of a glutamate receptor motif reveals its role in gating and delta2 receptor channel properties. //Nat. Neurosci. 2000 - V. 3 - P. 315-322.

88. Koike M., Tsukada S., Tsuzuki K., Kijima H., Ozawa S.Regulation of kinetic properties of GluR2 AMPA receptor by alternative splicing// J. Neurochem 2000 - V. 24 - P. 11416-11420.

89. Krnjevic K. Chemical nature of synaptic transmission in vertebrates// Phys. Rev. 1974 -V. 54-P. 418 - 540.

90. Krnjevic K.& Phillis J.W. Action of certan amines on cerebral cortical neurons. // Br. J. Pharmacol. Chemother. 1963 - V. 20 - P. 471 - 490.

91. Krnjevic K.& Phillis J.W. Iontophoretic studies in mammalian cerebral cortex// J. Physiol. -1963 V. 165 - P. 274 --304.

92. Krupp J. J., Vissel B., Heinemann S. F., Westbrook G.L. N-terminal domain in the NR2 subunit control desensitization of NMD A receptors// Neuron 1998 - V. 20 - P. 317 -327.

93. Kuner T., Seeburg P.H., Guy H.R. A common architecture for K+ channels and ionotropic glutamate receptors? // Trends Neurosci. 2003 -V. 26 - P. 27-32.

94. Kuner T., Beck C., Sackmann B., Seeburg P.H. Channel-lining residues of the AMPA receptor M2 segment: structural environment of the Q/R site and identification of the selectivity filter// J.Neurosci. 2001 - V. 21 - N. 12 - P. 4162-4172.

95. Kuner T., Schoepfer R. Multiple structural elements determine subunit specificity of Mg2+ block in NMDA receptor channels// J. Neurosci. 1996 - V. 16 - N. 11 - P. 35493558.

96. Kuusinen A., Abele R., Madden D.R., Keinanen K. J. Oligomerization and ligand-binding properties of the ectodomain of the alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptor subunit GliRD// Biol. Chem. 1999 - V. 274 - P. 28937 - 28943.

97. Lee J.M. et al., (1999) The changing landscape of ischaemic brain injury mechanisms. Nature 399 (Suppl.) A7-A14.

98. Lenaeus M.J., Vamvouka M., Focia P.J., Gross A. Structural basis of TEA blockade in a model potassium channel. //Nat. Struct. Biol. 2005 - V. 12 - P. 454-459.

99. Leuschner W.D., Hoch W. Subtype-specific assembly of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptor subunits is mediated by their n-terminal domains// J. Biol. Chem. 1999 - V. 274 - N. 24 - P. 16907-16916.

100. Lingle C. Blockade of cholinergic channels by chlorisondamine on a crustacean muscle. //J. Physiol. 1983 - V. 339 - P. 395-417.

101. Lipton S.A. Prospects for clinically tolerated NMDA antagonists: open-channel blockers and alternative redox states of nitric oxide// Trends. Neurosci. 1993 - V. 16 - P. 527 -532.

102. Lomeli H„ Sprengel R., Laurie D.J., Khr G., Herb A., Seeburg P.H., Wisden W. The rat delta-1 and delta-2 subunits extend the excitatory amino acid receptor family// FEBS Lett.- 1993 -V. 315 -N. 3 P. 318 -322.

103. Luque I. & Freire E. Structural stability of binding sites: consequences for binding affinity and allosteric effects// Proteins, Suppl. 2000 - P. 63 -71.

104. Magazanik L.G., Buldakova S.L., Samoilova M.V., Gmiro V.E., Mellor I.R., Usherwood P.N. Block of open channels of recombinant AMPA receptors and native AMPA/kainate receptors by adamantane derivatives// J Physiol. 1997 - V. 505 - N. 3 - P. 655-663.

105. Malenka R.C. & Nicoll R.A. Long-term potentiation a decade of progress?// Science -1999 -V. 285-N. 5435 - P. 1870 - 1874.

106. Malinow R., Malenka R.C. AMPA receptor trafficking and synaptic plasticity// Annu Rev Neurosci. 2002 - V. 25 - P. 103-126.

107. Mansour M., Nagarajan N., Nehring R.B., Clements J.D., Rosenmund C. Heteromeric AMPA receptors assemble with a preferred subunit stoichiometry and spatial arrangement// Neuron 2001 - V. 32 - N. 5 - P. 841 - 853.129

108. Margot K.C. Single channel characterization of a human GluR3-type glutamate receptor channel. MS dissertation, Cornell University Publication 1998.

109. Matsuda S, Yuzaki M. Eur. Mutation in hotfoot-4J mice results in retention of delta2 glutamate receptors in ER.// J. Neurosci. 2002 - V. 16 - N. 8 - P. 1507 - 16.

110. Mayer M.L. & Westbrook G.L. The physiology of excitatory amino acids in the vertebrate central nervous system// Prog Neurobiol. 1987 - V. 28 - N. 3 - P. 197 - 276.

111. Mayer M.L. Crystal structures of GluR5 and GluR6 ligand binding cores: molecular mechanism underlying kainite receptor selectivity// Neuron 2005 - V. 45 - P. 539 - 552.

112. Mayer M.L., Ghosal A., Dolman N.P., Jane D.E. Crystal structutes of the kainite receptor GluR5 ligand binding core dimcr with novel GluR5-selective antagonists// J. Neurosci. -2006-V. 26-P. 2852 -2861.

113. Mayer M.L., Olson R., Gouaux E. Mechanisms for ligand binding to GluRO ion channels: crystal structure of the glutamate and serine complexes and a closed apo state// J. Mol. Biol 2001 - V.311 - P. 815 - 836.

114. McFeeters R.L. & Oswald R.E. Emerging structural explanations of ionotropic glutamate receptor function// FASEB 2004 - V. 18 - N. 3 - P. 428 - 438.

115. McFeeters, R. L., Oswald, R. E. Structural mobility of the extracellular ligand-binding core of an ionotropic glutamate receptor. Analysis of NMR relaxation dynamics// Biochemistry 2002 - V. 41 - P. 10472-10481.

116. Mellor I.R., Usherwood P.N.R. Targeting ionotropic receptors with polyamine-containing toxins// Toxicon 2004 - V. 43 - N. 5 - P. 493-508.

117. Moriyama Y. & Yamamoto A. Glutamatergic chemical transmission: look! Here, there, and anywhere// J. Biochem. 2004 - V. 53 - N. 7 - P. 1743 - 1753.

118. Mosbacher J., Schoepfer, R., Monyer H., Burnashev N., Seeburg P.H., Ruppersberg J.P. A molecular determinant for submillisecond desensitization in glutamate receptors// Science 1994 - V. 266 - P. 1059-1062.

119. Nakagawa T., Cheng Y., Rannn E., Sheng M., Walz T. Structure and different conformational states of native AMPA receptor complexes// Nature 2005 - V. 433 - P. 545 -549.

120. Nakanishi N., Shneider N.A., Axel R. A family of glutamate receptor genes: evidence for the formation of heteromultimeric receptors with distinct channel properties// Neuron -1990-V. 5 -N. 5 P. 569-581.

121. Nakanishi S, Masu M. Molecular diversity and functions of glutamate receptors.// Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 1994 - V. 23 - P. 319 -348.

122. Nakanishi S. Molecular diversity of glutamate receptors and implications for brain function// Science 1992 - V. 258 - N. 5082 - P. 597-603.

123. Nanao M.H., Green T., Stern-Bach Y., Heinemann S.F., Choe S. Structure of the kainite receptor subunit GluR6 agonist-binding domain complex with domoic acid// Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005 - V. 102 - N. 5 - P. 1708 - 1713.

124. Naur P., Vestergaard B., Skov L.K., Egebjerg J., Gajhede M., Kastrup J.S. Crystal structure of the kainite receptor GluR5 ligand-binding core in complex with (S)-glutamate// FEBS Lett. 2005 - V. 579 - N. 5 - P. 1154 - 1160.

125. Neyton J. & Miller C. Discrete Ba2+ block as a probe of ion occupancy and pore structure in the high-conductance Ca2+-activated K+ channel//JJen. Physiol. 1988 -V.92 - P. 569 - 586.

126. Nicol R.A., Kauer J.A., Malenka R.C. The current excitement in long-term potentiation// Neuron 1988 -V. 1 - N. 2 - P. 97 - 103.

127. Nishi M., Hinds H., Lu H.P., Kawata M., Hayashi Y. Motoneuron-specific expression of NR3B, a novel NMDA-type glutamate receptor subunit that works in dominant-negative manner//J. Neurosci. 2001 - V. 21 - N. 23 - RC185.

128. Nowak L., Bregestovski P., Ascher P., Herbet A., Prochiantz A. Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central neurons//Nature 1984 - V. 307 - N. 5950 - P. 462-465.

129. O'Brien R. J., Xu D., Petralia R.S., Steward O., Huganir R.L., Worley P. Synaptic clustering of AMPA receptors by extracellular immediate-early gene product Narp// Neuron 1999 - V. 23 - P. 309 - 323.

130. Oswald R.E., Ahmed A., Fenwick M.K., Loh A.P. Structure of glutamate receptors// Curr. Drug. Targets 2007 - V. 8 - P. 573 0 582.

131. Panchenko V.A., Glasser C.R., Mayer M.L. Structural similarities between glutamate receptor channels and K(+) channels examined by scanning mutagenesis.// J. Gen. Physiol. 2001 - V. 117 - P. 345-360.

132. Parsons C.G., Danysz W., Quack G. Glutamate in CNS disorders as target for drug development: an update// Drug News Perspect. 1998 - V. 11 - N. 9 - P. 523 - 569.

133. Parsons C.G., Danysz W., Quack G. Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist a review of preclinical data// Neuropharmacol. - 1999 - V. 38 - P. 735 - 767.

134. Passafaro M., Nakagawa T., Sala C., Sheng M. Induction of dendritic spines by an extracellular domain of AMP A receptor subunit GluR2// Nature 2003 - V. 424 - P. 677 - 681.

135. Pei W., Huang Z., Congzhou W., Han Y., Park J.S., Nui L. Flip and flop: a molecular determinant for AMPA receptor channel opening// Biochemistry 2009 - V. 48 - P. 3767 - 3777.

136. Pei W., Ritz M., McCarthy M., Huang Z., Niu L. Receptor occupancy and channel-opening kinetics: a study of GluRl L497Y AMPA receptor // J.Biol.Chem. -2007 V. 282-P. 22731-22736.

137. Qian A & Johnson JW. Channel gating of NMDA receptors. // Physiol Behav. 2002 - V. 77 - P. 577-582.

138. Qian A. & Johnson J.W. Permeant ion effects on external Mg(2+) block of NR1/2D receptors// J. Neurosci. 2006 - V. 26 - N. 42 - P. 10899 - 10910.

139. Ramanoudjame G., Du M., Mankiewicz K.A., Jayaraman V. Allosteric mechanism in AMPA receptors: a FRET-based investigation of conformational changes// Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006 - V. 103 -N. 27 - P. 10473 - 10478.

140. Ren H., House Y., Karp B.J., Lipsky R.H., Peoples R.W. A site in the fourth membrane-associated domain of the N-methyl-D-aspartate receptor regulates desensitization and ion channel gating// J. Biol. Chem 2003 - V. 278 - P. 276 - 283.

141. Ritthausen H.J. Prakt. Chem. 1866 - V. 99 - P. 454 - 462.

142. Robert A., Armstrong N., Goiaux J.E., Howe J.R. AMPA receptor binding cleft mutations that alter affinity, efficacy, and recovery from desensitization// J. Neurosci. -2005 V. 25 - N. 15 - P. 3752 - 3762.

143. Rogawski M. Therapeutic potential of excitatory amino acid antagonists: channel blockers and 2,3-benzodiazepines// Trends Pharmacol. Sci. 1993 - V. 14 - P. 325 - 331.

144. Rogawski M.A. Low affinity channel blocking (uncompetitive) NMDA receptor antagonists as therapeutic agents—toward an understanding of their favorable tolerability// Amino Acids. 2000 - V. 19 - P. 133 -49.

145. Rosenmund C., Stern-Bach Y. and Stevens C.F. The tetrameric structure of a glutamate receptor channel// Science 1998 - V. 280 - P. 1596-1599.

146. Rozov A., Zelberter Y., Wollmuth L.P., Burnashev N. Facilitation of currents through rat Ca(2+)-permeable AMPA receptor channels by activity-dependent relief from polyamine block// J. Physiol. 1998 - V. 511 - P. 361 - 377.

147. Sager C., Tapken D., Kott S., Hollmann M. Functional modulation of AMPA receptors by transmembrane AMPA receptor regulatory proteins// Neuroscience 2009 - V. 158 -P. 45-54.

148. Schneggenburger R. Altered voltage dependence of fractional Ca2+ current in N-methyl-D-aspartate channel pore mutants with a decreased Ca2+ permeability// Biophys. J. -1998 -V. 74-P. 1790 1794.

149. Schneggenburger R. Simultaneous measurement of Ca2+ influx and reversal potentials in recombinant N-methyl-D-aspartate receptor channels// Biophys. J. 1996 - V. 70 - P. 2165 -2174.

150. Schorge S. & Colquhoun D. Studies of NMDA receptor function and stoichiometry with truncated and tandem subunits// J. Neurosci. 2003 - V. 23 - N. 4 - P. 1151 - 1158.

151. Seeburg P.H. The molecular biology of mammalian glutamate receptor channels//Trends Neurosci.- 1993 V. 16 - N. 9 - P. 359 - 365.

152. Sharma G. & Stevens C.F. Interactions between two divalent ion binding sites in N-methyl-D-aspartate receptor channels// Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996 - V. 93 - P. 14170 - 14175.

153. Sheng M. & Kim M.J. Postsynaptic signaling and plasticity mechanisms// Science 2002 - V. 298 - P. 776 - 780.

154. Sheng M. & Pak D.T. Ligand-gated ion channcl interactions with cytoskeletal and signaling proteins// Annu. Rev. Physiol. 2000 - V. 62 - P. 755 - 778.

155. Sobolevsky A., Koshelev S. Two blocking sites of amino-adamantane derivatives in open N-methyl-D-aspartate channels// Biophys J. 1998 - V. 74 -N. 3 - P. 1305-1319.

156. Sobolevsky A.I., Beck C., Wollmuth L.P. Molecular rearrangements of the extracellular vestibule in NMDAR channels during gating//Neuron 2002 - V.33 - P. 75 - 85.

157. Sobolevsky A.I. Two-komponent blocking kinetics of open NMDA channels by organic cations// Biochim Biophys Acta. 1999 - V. 1416 - N. 1-2 - P. 69-91.

158. Sobolevsky A.I., Koshelev S.G., Khodorov B.I. Interaction of memantine and amantadine with agonist-unbound NMDA-receptor channels in acutely isolated rat hippocampal neurons// J. Physiol. 1998 - V. 512 - N. 1 - P. 47-60.

159. Sobolevsky A.I., Koshelev S.G., Khodorov B.I. Probing of NMDA channels with fast blockers//J Neurosci. 1999-V. 19-N. 24-P. 10611-10626.

160. Sobolevsky A.I., Posconi M.P., Gouaux E. X-ray structure, symmetry and mechanism of an AMPA-subtype glutamate receptor// Nature 2009 - V. 462 - P. 745 - 756.

161. Sobolevsky A.I. Yelshansky M.V., Wollmuth L.P. Different gating mechanisms in glutamate receptor and K+ channels.// J. Neurosci -2003 V. 23 - P. 7559-7568.

162. Song I. & Huganir R.L. Regulation of AMPA receptors during synaptic plasticity// Trends Neurosci. 2002 - V. 25 - N. 11 - P. 578 -588.

163. Stern P., Behe P., Schoepfer R., Colquhoun D. Single-channel conductance of NMDA receptors expressed from cloned cDNAs: comparison with native receptors// Proc. R. Soc. Lond. 1992 - V. 250 - P. 271 - 277.

164. Sun Y., Olson R., Horning M., Armstrong N., Mayer M., Gouaux E. Mechanism of glutamate receptor desensitization// Nature 2002 - V. 417 - P. 245 - 253.

165. Sun Y., Rose J., Wang B.C., Hsiao C.D. The structure of glutamine-binding protein complexed with glutamine at 1.94 A resolution: comparison with other amino acid binding proteins// J. Mol. Biol. 1998 - V. 278 - P. 219 - 229.

166. Sutcliffe M.J., Smeeton A.H., Wo Z.G., Oswald R.E. Molecular modeling of ligand-gated ion channels// Method. Enzymol. 1998 - V. 293 - P. 589 - 620.

167. Swanson G.T., Feldmeyer D., Kaneda M., Cull-Candy S.G. Effect of RNA editing and subunit co-assembly single channels properties of recombinant kainite receptors// J. Physiol. 1996 - V. 492 - P. 129 - 142.

168. Swanson G.T., Kamboj S.K., Cull-Candy S.G. Single-channel properties of recombinant AMPA receptors depend on RNA editing, splice variation, and subunit composition. // J. Neurosci. 1997 - V. 17 - N. 1 - P. 58-69.

169. Takemoto T., Koike K., Nakajima T., Arihara S. Studies on the constituents of Quisqualis fructus. III. synthesis of quisqualic acid and the related compounds //Yakugaku Zasshi. 1975 - V. 95 - N. 4 - P. 448 - 452.

170. Tikhonov D.B. Ion channels of glutamate receptors: structural modeling. // Mol. Membr. Biol. 2007 - V. 24 - P.135-147.

171. Tikhonov D.B., Samoilova M.V., Buldakova S.L., Gmiro V.E., Magazanik L.G. Voltage-dependent block of native AMPA receptor channels by dicationic compounds// Br. J. Pharmacol. 2000 - V. 129 - N. 2 - P. 265-274.

172. Tikhonov D.B., Zhorov B.S., Magazanik L.G. Intersegment hydrogen bonds as possible structural determinants of the N/Q/R site in glutamate receptors// Biophys J. 1999 - V. 77 - N. 4 - P. 1914-1926.

173. Toth K. & McBain CJ. Afferent-specific innervations of two distinct AMPA receptor subtypes on single hippocampal interneurons// J. Physiol. 1998 - V. 1 - N. 7 - P. 1-2.

174. Traynelis S.F. & Cull-Candy S.G. Pharmacological properties and H+ sensitivity of excitatory amino acid receptor channels in rat cerebellar granule neurons// J. Physiol. -1991 -V. 433 -P. 727 763.

175. Traynelis S.F. & Wahl P. Control of rat GluR6 glutamate receptor open probability by protein kinase A and calcineurin// J. Physiol. (Lond) 1997 - V. 503 - P. 513 - 531.

176. Ueno Y., Nama H., Ueganagi J., Morimoto H., Nakamori R., Matsuoka T.// J. Pharmac. Soc. Japan. 1955 - V. 75 - P. 807.

177. Villarroel A., Burnashev N., Sakmann B. 1995. Dimensions of the narrow portion of a recombinant NMD A receptor channel.// Biophys. J. 1995 - V. 68 - P. 866-875.

178. Vorobjev V.S. Vibrodissociation of sliced mammalian nervous tissue. // J. Neurosci. Meth. 1991 - V. 68 - P. 303-307.

179. Vorobjev V.S., Sharonova I.N. Tetrahydroaminoacridine blocks and prolongs NMDA receptor mediated responses in a voltage dependent manner// J. Pharmacol. 1994 - V. 253 - P. 1-8.

180. Vorobjev V.S., Sharonova I.N., Haas H. L. A simple perfusion system for patch-clamp studies//J. Neurisci. Methods 1996 - P.303 - 307.

181. Washburn M.S. & Dingledine R. Block of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors by polyamines and polyamine toxins// J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996 - V. 278 - N. 2 - P. 669-678.

182. Watanabe J., Beck C., Kuner T., Premkumar L., Wollmuth L.P. DRPEER: A motif in the extracellular vestibule conferring high Ca2+ flux rates in NMDA receptor channels// J. Neurosci. 2002 - V. 22 - P. 10209 - 10216.

183. Watkins J.C. & Evans R.H. Excitatory amino acid transmitters//Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1981 - V.21 - P. 165 - 204.

184. Watkins J.C. The synthesis of some acidic amino acids possessing neuropharmacological activity// J. Med. Pharm. Chem. 1962 - V. 91 - P. 1187 - 99.

185. Weston M.C., Gertler C., Mayer M.L., Rosenmund C. Interdomain interactions in AMPA and kainite receptors regulate affinity for glutamate// J. Neurosci. 2006 - V. 26 - N. 29 -P. 7650 - 7658.

186. Wo Z.G. & Oswald R.E. Transmembrane topology of two kainate receptor subunits revealed by N-glycosylation// Proc. Nat. I. Acad. Sci. USA. 1994 - V. 91 - N. 15 - P. 7154-7158.

187. Wollmuth L.P. & Sakmann B. Different mechanisms of Ca2+ transport in NMDA and Ca2+-penneable AMPA glutamate receptor channels. // J. Gen. Physiol. 1998 - V. 112 -P. 623-636.

188. Wollmuth L.P., Kuner T., Sakmann B. Adjacent asparagines in the NR2-subunit of the NMDA receptor channel control the voltage-dependent block by extracellular Mg2+// J. Physiol. 1998 - V. 506 - P. 13-32.

189. Wollmuth LP & Sobolevsky AI. Structure and gating of the glutamate receptor ion channel.// Trends Neurosci. 2004 -V.21 - P. 321-328.

190. Wollmuth LP, Kuner T, Seeburg PH, Sakmann B. Differential contribution of the NR1-and NR2A-subunits to the selectivity filter of recombinant NMDA receptor channels.// J. Physiol. 1996 - V. 491 - P. 779-797.

191. Wong A.Y., Fay A.M., Bowie D. External ions are coactivators of kainite receptors// J. Neurosci. 2006 - V. 26 - P. 5750 - 5755.

192. Wood M.W., VanDongen H.M.A., VanDongen A.M.J. Structural conservation of ion conduction pathways in K channel and glutamate receptors// Proc. Nat. I. Acad. Sci. USA. 1995 - V. 92 - P. 4882-4886.

193. Woodhull A.M. Ionic blockage of sodium channels in nerve// J Gen Physiol. 1973 - V. 61 -N. 6-P. 687-708.

194. Woolf C.J. & Salter M.W. Neuronal plasticity: increasing the gain in pain. // Science -2000-V. 288 -P. 1765-1769.

195. Wright J. M. & Nowak L.M. Effects of low doses of bicuculline on N-methyl-D-aspartate single-channel kinetics are not evident in whole-cell currents// Mol. Pharmacol. 1992 -V. 41 - P. 900-907.

196. Wyllie D.J., Behe P., Colquhoun D. Single-channel activations and concentration jumps: comparison of recombinant NRla/NR2A and NRla/NR2D NMDA receptors// J. Physiol.- 1998 -V. 510-P. 1-18.

197. Yellen G. The voltage-gated potassium channels and their relatives// Nature 2002 - V. 419-P. 35 -42.

198. Yelshansky M. V., Sobolevsky A.I., Jatzke C., Wolmuth L.P. Block of AMPA receptor desensitization by point mutation outside the ligand-binding domain// J. Neurosci. 2004- V.24-N. 20 P. 4728 - 4736.

199. Zarei M.M. & Dani J.A. Ionic permeability characteristics of N-methyl-D-aspartate receptor channel// J. Gen. Physiol. 1994 - V. 103 - N. 2 - P. 231 - 248.

200. Zheng F., Erreger K., Low C., Banke T., Lcc C.J., Conn P.J., Traynelis S.F. Allosteric interaction between the amino terminal domain and ligand binding domain of NR2A// Nat. Neurosci. 2001 - V. 4 - P. 894 - 901.

201. Zhu Y. & Auerbach A. K(+) occupancy of the N-methyl-d-aspartatc receptor channel probed by Mg(2+) block// J. Gen. Physiol. 2001 - V. 117 - N. 3 - P. 287 - 298.

202. Zhu Y. & Auerbach A. Na(+) occupancy and Mg(2+) block of the N-methyl-d-aspartatc receptor channel // J. Gen. Physiol. 2001 - V. 117 - N. 3 - P. 275 - 286.