Механизмы блокады NMDA и АМРА рецепторов трициклическими соединениями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат биологических наук Барыгин, Олег Игоревич

• Барыгин, Олег Игоревич
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Барыгин, Олег Игоревич

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика ионотропных глутаматных рецепторов

1.1.1. Разнообразие и классификация

1.1.2. Трансмембранная топология и доменная организация субъединицы

1.1.3. Стехиометрия и эволюционное происхождение

1.2. Механизмы блокады ионных каналов

1.2.1. Потенциал-зависимость блокады

1.2.2. Взаимодействие с воротным механизмом канала

1.3. Блокаторы ионотропных глутаматных рецепторов

1.3.1. Органические блокаторы NMDА рецепторов

1.3.2. Органические блокаторы АМРА рецепторов

Глава 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Блокада NMDА рецепторов трициклическими соединениями

3.1.1. Воспроизведение классических результатов по блокаде NMDA рецепторов по механизмам «foot-in-the-door» и ловушки

3.1.2. Анализ механизма действия новых трициклических производных

3.1.3. Подробный анализ концентрационной зависимости действия 9-аминоакридина

3.1.4. Обсуждение

3.2. Блокада АМРА рецепторов трициклическими соединениями.

3.2.1. Активность и потенциал-зависимость действия трициклических соединений

3.2.2. Механизм действия потенциал-независимых блокаторов. Сравнение с классическими потенциал-зависимыми блокаторами

3.2.3. Взаимосвязь между связыванием потенциал-зависимых и потенциал-независимых блокаторов

3.2.4. Дополнительный компонент действия потенциал-зависимых блокаторов

3.2.5. Обсуждение выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы блокады NMDA и АМРА рецепторов трициклическими соединениями»

Глутамат - это наиболее распространенный возбуждающий медиатор в центральной нервной системе позвоночных животных. Первые гипотезы о возможной нейромедиаторной роли этого соединения появились в 50-е — 60-е годы прошлого столетия (Hayashi, 1954; Curtis et al., 1960). С этого момента стали накапливаться данные о том, что возбуждающее действие глутамата опосредуется несколькими подтипами рецепторов, отличающимися по своей чувствительности к агонистам. Кертису и Уоткинзу принадлежит первенство в открытии специфического агониста NMDA (Curtis & Watkins, 1961), в серии работ Шинозаки и Шибуя были показаны эффекты квисквалата (Shinozaki & Shibuya, 1974) и каината (Shinozaki & Shibuya, 1976), а Кросгард-Ларсен обнаружил активность кислоты АМРА (Krosgaard-Larsen et al., 1980). Параллельно с фармакологией специфических агонистов развивались представления об антагонистах глутаматных рецепторов. Именно использование антагонистов позволило сделать окончательный вывод о синаптической локализации глутаматных рецепторов (Biscoe et al., 1977). В 80-е годы стали появляться данные о том, что синоптические эффекты глутамата разнообразны, и что кроме быстрого постсинаптического возбуждения он может вызывать более длительные биохимические изменения в синапсах (Monaghan et al., 1989). Эти изменения не блокировались традиционными антагонистами глутаматных рецепторов. Парадокс был разрешен с использованием методов молекулярной биологии: были клонированы два типа глутаматных рецепторов: ионотропные и метаботропные (Boulter et al., 1990; Masu et al., 1991; Nakanishi, 1992; Hollmann & Heinemann, 1994). Первые являются лигандуправляемыми ионными каналами, в то время как вторые относятся к суперсемейству рецепторов, связанных с G-белками.

В дальнейшем мы остановимся на ионотропных глутаматных рецепторах. Сейчас традиционным является их деление на 3 подтипа: NMDA, АМРА и каинатные (Dingledine et al., 1999). В последние годы были достигнуты большие успехи в изучении структуры этих ионных каналов. Рентгенографические данные по строению отдельных доменов ионотропных глутаматных рецепторов появились ранее (Armstrong & Gouaux, 2000), а в прошлом году Соболевскому с соавторами удалось получить рентген полной структуры АМРА рецепторов с разрешением 3.6 A (Sobolevsky et al., 2009). Разные подтипы ионотропных глутаматных рецепторов достаточно сильно различаются по свойствам и выполняют в центральной нервной системе разные функции. К важным особенностям NMDA рецепторов можно отнести медленную кинетику активации и десенситизации

Lester et al., 1990), высокую кальциевую проницаемость (Lino et al., 1990) и потенциал-зависимую блокаду ионами магния (Nowak et al., 1984; Mayer et al., 1984). Эта блокада приводит к тому, что прохождение ионов через канал становится возможным только тогда, когда постсинаптическая деполяризация сопутствует выбросу медиатора (McBain & Mayer, 1994). Деполяризация может возникать или как результат активации АМРА рецепторов (Herron et al., 1985), которые часто колокализованы с NMDA рецепторами в пределах одного синапса (Bekkers & Stevens, 1989), или благодаря антидромному распространению потенциала действия (Markram et al., 1997). Из-за этих особенностей NMDA рецепторы могут служить детекторами совпадения и играют важную роль в таких формах синаптической пластичности, как долговременная потенциация и долговременная депрессия (Cotman et al., 1988; Ito, 1989). Считается, что эти формы пластичности связаны с процессами обучения и памяти (Bear, 1996; Malenka & Nicoll, 1997). Кроме того, вход ионов кальция через NMDA рецепторы необходим для правильного нейронального развития (Debski et al., 1990). В отличие от NMDA рецепторов, АМРА рецепторы обладают быстрой кинетикой активации и десенситизации. Они опосредуют большую часть быстрых возбуждающих ответов в центральной нервной системе. АМРА рецепторы также играют заметную роль в процессах синаптической пластичности. Например, встраивание новых АМРА рецепторов в постсинаптическую мембрану, приводящее к увеличению синаптических токов, происходит при многих формах долговременной потенциации (Kauer & Malenka, 2006). По сравнению с АМРА рецепторами, каинатные рецепторы гораздо реже встречаются в синаптических окончаниях. Предполагается, что их роль в центральной нервной системе скорее нейромодулирующая (Lerma et al., 2001).

Чрезмерная активация ионотропных глутаматных рецепторов вовлечена во многие патологии центральной нервной системы (Chen & Lipton, 2006; Bowie et al., 2008). К настоящему моменту известно множество блокаторов этих ионных каналов, однако их применение в клинической практике затруднено из-за серьезных побочных эффектов у большинства соединений. К числу органических блокаторов NMDA рецепторов, работающих в субмикро- и микромолярном диапазоне концентраций, относятся МК-801 (Huettner & Bean, 1988), фенциклидин (ffrench-Mullen & Rogawski, 1989), кетамин (Mac-Donald et al., 1987), аминоадамантановые производные мемантин и амантадин (Chen et al., 1992; Blanpied et al., 1997), трициклические соединения 9-аминоакридин (9AA) и такрин (Costa & Albuquerque, 1994). Список активных блокаторов АМРА рецепторов заметно более короткий. Это природные поликатионные токсины из ядов пауков и ос, такие как филантотоксины (Jones & Lodge, 1991; Brackley et al., 1993) и аргиотоксины (Brackley et al., 1993; Herlitze et al., 1993), а также синтетические дикатионные производные адамантана и фенилциклогексила (Magazanik et al., 1997). Следует отметить, что вышеупомянутые блокаторы эффективны только по отношению к Са2+-проницаемым АМРА рецепторам.

Действие каналоблокаторов характеризуется не только величиной активности, но и рядом особенностей механизма взаимодействия с каналом-мишенью. Среди этих особенностей можно выделить ряд основных:

- зависимость эффективности действия от потенциала на мембране (потенциал-зависимость)

- характер взаимодействия с воротным механизмом канала (эффект ловушки)

- зависимость действия от активации канала («use-dependence»)

Таким образом, действие блокаторов в физиологических и патологических условиях зависит от целого ряда факторов. Соответственно и поиск клинически толерантных препаратов отнюдь не сводится к поиску наиболее активных соединений. Например, единственный используемый в клинике блокатор NMDA рецепторов мемантин наиболее активным не является. Считается, что клиническая толерантность мемантина определяется такими особенностями его механизма действия, как быстрая кинетика и частичная ловушка (Chen & Lipton, 2006).

Для направленного синтеза антагонистов с определенным механизмом действия необходимо понимать, какие элементы химической структуры соединения такой механизм обеспечивают. К настоящему моменту остается до конца не выясненным вопрос о структурных детерминантах, определяющих характер взаимодействия блокаторов с воротным механизмом NMDA рецепторов. Предложенная Соболевским с соавторами (Sobolevsky et al., 1999) гипотеза о ключевой роли размера соединения не способна объяснить весь накопленный массив экспериментальных данных. Так, например, размер 9АА, самого активного «foot-in-the-door» блокатора NMDA рецепторов, не превосходит размеров некоторых соединений, проявляющих ловушку (Bolshakov et al., 2003). Для определения структурных детерминант, определяющих этот механизм действия 9АА, в работе планируется определить характер взаимодействия с воротным механизмом NMDA рецепторов у ряда трициклических производных этого вещества.

Недавно было показано, что 9-аминоакридин и его трициклические производные способны блокировать не только NMDA, но и АМРА рецепторы (Ким и др., 2007). При этом не наблюдались структурно-функциональные отношения, характерные для классических синтетических блокаторов АМРА рецепторов, производных адамантана и фенилциклогексила. Планируется более подробно исследовать механизм действия 9АА и его производных на АМРА рецепторы.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Барыгин, Олег Игоревич

выводы

1. При регистрации интегральных токов клетки протоколы отмыва блокатора в присутствии и в отсутствие агониста информативны для выявления характера взаимодействия с воротным механизмом канала у блокаторов с быстрой кинетикой диссоциации. Протокол «последовательных аппликаций» позволяет обнаружить ловушку у блокаторов с медленной кинетикой диссоциации.

2. При блокаде NMDA рецепторов монокатионные трициклические соединения с плоской ароматической структурой демонстрируют «foot-in-the-door» механизм действия, в то время как монокатионные трициклические соединения с «V-образной» структурой проявляют ловушку.

3. Трициклические соединения с плоской ароматической структурой блокируют Са2+-проницаемые и Са2+-непроницаемые АМРА рецепторы потенциал-независимым образом.

4. При действии на АМРА рецепторы связывание и отмыв блокаторов с плоской структурой может происходить как в присутствии, так и в отсутствие агониста.

5. При связывании антагонистов с плоской структурой с поверхностным сайтом в АМРА рецепторах происходит замедление отмыва блокатора, связавшегося с глубоким сайтом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Барыгин, Олег Игоревич, 2010 год

1. Ким К.Х., Гмиро В.Е., Тихонов Д.Б., Магазаник Л.Г. Механизмы блокады ионных каналов глутаматных рецепторов: парадокс 9-аминоакридина// Биол. Мембраны-2007-Т. 24-N. 1-С. 100-107.

2. Akabas М.Н., Stauffer D.A., Xu М., Karlin A. Acetylcholine receptor channel structure probed in cysteine-substitution mutants// Science 1992 - V. 258 - N. 5080 -P. 307-310.

3. Adams H.J., Blair M.R.J., Takman B.H. The local anaestetic activity of tetrodotoxin alone and in combination with vasoconstrictors and local anesthetics// Anesth Analg. -1976 V. 54 -N. 4 - P. 568-573.

4. Akaike N., Kawai N., Kiskin N.I., Kljuchko E.M., Krishtal O.A., Tsyndrenko A.Y. Spider toxin blocks excitatory amino acid responses in isolated hippocampal pyramidal neurons// Neurosci Lett. 1987 - V.79 - N. 3 - P. 326-330.

5. Antonov S.M., Johnson J.W. Voltage-dependent interaction of open-channel blocking molecules with gating of NMDA receptors in rat cortical neurons// J Physiol. 1996 -V. 493 - N.2 - P. 425-445.

6. Antonov S.M., Gmiro V.E., Johnson J.W. Binding sites for permeant ions in the channel of NMDA receptors and their effects on channel block// Nat Neurosci. 1998 -V. 1-N. 6-P. 451-461.

7. Antonov S.M., Johnson J.W. Permeant ion regulation of N-methyl-D-aspartate receptor channel block by Mg2+// Proc Natl Acad Sci USA. 1999 - V. 96 - P. 14571-14576.

8. Armstrong N.A., Gouaux E. Mechanisms for activation and antagonism of an AMPA-sensitive glutamate receptor: crystal structure of the GluR2 ligand binding core// Neuron 2000-V.28-P. 165-181.

9. Bahring R., Bowie D., Benveniste M., Mayer M.L. Permeation and block of rat GluR6 glutamate receptor channels by internal and external polyamines// J Physiol. 1997 -V. 502-N. 3 - P. 575-589.

10. Barry M.F., Ziff E.B. Receptor trafficking and the plasticity of excitatory synapses// Curr Opin Neurobiol. 2002 - V. 12 - N. 3 - P. 279-286.

11. Bear M.F. A synaptic basis for memory storage in the cerebral cortex// Proc Natl Acad Sci USA. 1996 - V. 93 -N. 24 - P. 13453-13459.

12. Beckers J.M., Stevens C.F. NMDA and non-NMDA receptors are co-localized at individual excitatory synapses in cultured rat hippocampus// Nature 1989 — V. 341 — N. 6239-P. 230-233.

13. Bennett J.A., Dingledine R. Topology profile for a glutamate receptor: three transmembrane domains and a channel-lining reentrant membrane loop// Neuron 1995 V. 14-N. 2-P. 373-384.

14. Bernard V. Somogyi P., Bolam J.P. Cellular, subcellular, and subsynaptic distribution of AMPA-type glutamate receptor subunits in the neo-striatum of the rat// J Neurosci. 1997 - V. 17 - N. 2 - P. 819-833.

15. Benveniste M., Mayer M.L. Trapping of glutamate and glycine during open channel block of rat hippocampal neuron NMDA receptors by 9-aminoacridine// J Physiol. -1995 V. 483 - N. 2 - P. 367-384.

16. Biscoe T.J., Evans R.H., Francis A.A., Martin M.R., Watkins J.C., Davies J., Dray A. D-alpha-Aminoadipate as a selective antagonist of amino acid-induced and synaptic excitation of mammalian spinal neurons// Nature 1977 - V. 270 - N. 5639 - P. 743745.

17. Blanpied T.A., Boeckman F.A., Aizeman E., Johnson J.W. Trapping channel block of NMDA-mediated responses by amantadine and memantine// J Neurophysiol. 1997 -V. 77-P. 309-323.

18. Bolshakov K.V., Gmiro V.E. Tikhonov D.B., Magazanik L.G. Determinants of trapping block of N-methyl-d-aspartate receptor channels// J Neurochem. 2003 - V. 87 -N. 1 - P. 56-65.

19. Bolshakov K.V., Kim K.H. Potapjeva N.N., Gmiro V.E., Tikhonov D.B., Usherwood P.N., Mellor I.R., Magazanik L.G. Design of antagonists for NMDA and AMPA receptors// Neuropharmacology 2005 - V. 49 - P. 144-155.

20. Bormann J. Memantine is a potent blocker of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor channels// Eur J Pharmacol. 1989 - V. 166 -N. 3 - P. 591-592.

21. Boulter J., Hollmann M., O'Shea-Greenfield A., Hartley M., Deneris E., Maron C., Heinemann S. Molecular cloning and functional expression of glutamate receptor subunit genes// Science V. 249 -N. 4972 - P. 1033-1037.

22. Bowie D., Mayer M.L. Inward rectification of both AMPA and kainite subtype glutamate receptors generated by polyamine-mediated ion channel block// Neuron -1995-V. 15-N. 2-P. 453-462.

23. Bowie D., Lange G.D., Mayer M.L. Activity-dependent modulation of glutamate receptors by polyamines// J Neurosci. 1998 - V. 18 - N. 20 - P. 8175-8185.

24. Bowie D. Ionotropic glutamate receptors & CNS disorders// CNS Neurol Disord Drug Targets 2008 - V. 7 - N. 2 - P. 129-143.

25. Bresink I., Benke T.A., Collett V.J., Seal A.J., Parsons C.G., Henley J.M., Collingridge G.L. Effects of memantine on recombinant rat NMDA receptors expressed in HEK 293 cells// Br J Pharmacol. 1996 - V. 119 - N. 2 - P. 195-204.

26. Bumashev N., Villarroel A., Sackmann B. Dimensions and ion selectivity of recombinant AMPA and kainate receptor channels and their dependence on Q/R site residues// J Physiol. 1996 - V. 496 -N. 1 - P. 165-173.

27. Chen G.Q., Sun Y., Jin R., Gouaux E. Probing the ligand binding domain of the GluR2 receptor by proteolysis and deletion mutagenesis defines domain boundaries and yields a crystallizable construct// Protein Sci. 1998 - V. 7 - N. 12 - P. 26232630.

28. Chen G.Q., Cui C., Mayer M.L., Gouaux E. The structure of the potassium channel: molecular basis of K+ conduction and selectivity// Nature — 1999 V. 402 - N. 6763 -P. 817-821.

29. Chen H.S., Lipton S.A. Mechanism of memantine block of NMDA-activated channels in rat retinal ganglion cells: uncompetitive antagonism// J Physiol. 1997 — V. 499 — N. 1 - P. 27-46.

30. Chen H.S., Lipton S.A. Pharmacological implications of two distinct mechanisms of interaction of memantine with N-methyl-D-aspartate-gated channels// J Pharmacol Exp Ther. 2005 - V. 314 -N. 3 - P. 961-971.

31. Chen H.S., Lipton S.A. The chemical biology of clinically tolerated NMDA receptor antagonists// J Neurochem. 2006 - V. 97 - N. 6 - P. 1611-1626.

32. Choi Y.B., Lipton S.A. Identification and mechanism of action of two histidine residues underlying high-affinity Zn2+ inhibition of the NMDA receptor// Neuron -1999-V. 23-N. 1 -P. 171-180.

33. Costa A.C., Albuquerque E.X. Dynamics of the actions of tetrahydro-9-aminoacridine and 9-aminoacridine on glutamatergic currents: concentration-jump studies in cultured rat hippocampal neurons// J Pharmacol Exp Ther. 1994 - Y. 268 - N. 1 - P. 503514.

34. Cotman C.W., Monaghan D.T., Ganong A.H. Excitatory amino acid neurotransmission: NMDA receptors and Hebb-type synaptic plasticity// Annu Rev Neurosci. 1988 - V. 11-P. 61-80.

35. Curtis D.R., Phillis J. W., Watkins J.C. The chemical excitation of spinal neurons by certain acidic amino acids// J Physiol. 1960 - V. 150 - P. 656-682.

36. Curtis D.R., Watkins J.C. Analogues of glutamic and gamma-amino-n-butyric acids having potent actions on mammalian neurons// Nature 1961 - V. 191 - P. 10101011.

37. Debski E.A., Cline H.T., Constantine-Paton M. Activity-dependent tuning and the NMDA receptor// J Neurobiol. V. 21 -N.l - P. 18-32.

38. Dingledine R., Borges K., Bowie D., Traynelis S. The Glutamate Receptor Ion Channels// Pharmacological reviews 1999 - V. 51 - P. 7-62.

39. Dingledine R., Conn P.J. Peripheral glutamate receptors: molecular biology and role in taste sensation// J Nutr. 2000 - V.130 - P. 1039-1042.

40. Donewan S.D., Rogawski M.A. Intracellular polyamines mediate inward rectification of Ca(2+)-permeable alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptors// Proc Natl Acad Sci USA. 1995 - V. 92 -N. 20 - P. 9298-9302.

41. Doyle D.A., Morais Cabral J., Pfuetzner R.A., Kuo A., Gulbis J.M., Cohen S.L., Chait B.T., MacKinnon R. The structure of the potassium channel: molecular basis of K+ conduction and selectivity// Science 1998 - V. 280 -N. 5360 - P. 69-77.

42. Fayyazuddin A., Villaroel A., Le Goff A., Lerma J., Neyton J. Four residues of the extracellular N-terminal domain of the NR2A subunit control high-affinity Zn2+ binding to NMDA receptors// Neuron 2000 - V. 25 - N. 3 - P. 683-694.

43. Ferrer-Montiel A.V., Montal M. Pentameric subunit stoichiometry of a neuronal glutamate receptor// Proc Natl Acad Sci USA. 1996 - V. 93 - N. 7 - P. 2741-2744.

44. Ffrench-Mullen J.M., Rogawski M.A. Interaction of phencyclidine with voltage-dependent potassium channels in cultured rat hippocampal neurons: comparison with block of the NMDA receptor-ionophore complex// J Neurosci. V. 9 - N. 11 - P. 4051-4061.

45. Grzesiek S., Otto H., Dencher N.A. Delta pH-induced fluorescence quenching of 9-aminoacridine in lipid vesicles is due to excimer formation at the membrane// Biophys J. 1989 -V. 55 — N. 6 —P. 1101-1109.

46. Hayashi, T. Effects of sodium glutamate on the nervous system// Keio J Med. 1954 -V.3-P. 192-193.

47. Herlitze S., Raditsch M., Ruppersberg J.P., Jahn W., Monyer H.5 Schoepfer R., Witzemann V. Argiotoxin detects molecular differences in AMPA receptor channels// Neuron- 1993-V. 10-N. 6-P. 1131-1140.

48. Herron C.E., Lester R.A., Coan E.J., Collingridge G.L. Intracellular demonstration of an N-methyl-D-aspartate receptor mediated component of synaptic transmission in the rat hippocampus// Neurosci Lett. 1985 - V. 60 -N. 1 - P. 19-23.

49. Hershkowitz N., Rogawski M.A. Tetrahydroaminoacridine block of N-methyl-D-aspartate-activated cation channels in cultured hippocampal neurons// Mol Pharmacol. 1991 -V. 39 -N. 5 - P. 592-598.

50. Hollmann M., Maron C., Heinemann S. N-glycosylation site tagging suggests a three transmembrane domain topology for the glutamate receptor GluRl// Neuron 1994 -V. 13-N.6-P. 1331-1343.

51. Hollmann M., Heinemann S. Cloned glutamate receptors// Annu Rev Neurosci. 1994 -V. 17-P. 31-108.

52. Huettner J.E., Bean B.P. Block of N-methyl-D-aspartate-activated current by the anticonvulsant MK-801: selective binding to open channels// Proc Natl Acad Sci USA.-1988-V. 85-N.4-P. 1307-1311.

53. Ito, M. Long-term depression// Annu Rev Neurosci. 1989 - V. 12 - P. 85-102.

54. Jiang Y., Lee A., Chen J., Cadene M., Chait B.T., MacKinnon R. The open pore conformation of potassium channels// Nature 2002 - V. 417 - N. 6888 - P. 523-526.

55. Jin R., Singh S.K., Gu S., Furukawa H., Sobolevsky A.I., Zhou J., Jin Y., Gouaux E. Crystal structure and association behaviour of the GluR2 amino-terminal domain// EMBO J. 2009 - V. 28 - N. 12-P. 1812-1823.

56. Johnson K.A., Conn P.J., Niswender C.M. Glutamate receptors as therapeutic targets for Parkinson's disease// CNS Neurol Disord Drug Targets. 2009 - V. 8 - N. 6 - P. 475-491.

57. Kamboj S.K., Swanson G.T., Cull-Candy S.G. Intracellular spermine confers rectification on rat calcium-permeable AMPA and kainate receptors// J Physiol. -1995 V. 486 - N.2 - P. 297-303.

58. Karakas E., Simorowski N., Furukawa H. Structure of the zinc-bound amino-terminal domain of the NMDA receptor NR2B subunit// EMBO J. 2009 - V. 28 - N. 24 - P. 3910-3920.

59. Kotermanski S.E., Wood J.T., Johnson J.W. Memantine binding to a superficial site on NMDA receptors contributes to partial trapping// J. Physiol. 2009 - V. 587 - N. 19-P. 4589-4604.

60. Koutsilieri E., Riederer P. Excitotoxicity and new antiglutamatergic strategies in Parkinson's disease and Alzheimer's disease// Parkinsonism Relat Disord. 2007 - V. 13-P. 329-331.

61. Krogsgaard-Larsen P., Honore Т., Hansen J.J., Curtis D.R., Lodge D. New class of glutamate agonist structurally related to ibotenic acid// Nature — 1980 — V. 284 N. 5751 -P. 64-66.

62. Kumar J., Schuck P., Jin R., Mayer M.L. The N-terminal domain of GluR6-subtype glutamate receptor ion channels// Nat Struct Mol Biol. V. 16 - N. 6 - P. 631-638.

63. Kuner Т., Wollmuth L.P., Karlin A., Seeburg P.H., Sackmann B. Structure of the NMDA receptor channel M2 segment inferred from the accessibility of substituted cysteines// Neuron 1996 - V. 17 - N. 2 - P. 343-352.

64. Kuner Т., Schoepfer R. Multiple structural elements determine subunit specificity of Mg2+ block in NMDA receptor channels// J. Neurosci. 1996 - V. 16 - N. 11 - P. 3549-3558.

65. Kuner Т., Beck С., Sackmann В., Seeburg P.H. Channel-lining residues of the AMPA receptor M2 segment: structural environment of the Q/R site and identification of the selectivity filter// J Neurosci. 2001 - V. 21 -N. 12 - P. 4162-4172.

66. Kuusinen A., Arvola M., Keinanen K. Molecular dissection of the agonist binding site of an AMPA receptor// EMBO J. V. 14 - N. 24 - P. 6327-6332.

67. Kwak S., Weiss J.H. Calcium-permeable AMPA channels in neurodegenerative disease and ischemia// Curr Opin Neurobiol. 2006 - V. 16 -N. 3 - P. 281-287.

68. Laube В., Kuhse J., Betz H. Evidence for a tetrameric structure of recombinant NMDA receptors// J Neurosci. 1998 - V. 18 -N. 8 - P. 2954-2961.

69. Lerma J., Paternain A.Y., Rodriguez-Moreno A., Lopez-Garcia J.C. Molecular physiology of kainate receptors// Physiol Rev. 2001 - V. 81 - N. 3 - P. 971-998.

70. Lester R.A., Clements J.D., Westbrook G.L., Jahr C.E. Channel kinetics determine the time course of NMDA receptor-mediated synaptic currents// Nature 1990 - V. 346 -N. 6284-P. 565-567.

71. Leuschner W.D., Hoch W. Subtype-specific assembly of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptor subunits is mediated by their n-terminal domains// J Biol Chem. 1999 - V. 274 - N. 24 - P. 16907-16916.

72. Lingle C. Blockade of cholinergic channels by chlorisondamine on a crustacean muscle. // J Physiol. 1983 - V. 339 - P. 395-417.

73. Lino M., Ozawa S., Tsuzuki K. Permeation of calcium through excitatory amino acid receptor channels in cultured rat hippocampal neurons// J Physiol. 1990 — V. 424 -P. 151-165.

74. Lipton S.A., Rosenberg P.A. Excitatory amino acids as a final common pathway for neurologic disorders// N Engl J Med. 1994 - V. 331 - N. 4 - P. 274-275

75. Low C.M., Zheng F., Lyuboslavsky P., Traynelis S.F. Molecular determinants of coordinated proton and zinc inhibition of N-methyl-D-aspartate NR1/NR2A receptors// Proc Natl Acad Sci USA. 2000 - V.97 - P. 11062-11067.

76. MacDonald J.F., Miljkovic Z., Pennefather P. Use-dependent block of excitatory amino acid currents in cultured neurons by ketamine// J Neurophysiol. — 1987 — V. 58 -N. 2-P. 251-266.

77. Madden, D.R. The structure and function of glutamate receptor ion channels// Nature Neurosci Rev. 2002 - V.91 - P. 91 -102.

78. Magazanik L.G., Buldakova S.L., Samoilova M.Y., Gmiro V.E., Mellor I.R., Usherwood P.N. Block of open channels of recombinant AMPA receptors and native AMPA/kainate receptors by adamantane derivatives// J Physiol. 1997 - V. 505 - N. 3-P. 655-663.

79. Malenka R.C., Nicoll R.A. Learning and memory: never fear, LTP is hear// Nature -1997-V. 390-P. 552-553.

80. Malinow R., Malenka R.C. AMPA receptor trafficking and synaptic plasticity// Annu Rev Neurosci. 2002 - V. 25 - P. 103-126.

81. Mano I., Teichberg V.I. A tetrameric subunit stoichiometry for a glutamatereceptor-channel complex// Neuroreport 1998 - V. 9 - N. 2 - 327-331.

82. Markram H., Ltibke J., Frotscher M., Sakmann B. Regulation of synaptic efficacy by coincidence of postsynaptic APs and EPSPs// Science 1997 - V. 275 - N. 5297 - P. 213-215.

83. Masu M., Tanabe Y., Tsuchida K., Shigemoto R., Nakanishi S. Sequence and expression of a metabotropic glutamate receptor//Nature 1991 - V. 349 — N. 6312 -P. 760-765.

84. Mayer M.L., Westbrook G.L., Guthrie P.B. Voltage-dependent block by Mg2+ of NMDA responses in spinal cord neurones// Nature 1984 - V. 309 - N. 5965 - P. 261-263.

85. Mayer M.L. Glutamate receptors at atomic resolution// Nature 2006 - V. 440 - N. 7083-P. 456-462.

86. Mellor I.R., Usherwood P.N.R. Targeting ionotropic receptors with polyamine-containing toxins// Toxicon 2004 - V. 43 - N. 5 - P. 493-508.

87. Monyer H., Sprengel R., Schoepfer R., Herb A., Higuchi M., Lomeli H., Burnashev N., Sakmann В., Seeburg P.H. Heteromeric NMDA receptors: molecular and functional distinction of subtypes// Science 1992 - V. 256 - N. 5060 - P. 12171221.

88. Nakanishi N., Shneider N.A., Axel R. A family of glutamate receptor genes: evidence for the formation of heteromultimeric receptors with distinct channel properties// Neuron 1990-V. 5-N. 5-P. 569-581.

89. Nakanishi S. Molecular diversity of glutamate receptors and implications for brain function// Science 1992 - V. 258 -N. 5082 - P. 597-603.

90. Neher E., Steinbach J.H. Local anaesthetics transiently block currents through single acetylcholine-receptor channels// J Physiol. 1978 - V. 277 - P. 153-176.

91. Nowak L., Bregestovski P., Ascher P., Herbet A., Prochiantz A. Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central neurons// Nature — 1984 — V. 307 -N. 5950-P. 462-465.

92. Panchenko V.A., Glasser C.R., Partin K.M., Mayer M.L. Amino acid substitutions in the pore of rat glutamate receptors at sites influencing block by polyamines// J Physiol. 1999 - V. 520 -N. 2 - P. 337-357.

93. Premkumar L.S., Auerbach A. Stoichiometry of recombinant N-methyl-D-aspartate receptor channels inferred from single-channel current patterns// J Gen Physiol. 1997 - V. 110 — N. 5 - P. 485-502.

94. Prybylowski K., Chang K., Sans N., Kan L., Vicini S., Wenthold R.J. The synaptic localization of NR2B-containing NMDA receptors is controlled by interactions with PDZ proteins and AP-2// Neuron 2005 - V. 47 - N. 6 - P. 845-857.

95. Rosenmund C., Stem-Bach Y. and Stevens C.F. The tetrameric structure of a glutamate receptor channel// Science 1998 - V. 280 - P. 1596-1599.

96. Seki M., Lipton S.A. Targeting excitotoxic/free radical signaling pathways for therapeutic intervention in glaucoma// Prog Brain Res. 2008 - V. 173. - P. 495-510.

97. Shinozaki H, Shibuya I. A new potent excitant, quisqualic acid: effects on crayfish neuromuscular junction// Neuropharmacology 1974 - V. 13 -N. 7 - P. 665672.

98. Shinozaki H, Shibuya I. Effects of kainic acid analogues on crayfish opener muscles// Neuropharmacology 1976 - V. 15 - N. 2 - P. 145-147.

99. Sobolevskii A.I., Khodorov В. I. Blocker studies of the functional architecture of the NMDA receptor channel// Neuroscience and behavioral physiology 2002 - V. 32 -N. 2 - P. 157-171.

100. Sobolevsky A.I., Koshelev S.G., Khodorov B.I. Interaction of memantine and amantadine with agonist-unbound NMDA-receptor channels in acutely isolated rat hippocampal neurons// J. Physiol. 1998 - V. 512 -N. 1 - P. 47-60.

101. Sobolevsky A., Koshelev S. Two blocking sites of amino-adamantane derivatives in open N-methyl-D-aspartate channels// Biophys J. 1998 - V. 74 - N. 3 -P. 1305-1319.

102. Sobolevsky A.I., Koshelev S.G., Khodorov B.I. Probing of NMDA channels with fast blockers// J Neurosci. 1999 - V. 19 - N. 24 - P. 10611-10626.

103. Sobolevsky A.I. Two-komponent blocking kinetics of open NMDA channels by organic cations// Biochim Biophys Acta. 1999 - V. 1416 - N. 1-2 - P. 69-91.

104. Sobolevsky A.I., Rosconi M.P., Gouaux E. X-ray structure, symmetry and mechanism of an AMPA-subtype glutamate receptor// Nature 2009 - V. 462 - N. 7274-P. 745-756.

105. Soderling T.R., Derkach V.A. Postsynaptic protein phosphorylation and LTP// Trends Neurosci. 2000 - V. 23 - N. 2 - P. 75-80.

106. Stone J.M., Morrison P.D., Pilowsky L.S. Glutamate and dopamine dysregulation in schizophrenia a synthesis and selective review// J Psychopharmacol. - 2007 - V. 21 -N. 4. - P. 440-452.

107. Tikhonov D.B., Magazanik L.G. Voltage dependence of open channel blockade: onset and offset rates// J Membr Biol. 1998 - V. 161 -N. 1 - P. 1-8.

108. Tikhonov D.B., Zhorov B.S., Magazanik L.G. Intersegment hydrogen bonds as possible structural determinants of the N/Q/R site in glutamate receptors// Biophys J. -1999-V. 77-N. 4-P. 1914-1926.

109. Tikhonov D.B., Samoilova M.V., Buldakova S.L., Gmiro V.E., Magazanik L.G. Voltage-dependent block of native AMPA receptor channels by dicationic compounds// Br J Pharmacol. 2000 - V. 129 - N. 2 - P. 265-274.

110. Tikhonova T.B., Tikhonov D.B., Magazanik L.G. Common binding site for externally and internally applied AMPA receptor channel blockers// J Mol Neurosci. -2009-V. 39-N. 1-2-P. 169-174.

111. Vissel В., Krupp J.J., Heinemann S.F., Westbrook G.L. Intracellular domains of NR2 alter calcium-dependent inactivation of N-methyl-D-aspartate receptors// Mol Pharmacol. 2002 - V. 61 - N. 3 - P. 595-605.

112. Vorobjev V.S. Vibrodissociation of sliced mammalian nervous tissue// Neurosci Meth. 1991 - V. 68 - P. 303-307.

113. Vorobjev V.S., Sharonova I.N. Tetrahydroaminoacridine blocks and prolongs NMDA receptor mediated responses in a voltage dependent manner// J Pharmacol. -1994-V. 253-P. 1-8.

114. Washburn M.S., Dingledine R. Block of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors by polyamines and polyamine toxins// J Pharmacol Exp Ther. 1996 - V. 278 -N. 2 - P. 669-678.

115. Washburn M.S., Numberger M., Zhang S., Dingledine R. Differential expression on GluR2 expression and three characteristic features of AMPA receptors// J Neurosci. 1997 - V. 22 - P. 10209-10216.

116. Wo Z.G., Oswald R.E. Transmembrane topology of two kainate receptor subunits revealed by N-glycosylation// Proc Natl Acad Sci USA. 1994 - V. 91 - N. 15-P. 7154-7158.

117. Wollmuth L.P., Kuner Т., Sakmann B. Adjacent asparagines in the NR2-subunit of the NMDA receptor channel control the voltage-dependent block by extracellular Mg2+// J Physiol. 1998 - V. 506 - P. 13-32.

118. Wood M.W., VanDongen H.M.A., VanDongen A.M.J. Structural conservation of ion conduction pathways in К channel and glutamate receptors// Proc Natl Acad Sci USA. 1995 - V. 92 - P. 4882-4886.

119. Woodhull A.M. Ionic blockage of sodium channels in nerve// J Gen Physiol. -1973 V. 61 - N. 6 - P. 687-708.

120. Wyllie D.J., Behe P., Colquhoun D. Single-channel activations and concentration jumps: comparison of recombinant NRla/NR2A and NRla/NR2D NMDA receptors// J Physiol. 1998 -V. 510 - P. 1-18.