Исследование механизмов блокады ионных каналов глутаматных рецепторов в изолированных нейронах мозга крысы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Большаков, Константин Викторович

• Большаков, Константин Викторович
• кандидат биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Большаков, Константин Викторович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. Обзор литературы

1.1 Глутаматергическая передача

1.2 Субъединичный состав и фармакологические свойства 13 глутаматных рецепторов

1.3 Строение и функциональные свойства ионотропных глутаматных рецепторов

1.3.1 Доменная организация глутаматных рецепторов

1.3.2 Активация и десенситизация глутаматных рецепторов

1.3.3 Строение канала глутаматных рецепторов

1.3.4 Механизмы блокады НМДА и АМПА рецепторов

1.3.5 Потенциалозависимость блокады ионных каналов 38 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3 РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Выявление детерминант селективности и механизма действия каналоблокаторов глутаматных рецепторов

3.1.1 Общий подход

3.1.2 Сравнение анти-НМДА и анти-АМПА активности moho-и 50 дикатионных соединений

3.1.3 Изучение механизмов блокады НМДА рецепторов 61 3.2 Применение избирательных каналоблокаторов

3.2.1 Фармакологический анализ субъединичного состава АМПА 80 рецепторов основных и неосновных нейронов гиппокампа

3.2.2 Влияние ионов кальция на активность АМПА рецепторов

3.2.3 Характеристика протон-управляемых ионных каналов в 88 нейронах различных структур мозга крысы

3.2.4 Использование избирательных каналоблокаторов как Ю0 противосудорожных агентов

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ЮЗ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование механизмов блокады ионных каналов глутаматных рецепторов в изолированных нейронах мозга крысы»

Актуальность проблемы. Глутамат является основным возбуждающим медиатором в синапсах центральной нервной системы позвоночных (Collingridge & Singer, 1990; Nakanishi, 1992). Он опосредует свое прямое и быстрое действие, связываясь с рецепторами, представляющими управляемые им ионные каналы, и построенные из набора субъединиц (Dingledine et al., 1999). Деление семейства ионотропных глутаматных рецепторов на подтипы основано на их избирательной чувствительности к агонистам: АМПА, НМДА и каинату. Субъединичный состав рецепторов определяет фармакологические и физиологические свойства ионных каналов (Bochet et al., 1994;Yamakura et al., 1999).

Важнейшей характеристикой ионотропных глутаматных рецепторов, зависящей от субъединичного состава, является ионная избирательность. Например, НМДА рецепторы и рецепторы АМПА типа, не имеющие в своем составе субъединицу ГлуР2, формируют каналы, проницаемые для ионов кальция (Burnashev et al., 1995). Вход ионов кальция через эти каналы осуществляет запуск целого каскада метаболических процессов в клетке, который может приводить к изменению эффективности передачи в синапсе. Примерами ихменения эффективности передачи в синапсе являются долговременная потенциация и депрессия, рассматриваемые рядом авторов как элементарный коррелят обучения на молекулярном уровне (Holscher 1999; Muller et al., 2002). В то же время, чрезмерный вход кальция в клетку может приводить к ее гибели, что происходит при ишемии, гипоксии, нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, Паркинсона (Mitchell et al.,1994; Pollard et al., 1994; Pellegrini-Giampietro et al., 1997; Yu et al., 1999).

Глутаматные рецепторы различаются также по чувствительности к действию модулирующих агентов. Так особенностью глутаматных рецепторов НМДА типа является их высокая чувствительность к блокирующему действию ионов Mg2+. Показано, что блокирующий эффект ионов магния сильно зависит от потенциала, возрастая при гиперполяризации мембраны. Как следствие, в физиологических условиях функционирование НМДА рецепторов невозможно без предварительного снятия магниевого блока с помощью деполяризации (Nowak et al., 1984; Mayer et al., 1984). Это делает НМДА рецепторы вероятным кандидатом замыкателя' временной связи, когда для срабатывания рецептора требуется одновременная суммация разномодальных стимулов. Показано также модулирующее действие ионов Zn2+ (Mayer et al., 1989; Christine & Choi, 1990) и протонов (Tang et al., 1990; Viklicky et al., 1990; Gottfried & Chesler, 1994) на НМДА рецепторы. Таким образом, на активность НМДА рецепторов существенное влияние оказывает ионное окружение. Непотенциалозависимое угнетение активности АМПА рецепторов вызывают ионы Са2+ (Gu & Huang, 1991) и протоны (Christensen & Hida, 1990; Ihle & Patneau, 2000). Влияние на амплитуду ответов АМПА рецепторов было обнаружено также для ионов Zn2+ и Li+ (Rassendren et al., 1990; Karkanias & Papke, 1999a,б). Однако, механизмы модулирующего действия ионов на АМПА рецепторы изучены недостаточно.

Глутаматные рецепторы разных типов по-разному распространены в ЦНС и синапсах функционально отличных клеток одной структуры. Это может определять функциональные различия, например, основных и неосновных нейронов (McBain & Dingledine, 1993; Isa et al., 1996). В работах последних лет обнаружено, что даже один нейрон, получающий афферентные входы из разных источников, может иметь в этих синапсах глутаматные рецепторы с различным набором субъединиц (Toth & McBain, 1998). Таким образом нейрон способен дифференцировать синаптические входы от разных афферентных структур.

Различия функциональных свойств подтипов глутаматных рецепторов, а также гетерогенность их распространения в значительной степени обусловливают многообразие синаптических явлений при передаче быстрых возбуждающих сигналов. Это обосновывает необходимость поиска фармакологических агентов, способных избирательно модулировать глутаматные рецепторы разных типов и подтипов. Более того, поскольку целый ряд заболеваний сопровождается повышенным выбросом глутамата в тканевую жидкость, вещества, способные блокировать действие глутамата, являются нейропротективными агентами. Примером подобных веществ являются каналоблокаторы. Некоторые вещества этого типа уже находят свое применение в клинике при лечении целого ряда заболеваний, связанных с гиперактивацией глутаматных рецепторов (Parsons et al., 1999). Поиск новых, более избирательных и эффективных антагонистов является весьма актуальным. Непременным условием синтеза соединений с заданными свойствами является углубление знания, как о строении и функции самих рецепторов, так и о молекулярных механизмах взаимодействия антагонистов с рецепторами. Одним из путей решения этой проблемы может служить анализ связи между строением и блокирующим действием веществ, способных блокировать открытые ионные каналы глутаматных рецепторов АМПА и НМДА типов.

Целью исследования было выявление особенностей строения каналоблокаторов глутаматных рецепторов, позволяющих им избирательно взаимодействовать с каналами рецепторов АМПА и НМДА типов, и использование блокаторов в качестве инструментов для выявления и характеристики глутаматных рецепторов разных подтипов в нейронах мозга крысы.

Конкретные задачи исследования. Настоящая работа была направлена на решение нескольких связанных между собой задач.

1. Сопоставление активности, строения и механизма действия гомологических рядов блокаторов глутаматных рецепторов разных типов и разного субъединичного состава. Это позволит выявить как структурные детерминанты блокаторов, определяющих их избирательность, так и особенности молекулярной организации ионных каналов глутаматных рецепторов, определяющих их взаимодействие с каналоблокаторами.

2. Применить каналоблокаторы как фармакологические инструменты для различения нейронов, изучения их функциональной значимости в нейронных сетях. Появление наряду с известными морфологическими критериями идентификации нейронов еще и фармакологических может помочь при исследовании модулирующих влияний на глутаматные рецепторы, экспрессированные в разных нейронах, а также для исследования других функциональных особенностей конкретных нейронов.

3. Разработать рекомендации для направленного синтеза каналоблокаторов с заданной селективностью и механизмом действия. Новые соединения, эффективно и избирательно блокирующие ионные каналы глутаматных рецепторов, могут найти применение при лечении ряда патологических состояний ЦНС. Детальная характеристика механизмов блокады поможет пролить свет на причины побочного действия каналоблокаторов и тем самым способствовать синтезу соединений, у которых побочное действие отсутствует или сведено к минимуму.

Научная новизна. При использовании гомологических рядов каналоблокаторов ионотропных глутаматных рецепторов, были выявлены особенности строения блокаторов, определяющие их избирательность и механизм действия. Показано, что монокатионные производные самого разного строения активны лишь как блокаторы НМДА каналов. Напротив, дикатионные соединения активны как в отношении НМДА, так и в отношении АМПА рецепторов.

На основании полученных данных построены топографические модели строения сайтов связывания блокаторов в каналах АМПА и НМДА рецепторов. Для блокады ионных каналов глутаматных рецепторов необходимым является взаимодействие с гидрофобным и нуклеофильным участками канала, которые у АМПА рецепторов пространственно разнесены, а у НМДА рецепторов прилегают друг к другу. Обнаруженные нами детерминанты «ловушки» блокаторов НМДА каналов позволили сделать вывод о 2 сайтах связывания молекулы блокатора. Построенная модель взаимодействия каналоблокаторов с НМДА рецепторами, позволила объяснить механизм «ловушки» блокаторов и разрешить имеющиеся в литературе противоречия. Соотношение афинностей к двум сайтам определяет механизм действия блокатора и возможность его взаимодействия с воротным механизмом НМДА рецепторов. Увеличение афинности к поверхностному сайту, сопровождается уменьшением степени «ловушки» блокатора.

Полученные данные позволили выработать рекомендации для направленного синтеза блокаторов ионотропных глутаматных рецепторов с изначально заданной избирательностью. Показано, что данные вещества являются полезными инструментами для изучения свойств глутаматных рецепторов, характеристики нейронов разных типов, а также в качестве нейропротективных агентов в моделях агонист-вызванных судорог у животных.

Теоретическое и практическое значение работы. Знание особенностей строения каналоблокаторов рецепторов АМПА и НМДА типов, определяющих их избирательность и механизм действия, позволило выработать рекомендации для синтеза соединений с изначально заданными свойствами. Эти вещества были применены для дальнейшего анализа свойств и специфики экспрессии АМПА рецепторов разного субъединичного состава. Показано также, что каналоблокаторы АМПА и НМДА рецепторов способны предотвращать судороги, вызванные введением агонистов глутаматных рецепторов. Таким образом, избирательные каналоблокаторы глутаматных рецепторов могут существенно дополнить арсенал лекарственных препаратов, используемых для предотвращения последствий нарушений глутаматергической передачи. Полученные данные имеют и общетеоретическое значение, поскольку позволяют объяснить особенности строения и функционирования каналов глутаматных рецепторов разных типов, построить топографические и молекулярные модели строения участков связывания каналоблокаторов.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Физиология», Большаков, Константин Викторович

выводы.

1. Проведенные структурно-функциональные исследования выявили существенное различие в строении каналов глутаматных рецепторов НМДА и АМПА типов. Сайт связывания каналоблокаторов в АМПА рецепторах является двухкомпонентным. Его гидрофобный и нуклеофильный компоненты пространственно разнесены на 1ОА.

2. Гидрофобный и нуклеофильный компоненты сайта связывания блокаторов с каналами НМДА рецепторов прилежат друг к другу.

3. В случае НМДА рецепторов существует, по-видимому, 2 сайта связывания блокаторов: поверхностный и заглубленный. Закрытие канала и феномен «ловушки» возможны только при связывании блокатора с заглубленным сайтом. Соотношение сродства блокатора к обоим сайтам определяет механизм его действия.

4. Разработанный набор избирательных каналоблокаторов явился полезным инструментом для определения субъединичного состава глутаматных рецепторов, экспрессируемых в нейронах разных типов. Каналоблокаторы были использованы для исследования связи между субъединичным составом и функциональными свойствами рецепторов и нейронов, а также для предотвращения последствий цитотоксического действия глутамата.

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Фармакологические методы исследования и по сей день остаются полезным инструментом выявления механизмов действия различных агентов на разных, в том числе молекулярном, уровнях. Особенно плодотворным оказывается структурно-функциональный подход, состоящий в анализе действия фармакологических веществ, в частности, каналоблокаторов, от их химического строения. Такой подход делает возможным выявление с одной стороны особенностей строения блокаторов, обусловливающих их селективность и механизм действия, а с другой - построение на основе этих данных топографических и молекулярных моделей каналообразующих сегментов ионных каналов.

Поскольку глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором в синапсах ЦНС позвоночных животных, то понятно повышенное внимание, уделяемое глутаматным рецепторам. К сожалению, имеющиеся в литературе данные о каналоблокаторах глутаматных рецепторов не позволяют выявить особенности их строения, определяющие их селективность по отношению к глутаматным рецепторам разного субъединичного состава и конкретный механизм действия в случае НМДА рецепторов.

Задавшись целью выявить детерминанты блокаторов, позволяющих им избирательно взаимодействовать с каналами АМПА и НМДА рецепторов, мы провели структурно-функциональное изучение гомологических рядов моно- и дикатионных производных адамантана и фенилциклогексила. Было установлено, что для блокады НМДА рецепторов достаточно монокатионного блокатора. Добавление второго атома азота в составе полиметиленовой цепочки практически не оказывало влияния на активность соединения. В отличие от НМДА рецепторов, монокатионные блокаторы не были эффективны в случае АМПА рецепторов. Для эффективной блокады АМПА рецепторов необходимым оказалось наличие в их молекуле двух атомов азота, причем они должны быть разделены расстоянием ~10 Á. Очевидно, это свидетельствует о различиях в организации участка связывания каналоблокаторов АМПА и НМДА рецепторов. В случае АМПА рецепторов гидрофобный и нуклеофильный сайты связывания каналоблокаторов разнесены в пространстве, в то время как в НМДА рецепторах - находятся рядом.

Невыясненными оставались также особенности строения каналоблокаторов НМДА рецепторов, позволяющие им взаимодействовать с воротным механизмом НМДА рецепторов. В то же время эти данные чрезвычайно важны как с фундаментальной, так и с прикладной точки зрения. Мы обнаружили, что для большинства известных каналоблокаторов критическим для взаимодействия с воротным механизмом НМДА рецепторов оказываются не стерические особенности строения, а кинетические параметры взаимодействия блокатор -ионный канал.

На основании полученных данных построена модель связывания блокаторов НМДА рецепторов. Согласно модели, степень ловушки блокатора определяется соотношением афинности связывания блокаторов с 2 сайтами, один из которых находится в участке селективного фильтра, а другой - в районе воротного механизма. Полученные данные важны для углубления фундаментальных знаний о глутаматных рецепторах и для возможного практического использования каналоблокаторов. Так изученные в наших экспериментах каналоблокаторы обладали противосудорожным действием.

Знание детерминант блокаторов, обусловливающих различную селективность и механизм действия, является ключом к направленному синтезу соединений с заранее заданными свойствами и их применение в качестве инструментов к изучению свойств глутаматных рецепторов, их экспрессии в разных нейронах и вовлеченности нейронов в различные нейрональные цепи. Применение каналоблокаторов, дало возможность показать, что в составе АМПА рецепторов основных нейронов (пирамидных и гранулярных) по сравнению с АМПА рецепторами интернейронов больше представлены флип версии субъединиц. Применение каналоблокаторов позволило сделать вывод о действии ионов Са2+, не связанном с блокадой ионного канала. С помощью целого ряда критериев нами было показано аллостерическое действие ионов Са2+, влияющего на параметры десенситизации АМПА рецепторов.

Применение каналоблокаторов для идентификации типов нейронов в гиппокампе позволили сделать вывод о различной представленности протон-вызванных токов в интернейронах и основных нейронах поля CAI гиппокампа.

Все вышеперечисленные данные позволили построить молекулярную модель связывания блокаторов глутаматных рецепторов с ионными каналами. Модель предсказывает конкретные аминокислотные остатки, определяющие взаимодействие молекулы блокатора с ионным каналом. Однако эти данные требуют экспериментального подтверждения. Для решения данной задачи адекватным является анализ блокады ионных каналов рекомбинантных рецепторов, в которых становится возможным менять аминокислотную последовательность глутаматных рецепторов направленным образом. Эта работа уже начата в нашей лаборатории.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Большаков, Константин Викторович, 2003 год

1. Большаков, К.В., Булдакова, C.J1. 1999. Фармакологический анализ субъединичного состава в АМПА-рецепторов в нейронах гиппокампа. Росс, физиол. журн. им. K.M. Сеченова 85(12):1480-1488.

2. Кошелев, С.Г., Ходоров, Б.И. 1992. Тетраэтиламмоний и тетрабутиламмоний как инструменты исследования NMDA-каналов нейрональной мембраны. Росс, физиол. журн. им. КМ. Сеченова. 1064-1068.

3. Магазаник, Л.Г., Антонов, С.М., Большаков, В.Ю., Федорова, И.М. 1991. Применение нейротоксинов их яда пауков для исследования механизмов глутаматергической передачи. Росс, физиол. журн. им. K.M. Сеченова 27(5): 632-639.

4. Магазаник, Л.Г., Антонов, С.М., Лукомская, Н.Я., Потапьева, H.H., Гмиро, В.Е., Джонсон, Я. 1994. Блокада глутамат- и холинергических ионных каналов производными адамантана. Росс, физиол. журн. им. K.M. Сеченова 80(1): 99-112.

5. Магазаник, Л.Г. 1998. Блокада ионного канала как подход к исследованию подтипов АМПА-рецепторов. Росс, физиол. э/сурн. им. И.М. Сеченова 84(10): 994-1005.

6. Магазаник, Л.Г., Большаков, К.В., Булдакова, С.Л., Гмиро, В.Е., Дорофеева, H.A., Лукомская, Н.Я., Потапьева, H.H., Самойлова, М.В., Тихонов, Д.Б.,

7. Федорова, И.М., Фролова, Е.В. 2000. Структурные особенности ионотропных глутаматных рецепторов, выявляемые блокадой каналов. Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова 86(9): 1138-1151.

8. Магазаник Л.Г., Тихонов Д.Б., Большаков, К.В., Гмиро, В.Е., Булдакова, С.Л., Самойлова, М.В. 2001. Исследование строения ионных каналов рецепторов глутамата и механизмов их блокады органическими катионами. Росс. Физиол. Журнал. 87(8):1026-1039.

9. Adams, H.J., Blair, M.R. Jr., Takman, B.H. 1976. The local anaestetic activity of tetrodotoxin alone and in combination with vasoconstrictors and local anesthetics. Anesth. Analg. 55(4):568-573.

10. Akaike, N., Krishtal, O. A., Maruyama, Т., 1990. Proton-induced sodium current in frog isolated dorsal root ganglion cells. J. Neurophysiol. 63:805-813.

11. Akopian, A. N., Chen, С. C., Ding, Y., Cesare, P., Wood, J. N., 2000. A new member of the acid-sensing ion channel family. Neuroreport. 11:2217-2222.

12. Andersen, O.S. 1983. Ion movement through gramicidineA channels: studies on the diffusion controlled association step. Biophys. J. 41:147-165.

13. Antonov, S.M., Johnson, J.W., Lukomskaya, N.Y., Potapyeva, N.N., Gmiro, V.E., Magazanik, L.G. 1995. Novel adamantane derivatives act as blockers of open ligand-gated channels and as anticonvulsants. Mol. Pharmacol. 47(3): 558-567.

14. Antonov, S.M., Johnson, J.W., 1996. Voltage-dependent interaction of open-channel blocking molecules with gating of NMDA receptors in rat cortical neurons. J. Physiol. 493(2): 425-445.

15. Antonov, S.M., Gmiro, V.E., Johnson. 1998. Binding sites for permeant ions in the channel of NMDA receptors and their iffects on channel block. Nature Neurosci. 7(6):451-461.

16. Antonov, S.M., Johnson. 1999. Permeant ion regulation of N-methyl-D-aspartate receptor channel block by Mg2+. PNAS. 96(25): 14571-14576.

17. Armstrong, C.M. 1971. Interaction of tetraethylammonium ion derivatives with the potassium channels of giant axons. J.Gen.Physiol. 58(4):413-437.

18. Armstrong, N.A., Gouaux, E. 2000. Mechanisms for activation and antagonismof an AMPA-sensitive glutamate receptor: crystal structure of the GluR2 ligand binding core. Neuron. 28:165-181.

19. Armstrong, N.A., Sun, Y., Chen, G.Q., Gouaux, E. 1998. Structure of glutamate-receptor binding core in complex with kainate. Nature. 395:913-917.

20. Ayalon, G., Stern-Bach, Y. 2001. Functional assembly of AMP A and kainate receptors is mediated by several discrete protein-protein interactions. Neuron. 31:103-113.

21. Babinski, K., Catarsi, S., Biagini, G., Seguela, P., 2000. Mammalian ASlC2a and ASIC3 subunits co-assemble into heteromeric proton-gated channels sensitive to Gd3+. J.Biol.Chem. 275:28519-28525.

22. Bennett, J.A., Dingledine, R. 1995. Topology profile for a glutamate receptor: three transmembrane domains and a channel-lining reentrant membrane loop. Neuron 14:373-384.

23. Benveniste, M., Mayer, M.L. 1995. Trapping of glutamate and glycine during open channel block of rat hippocampal neuron NMDA receptors by 9-aminoacridine. J. Physiol. Lond. 483(Pt 2):367-384.

24. Bernard, V., Somogyi, P., Bolam, P.J. 1997. Cellular, subcellular and synaptic distribution of AMPA-type glutamate receptor subunits in the neostriatum of the rat. J.Neurosci. 17(2):819-833.

25. Bertrand, G. Et al. 1992. Evidence for a glutamate receptor of th AMPA subtype which mediates insulin release from rat perfused pancreas. Br. J. Pharmacol. 106:354-359.

26. Bevan, S. and Yeats, J., 1991. Protons activate a cation conductance in a subpopulation of rat dorsal root ganglion neurones. J. Physiol. 433:145-161.

27. Blanpied, T.A., Boeckman, F.A., Aizeman, E., Johnson, J.W., 1997. Trapping channel block of NMDA-activated responses by amantadine and memantine. J. Neurophysiol. 77, 309-323.

28. Bochet, P., Audinat, E., Lambolez, B., Crepel, F., Rossier, J., lino, M., Tsuzuki, K., Ozawa, S. 1994. Subunit composition at the single-cell level explains functional properties of a glutamate-gated channel. Neuron 12:383-388.

29. Boulter, J., Hollmann, M., O'Shea Greenfield, A. 1990. Molecular cloning and functional expression of glutamate receptor subunit genes. Science 249:10331037.

30. Brackley, P.T., Bell, D.R., Choi, S.K., Nakanishi, K., Usherwood, P.N. 1993. Selective antagonism of native and cloned kainate and NMDA receptors by polyamine-containing toxins. J. Pharmacol. Exp. Ther. 266:1573-1580.

31. Buldakova, S.L., Vorobjev, V.S., Sharonova, I.N., Smoilova, M.V., Magazanik, L.G. 1999. Characterization of AMPA receptor populations in rat brain cells by the use of subunit-specific open channel blocking drug, IEM-1460. Brain Res. 846:52-58.

32. Buldakova, S.L., Bolshakov, K.V., Tikhonov, D.B., Magazanik, L.G. 2000 Modulation of AMPA receptors by Ca ions. Neuroreport 11(13): 1-5.

33. Burnashev, N., Shoepfer, R., Monyer, H., Ruppersberg, J.P., Gunter, W., Seeburg, P.H., Sakmann, B. 1992. Control by asparagine residues of calcium permeability and magnesium blockade in the NMDA receptor. Science. 257:1415-1419.

34. Burnashev, N., Zhou, Z., Neher, E., Sakmann, B. 1995. Fractional calcium currents through recombinant GluR channels of the NMDA, AMPA and kainate receptor subtypes. J. Physiol. Lond. 485:403-418.

35. Burnashev, N. 1996a. Calcium permeability of glutamate-gated channels in the central nervous system. Curr.Opin.Neurobiol 6:311-316.

36. Burnashev, N., Villaroel, A., Sakmann, B. 1996b. Dimensions and ion selectivity of recombinant AMPA and kainate receptor channels and their dependence on Q/R site residues. J. Physiol. 458: 261-287.

37. Champigny, G., Voilley, N., Waldmann, R., Lazdunski, M., 1998. Mutations causing neurodegeneration in Caenorhabditis elegans drastically alter pH sensitivity and inactivation of the mammalian H+ channel MDEG1. J. Biol.Chem. 273:15418-15422.

38. Cheah, K.S., Watkins, J.C. 1965. Futher synteses in the study of structure-activity relationships of neuropharmacologically active amino acids. J.Med.Chem. 8(6):821-824.

39. Chen, C.C., England, S., Akopian, A.N., and Wood, J.N., 1998. A sensory neuron-specific, proton-gated ion channel. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95:10240-10245.

40. Chen, G.,Q., Gouaux, E. 1997. Overexpression of a glutamate receptor (GluR2) ligand binding domain in Escherichia coli: application of a novel protein folding screen. PNAS. 94:13431-13436.

41. Chen, G., Q., Cui, C., Mayer, M.L., Gouaux, E. 1999. Functional characterization of a potassium selective prokaryotic glutamate receptor. Nature. 402: 817-821.

42. Christine C.W., Choi D.W. 1990. Effect of zinc on NMDA receptor-mediated channel currents in cortical neurons. J. Neurosci. 10:108-116.

43. Chiu, J., DeSalle, R., Lam, H.M., Meisel, L., Corizzi, C. 1999. Molecular evolution of glutamate receptors: a primitive signalling mechanism that existed before plants and animal diverged. Mol. Biol. Evol. 16(6):826-838.

44. Choi, Y.B., Lipton, S.A. 1999. Identification and mechanism of action of two histidine residues underlying high-affinity Zn2+ inhibition of the NMDA receptor. Neuron. 23:171-180.

45. Christensen, B.N., Hida, E. 1990. Protonation of histidine groups inhibits gating of the quisqualate/kainate channel protein in isolated catfish cone horizontal cells. Neuron. 5:471-478.

46. Christine, C.W., Choi, D.W. 1990. Effect of zinc on NMDA receptor-mediated channel currents in cortical neurons. J Neurosci. 10:108-116.

47. Clark G.D., Clifford D.B., Zorumski C.F. 1990. The effect of agonist concentration, membrane voltage and calcium on N-methyl-D-aspartate receptor desensitization. Neuroscience. 39:787-797.

48. Ciabarra, A.M. et al. 1995. Cloning and characterization of : a developmentally regulated member of a novel class of the ionotropic glutamate receptor family. J.Neurosci. 15:6498-6508.

49. Collingridge, G.L., Singer, W. 1990. Excitatory amino acids receptorsvand synaptic plasticity. Trends Pharmacol. Sci. 11:290-296.

50. Davies, N.W., Lux., H.D., Morad, M. 1988. Site and mechanism of of activation of proton induced sodium current in chick dorsal root ganglion neurons. J.Physiol. 400:159-187.

51. Dingledine, R., Borges, K., Bowie, D., Traynelis, S.F., 1999. The Glutamate Receptor Ion Channels. Pharmacological Reviews 51 (1), 7-61.

52. Dobson, K.R., Skerry, T.M. 2000. The NMDA-type glutamate receptor antagonist MK801 regulates differentiation of rat bone marrow osteoprogenitors and influences adipogenesis. J. Bone Miner. Res. 15:SA211.

53. Doyle, D.A., Cabral, J.M., Pfuetzner, R.A., Kuo, A., Gulbis, J.M., Cohen, S.L., Chait, B.T., MacKinnon, R. 1998. The structure of the potassium channel: molecular basis of K+ conductance and selectivity. Science. 280: 69-77.

54. Escoubas, P., De Weille, J. R., Lecoq, A., Diochot, S., Waldmann, R., Champigny, G., Moinier, D., Menez, A.,Lazdunski, M., 2000. Isolation of a tarantula toxinspecific for a class of proton-gated Na+ channels. J. Biol. Chem. 275:2511625121.

55. Essin, K.V., Nistri, A., Magazanik, L.G. 2002. Evaluation of GluR2 subunit involvement in AMPA receptor function of neonatal rat hypoglossal motoneurons. Eur.J.Neurosci. 15:1899-1906.

56. Ferrer-Montiel, A.V., Sun, W., Montal, M. 1995. Molecular design of the N-methyl-D-aspartate receptor binding site for phencyclidine and dizocilpine. PNAS 92:2741-2744.

57. Ferrer-Montiel, A.V., Sun, W., Montal, M. 1996. A single thryptophane in on M2 of glutamate receptor channels confers high permeability to divalent cations. Biphys. J. 71:749-758.

58. Ferrer-Montiel, A.V., Montal, M. 1996. Pentameric subunit stoichiometry of a neuronal glutamate receptor. PNAS. 93:2741-2744.

59. Ferrer-Montiel, A.V., Merino, J.M., Planells-Cases, R., Sun, W„ Montal, M. 1998. Structural determinants of the blocker binding site in glutamate and NMDA receptor channels. Neuropharmacology 37:139-147.

60. Franconi, F. 2000. NMDA receptors play an antiaggregating role in human platelets. Br. J. Pharmacol. 124:35-40.

61. Freund, T.F., Buzsaki, G. Interneurons of hippocampus. 1996. Hippocampus. 6:345-470.

62. Geiger, J.R., Melcher, T., Koh, D.S. 1995. Relative abundance of subunit mRNAs determines gating and Ca2+ permeability of AMPA receptors in principal neurons and interneurons in rat CNS. Neuron 15:193-204.

63. Genever, P.G. et al. 1999. Evidence for a novel glutamate-mediated signalling pathway in keratinocytes. J. Invest. Dermatol. 76:84-86.

64. Gregor, P., Mano, I., Maoz, I., McKeown, M., Teichberg, V.I. 1989. Molecular structure of the chick cerebellar kainate-binding subunit of a putative glutamete receptor. Nature. 342:684-689.

65. Gu, Y.P., Huang, L.Y. 1991. Block of kainate receptor channels by Ca2+ in isolated spinal trigeminal neurons of rat. Neuron. 6:777-784.

66. Hammond, C. 1996. Cellular and molecular neurobiology, New York:Academic Press, pp. 1-453.

67. Hille, B. 1992. Ionic channels of excitable membranes. Sinauer associated inc., Sanderland. pp. 1-432.

68. Hollmann, M., O'Shea Greenfield, A., Rogers, S.W., Heinemann, S. 1989. Cloning by functional expression of a member of the glutamate receptor family. Nature 342:643-648.

69. Hollmann, M., Hartley, M., Heinemann, S. 1991. Ca2+ permeability of KA-AMPA—gated glutamate receptor channels depends on subunit composition. Science 252:851-853.

70. Holscher, C. 1999. Synaptic plasticity and learning and memory: LTP and beyond. Neurosci. Res. 58(l):62-75.

71. Horisberger, J.-D. 1998. Amiloride-sensitive Na channels. Curr. Opin. Cell Biol. 10:443-449.

72. Hsiao, C.D., Sun, Y.J., Rose, J., Wang, B.C. 1996. The crystal structure of glutamine binding protein from Escherichia coli. J. Mol. Biol. 262:225-242.

73. Ihle, E.C., Patneau, D.K. 2000. Modulation of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor desensitization by extracellular protons. Mol Pharmacol 58:1204-1212.

74. Isa, T., Itazawa, S., lino, M., Tsuzuki, K., Ozawa, S. 1996. Distribution of neurones expressing inwardly rectifying and Ca(2+)-permeable AMPA receptors in rat hippocampal slices. J. Physiol. Lond. 491:719-733.

75. Jiang, Y., Lee, A., Chen, J., Cadene, M., Chalt, B.T., MacKinnon. 2002. The open pore conformation of potassium channels. Nature. 417: 523-526.

76. Jonas, P., Burnashev, N. 1995. Molecular mechanisms controlling calcium entry through AMPA-type glutamate receptor channels. Neuron 15:987-990.

77. Jones, K.S., VanDongen, H.M.A., VanDongen, A.M.J. 2002. The NMDA receptor M3 segment is a conserved transduction element coupling ligand binding to channel opening. J. Neurosci. 22(6):2044-2053.

78. Karkanias N.B., Papke R.L. 1999a. Lithium modulates desensitization of the glutamate receptor subtype gluR3 in Xenopus oocytes. Neurosci. Lett. 277:153156.

79. Karkanias N.B., Papke R.L. 1999b. Subtype-specific effects of lithium on glutamate receptor function. J. Neurophysiol. 81:1506-1512.

80. Katz, B., Tsetleff, S. 1957. A study of the «desensitization» produced by acetylcholine at the motor endplate. J. Physiol. 138:63-80.

81. Keinanen, K., Wisden, W., Sommer, B. 1990. A family of AMPA-selective glutamate receptors. Science 249:556-560.

82. Koh, D.S., Geiger, G.R.P., Jonas, P., Sakmann, B. 1995. Ca2+ permeable AMPA and NMDA receptor channels in basket cells of rat hippocampal dentate gyrus. J.Physiol. 485: 383-402.

83. Kohda, K., Wang, Y., Yuzaki, M. 2000. Mutation of a glutamate receptor motif reveals its role in gating and delta2 receptor channel properties. Nat. Neurosci. 3:315-322.

84. Kohler, M., Burnashev, N., Sakmann, B., Seeburg, P.H. 1993. Determinants of Ca2+ permeability in both TM1 and TM2 of high affinity kainate receptor channels: diversity by RNA editing. Neuron 10:491-500.

85. Konnerth, A., Lux, H.D., Morad, M. 1987. Proton-induced transformation of calcium channel in chick dorsal root ganglion cells. J. Physiol. 386:603-633.

86. Krishtal, O. A., Pidoplichko, V. I., 1980. A receptor for protons in the nerve cell membrane. Neuroscience. 5:2325-2327.

87. Krishtal, O. A., Osipchuk, Y. V., Shelest, T. N„ Smirnoff, S. V., 1987. Rapid extracellular pH transients related to synaptic transmission in rat hippocampal slices. Brain. Res. 436:352-356.

88. Krupp, J.J., Vissel, B., Heinemann, S.F., Westbrook, G.L. 1998. N-terminal domains in the NR2 subunit control desensitization of NMDA receptors. Neuron. 20:317-327.

89. Kumar, K.N., Tilakaratne, N., Johnson, P.S., Allen, A.E., Michaelis, E.K. 1991. Cloning of cDNA for the glutamate-binding subunit of an NMDA receptor complex. Nature 354:70-73.

90. Kuner, T., Wollmuth, L.P., Karlin, A., Seeburg, P.H., Sakmann, B. 1996. Structure of the NMDA receptor channel M2 segment inferred from the accessibility of substituted cysteins. Neuron. 17: 1-20.

91. Kuner, T., Beck, C., Sakmann, B., Seeburg, P. 2001. Channel-lining residues of the AMPA receptor M2 segment: structural enviroment of the Q/R site and identification of the selectivity filter. J. Neurosci. 21(12): 4162-4172.

92. Kuusinen, A., Arvola, M., Keinanen, K. 1995. Molecular dissection of the agonist binding site of an AMPA receptor. EMBO J. 14:6327-6332.

93. Lam, H.M., Chiu, J., Hsien, M.H., Meisel, L., Oliveira, I.C., Shin, M„ Goruzzi, G. 1998. Glutamate receptor genes in plants. Nature. 396:125-126.

94. Lanthorn, T.H., Mealing, G.A.R., Morley, P. 2000. Differences in degree of trapping between AR-R15896 and other uncompetitive NMDA receptor antagonists. Amino Acids. 19:173-175.

95. Laube, B„ Hirai. H„ Sturgess, M., Betz, H., Kuhse, J. 1997. Molecular determinants of agonist discimination by NMDA receptor subunits: analysis of glutamate binding site on the NR2B subunit. Neuron. 18:493-503.

96. Lee, J.M., Zipfel, G.J., Choi, D.W. 1999. The changing landscape of ischaemic brin injury mechanisms. Nature. 399:A7-A14

97. Lei S., Orser B.A., Thatcher G.R., Reynolds J.N., MacDonald J.F. 2001. Positive allosteric modulators of AMPA receptors reduce proton-induced receptor desensitization in rat hippocampal neurons. J. Neurophysiol. 85:2030-2038.

98. Leuschner, W.D., Hoch, W. 1999. Subtype specific assembly of a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptor subunits is mediated by theirN-terminal domains. J.Biol.Chem. 274(24): 16907-16916.

99. Lingle, C. 1983. Blockade of cholinergic channels by chlorisondamine on a crustacean muscle. J Physiol. 339:395-417.

100. Lingueglia, E., De Weille, J. R., Bassilana, F., Heurteaux, C., Sakai, H., Waldmann, R.,Lazdunski, M., 1997. A modulatory subunit of acid sensing ion channels in brain and dorsal root ganglion cells. J. Biol. Chem. 272:29778-29783.

101. Lissin, D.V., Gomperts, S.N., Carroll, R.C., Christine, C.W., Kalmann, D. 1998. Activity differentially regulates the surface expression of synaptic AMPA and NMDA glutamate receptors. PNAS. 95:7097-7102.

102. Liu, S.J., Cull-Candy, S.G. 2000. Synaptic activity in calcium-permeable AMPA receptors induces a switch in receptor subtype. Nature. 405:454-458.

103. Liu, S.J., Cull-Candy, S.G. 2000. Activity dependent change in AMPA receptor properties in cerebellar stellate cells. J. Neurosci. 22(10):3881-3889.

104. Lomeli, H. Et al. 1993. The rat 8-1 and 8-2 subunits extend the excitatory amino acid receptor family. FEBS lett. 315:318-322.

105. Lomeli, H., Mosbacher, J., Melcher, T. 1994. Control of kinetic properties of AMPA receptor channels by nuclear RNA editing. Science 266:1709-1713.

106. Mack, V., Burnashev, N., Kaiser, K.M., Rozov, A., Jensen, V. 2001 Condition restoration of hippocampal synaptic potentiation in GluR-A-deficient mice. Science. 292:2501-2504.

107. Madden, D.R. 1999. The structure and function of glutamate receptor ion channels. Nature Neurosci. Rev. 3:91-102.

108. Magazanik, L.G., Buldakova, S.L., Samoilova, M.V., Gmiro, V.E., Mellor, I. and Usherwood, P.R.N. 1997. Block of recombinant and native AMPA/Kainate receptor channels by adamantane derivatives. J. Physiol. 505(3):655-663.

109. Malinov, R. Malenka, R.C. 2002. AMPA receptor trafficking and synaptic plasticity.^««. Rev. Neurosci. 25:103-126.

110. Malkov, D., Bowie, D., Mayer, M.L. 2000. Biophys J 78, 355A.

111. Man, H-Y., Lin, J.W., Ju, W.H., Ahmadian, G„ Liu, L. 2000. Regulation of AMPA receptor mediated synaptic transmission by clathrin-dependent receptor internalzation. Neuron. 25:649-662.

112. Martin, O., Anderson, S.A., Rubenstein, J.L.R. 2000. Origin and molecular specification of striatal interneurons. J.Neurosci. 20(16):6063-6076.

113. Mayer, M.L., Westbrook, G.L., Guthrie, P.B. 1984. Voltage-dependent block by Mg2+ of of NMDA responses in spinal cord neurons. Nature, 309:261-263.

114. Mayer., M.L., Wesbrook, G.L. 1987. Permeation and block of N-methyl-D-aspartatic acid receptor channels by divalent cations in mouse cultured central neurons .J.Physiol. 394: 501-527.

115. Mayer, M.L., Vyklicky, L.Jr., Westbrook, G.L. 1989. Modulation of excitatory amino acid receptors by group IIB metal cations in cultured mouse hippocampal neurones. J Physiol. 415:329-350.

116. McBain, C.J., Dingledine, R. 1993. Heterogeneity of synaptic glutamate receptors on CA3 stratum radiatum interneurones of rat hippocampus. J. Physiol. Lond. 462:373-392.

117. McCleskey, E.W., Gold, M.S., 1999. Ion channels of nociception. Anmi. Rev. Physiol. 61:835-856.

118. McLennan, H., Lodge, D. 1979. The antagonism of amino acid-induced excitation of spinal neurones in the cat. Brain Res. 169(l):83-90.

119. Mitchell I., Lawson S., Moser B., Laidlaw S., Cooper A., Walkinshaw G., Waters C. Glutamate-induced apoptosis results in a loss of striatal neurons in the parkinsonial rat. Neuroscience. 63 : 1 -5. 1994.

120. Monyer, H., Seeburg, P.H., Wisden, W. 1991. Glutamate-operated channels: developmentally early and mature forms arise by alternative splicing. Neuron 6:799-810.

121. Mori, H., Masaki, H., Yamakura, T., Mishina, M. 1992. Identification by mutagenesis of a Mg++ block site of the NMDA receptor channel. Nature 358: 673-675.

122. Moriyoshi, K., Masu, M., Ishii, T., Shigemoto, R., Mizuno, N., Nakanishi, S. 1991. Molecular cloning and characterization of the rat NMDA receptor. Nature 354:31-37.

123. Mosbacher, J., Schoepfer, R., Monyer, H., Burnashev, N., Seeburg, P.H., Ruppersberg, J.P. 1994. A molecular determinant for submillisecond desensitization in glutamate receptors. Science 266:1059-1062.

124. Muller, D., Nikolenko, I., Jourdain, P., Alberi, S. 2002. LTP, memory and structural plasticity. Curr Mol Med. 2(7):605-l 1.

125. Nakanishi, N., Schneider, N.A., Axel, R. 1990. A family of glutamate receptor genes: evidence for the formation of heteromultimeric receptors with distinct channel properties. Neuron. 5:569-581.

126. Nakanishi, S. 1992. Molecular diversity of glutamate receptors and implications for brain function. Science 258:597-603.

127. Nakanishi, S. 1994. Metabotropic glutamate receptors: synaptic transmission, modulation, and plasticity. Neuron 13:1031-1037.

128. Nishi, M, Hinds, H., Kawata, M., Hayashi, Y. 2001. Motoneuron-specific expression of NR3B, a novel NMDA-type glutamate receptor subunit that works in a dominant negative manner. J.Neurosci. 21 :RC185.

129. Nowak, L.M., Bregestovski, P., Ascher, P., Herbert, A., Prochiandz, A. Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central neurons. 1984. Nature, 307:462-465.

130. O'Hara, P.J. et al., 1993. The ligand binding domain of metabotropic glutamate receptors is related to bacterial periplasmic binding proteins. Neuron. 11:41-52.

131. Ortells, M.O., Lunt, G.G. 1995. Evolutionary history of the ligand-gated ionchannel superfamily of receptors. Trends.Neurosci. 18:121-127.

132. Panchenko, V.A., Glasser, C.R., Partin, C.M., Mayer, M.L. 1999. Amino acid substitutions in the pore of rat glutamate receptors at sites influencing block by polyamines. J. Physiol. 520(2): 337-357.

133. Panchenko, V.A., Glasser, C.R., Mayer, M.L. 2001. Structural similarities between glutamate receptor channels and K channels examined by scanning mutagenesis. J.Gen.Physiol. 117: 345-359.

134. Pankratov, Y.V., Lalo, U.V., Krishtal, O.A. 2002. Role for P2X receptors in long-term potentiation. J. Neurosci. 22(19):8363-8369.

135. Parsons, C.G., Danysz, W., Quack, G., 1999. Memantine is clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist a review of preclinical data. Neuropharmacology 38, 735-767.

136. Partin, K.M., Patneau, D.K., Winters, C.A., Mayer, M.L., Buonanno, A. 1993. Selective modulation of desensitization at AMPA versus kainate receptors by cyclothiazide and concanavalin A. Neuron 11(6): 1069-1082.

137. Partin, K.M., Patneau, D.K., Mayer, M.L. 1994. Cyclothiazide differentially modulates desensitization of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor splice variants. Mol. Pharmacol. 46(1):129-138.

138. Partin, K.M., Fleck, M.W., Mayer, M.L. 1996. AMPA receptor flip/flop mutants affecting deactivation, desensitization, and modulation by cyclothiazide, aniracetam, and thiocyanate. J. Neurosci. 16(21):6634-6647.

139. Pellegrini-Giampietro, D.E., Gorter, J.A., Bennett, M.V. & Zukin, R.S. The GluR2 (GluR-B) hypothesis: Ca2+ permeable AMPA receptors in neurological disorders. Trends Neurosci. 20 : 464-470. 1997.

140. Perin-Dureau, F., Rachline, J., Neyton, J., Paoletti, P. 2002. Mapping the binding site of the neuroprotectant ifenprodil on NMDA receptors. J.Neurosci. 22(14):5955-5965.

141. Petez-Otano, I., Tchulteis, C.T., Contractor, A., Lipton, S.A., Trimmer, J.S., Sucher, N.J., Heinemann, S.F. 2001. Assembly with the NR1 subunit is requiredfor surface expression of NR3A containg NMDa receptors. J.Neurosci. 21(4):1228-1237.

142. Pollard H., Charriaut-Marlanque C., Cantagrel S., Represa A., Robain O., Moreau J., Ben-Ari Y. Kainate-induced apoptotic cell death in hippocampal neurons. Neuroscience. 63 : 7 18. 1994.

143. Quian, A., Antonov, S.M., Johnson, J.W. 2002. Modulation by permeant ions of Mg2+ inhibition of NMDA activated whole cell currents in rat cortical neurons. J. Physiol. 538(l):65-77.

144. Racca, C., Catania, V., Monyer, H., Sakmann, B. 1996. Expression of AMPA -glutamate receptor B subunit in rat hippocampal GABAergic neurons. Europian J. of Neurosci. 8:1580-1590.

145. Randle, J.C.R. 1990. Tetrabutylammonium induces a voltage-dependent block of kainate currentes in Xenopus oocytes injected with rat brain mRNA. Can. J. Physiol Pharmacol. 68: 1069-1078.

146. Reeh, P. W, Kress, M., 2001. Molecular physiology of proton transduction in nociceptors . Curr. Opin. Pharmacol. 1:45-51.

147. Rees, D.C., Chang, G., Spencer, R.H. 2000. Chrystallographic analyses of ion channels: lessons and challenges. J.Biol.Chem. 275(2): 713-716.

148. Rogawski, M.A. 2000. Low affinity channel blocking (uncompetitive) NMDA receptor antagonists as therapeutic agents-toward an understanding of their favorable tolerability. Amino Acids. 19:133-49.

149. Rosenmund C., Westbrook G.L. 1994. Rundown of N-methyl-D-aspartate channels during whole-cell recording in rat hippocampal neurons: role of Ca2+ and ATP. 1994. J Physiol. 470:705-729.

150. Rosemund, C., Stern-Bach, Y., Stevens, C. 1998. The tetrameric structure of a glutamate receptor channel. Science. 280:1596-1599

151. Roux, B., MacKinnon, R. 1999. The cavity and pore helices in the KcsA K+ channel: electrostatic stabilization of monovalent cations. Science. 285: 100-102.

152. Seeburg, P.H. 1993. The TiPS/TINS lecture: the molecular biology of mammalian glutamate receptor channels. Trends. Pharmacol. Sci. 14:297-303.

153. Seeburg, P.H., Monyer, H. 1999. Handbook of experimental pharmacology, pp. 1529

154. Sekiguchi, M., Fleck, M.W., Mayer, M.L., Chiba, Y., Yamashita, S., Wada, K. 1997. A novel allosteric potentiator of AMPA-receptors: 4-2-(phenylsulphonylamino)-ethylthio.-2,6-Difluoro-Phenoxyacetamide. J. Neurosci. 17(15): 5760-5771.

155. Shi, S-H., Hayashi, Y., Petralia, R.S., Zaman, S.H., Wenthold, R.J. 1999. Rapid spine delivery and redistribution of AMPA receptors after synaptic NMDA receptor activation. Science. 284:1811-1816.

156. Shinozaki, H. 1988. Pharmacology of the glutamate receptor. Progress in Neurobiology 30:399-435.

157. Skerry, T.M., Genever, P.G. 2001. Glutamate signalling in non-neuronal tissues. TIPS. 22(4): 174-181.

158. Sobolevsky, A.I., Koshelev, S.G. 1998. Two blocking sites of amino-adamantane derivatives in open N-methyl-D-aspartate channels. Biophys. J. 74: 1305-1319.

159. Sobolevsky, A.I., Koshelev, S.G., Khodorov, B.I. 1998. Interaction of memantine and amantadine with agonist-unbound NMDA-receptor channels in acutely isolated rat hippocampal neurons. J. Physiol. 512(1): 47-60.

160. Sobolevsky, A.I., Koshelev, S.G., Khodorov, B.I. 1999. Probing of NMDA channels with fast blockers. J. Neurosci. 19(24): 10611-10626.

161. Sobolevsky, A.I. 1999. Two component blocking kinetics of open NMDA channels by organic cations. Biochem. Biophys. Acta. 1416:69-91.

162. Sobolevsky, A.I., Koshelev, S.G., Khodorov, B.I. 1999. Interaction of memantine and amantadine with agonist-unbound NMDA-receptor channels in acutely isolated rat hippocampal neurons. J. Physiol. 512(l):47-60.

163. Sobolevsky, A.I., Koshelev, S.G., Khodorov, B.I. 1999. Molecular size and hydrophobicity as factors which determine the efficacy of the blocking action of amino-adamantane derivatives on NMDA channels. Membr Cell Biol. 13(l):79-93.

164. Sobolevsky, A.I, Yelshansky, M.V. 2000. The trapping block of NMDA receptor channels in acutely isolated rat hippocampal neurones. J.Physiol.526(3):493-506.

165. Sobolevsky, A.I., Beck, C., Wollmuth, L.P. 2002. Molecular rearrangements of the extracellular vestibule in NMDAR channels during gating. Neuron. 33(l):75-85.

166. Sommer, B., Keinanen, K., Verdoorn, T.A. 1990. Flip and flop: a cell-specific functional switch in glutamate-operated channels of the CNS. Science 249:15801585.

167. Sommer, B., Kohler, M., Sprengel, R., Seeburg, P.H. 1991. RNA editing in brain controls a determinant of ion flow in glutamate-gated channels. Cell 67:11-20.

168. Steigerwald, F., Schulz, T.W., Schenkel, L.T., Kennedy, M.B., Seeburg, P.H., Kohr, G. 2000. C-terminal truncation of NR2A subunits impairs synaptic but not extrasynaptic localization of NMDA receptors. J. Neurosci. 20(12):4573-4581.

169. Subramaniam, S., Donevan, S.D., Rogawski, M.A. 1993. Hydrophobic interactions of N-methyl-D-aspartate receptor: voltage-dependent and independent blocking sites. Mol. Pharmacol. 45: 117-124.

170. Sucher, N.J., Awobuluyi, M., Choi, Y.-B., Lipton, S.A. 1996. NMDA receptors: from genes to channels. TIPS 17:348-355.

171. Sun, Y., Olson, R., Horning, M„ Armstrong, N., Mayer, M., Gouaux, E. 2002. Mechanism of glutamate receptor desensitization. Nature. 417:245-253.

172. Sutherland, S. P., Benson, C. J., Adelman, J. P., McCleskey, E. W„ 2000. Acid-sensing ion channel 3 matches the acid-gated current in cardiac ischemia-sensing neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98:711-716.

173. Swanson, G.T., Feldmeyer, D., Kaneda, M., Cull-Candy, S.G. 1996. Effect of RNA editing and subunit co-assembly on single channel properties of recombinant kainate receptors. J.Physiol. 492: 129-142.

174. Taverna, F. et al., 2000. The Lurcher mutation of the a-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazolepropionic acid receptor subunit enhances potency of glutamate and converts an antagonist to an agonist. J. Biol. Chem. 275:8475-8479.

175. Taylor, A.F. et al. 2000. Bone formation/resorbtion and osteoblast/adipocyte plasticity mediated by AMPA/kainate glutamate receptors in vitro and in vivo. J. Bone Miner. Res. 15:SA211.

176. Tikhonov, D.B., Magazanik, L.G. 1998. Voltage dependence of open channel blockade: onset and offset rates. J. Membr. Biol. 161: 1-8.

177. Tikhonov, D.B., Zhorov, B.S., Magazanik, L.G. 1999. Intersegment hydrogen bonds as possible structural determinants of the N/Q/R site in glutamate receptors. Biphys. J. 77: 1914-1926.

178. Tikhonov, D.B., Samoilova, M.V., Buldakova, S.L., Gmiro, V.E., Magazanik, L.G. 2000. Voltage dependent block of native AMPA receptor channels by dicationic compounds. Br. J. Pharmacol. 129:265-274.

179. Tikhonov, D.B., Mellor, J.R., Usherwood, P.R.N., Magazanik, L.G. 2002. Modelling of the pore domain of the GluRl channel: homology with K+ channel and channel blockers. Biophys. J. 82: 1884-1893.

180. Tombaugh, G.C., Sapolsky, R.M., 1993. Evolving concepts about the role of acidosis in ischemic neuropathology. J. Neurochem. 61:793-803.

181. Toth K., McBain C.J., 1998. Afferent-specific innervation of two distinct AMPA receptor subtypes on single hippocampal interneurons. Nature Neurosci. 1(7):572-578.

182. Traynelis S.F., Cull-Candy S.G. 1991. Pharmacological properties and H+ sensitivity of excitatory amino acid receptor channels in rat cerebellar granule neurones. J. Physiol. 433:727-763.

183. Ueno, S., Nakaye, T., Akaike, N., 1992. Proton-induced sodium current in freshly dissociated hypothalamic neurones of the rat. J. Physiol. 447:309-327.

184. Varming, T., 1999. Proton-gated ion channels in cultured mouse cortical neurons. Neuropharmacology. 38:1875-1881.

185. Vyklicky L.J. 1993. Calcium-mediated modulation of N-methyl-D-aspartate (NMDA) responses in cultured rat hippocampal neurones. J. Physiol. 470:575600.

186. Vorobjev, V.S. 1991. Vibrodissociation of sliced mammalian nervous tissue. J. Neurosci. Meth. 38:145-150.

187. Vorobjev, V.S., Sharonova, I.N. 1994. Tetrahydroaminoacridine blocks and prolongs NMDA receptor mediated responses in a voltage dependent manner. Eur. J. Pharmacol. 253: 1-8.

188. Vorobjev, V.S., Sharonova, I.N., Haas, H.L. 1996. A simple perfusion system for patch-clamp studies. J. Neurosci. Meth. 68:303-307

189. Vorobjev, V.S., Sharonova, I.N., Haas, H.L., Sergeeva, O.A. 2000. Differential modulation of AMPA receptors by cyclothiazide in two types of striatal neurons. Eur. J. Neurosci. 12(8):2871-80.

190. Wada, K. Et al. 1989. Sequence and expression of a frog brain complementary DNA encoding a kainate-binding protein. Nature. 342:684-689.

191. Waldmann, R., Bassilana, F., de Weille, J., Champigny, G., Heurteaux, C., Lazdunski, M., 1997a. Molecular cloning of a non-inactivating proton-gated Na+ channel specific for sensory neurons. J. Biol. Chem. 272:20975-20978.

192. Waldmann, R., Lazdunski, M., 1998. H(+)-gated cation channels: neuronal acid sensors in the NaC/DEG family of ion channels. Curr. Opin. Neurobiol. 8:418424.

193. Wang, Y.T., Linden, D.J. 2000. Expression of cerebellar long-term depression requires postsynaptic clathrin-mediated endocytosis. Neuron. 25:635-647.

194. Washburn, M.S., Nürnberger, M., Zhang, S., Dingledine, R. 1997. Differential dependence on GluR2 expression and three characteristic features of AMPA receptors. J.Neurosci. 17:9393-9406.

195. Watanabe, J., Beck, C., Kuner, Т., Premkumar, L.S., Wollmuth, L.P. 2002. DRPEER: a motif in the extracellular vestibule conferring high Ca2+ flux rates in NMDa receptor channels. J.Neurosci. 22(23): 10209-10216.

196. Weaver, C.D. et al. 1996. Differential expression of glutamate receptor subtypes in rat pancreatic islets. J. Biol. Chem. 271:12977-12984.

197. Weber, W. 1999. Ion currents of Xenopus laevis oocytes: state of art. Biochim. Biophys. Acta. 1421:213-233

198. Werner, P., Voigt, M., Keinanen, K., Wisden, W., Seeburg, P.H. 1991. Cloning of a putative high-affinity kainate receptor expressed predominantly in hippocampal CA3 cells. Nature 351:742-744.

199. Wheal, H.V., Thomson, A.M. Excitatory amino acids. 1-388, 1995.

200. Williams, K., Pahk, A.J., Kashiwagi, K., Masuko, Т., Nguyen, N.D., Igarashi, K. 1998. The selective filter of the N-methyl-D-aspartate receptor: a tryptophan residue controls block and permeation of Mg2+. Mol.Pharmacol. 53: 933-941.

201. Wo, Z.G., Oswaki, R.E, 1994. Transmembrane topology of two kainate receptor subunits revealed by N-glycosilation. PNAS. 91:7154-7158.

202. Wood, M.W., VanDongen, H.M.A., VanDongen, A.M.J. 1995. Structural conservation of ion conduction pathways in К channels and glutamate receptors. PNAS 92: 4882-4886.

203. Wollmuth, L.P., Kuner, Т., Seeburg, P.H., Sakmann, В. 1996. Differential contribution of the NR1- and NR2A-subunits to the selectivity filter of recombinant NMDA receptor channels. J. Physiol. 491(3): 119-191.

204. Wollmuth, L.P., Sakmann, B. 1998. Different mechanisms of Ca2+ transport in NMDA and Ca2+-permeable AMPA glutamate receptor channels. J. Gen. Physiol. 112: 623-636.

205. Wright, J.M., Nowak L.M. 1992. Effects of low doses of bicuculline on N-methyl-D-aspartatee single-channel kinetics are not evident in whole-cell currents. Mol. Pharmacol. 41: 900-907.

206. Wyllie, D.J., Behe, P., Nassar, M., Schoepfer, R., Colquhoun, D. 1996. Single channel currents from recombinant NMDA NR1A/NR2D receptorsexpressed in Xenopus oocytes. Proc.R.Soc.B. 263: 1079-1086.

207. Yamakura T., Shimoji K., 1999. Subunit and site specific pharmacology of the NMDA receptor channel. Progress in Neurobiol. 59, 279-298.

208. Yellen, G. 1984a. Ionic premeation and blockade in Ca2+ activated K+ channels of bovine chromafinne cells. J. Gen. Physiol. 84:157-186.

209. Yellen, G. 1984b. Relief ofNa+ block of Ca2+ activated K+ channels by external cations. J. Gen. Physiol. 84:187-199.

210. Yu S., Strasser U., Tian M., Choi D. NMDA recepor-mediated K+ efflux and neuronal apoptosis. Science. 284: 336 339. 1999.

211. Zhou, J., DeJager, P.L., Takahashi, K.A., Jiang, W., Linden, D.J., Heintz, B. 1997. Neurodegeneration in Lurcher mice caused by mutation in delta2 glutamate receptor. Nature. 388:894-901.

212. Zhou, M., Morais-Cabral, J., Mann, S., MacKinnon, R. 2001. Potassium channel receptor site for the inactivation gate and quaternary amine inhibitors. Nature. 411:657-661.российски1. Г0СУДА?С?ЗЕ"Я;:.'.Л