Регуляция NMDA-рецепторами функций Т-лимфоцитов человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Зайнуллина, Лиана Фанзилевна

• Зайнуллина, Лиана Фанзилевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Зайнуллина, Лиана Фанзилевна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Глутамат и рецепторы глутамата в центральной нервной системе

1.1.1 Классификация рецепторов глутамата

1.1.2 Ионотропные рецепторы глутамата ЫМОА-подтипа: структура, функции, динамика в онтогенезе

1.1.3 Зависимость фармакологических и биохимических свойств ЫМОА-рецепторов от субъединичного состава

1.2 Рецепторы глутамата в периферических системах, в том числе, в иммунной системе

1.3 Роль глутамата и его рецепторов в функционировании

клеток иммунной системы

1.3.1 Влияние глутамата и рецепторов глутамата на выживаемость и пролиферацию Т-лимфоцитов

1.3.2 Участие глутамата в механизмах кальциевой сигнализации

в Т-лимфоцитах

1.3.3 Роль глутамата и рецепторов глутамата в механизме апоптоза Т-лимфоцитов

1.3.4 Влияние глутамата на механизмы адгезии и хемотаксиса Т-лимфоцитов

1.3.5 Участие глутамата в регуляции секреции цитокинов

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.1.1 Общая характеристика доноров

2.1.2 Перечень использованных материалов и реактивов

2.2 Методы исследования

2.2.1 Методы исследования функционального состояния

отдельных компонентов иммунной системы

2.2.1.1 Забор крови

2.2.1.2 Выделение лимфоцитов периферической крови

2.2.1.3 Культивирование лимфоцитов периферической крови

2.2.1.4 Оценка жизнеспособности Т-лимфоцитов в условиях блокады ЫМБА-рецепторов

2.2.1.5 Оценка пролиферативной активности и анализ клеточного цикла лимфоцитов

2.2.1.6 Оценка апоптоза в культуре Т-лимфоцитов

2.2.1.7 Количественное определение уровня цитокинов с

помощью иммуноферментного анализа

2.2.1.8 Измерение концентрации внутриклеточного кальция в Т-лимфоцитах

2.2.2 Иммуноцитохимическое окрашивание лимфоцитов

2.2.2.1 Иммунофенотипирование лимфоцитов

2.2.2.2 Определение содержания фосфорилированных форм протеинкиназ

2.2.2.3 Изучение экспрессии субъединиц NMDA-рецепторов

2.2.2.3.1 Проточная цитофлуориметрия

2.2.2.3.2 Конфокальная лазерная сканирующая микроскопия

2.2.3 Молекулярно-генетические методы

2.2.3.1 Выделение суммарной РНК

2.2.3.2 Синтез кДНК с помощью РНК-зависимой ДНК-полимеразы

2.2.3.3 ОТ-ПЦР в режиме реального времени

2.2.3.4 Приготовление тотального клеточного лизата для иммуноблоттинга

2.2.3.5 Электрофорез белков

2.2.3.6 Электроперенос белков из акриламидных гелей на мембранные фильтры (блоттинг)

2.2.3.7 Гибридизация с антителами

2.2.3.8 Детекция белков

2.2.4 Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. NMDА-РЕЦЕПТОРЫ В Т-ЛИМФОЦИТАХ ЧЕЛОВЕКА

3.1 Идентификация и локализация субъединиц NMDA-

рецепторного комплекса в Т-лимфоцитах человека

3.1.1 Экспрессия мРНК генов, кодирующих субъединицы NMDA-рецепторов

3.1.2 Внутриклеточная экспрессия субъединиц NMDA-рецепторов. Локализация на эндоплазматическом ретикулуме

3.1.3 Представленность субъединиц NMDA-рецепторов на плазматической мембране Т-лимфоцитов

ГЛАВА 4. NMDА-РЕЦЕПТОРЫ - КОМПОНЕНТЫ ДЕПО -

ЗАВИСИМОГО ВХОДА Са2+ В Т-ЛИМФОЦИТЫ ЧЕЛОВЕКА

4.1 Изучение влияния блокады NMDA-рецепторов на уровень Са2+ при использовании тапсигаргиновой модели емкостного входа ионов

ГЛАВА 5. NMDА-РЕЦЕПТОРЫ В РЕГУЛЯЦИИ КЛЮЧЕВЫХ

ФУНКЦИЙ Т-ЛИМФОЦИТОВ ЧЕЛОВЕКА

5.1 Оценка жизнеспособности культуры Т-лимфоцитов при

блокаде NMDA-рецепторов

5.2 Анализ клеточного цикла активированных in vitro Т- 88 лимфоцитов в условиях блокады NMDA-рецепторов

5.3 Оценка пролиферации активированных in vitro Т-лимфоцитов в условиях блокады NMDA-рецепторов

5.4 Участие NMDA-рецепторов в регуляции апоптоза Т-лимфоцитов

5.5 Цитокиновый профиль Т-лимфоцитов при блокаде NMDA-рецепторов

5.6 Пути дифференцировки Т-лимфоцитов в условиях блокады NMDA-рецепторов

ГЛАВА 6. ПУТИ СИГНАЛЬНОЙ ТРАНСДУКЦИИ ОТ NMDA-

РЕЦЕПТОРОВ В Т-ЛИМФОЦИТАХ

6.1 Активация ключевых протеинкиназ митоген-активируемого каскада (МАРК) в условиях блокады NMDA-рецепторов

6.2 Эффект блокады NMDA-рецепторов на активацию протеинкиназы Са2+ / кальмодулин- зависимых сигнальных путей - рСаМКИ

6.3 Изменение уровня рРКСЭ - протеинкиназы ДАГ-зависимого сигнального пути при блокаде NMDA-рецепторов

6.4 Влиянии блокады NMDA-рецепторов на уровень pGSK-Зр - протеинкиназы PB/Akt-зависимого сигнального пути

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

БСА - бычий сывороточный альбумин

ИП - индекс пролиферации

МКА - моноклональные антитела

ФГА - фитогемагглютинин

ФМА - форбол меристат ацетат

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

ЦНС - центральная нервная система

ЭГТА - этиленгликоль тетрауксусная кислота

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

ЭПР - эндоплазматический ретикулум

FBS - эмбриональная бычья сыворотка

IL-2 - интерлейкин-2

IL-6 - интерлейкин-6

IL-10 - интерлейкин-10

INFy - интерферон гамма

NMDA - N-метил-О-аспартат

PBS - натрий-фосфатный буфер

TCR - Т-клеточный комплекс

TNFa - фактор некроза опухоли альфа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Регуляция NMDA-рецепторами функций Т-лимфоцитов человека»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. К настоящему времени сформированы представления об основах взаимосвязи нервной и иммунной систем. Считается, что это взаимодействие осуществляется через гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, автономную (симпатическую и парасимпатическую) нервную систему, иннервирующую в том числе лимфоидные органы, и посредством циркулирующих цитокинов, нейропептидов и нейромедиаторов (Sternberg, 2006; Wrona, 2006). В последние годы интерес исследователей вызывают нейромедиаторы, которые помимо выполнения основных функций в центральной нервной системе, выступают и в качестве системных и/или локальных иммунорегуляторов, действуя на уровне рецепторов иммунокомпетентных клеток, обеспечивая, таким образом, межсистемные связи. На данный момент накоплено достаточно данных о том, что на клетках иммунной системы присутствуют рецепторы и компоненты сопряженных с ними сигнальных систем практически ко всем известным нейромедиаторам, нейропептидам, нейрогормонам, и эндогенные лиганды, такие как ацетилхолин, дофамин, серотонин, глутамат, субстанция Р, соматостатин и др. непосредственно регулируют некоторые функции различных популяций иммунокомпетентных клеток (Levite, 2000; Levite, 2008; Pacheco, 2010). Следует отметить, однако, что роль и детали молекулярных механизмов регуляции функций иммунокомпетентных клеток нейромедиаторами и нейропептидами в норме и при патологии практически не изучены и исследования по данному научному направлению находятся на начальных этапах своего формирования.

Основной возбуждающий нейромедиатор ЦНС глутамат регулирует многие базовые процессы нервных клеток, такие как дифференцировка нейронов в онтогенезе, поддержание выживаемости клеток, контроль механизмов формирования памяти и обучения, моторной координации, патогенеза ряда психических и неврологических заболеваний (Hardingham, 2009). К настоящему времени рецепторы глутамата хорошо охарактеризованы и подразделены на три

класса ионотропных (iGluR) и восемь классов метаботропных (mGluR) рецепторов (Nakanishi, 1998). Ионотропные рецепторы глутамата, активируемые N - метил - D - аспартатом (NMDA-рецепторы), привлекают особое внимание в связи с их ролью в контроле таких важных процессов как рост и развитие нейронов, формирование и поддержание синаптической пластичности, патогенез психо-неврологических и нейродегенеративных заболеваний (Ewald, 2009). Структурно NMDA-рецептор представляет собой тетрамерный комплекс, формируемый комбинацией субъединиц GluNl, GluN2A-*D, Glun3A—»B, которые образуют ионный канал, высокопроницаемый для К+, Na+, Са2+. Комбинация субъединиц NMDA-рецепторов определяет такие его функциональные свойства как кинетика Са2+ - токов, параметры активации/деактивации, десенситизации канала, сопряженность с различными системами сигнальной трансдукции, и, как следствие специфичность клеточного ответа (Mayer, 2005).

Нейромедиаторы традиционно рассматриваются как молекулы, секретируемые нервными окончаниями и влияющие на те или иные функции нервных клеток. Вместе с тем появляется все больше доказательств того, что нейромедиаторная система глутамата функционирует в периферических системах (Gill, 2001). На сегодняшний день в клетках иммунной системы обнаружены оба класса глутаматных рецепторов (метаботропные mGluR и ионотропные iGluR), а также система транспортеров медиатора в клетку из внешней среды (Pacheco, 2007). Полагают, что глутамат является одним из посредников, обеспечивающих взаимодействие нервной и иммунной систем (Levite, 2012). На сегодняшний день известно, что, глутамат, связываясь с метаботропными и ионотропными рецепторами на мембране иммунокомпетентных клеток, принимает участие в регуляции пролиферации клеток, секреции цитокинов, в механизмах дифференцировки субпопуляций Т-хелперов, в контроле клеточного цикла и апоптоза, в усилении образования свободных радикалов, в интегрин -опосредованной адгезии к гликопротеинам экстраклеточного матрикса (Lombardi, 2001; Тунева, 2003; Ganor, 2003; Boldyrev, 2004; Lombardi, 2004; Pacheco, 2004; Miglio, 2005; Mashkina, 2007; Miglio, 2007). На наш взгляд, заслуживают

внимания данные об участии ЮШЯ и шв^Я в регуляции кальциевого гомеостаза в активированных Т-клетках (ЬотЬагсН, 2001; М1§1ю, 2005).

На данный момент имеются лишь единичные работы, в которых показана экспрессия субъединиц ММЮА-рецепторов в иммунокомпетентных клетках 2005; КуагагэкЬеНа, 2009; МазЫ-ипа, 2010). В основном авторы ограничиваются тем, что демонстрируют представленность только 01иМ1-субъединицы. Вместе с тем известно, что функционально-активный ?ч!МОА-рецептор формируется в результате ассоциации 01иЫ1 с С1иМ2- и/или 01иЫЗ-субъединицами. Однако лишь в одной работе (Куага18кЪеНа, 2009) методом вестерн-блот анализа показана экспрессия вШША и ИиШВ-субъединиц. Таким образом, вопрос о субъединичном составе функционально активных ЫМОА-рецепторов Т-лимфоцитов человека на данный момент остается открытым. Кроме того, несмотря на накопленный экспериментальный материал, механизмы стимуляции и регуляции активности №уГОА-рецепторов в Т-лимфоцитах, их возможной сопряженности с Т-клеточным комплексом, остаются в значительной степени не изученными.

Цель и задачи исследования: Цель данной работы - исследование структуры ЫМОА-рецепторов и их роли в регуляции функций Т-лимфоцитов человека. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Идентифицировать и локализовать субъединицы МУША-рецепторов в Т-лимфоцитах человека.

2. Изучить возможное участие ЫМБА-рецепторов в механизмах депо-зависимого

2+

входа Са в Т-лимфоциты.

3. Изучить вклад ТчПУГОА-рецепторов в регуляцию пролиферации, прогрессии клеточного цикла и апоптоза Т-лимфоцитов, активированных через Т-клеточный комплекс.

4. Исследовать вовлеченность ИМЛА-рецепторов в регуляцию процесса дифференцировки Т-лимфоцитов и секреции цитокинов.

5. Выявить пути сигнальной трансдукции, сопряженные с ЫМБА-рецепторами Т-лимфоцитов человека.

Научная новизна. В работе впервые проведено комплексное исследование субъединичного состава МУГОА-рецепторов в Т-лимфоцитах человека. Полученные нами сведения подтверждают известные ранее факты о наличии 01и1чГ1-, С1иМ2А- и вЫШВ-субъединиц в составе ЫМОА-рецепторного комплекса (М1§1ю, 2005; МавЫста, 2007; Куага1зкЬеНа, 2009) в иммунокомпетентных клетках и впервые демонстрируют экспрессию представителей семейства вЫЮ. С применением трех методических подходов идентифицированы и локализованы субъединицы ЫМОА-рецепторов в этом типе клеток. В нестимулированных Т-клетках МУПЗА-рецепторы представлены, в основном, С1и№/01иМ2ВЛ31иШО-субъединицами, а в антиген-стимулированных Т-лимфоцитах, вероятнее всего, комплексом 01иЫ1/01иЫ2АЛл1иШВ- субъединиц. Можно предположить, что антигенная стимуляция периферических лимфоцитов ведет к запуску процессов, регулирующих синтез субъединиц ИМВА-рецепторов как на уровне мРНК ОШИ2С, ОШИЗА), так и на уровне отдельных белков

(01и1\Г1, 01иК2А, 01иЫ2В). Установлено, что КМОА-рецепторы являются

О 4- ___

компонентами депо-зависимого входа Са в Т-лимфоциты. Показано участие глутаматных рецепторов ЫМЭА подтипа в регуляции апоптоза и клеточного цикла активированных Т-лимфоцитов. Впервые выявлена вовлеченность ЫМОА-рецепторов в регуляцию пролиферативного ответа Т-лимфоцитов при активации последних через Т-клеточный комплекс. Проведенные исследования дополнили имеющиеся сведения об участии МУПЗА-рецепторов в контроле секреции про- и противовоспалительных цитокинов и регуляции процесса дифференцировки Т-лимфоцитов. В работе впервые охарактеризованы протеинкиназные каскады, участвующие в передачи сигнала от ИМБА-рецепторов в клетках иммунной системы.

Научно-практическая значимость работы. Работа посвящена исследованию фундаментальной проблемы - изучению механизмов нейроиммунного взаимодействия. В ходе выполнения данной работы получены новые данные о структуре ИМОА-рецепторов Т-лимфоцитов человека и их участии в механизмах регуляции ключевых функций иммунокомпетентных клеток, что позволяет, по

крайней мере, частично, выявить общие закономерности взаимодействия нервной и иммунной систем. Расшифровка механизмов этого взаимодействия имеет как фундаментальное, так и прикладное значение, связанное, главным образом, с совершенствованием диагностики и формированием новых подходов к фармакотерапии воспалительных нейродегенеративных заболеваний. Кроме того, изучение механизмов активации и регуляции КМОА-рецепторов в Т-лимфоцитах человека позволяет расширить теоретические знания об особенностях сигнализации в электрически невозбудимых клетках.

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на XIV Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых "Биология -Наука XXI века" (Пущино, 2010), II Всероссийской школе-конференции молодых ученых по физико-химической биологии и биотехнологии «Биомика - наука XXI века» (Уфа, 2011), Международной конференции «Рецепторы и внутриклеточная сигнализация» (Пущино, 2011, 2013), III Съезде Общества клеточной биологии (Санкт-Петербург, 2012), V Международной школе молодых ученых по молекулярной генетике «Непостоянство генома» (Звенигород, 2012), IV Международной научно-практической конференции «Проблемы современной биологии» (Москва, 2012), XXV Международной зимней молодёжной научной школе "Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии" (Москва, 2013), VI Российском Симпозиуме «Белки и пептиды» (Уфа, 2013), 38-м Конгрессе Федерации европейских биохимических сообществ «Биологические механизмы» (Санкт-Петербург, 2013).

Конкурсная поддержка. Исследования были поддержаны ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (ГК02.740.11.0290; Соглашение №8046) и грантом РФФИ - Поволжье (№ 11-0497093).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 1 статья в журнале из перечня ВАК.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2),

и

результатов исследования и их обсуждения (главы 3-6), заключения, выводов и списка цитированной литературы, включающего 234 наименования, в том числе 230 работ иностранных авторов. Работа изложена на 152 страницах и содержит 27 рисунков и 7 таблиц.

Благодарности. Автор благодарит сотрудников лаборатории молекулярной фармакологии и иммунологии ИБГ УНЦ РАН к.б.н. Салимгарееву М.Х., аспирантов Фаткуллину У.Ш. и Кудоярова Э.Р. за помощь при выполнении и обсуждении работы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Глутамат и рецепторы глутамата в центральной нервной системе

Глутамат - основной возбуждающий нейромедиатор центральной нервной системы (ЦНС). Изучение действия глутамата на структуры головного и спинного мозга млекопитающих было начато в 1950-х годах и только в конце 1970-х годов было доказано его участие в возбуждающей нейропередаче (Meldrum, 2000). На сегодняшний день установлено, что медиатор опосредует 50 % всей синаптической нейротрансмиссии в ЦНС (McBain, 1994).

Глутамат принимает участие в обеспечении некоторых базовых функций ЦНС, таких как память, обучение, поддержание жизнеспособности нейронов. Кроме того, нейромедиатор играет важную роль в развитии ЦНС, в частности регулирует процесс образования и элиминации синапсов, принимает участие в дифференцировке и апоптозе нейронов (Foster, 1984; Mayer, 1987; Komuro, 1993; Danbolt, 2001).

Глутамат участвует в механизмах внутриклеточной сигнализации в периферических органах: сердце, почках, кишечнике, легких, мышцах, печени, яичниках, костной ткани, поджелудочной железе, надпочечниках и ряде других. В периферических системах, как принято считать, глутамат принимает участие в обеспечении респираторной, эндокринной и репродуктивной функций. Кроме того, медиатор вовлечен в регуляцию сердечного ритма, кровяного давления и гормонального гомеостаза (Nedergaard, 2002; Hinoi, 2004). На сегодняшний день существует большое число экспериментальных данных, которые свидетельствует о том, что глутаматные рецепторы принимают участие в патогенезе ряда психических и неврологических заболеваний ЦНС (Hardingham, 2010).

Важно отметить, что в пределах ЦНС концентрации глутамата существенно различаются (10*2- 2 х 10"6 М) при физиологических и патологических состояниях. Повышение концентрации медиатора - эксайтотоксичность - вызывает массовую гибель клеток в нервной системе. Считается, что посредниками токсических эффектов глутамата являются его рецепторы (Beal, 1992).

1.1.1 Классификация рецепторов глутамата

Нейромедиаторная система глутамата представляет собой совокупность различных типов рецепторов, отличающихся друг от друга строением, распределением в ЦНС и функциональной значимостью. Глутаматные рецепторы, представленные в большинстве нейронов и глиальных клетках, подразделяют на метаботропные (mGluR) и ионотропные (iCluR). Первые сопряжены с G-белками и, будучи активированы глутаматом, запускают внутриклеточные пути сигнальной трансдукции. Ионотроные рецепторы глутамата управляют проницаемостью сопряженных с ними ионных каналов (Kew, 2005).

Метаботропные рецепторы глутамата представляют собой целое семейство, состоящее из семи различных подтипов (mGluRl -mGluR7). Подтипы mGluR отличаются друг от друга механизмом передачи сигнала и чувствительностью к действию различных агонистов (Okamoto, 1994). На основе различий в аминокислотной последовательности, механизмах передачи сигнала и чувствительности к агонистам, mGluR разделены на три группы: группа I метаботропных рецепторов глутамата (включает mGluRl и mGluR5) сопряжена с Go-белком и связана с 1РЗ/Са2+ системой передачи сигнала. mGluR II и III групп (mGluR2, mGluR3 и mGluR4, mGluR6, mGluR7, соответственно) сопряжены с Gr и Go-белками и ингибируют каскад реакций, связанный с цАМФ (Pin, 1995).

Каждый из подтипов метаботропных рецепторов глутамата имеет уникальное распределение в пределах ЦНС. Так, в гиппокампе mGluR вовлечены в процессы синаптической пластичности (Conn, 1994). mGluRó преимущественно участвует в передаче зрительной информации в сетчатке (Nakanishi, 1994). Следует отметить, что в то время как ионотропные рецепторы глутамата осуществляют быструю синаптическую передачу, метаботропные рецепторы выполняют, скорее, модулирующие функции и вызывают долговременные изменения в деятельности клеток.

Современная классификация ионотропных рецепторов глутамата основана на разной чувствительности к действию селективных агонистов - N-метил-О-

аспарагиновой (NMD А), 2-амино-3-(3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-ил)-пропионовой (АМРА) и каиновой кислот. Хотелось бы отметить, что на сегодняшний день существует различная номенклатура субъединиц ионотропных рецепторов глутамата, в большинстве случаев принятая в различных лабораториях. Однако мы в своей работе использовали номенклатуру, принятую в 2008 году субкомитетом IUPHAR по вопросам лиганд-активируемых ионных каналов (Collingridge, 2009).

По своей структуре АМРА-рецептор представляют собой гомо- или гетеро-олигомер, состоящий из GluAl - GluA4 субъединиц (Rosenmund, 1998). Активация АМРА-рецепторов в ЦНС приводит к изменению проницаемости постсинаптической мембраны нейронов для одновалентных катионов - К+ и Na+. Открытие ионного канала, сопряженного с АМРА-рецептором, при этом не зависит от величины потенциала мембраны. Таким образом, АМРА-рецепторы относятся к потенциал-независимому типу и опосредуют потенциал-независимое возбуждение в нейрональных синапсах. Последнее приводит к изменению трансмембранного потенциала и активации другого типа глутаматных рецепторов - NMDA подтипа. Кроме того, стимуляция АМРА-рецепторов глутаматом

I

сопровождается частичным входом ионов Ca во внутриклеточное пространство (Julio-Pieper, 2011).

Как и для большинства рецепторов глутамата, для АМРА-рецепторов характерно неравномерное распределение в пределах ЦНС. Так, наибольшая плотность АМРА-рецепторов в мозге крыс обнаруживается в пирамидальных клетках гиппокампа, а также в I, II и III слоях коры (Mohaghan, 1985).

Каинатные рецепторы представляют собой тетрамерный комплекс, состоящий из 5 субъединиц (GluKl - GluK5). При этом обнаружено, что гомомерный рецептор, состоящий из GluKl /GluK2/GluK3, функционально активен. Субъединицы GluK4 и GluK5, входящие в состав полного гетеромерного рецептора, изменяют его фармакологические свойства. Ионный канал, сопряженный с каинатным рецептором, обладает проводимостью для ионов Na+ и

К+, но, в отличие от остальных рецепторов глутамата, не проницаем для кальция (Lerma, 2006).

О роли и функциональной значимости каинатных рецепторов глутамата известно довольно мало. В первую очередь это связано с тем, что до сих пор не обнаружены селективные антагонисты этого типа рецепторов. Между тем известно, что каинатные рецепторы принимают участие в ряде процессов в пре- и постсинаптических нейронах (Huettner, 2003). Так, постсинаптические рецепторы вовлечены в механизм возбуждающей нейропередачи, тогда как пресинаптические каинатные рецепторы ингибируют ее путем регуляции выброса тормозного нейромедиатора - у-аминомасляной кислоты (ГАМК). Известно, что в отличие от АМРА-рецепторов, каинатные рецепторы играют незначительную роль в синаптической передаче (Song, 2002), и активация данного типа рецепторов, как принято считать, регулирует количество выбрасываемого в синаптическую щель медиатора (Mayer, 2005).

Наибольшая представленность каинатных рецепторов обнаруживается в гиппокампе и хвостатом ядре. Хотелось бы подчеркнуть, что указанная локализация каинтных рецепторов установлена для головного мозга крыс, однако такое же распределение рецепторов характерно и для ЦНС человека (Tsumoto, 1990).

1.1.2 Ионотропные рецепторы глутамата NMDA-подтипа: структура, функции, динамика в онтогенезе

Среди ионотропных рецепторов глутамата наиболее изученными являются NMDA-рецепторы в связи с вовлеченностью последних в ряд патологических состояний ЦНС. Известно, что NMDA-рецепторы представляют собой сложные образования, включающие несколько сайтов регуляции: сайт связывания основного медиатора - L-глутамата, сайт связывания ко-агониста - глицина и/или D-серина и аллостерические сайты (полиаминовый, сайт связывания

двухвалентных катионов и сайт связывания неконкурентных антагонистов) (Сергеев, 1999).

NMDA-рецепторы, в отличие от ионотропных рецепторов глутамата иных типов, характеризуются рядом уникальных свойств. Так, NMDA-рецепторы являются хемо- и потенциал-чувствительными рецепторами одновременно. Кроме того, данный тип рецепторов характеризуется медленной динамикой активации (в отличие от АМРА-рецепторов), длительностью действия и способностью к временной суммации и усилению вызванного потенциала (Jose, 1996).

Стимуляция NMDA-рецепторов агонистами приводит к деполяризации мембраны нейронов, что связано с открытием сопряженного с рецептором Na+- и К+-канала. Так, при обычном потенциале покоя мембраны (-70 -80 мВ) входящие токи, активируемые NMDA-рецепторами, практически не детектируются. При повышении потенциала до -30 мВ входящие токи возрастают, достигая своего максимума при потенциале от -30 до -20 мВ (Flatman, 1983).

Помимо одновалентных катионов, большую роль в NMDA-индуцированной деполяризации играют ионы кальция, которые после связывания агониста с рецептором и открытия ионного канала, проникают внутрь клеток. Известно, что многие ионные каналы, сопряженные с различными рецепторами, обладают проницаемостью для кальция, однако каналы NMDA-рецепторов пропускают в 23 раза большое ионов и являются, таким образом, одними из основных кальциевых каналов в нейронах (Bading, 1995). На сегодняшний день установлено, что увеличение внутриклеточной концентрации кальция вследствие активации NMDA-рецепторов лежит в основе как NMDA-опосредованной синаптической пластичности, так и индуцированной гибели нервных клеток при гипервозбуждении рецептора, вызванного избытком медиатора (Hardingham, 2011). Хотелось бы отметить, что ионные каналы NMDA-рецепторов высокоселективны по отношению к двухвалентным ионам, в частности, через открытый канал рецептора не проникают ионы Со2+, Мп2+ и Mg2+ (Mayer, 1987).

Как упоминалось выше, в структуре NMDA-рецепторов присутствует сайт связывания двухвалентных катионов, которые играют важную роль в

функционировании рецептора. В частности, потенциал-зависимые свойства ионного канала, сопряженного с NMDA-рецептором, определяются ионами Mg . В 1980-х годах с использованием метода patch-clamp был установлен неконкурентный и потенциал-зависимый характер торможения ионами Mg2+ синаптического возбуждения, индуцированного NMDA-рецепторами (Ascher, 1988). При этом ионы Mg2+ вызывают блокаду NMDA-рецепторов, находясь не только с наружной стороны клеточной мембраны, но и внутри клетки (Nowak, 1984). Опосредованная Mg2+ блокада NMDA-рецепторов имеет место при концентрации ионов в среде ~

10° М,

что соответствует их физиологической концентрации во внеклеточной среде. В этих условиях деполяризация мембраны, вызванная активацией АМРА-рецепторов, может преодолеть магниевый блок NMDA-рецепторов, что ведет к активации последних и дальнейшей деполяризации. Таким образом, степень активации NMDA-рецептора зависит не только от количества медиатора - L-глутамата, но и от величины исходного потенциала постсинаптической мембраны нейронов.

2+

Хотелось бы подчеркнуть, что ингибирующее действие ионов Mg на процессы синаптического возбуждения избирательно проявляется при активации рецепторов глутамата только NMDA подтипа, но не АМРА или каинатного типа (Сергеев, 1999).

В 1988 году Kleckner и соавт. удалось получить доказательства того, что активация глициновых сайтов NMDA-рецепторов является необходимым условием для нормального функционирования рецептора в ЦНС. Этими же авторами было постулировано, что глицин является ко-агонистом NMDA-рецепторов, а не аллостерическим регулятором, как считалось ранее. Позже было выяснено, что глицин и его аналоги могут усиливать нейропередачу, опосредованную NMDA-рецепторами. Так, было установлено, что D-серин усиливает возбуждение нейронов, индуцированное введением N-метил-О-аспартата в таламусе (Sault, 1989).

В последнее время появилось предположение, что структурный аналог глутамата - гомоцистеин может модулировать эффект глицина и являться

возможным лигандом NMDA-рецепторов в периферических тканях (Boldyrev, 2007). При низких концентрациях ко-агониста гомоцистеин ведет себя как частичный антагонист глицинового участка и снижает активность рецептора. При повышении уровня глицина даже малые концентрации гомоцистеина (1-1.5 х 10"5 М) способны оказывать токсическое действие через активацию NMDA-рецепторов (Boldyrev, 2012).

Структурно NMDA-рецептор представляет собой гетеротетрамер, состоящий из комбинаций 7 субъединиц, объединенных на основании гомологии аминокислотной последовательности в 3 семейства: GluNl, GluN2A—>D, GluN3A—>В (Paoletti, 2011).

GluNl-субъединица кодируется одним геном GRIN1. Между тем, в результате альтернативного сплайсинга в ЦНС идентифицировано 8 изоформ GluNl-субъединицы (GluNl-1а - 4а и GluNl-lb - 4b) (Dingledine, 1999). Изоформы GluNl-lb, GluNl-2b, GluNl-3b, GluNl-4b содержат в своей структуре дополнительный экстраклеточный N-концевой фрагмент длиной в 21 аминокислотный остаток - N1-кассета (инсерция в 5 экзоне нуклеотидной последовательности гена GRIN1). Изоформы GluNl-la, GluNl-lb, GluNl-За и GluNl-ЗЬ характеризуются наличием дополнительных 38 аминокислотных остатков на С-концевом участке полипептидной цепи - С1-кассета (делеция в 21 экзоне нуклеотидной последовательности гена GRIN1). Кроме того, изоформы GluNl-субъединицы GluNl-la, GluNl-lb, GluNl-2а и GluNl-2b имеют в своем составе С2-кассету - 37 аминокислотных остатков на карбоксильной концевой последовательности полипептидной цепи (сайт альтернативного сплайсинга в 22 экзоне нуклеотидной последовательности гена GRIN1). Изоформы GluNl-За, GluNl-ЗЬ, GluNl-4а и GluNl -4b отличаются наличием С2'-кассеты - 22 аминокислотных остатка на С-концевом фрагменте полипептидной цепи (инсерция стоп-кодона в 22 экзон нуклеотидной последовательности гена GRIN1) (Zukin, 1995).

Представители семейства 01и№-субъединиц - GluN2A, GluN2B, GluN2C и GluN2D кодируются индивидуальными генами GRIN2A, GRIN2B, GRIN2C,

GRIN 2D, соответственно. Субъединицы GluN2-ceMeficTBa по своей структуре и организации доменов в подавляющем большинстве схожи со структурой GluNl-субъединицы. Различия между представителями GluN2-ceMeftcTa заключается в организации С-концевого фрагмента полипептидной цепи (Мопуег, 1992; Hollmann, 1994).

Субъединицы GluN3A и GluN3B, кодируемые GRIN3A и GRIN3B генами, были впервые описаны в 1995 году. На сегодняшний день обнаружены две изоформы GluN3A- (Sasaki, 2002) и 4 изоформы С1иШВ-субъединиц (Domingues, 2011) (рисунок 1А).

GluNl

CluN2B

[Ж]

линкер Ml

МЗ ,М4

ЦГ^—I

'М2

ГО

ш

ш Со

п

IC2I

fCff 1-1a/b~ 1-2a/b -Заlb \-falb

1 1 II .1 1 1

1 1 II п| ■ 1

GluN2C С

ir^r

GtuN2D С

GluN3A С

| ...... 1 II а....... ......-|

------¡1— —1 :

I 1 Ii-i ■[ i!'1-

-----Ч IUI

GluN3B С

таг

гетеротимерный NMDA-рецептор 1/2А/2В 1/2А/2С 1/2B/2D 1/2В/ЗА

гетеродимерный NMDA-рецептор

1/2А 1/2В 1/2С 1/2D 1/ЗА

Рисунок 1. Структура NMDA-рецепторов. (А) Сплайс-варианты GluNl-субъединицы и структурная организация субъединиц NMDA-рецепторов. М1-М4 - трансмембранные домены; N1, СО, С1, С2, С2' - сайты альтернативного сплайсинга. (Б) Возможные варианты тетрамерного NMDA-рецепторного комплекса. Рисунок модифицирован из Paoletti, P. NMDA receptor subunit diversity: impact on receptor properties, synaptic plasticity and disease / Paoletti, P., C. Bellone, and Q.Zhou // Nat Rev Neurosci. - 2013. - 14. - P.384.

Уникальной особенностью NMDA-peцeптopoв, во многом усложнившей исследование данного типа рецепторов в ЦНС, является изменение

субъединичного состава и функциональной значимости в различные периоды онтогенеза. Хотелось бы отметить, что наиболее полные сведения о динамике и региональной экспрессии субъединиц NMDA-рецептора получены при изучении онтогенеза грызунов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зайнуллина, Лиана Фанзилевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Болдырев А.А. NMDA-рецепторы в клетках иммунной системы / Болдырев А.А., Брюшкова Е.А., Владыченская Е.А. // Биохимия - 2012. - 77. - С. 160-168.

2. Брюшкова Е.А. Влияние гомоцистеина на свойства нейтрофилов, активированных in vivo / Брюшкова Е.А., Владыченская Е.А., Степанова М.С., Болдырев А.А. // Биохимия - 2011. - 76. - С. 573-580.

3. Сергеев П.В. Рецепторы физиологически активных веществ: Монография / Сергеев П.В., Шимановский H.JI., Петров В.И. - Волгоград, 1999. - С. 346.

4. Сибиряк С.В. Оценка апоптоза в иммунологических исследованиях: Краткое методическое руководство / Сибиряк С.В., Хайдуков С.В., Зурочка А.В., Черешнев В.А. - Екатеринбург: УрО РАН, 2008. - С. 60.

5. Afanas'ev, V.N. D NA degradation during radiation death of cultured cells / Afanas'ev, V.N., B.A. Korol, A. Mantsygin Iu, P.A. Nelipovich, and V.A. Pechatnikov // Radiobiologiia. - 1985. - 25. - P. 585-9.

6. Affaticati, P. Sustained calcium signalling and caspase-3 activation involve NMDA receptors in thymocytes in contact with dendritic cells / Affaticati, P., O. Mignen, F. Jambou, M.C. Potier, I. Klingel-Schmitt, J. Degrouard, S. Peineau, E. Gouadon, G.L. Collingridge, R. Liblau, T. Capiod, and S. Cohen-Kaminsky // Cell Death Differ. - 2011. - 18. - P. 99-108.

7. Akazawa, C. Differential expression of five N-methyl-D-aspartate receptor subunit mRNAs in the cerebellum of developing and adult rats / Akazawa, C., R. Shigemoto, Y. Bessho, S. Nakanishi, and N. Mizuno // J Comp Neurol. - 1994. - 347. -P. 150-60.

8. Alberola-Ila, J. The Ras/MAPK cascade and the control of positive selection / Alberola-Ila, J. and G. Hernandez-Hoyos // Immunol Rev. - 2003. - 191. - P. 79-96.

9. Alshamsan, A. Paradoxical signaling pathways in developing thymocytes / Alshamsan, A. // J Pharm Pharm Sci. - 2011. - 14. - P. 378-86.

10. Anantharam, V. Combinatorial RNA splicing alters the surface charge on the NMDA receptor / Anantharam, V., R.G. Panchal, A. Wilson, V.V. Kolchine, S.N. Treistman, and H. Bayley // FEBS Lett. - 1992. - 305. - P. 27-30.

11. Anderson, M. Functional NMDA receptors with atypical properties are expressed in podocytes / Anderson, M., J.M. Suh, E.Y. Kim, and S.E. Dryer // Am J Physiol Cell Physiol. - 2011. - 300. - P. C22-32.

12. Appel, S.H. Excitotoxic neuronal cell death in amyotrophic lateral sclerosis / Appel, S.H. // Trends Neurosci. - 1993. - 16. - P. 3-5.

13. Arundine, M. NMDA induces NOS 1 translocation to the cell membrane in NGF-differentiated PC 12 cells / Arundine, M., T. Sanelli, B. Ping He, and M.J. Strong // Brain Res. - 2003. - 976. - P. 149-58.

14. Ascher, P. N-methyl-D-aspartate-activated channels of mouse central neurones in magnesium-free solutions / Ascher, P., P. Bregestovski, and L. Nowak // J Physiol. -1988.- 399.-P. 207-26.

15. Baba, A. Activity-evoked capacitative Ca entry: implications in synaptic plasticity / Baba, A., T. Yasui, S. Fujisawa, R.X. Yamada, M.K. Yamada, N. Nishiyama, N. Matsuki, and Y. Ikegaya // J Neurosci. - 2003. - 23. - P. 7737-41.

16. Bading, H. N-methyl-D-aspartate receptors are critical for mediating the effects of glutamate on intracellular calcium concentration and immediate early gene expression in cultured hippocampal neurons / Bading, H., M.M. Segal, N.J. Sucher, H. Dudek, S.A. Lipton, and M.E. Greenberg //Neuroscience. - 1995. - 64. - P. 653-64.

17. Banke, T.G. Protons trap NR1/NR2B NMDA receptors in a nonconducting state / Banke, T.G., S.M. Dravid, and S.F. Traynelis // J Neurosci. - 2005. - 25. - P. 42-51.

18. Barr, V.A. Formation of STIM and Orai complexes: puncta and distal caps / Barr, V.A., K.M. Bernot, M.H. Shaffer, J.K. Burkhardt, and L.E. Samelson // Immunol Rev. -2009.-231.-P. 148-59.

19. Basu, R. The Thl7 family: flexibility follows function / Basu, R., R.D. Hatton, and C.T. Weaver // Immunol Rev. - 2013. - 252. - P. 89-103.

20. Beal, M.F. Mechanisms of excitotoxicity in neurologic diseases / Beal, M.F. // FASEB J. - 1992. - 6. - P. 3338-44.

21. Benjamin, D. Human B-cell interleukin-10: B-cell lines derived from patients with acquired immunodeficiency syndrome and Burkitt's lymphoma constitutively secrete large quantities of interleukin-10 / Benjamin, D., T.J. Knobloch, and M.A. Dayton // Blood. - 1992. - 80. - P. 1289-98.

22. Bernink, J. Thl- and Th2-like subsets of innate lymphoid cells / Bernink, J., J. Mjosberg, and H. Spits // Immunol Rev. - 2013. - 252. - P. 133-8.

23. Blachier, F. Metabolism and functions of L-glutamate in the epithelial cells of the small and large intestines / Blachier, F., C. Boutry, C. Bos, and D. Tome // Am J Clin Nutr. - 2009. - 90. - P. 814S-821S.

24. Boldyrev, A.A. Emerging evidence for a similar role of glutamate receptors in the nervous and immune systems / Boldyrev, A.A., D.O. Carpenter, and P. Johnson // J Neurochem. - 2005. - 95. - P. 913-8.

25. Boldyrev, A.A. Homocysteine and its derivatives as possible modulators of neuronal and non-neuronal cell glutamate receptors in Alzheimer's disease / Boldyrev, A.A. and P. Johnson // J Alzheimers Dis. - 2007. - 11. - P. 219-28.

26. Boldyrev, A.A. Rodent lymphocytes express functionally active glutamate receptors / Boldyrev, A.A., V.I. Kazey, T.A. Leinsoo, A.P. Mashkina, O.V. Tyulina, P. Johnson, J.O. Tuneva, S. Chittur, and D.O. Carpenter // Biochem Biophys Res Commun. - 2004. - 324. - P. 133-9.

27. Boyum, A. Separation of leukocytes from blood and bone marrow. Introduction / Boyum, A. // Scand J Clin Lab Invest Suppl. - 1968. - 97. - P. 7.

28. Bradford, M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding / Bradford, M.M. // Anal Biochem. - 1976. - 72. - P. 248-54.

29. Burnashev, N. Fractional calcium currents through recombinant GluR channels of the NMDA, AMPA and kainate receptor subtypes / Burnashev, N., Z. Zhou, E. Neher, and B. Sakmann // J Physiol. - 1995. - 485 ( Pt 2). - P. 403-18.

30. Cahalan, M.D. Molecular properties and physiological roles of ion channels in the immune system / Cahalan, M.D., H. Wulff, and K.G. Chandy // J Clin Immunol. - 2001. -21.-P. 235-52.

31. Chabenoud, I. Supressor T cells - they are back and critical for regulation of autoimmunity / Chabenoud, I., B. Salomon, J. Bluestone // Immunol. Rev. - 2001. - 182. -P. 149-163.

32. Chatterton, J.E. Excitatory glycine receptors containing the NR3 family of NMDA receptor subunits / Chatterton, J.E., M. Awobuluyi, L.S. Premkumar, H. Takahashi, M. Talantova, Y. Shin, J. Cui, S. Tu, K.A. Sevarino, N. Nakanishi, G. Tong, S.A. Lipton, and D. Zhang // Nature. - 2002. - 415. - P. 793-8.

33. Chiocchetti, A. Group I mGlu receptor stimulation inhibits activation-induced cell death of human T lymphocytes / Chiocchetti, A., G. Miglio, R. Mesturini, F. Varsaldi, M. Mocellin, E. Orilieri, C. Dianzani, R. Fantozzi, U. Dianzani, and G. Lombardi // Br J Pharmacol. - 2006. - 148. - P. 760-8.

34. Coan, E.J. MK-801 blocks NMDA receptor-mediated synaptic transmission and long term potentiation in rat hippocampal slices / Coan, E.J., W. Saywood, and G.L. Collingridge // Neurosci Lett. - 1987. - 80. - P. 111-4.

35. Collingridge, G.L. A nomenclature for ligand-gated ion channels / Collingridge, G.L., R.W. Olsen, J. Peters, and M. Spedding // Neuropharmacology. - 2009. - 56. - P. 2-5.

36. Conn, V. Cognitive impairment and medication adherence / Conn, V., S. Taylor, and R. Miller // J Gerontol Nurs. - 1994. - 20. - P. 41-7.

37. Cull-Candy, S. NMDA receptor subunits: diversity, development and disease / Cull-Candy, S., S. Brickley, and M. Farrant // Curr Opin Neurobiol. - 2001. - 11. - P. 327-35.

38. Cull-Candy, S.G. Role of distinct NMDA receptor subtypes at central synapses / Cull-Candy, S.G. and D.N. Leszkiewicz // Sci STKE. - 2004. - 2004. - P. rel6.

39. Danbolt, N.C. Glutamate uptake / Danbolt, N.C. // Prog Neurobiol. - 2001. - 65. -P. 1-105.

40. Darstein, M. Distribution of kainate receptor subunits at hippocampal mossy fiber synapses / Darstein, M., R.S. Petralia, G.T. Swanson, R.J. Wenthold, and S.F. Heinemann // J Neurosci. - 2003. - 23. - P. 8013-9.

41. Das, S. Increased NMDA current and spine density in mice lacking the NMDA receptor subunit NR3A / Das, S., Y.F. Sasaki, T. Rothe, L.S. Premkumar, M. Takasu, J.E. Crandall, P. Dikkes, D.A. Conner, P.V. Rayudu, W. Cheung, H.S. Chen, S.A. Lipton, and N. Nakanishi // Nature. - 1998. - 393. - P. 377-81.

42. de Waal Malefyt, R. Interleukin 10(IL-10) inhibits cytokine synthesis by human monocytes: an autoregulatory role of IL-10 produced by monocytes / de Waal Malefyt, R., J. Abrams, B. Bennett, C.G. Figdor, and J.E. de Vries // J Exp Med. - 1991. - 174. -P. 1209-20.

43. Del Prete, G. Human IL-10 is produced by both type 1 helper (Thl) and type 2 helper (Th2) T cell clones and inhibits their antigen-specific proliferation and cytokine production / Del Prete, G., M. De Carli, F. Almerigogna, M. G. Giudizi, R. Biagiotti, and S. Romagnani // J. Immunol. - 1993. - 150. - P. 353.

44. Dickman, K.G. Ionotropic glutamate receptors in lungs and airways: molecular basis for glutamate toxicity / Dickman, K.G., J.G. Youssef, S.M. Mathew, and S.I. Said // Am J Respir Cell Mol Biol. - 2004. - 30. - P. 139-44.

45. Dingledine, R. The glutamate receptor ion channels / Dingledine, R., K. Borges, D. Bowie, and S.F. Traynelis // Pharmacol Rev. - 1999. - 51. - P. 7-61.

46. Dodeller, F. The p38 mitogen-activated protein kinase signaling cascade in CD4 T cells / Dodeller, F. and H. Schulze-Koops // Arthritis Res Ther. - 2006. - 8. - P. 205.

47. Dolmetsch, R.E. Differential activation of transcription factors induced by Ca response amplitude and duration / Dolmetsch, R.E., R.S. Lewis, C.C. Goodnow, and J.I. Healy //Nature. - 1997. - 386. - P. 855-8.

48. Dolmetsch, R.E. Calcium oscillations increase the efficiency and specificity of gene expression / Dolmetsch, R.E., K. Xu, and R.S. Lewis // Nature. - 1998. - 392. - P. 933-6.

49. Domingues, A.M. Identification of four functional NR3B isoforms in developing white matter reveals unexpected diversity among glutamate receptors / Domingues, A.M., K.M. Neugebauer, and R. Fern // J Neurochem. - 2011. - 117. - P. 449-60.

50. Droge, W. Elevated plasma glutamate levels in colorectal carcinoma patients and in patients with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) / Droge, W., H.P. Eck, M. Betzler, and H. Naher // Immunobiology. - 1987. - 174. - P. 473-9.

51. Droge, W. Plasma glutamate concentration and lymphocyte activity / Droge, W., H.P. Eck, M. Betzler, P. Schlag, P. Drings, and W. Ebert // J Cancer Res Clin Oncol. -1988. - 114. - P. 124-8.

52. Eck, H.P. Elevated plasma glutamate concentrations in HIV-1-infected patients may contribute to loss of macrophage and lymphocyte functions / Eck, H.P., H. Frey, and W. Droge // Int Immunol. - 1989. - 1. - P. 367-72.

53. Ehlers, M.D. Regulated subcellular distribution of the NR1 subunit of the NMDA receptor / Ehlers, M.D., W.G. Tingley, and RL. Huganir // Science. - 1995. - 269. - P. 1734-7.

54. Ellgaard, L. Quality control in the endoplasmic reticulum / Ellgaard, L. and A. Helenius // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2003. - 4. - P. 181-91.

55. Emptage, N.J. Calcium stores in hippocampal synaptic boutons mediate short-term plasticity, store-operated Ca entry, and spontaneous transmitter release / Emptage, N.J., C.A. Reid, and A. Fine // Neuron. - 2001. - 29. - P. 197-208.

56. Ewald, R.C. NMDA Receptors and Brain Development / Ewald, R.C. and H.T. Cline // - 2009. - - P.

57. Fanger, C.M. Calcium-activated potassium channels sustain calcium signaling in T lymphocytes. Selective blockers and manipulated channel expression levels / Fanger, C.M., H. Rauer, A.L. Neben, M.J. Miller, H. Wulff, J.C. Rosa, C.R. Ganellin, K.G. Chandy, and M.D. Cahalan // J Biol Chem. - 2001. - 276. - P. 12249-56.

58. Fiorentino, D.F. Two types of mouse T helper cell. IV. Th2 clones secrete a factor that inhibits cytokine production by Thl clones / Fiorentino, D.F., M.W. Bond, and T.R. Mosmann // J Exp Med. - 1989. - 170. - P. 2081-95.

59. Flatman, J.A. Multiple actions of N-methyl-D-aspartate on cat neocortical neurons in vitro / Flatman, J.A., P.C. Schwindt, W.E. Crill, and C.E. Stafstrom // Brain Res. - 1983.-266.-P. 169-73.

60. Flores-Soto, M.E. Structure and function of NMDA-type glutamate receptor subunits / Flores-Soto, M.E., V. Chaparro-Huerta, M. Escoto-Delgadillo, E. Vazquez-Valls, R.E. Gonzalez-Castaneda, and C. Beas-Zarate // Neurología. - 2012. - 27. - P. 301-10.

61. Foster, A.C. Acidic amino acid binding sites in mammalian neuronal membranes: their characteristics and relationship to synaptic receptors / Foster, A.C. and G.E. Fagg // Brain Res. - 1984. - 319. - P. 103-64.

62. Franconi, F. NMD A receptors play an anti-aggregating role in human platelets / Franconi, F., M. Miceli, M.G. De Montis, E.L. Crisafi, F. Bennardini, and A. Tagliamonte // Thromb Haemost. - 1996. - 76. - P. 84-7.

63. Fukaya, M. Retention of NMDA receptor NR2 subunits in the lumen of endoplasmic reticulum in targeted NR1 knockout mice / Fukaya, M., A. Kato, C. Lovett, S. Tonegawa, and M. Watanabe // Proc Natl Acad Sci USA.- 2003. - 100. - P. 485560.

64. Ganor, Y. Human T cells express a functional ionotropic glutamate receptor GluR3, and glutamate by itself triggers integrin-mediated adhesion to laminin and fibronectin and chemotactic migration / Ganor, Y., M. Besser, N. Ben-Zakay, T. Unger, and M. Levite // J Immunol. - 2003. - 170. - P. 4362-72.

65. Ganor, Y. TCR activation eliminates glutamate receptor GluR3 from the cell surface of normal human T cells, via an autocrine/paracrine granzyme B-mediated proteolytic cleavage / Ganor, Y., V.I. Teichberg, and M. Levite // J Immunol. - 2007. -178. - P. 683-92.

66. Gao, M. Effect of N-methyl-D-aspartate receptor antagonist on T helper cell differentiation induced by phorbol-myristate-acetate and ionomycin / Gao, M., W. Jin, Y. Qian, L. Ji, G. Feng, and J. Sun // Cytokine. - 2011. - 56. - P. 458-65.

67. Gene ver, P.G. Expression of a functional N-methyl-D-aspartate-type glutamate receptor by bone marrow megakaryocytes / Genever, P.G., D.J. Wilkinson, A.J. Patton, N.M. Peet, Y. Hong, A. Mathur, J.D. Erusalimsky, and T.M. Skerry // Blood. - 1999. -93.-P. 2876-83.

68. Gielen, M. Mechanism of differential control of NMD A receptor activity by NR2 subunits / Gielen, M., B. Siegler Retchless, L. Mony, J.W. Johnson, and P. Paoletti // Nature. - 2009. - 459. - P. 703-7.

69. Gill, S.S. Glutamate receptors in peripheral tissues: current knowledge, future research, and implications for toxicology / Gill, S.S. and O.M. Pulido // Toxicol Pathol. -2001.-29.-P. 208-23.

70. Grafton, G. Calcium channels in lymphocytes / Grafton, G. and L. Thwaite // Immunology. - 2001. - 104. - P. 119-26.

71. Green, D.R. Activation-induced cell death in T cells / Green, D.R., N. Droin, and M. Pinkoski // Immunol Rev. - 2003. - 193. - P. 70-81.

72. Grimes, C.A. The multifaceted roles of glycogen synthase kinase 3beta in cellular signaling / Grimes, C.A. and R.S. Jope // Prog Neurobiol. - 2001. - 65. - P. 391-426.

73. Grynkiewicz, G. A new generation of Ca2+ indicators with greatly improved fluorescence properties / Grynkiewicz, G., M. Poenie, and R.Y. Tsien // J Biol Chem. -1985. -260. - P. 3440-50.

74. Hall, R.A. Quantitation of AMPA receptor surface expression in cultured hippocampal neurons / Hall, R.A. and T.R. Soderling // Neuroscience. - 1997. - 78. - P. 361-71.

75. Hampton, R.Y. ER-associated degradation in protein quality control and cellular regulation / Hampton, R.Y. // Curr Opin Cell Biol. - 2002. - 14. - P. 476-82.

76. Hardingham, G.E. Pro-survival signalling from the NMDA receptor / Hardingham, G.E. // Biochem Soc Trans. - 2006. - 34. - P. 936-8.

77. Hardingham, G.E. The Yin and Yang of NMDA receptor signalling / Hardingham, G.E. and H. Bading // Trends Neurosci. - 2003. - 26. - P. 81-9.

78. Hardingham, G.E. Synaptic versus extrasynaptic NMDA receptor signalling: implications for neurodegenerative disorders / Hardingham, G.E. and H. Bading // Nat Rev Neurosci. - 2010. - 11. - P. 682-96.

79. Hardingham, G.E. Regulation of neuronal oxidative and nitrosative stress by endogenous protective pathways and disease processes / Hardingham, G.E. and S.A. Lipton // Antioxid Redox Signal. - 2011. - 14. - P. 1421-4.

80. Haussinger, D. Alpha-adrenoceptor antagonistic action of amiloride / Haussinger, D., O.E. Brodde, and K. Starke // Biochem Pharmacol. - 1987. - 36. - P. 3509-15.

81. Hedegaard, M. Molecular pharmacology of human NMDA receptors / Hedegaard, M., K.B. Hansen, K.T. Andersen, H. Brauner-Osborne, and S.F. Traynelis // Neurochem Int.-2012.-61.-P. 601-9.

82. Hetman, M. Survival signaling pathways activated by NMDA receptors / Hetman, M. and G. Kharebava // Curr Top Med Chem. - 2006. - 6. - P. 787-99.

83. Hinoi, E. Modulation of cellular differentiation by N-methyl-D-aspartate receptors in osteoblasts / Hinoi, E., S. Fujimori, and Y. Yoneda // FASEB J. - 2003. - 17. -P. 1532-4.

84. Hinoi, E. Glutamate signaling in peripheral tissues / Hinoi, E., T. Takarada, T. Ueshima, Y. Tsuchihashi, and Y. Yoneda // Eur J Biochem. - 2004. - 271. - P. 1-13.

85. Ho, M.L. Down-regulation of N-methyl D-aspartate receptor in rat-modeled disuse osteopenia / Ho, M.L., T.N. Tsai, J.K. Chang, T.S. Shao, Y.R. Jeng, and C. Hsu // Osteoporos Int. - 2005. - 16. - P. 1780-8.

86. Hogan, P.G. Molecular basis of calcium signaling in lymphocytes: STIM and ORAI / Hogan, P.G., R.S. Lewis, and A. Rao // Annu Rev Immunol. - 2010. - 28. - P. 491-533.

87. Hollmann, M. Cloned glutamate receptors / Hollmann, M. and S. Heinemann // Annu Rev Neurosci. - 1994. - 17. - P. 31-108.

88. Huettner, J.E. Kainate receptors and synaptic transmission / Huettner, J.E. // Prog Neurobiol. - 2003. - 70. - P. 387-407.

89. Ikeda, K. Cloning and expression of the epsilon 4 subunit of the NMDA receptor channel / Ikeda, K., M. Nagasawa, H. Mori, K. Araki, K. Sakimura, M. Watanabe, Y. Inoue, and M. Mishina // FEBS Lett. - 1992. - 313. - P. 34-8.

90. Ivanov, A. Opposing role of synaptic and extrasynaptic NMDA receptors in regulation of the extracellular signal-regulated kinases (ERK) activity in cultured rat hippocampal neurons / Ivanov, A., C. Pellegrino, S. Rama, I. Dumalska, Y. Salyha, Y. Ben-Ari, and I. Medina // J Physiol. - 2006. - 572. - P. 789-98.

91. Julio-Pieper, M. Exciting times beyond the brain: metabotropic glutamate receptors in peripheral and non-neural tissues / Julio-Pieper, M., P.J. Flor, T.G. Dinan, and J.F. Cryan // Pharmacol Rev. - 2011. - 63. - P. 35-58.

92. Karp, S.J. Molecular cloning and chromosomal localization of the key subunit of the human N-methyl-D-aspartate receptor / Karp, S.J., M. Masu, T. Eki, K. Ozawa, and S. Nakanishi // J Biol Chem. - 1993. - 268. - P. 3728-33.

93. Kawasaki, H. Activation and involvement of p38 mitogen-activated protein kinase in glutamate-induced apoptosis in rat cerebellar granule cells / Kawasaki, H., T. Morooka, S. Shimohama, J. Kimura, T. Hirano, Y. Gotoh, and E. Nishida // J Biol Chem. - 1997. - 272. - P. 18518-21.

94. Kew, J.N. Ionotropic and metabotropic glutamate receptor structure and pharmacology / Kew, J.N. and J.A. Kemp // Psychopharmacology (Berl). - 2005. - 179. - P. 4-29.

95. Kim, J.S. Diversity of IL-17-producing T lymphocytes / Kim, J.S. and M.S. Jordan // Cell Mol Life Sci. - 2013. - 70. - P. 2271-90.

96. Kim, M.J. Differential roles of NR2A- and NR2B-containing NMDA receptors in Ras-ERK signaling and AMPA receptor trafficking / Kim, M.J., A.W. Dunah, Y.T. Wang, and M. Sheng // Neuron. - 2005. - 46. - P. 745-60.

97. Kinashi, T. Regulation of immune cell adhesion and migration by regulator of adhesion and cell polarization enriched in lymphoid tissues / Kinashi, T. and K. Katagiri // Immunology. - 2005. - 116. - P. 164-71.

98. Kleckner, N.W. Requirement for glycine in activation of NMDA-receptors expressed in Xenopus oocytes / Kleckner, N.W. and R. Dingledine // Science. - 1988. -241. - P. 835-7.

99. Komuro, H. Modulation of neuronal migration by NMDA receptors / Komuro, H. and P. Rakic // Science. - 1993. - 260. - P. 95-7.

100. Kostanyan, I.A. Study of interaction between L-glutamate and human blood lymphocytes / Kostanyan, I.A., M.I. Merkulova, E.V. Navolotskaya, and R.I. Nurieva // Immunol Lett. - 1997. - 58. - P. 177-80.

101. Kostanyan, I.A. Identification of Binding Sites for L-Glutamate on T Lymphocytes / Kostanyan, I.A., E.V. Navolotskaya, and R.I. Nurieva // Russ J Immunol.

- 1997.-2.-P. 135-137.

102. Kotermanski, S.E. Mg2+ imparts NMDA receptor subtype selectivity to the Alzheimer's drug memantine / Kotermanski, S.E. and J.W. Johnson // J Neurosci. - 2009.

- 29. - P. 2774-9.

103. Koyasu, S. Th2-type innate immune responses mediated by natural helper cells / Koyasu, S. and K. Moro // Ann N Y Acad Sci. - 2013. - 1283. - P. 43-9.

104. Krapivinsky, G. The NMDA receptor is coupled to the ERK pathway by a direct interaction between NR2B and RasGRFl / Krapivinsky, G., L. Krapivinsky, Y. Manasian, A. Ivanov, R. Tyzio, C. Pellegrino, Y. Ben-Ari, D.E. Clapham, and I. Medina // Neuron. - 2003. - 40. - P. 775-84.

105. Kvaratskhelia, E. N-methyl-D-aspartate and sigma-ligands change the production of interleukins 8 and 10 in lymphocytes through modulation of the NMDA glutamate receptor / Kvaratskhelia, E., E. Maisuradze, N.G. Dabrundashvili, N. Natsvlishvili, E. Zhuravliova, and D.G. Mikeladze // Neuroimmunomodulation. - 2009. - 16. - P. 201-7.

106. Laemmli, U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 / Laemmli, U.K. // Nature. - 1970. - 227. - P. 680-5.

107. Launay, P. TRPM4 regulates calcium oscillations after T cell activation / Launay, P., H. Cheng, S. Srivatsan, R. Penner, A. Fleig, and J.P. Kinet // Science. - 2004. - 306. -P. 1374-7.

108. Laurie, D.J. Regional and developmental heterogeneity in splicing of the rat brain NMDAR1 mRNA / Laurie, D.J. and P.H. Seeburg // J Neurosci. - 1994. - 14. - P. 318094.

109. Leavy, O. T cells: Mitochondria and T cell activation / Leavy, O. // Nat Rev Immunol. -2013. - 13. - P. 224.

110. Lee, H.K. Phosphorylation of the AMPA receptor GluRl subunit is required for synaptic plasticity and retention of spatial memory / Lee, H.K., K. Takamiya, J.S. Han, H. Man, C.H. Kim, G. Rumbaugh, S. Yu, L. Ding, C. He, R.S. Petralia, R.J. Wenthold, M. Gallagher, and R.L. Huganir // Cell. - 2003. - 112. - P. 631-43.

111. Leonard, A.S. Cyclic AMP-dependent protein kinase and protein kinase C phosphorylate N-methyl-D-aspartate receptors at different sites / Leonard, A.S. and J.W. Hell // J Biol Chem. - 1997. - 272. - P. 12107-15.

112. Lerma, J. Kainate receptor physiology / Lerma, J. // Curr Opin Pharmacol. - 2006. - 6. - P. 89-97.

113. Levite, M. Autoimmune epilepsy / Levite, M. // Nat Immunol. - 2002. - 3. - P. 500.

114. Levite, M. Neurotransmitters activate T-cells and elicit crucial functions via neurotransmitter receptors / Levite, M. // Curr Opin Pharmacol. - 2008. - 8. - P. 460-71.

115. Lewis, R.S. Calcium signaling mechanisms in T lymphocytes / Lewis, R.S. // Annu Rev Immunol. - 2001. - 19. - P. 497-521.

116. Lewis, R.S. Calcium oscillations in T-cells: mechanisms and consequences for gene expression / Lewis, R.S. // Biochem Soc Trans. - 2003. - 31. - P. 925-9.

117. Lewis, R.S. The molecular choreography of a store-operated calcium channel / Lewis, R.S. //Nature. - 2007. - 446. - P. 284-7.

118. Lin, M.Y. A pivotal role for the multifunctional calcium/calmodulin-dependent protein kinase II in T cells: from activation to unresponsiveness / Lin, M.Y., T. Zal, I.L. Ch'en, N.R. Gascoigne, and S.M. Hedrick // J Immunol. - 2005. - 174. - P. 5583-92.

119. Livak, K.J. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method / Livak, K.J. and T.D. Schmittgen // Methods. -2001.-25.-P. 402-8.

120. Lloyd, A.R. Chemokines regulate T cell adherence to recombinant adhesion molecules and extracellular matrix proteins / Lloyd, A.R., J.J. Oppenheim, D.J. Kelvin, and D.D. Taub // J Immunol. - 1996. - 156. - P. 932-8.

121. Lombardi, G. Characterization of ionotropic glutamate receptors in human lymphocytes / Lombardi, G., C. Dianzani, G. Miglio, P.L. Canonico, and R. Fantozzi // Br J Pharmacol. - 2001. - 133. - P. 936-44.

122. Lombardi, G. Glutamate modulation of human lymphocyte growth: in vitro studies / Lombardi, G., G. Miglio, C. Dianzani, R. Mesturini, F. Varsaldi, A.

Chiocchetti, U. Dianzani, and R. Fantozzi // Biochem Biophys Res Commun. - 2004. -318.-P. 496-502.

123. Lonze, B.E. Function and regulation of CREB family transcription factors in the nervous system / Lonze, B.E. and D.D. Ginty // Neuron. - 2002. - 35. - P. 605-23.

124. Losi, G. PSD-95 regulates NMDA receptors in developing cerebellar granule neurons of the rat / Losi, G., K. Prybylowski, Z. Fu, J. Luo, R.J. Wenthold, and S. Vicini // J Physiol. - 2003. - 548. - P. 21-9.

125. Lyons, A.B. Determination of lymphocyte division by flow cytometry / Lyons, A.B. and C.R. Parish//J Immunol Methods. - 1994.- 171.-P. 131-7.

126. Makhro, A. Functional NMDA receptors in rat erythrocytes / Makhro, A., J. Wang, J. Vogel, A.A. Boldyrev, M. Gassmann, L. Kaestner, and A. Bogdanova // Am J Physiol Cell Physiol. - 2010. - 298. - P. C1315-25.

127. Mashkina, A.P. The excitotoxic effect of NMDA on human lymphocyte immune function / Mashkina, A.P., O.V. Tyulina, T.I. Solovyova, E.I. Kovalenko, L.M. Kanevski, P. Johnson, and A.A. Boldyrev // Neurochem Int. - 2007. - 51. - P. 356-60.

128. Matsuda, S. Function of MAPK signaling pathways in the immune system / Matsuda, S. and S. Koyasu // Tanpakushitsu Kakusan Koso. - 2002. - 47. - P. 1368-78.

129. Mayer, M.L. Crystal structures of the GluR5 and GluR6 ligand binding cores: molecular mechanisms underlying kainate receptor selectivity / Mayer, M.L. // Neuron. -2005.-45.-P. 539-52.

130. Mayer, M.L. The physiology of excitatory amino acids in the vertebrate central nervous system I Mayer, M.L. and G.L. Westbrook // Prog Neurobiol. - 1987. - 28. - P. 197-276.

131. Mayer, M.L. Permeation and block of N-methyl-D-aspartic acid receptor channels by divalent cations in mouse cultured central neurones / Mayer, M.L. and G.L. Westbrook // J Physiol. - 1987. - 394. - P. 501-27.

132. McBain, C.J. N-methyl-D-aspartic acid receptor structure and function / McBain, C.J. and M.L. Mayer // Physiol Rev. - 1994. - 74. - P. 723-60.

133. McGargill, M.A. Active Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II gamma B impairs positive selection of T cells by modulating TCR signaling / McGargill, M.A.,

L.L. Sharp, J.D. Bui, S.M. Hedrick, and S. Calbo // J Immunol. - 2005. - 175. - P. 65664.

134. Meldrum, B.S. Glutamate as a neurotransmitter in the brain: review of physiology and pathology / Meldrum, B.S. // J Nutr. - 2000. - 130. - P. 1007S-15S.

135. Mellor, H. The extended protein kinase C superfamily / Mellor, H. and P.J. Parker // Biochem J. - 1998. - 332 (Pt 2). - P. 281-92.

136. Michel, M.C. Increased beta 2-adrenoreceptor density in heart, kidney and lung of spontaneously hypertensive rats / Michel, M.C., X.L. Wang, E. Schlicker, M. Gothert, J.J. Beckeringh, and O.E. Brodde // J Auton Pharmacol. - 1987. - 7. - P. 41-51.

137. Miglio, G. Stimulation of N-methyl-D-aspartate receptors modulates Jurkat T cell growth and adhesion to fibronectin / Miglio, G., C. Dianzani, S. Fallarini, R. Fantozzi, and G. Lombardi // Biochem Biophys Res Commun. - 2007. - 361. - P. 404-9.

138. Miglio, G. Human T lymphocytes express N-methyl-D-aspartate receptors functionally active in controlling T cell activation / Miglio, G., F. Varsaldi, and G. Lombardi // Biochem Biophys Res Commun. - 2005. - 338. - P. 1875-83.

139. Molnar, E. Identification of functional ionotropic glutamate receptor proteins in pancreatic beta-cells and in islets of Langerhans / Molnar, E., A. Varadi, R.A. Mcllhinney, and S.J. Ashcroft // FEBS Lett. - 1995. - 371. - P. 253-7.

140. Monaghan, D.T. Molecular determinants of NMDA receptor pharmacological diversity / Monaghan, D.T., V.J. Andaloro, and D.A. Skifter // Prog Brain Res. - 1998. -116.-P. 171-90.

141. Monaghan, D.T. L-[3H]Glutamate binds to kainate-, NMDA- and AMPA-sensitive binding sites: an autoradiographic analysis / Monaghan, D.T., D. Yao, and C.W. Cotman // Brain Res. - 1985. - 340. - P. 378-83.

142. Monyer, H. Developmental and regional expression in the rat brain and functional properties of four NMDA receptors / Monyer, H., N. Burnashev, D.J. Laurie, B. Sakmann, and P.H. Seeburg // Neuron. - 1994. - 12. - P. 529-40.

143. Monyer, H. Heteromeric NMDA receptors: molecular and functional distinction of subtypes / Monyer, H., R. Sprengel, R. Schoepfer, A. Herb, M. Higuchi, H. Lomeli, N. Burnashev, B. Sakmann, and P.H. Seeburg // Science. - 1992. - 256. - P. 1217-21.

144. Morhenn, V.B. Evidence for an NMDA receptor subunit in human keratinocytes and rat cardiocytes / Morhenn, V.B., N.S. Waleh, J.N. Mansbridge, D. Unson, A. Zolotorev, P. Cline, and L. Toll // Eur J Pharmacol. - 1994. - 268. - P. 409-14.

145. Mori, H. Structure and function of the NMDA receptor channel / Mori, H. and M. Mishina//Neuropharmacology. - 1995. - 34. - P. 1219-37.

146. Moriyoshi, K. Molecular cloning and characterization of the rat NMDA receptor / Moriyoshi, K., M. Masu, T. Ishii, R. Shigemoto, N. Mizuno, and S. Nakanishi // Nature. - 1991.-354.-P. 31-7.

147. Moroni, F. The presence of N-methyl-D-aspartate-type receptors for glutamic acid in the guinea pig myenteric plexus / Moroni, F., S. Luzzi, S. Franchi-Micheli, and L. Zilletti // Neurosci Lett. - 1986. - 68. - P. 57-62.

148. Nakanishi, S. Metabotropic glutamate receptors: synaptic transmission, modulation, and plasticity /Nakanishi, S. //Neuron. - 1994. - 13. - P. 1031-7.

149. Nedergaard, M. Beyond the role of glutamate as a neurotransmitter / Nedergaard, M., T. Takano, and A.J. Hansen // Nat Rev Neurosci. - 2002. - 3. - P. 748-55.

150. Nio, D.A. Modulation of T lymphocyte function by neuropeptides. Evidence for their role as local immunoregulatory elements / Nio, D.A., R.N. Moylan, and J.K. Roche // J Immunol. - 1993. - 150. - P. 5281-8.

151. Nowak, L. Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central neurones / Nowak, L., P. Bregestovski, P. Ascher, A. Herbet, and A. Prochiantz // Nature. - 1984. - 307. - P. 462-5.

152. Oh-hora, M. Calcium signaling in lymphocytes / Oh-hora, M. and A. Rao // Curr Opin Immunol. - 2008. - 20. - P. 250-8.

153. Ohkura, N. Development and maintenance of regulatory T cells / Ohkura, N., Y. Kitagawa, and S. Sakaguchi // Immunity. - 2013. - 38. - P. 414-23.

154. Okabe, S. Alternative splicing of the C-terminal domain regulates cell surface expression of the NMDA receptor NR1 subunit / Okabe, S., A. Miwa, and H. Okado // J Neurosci. - 1999. - 19. - P. 7781-92.

155. Okamoto, N. Molecular characterization of a new metabotropic glutamate receptor mGluR7 coupled to inhibitory cyclic AMP signal transduction / Okamoto, N.,

S. Hori, C. Akazawa, Y. Hayashi, R. Shigemoto, N. Mizuno, and S. Nakanishi // J Biol Chem. - 1994. - 269. - P. 1231-6.

156. Ollenschlager, G. Plasma glutamate~a prognostic marker of cancer and of other immunodeficiency syndromes? / Ollenschlager, G., J. Karner, J. Karner-Hanusch, S. Jansen, J. Schindler, and E. Roth // Scand J Clin Lab Invest. - 1989. - 49. - P. 773-7.

157. Olverman, H.J. [JH]CPP,

a new competitive ligand for NMDA receptors / Olverman, H.J., D.T. Monaghan, C.W. Cotman, and J.C. Watkins // Eur J Pharmacol. -1986. - 131.-P. 161-2.

158. Ozawa, S. Glutamate receptors in the mammalian central nervous system / Ozawa, S., H. Kamiya, and K. Tsuzuki // Prog Neurobiol. - 1998. - 54. - P. 581-618.

159. Pacheco, R. Group I metabotropic glutamate receptors mediate a dual role of glutamate in T cell activation / Pacheco, R., F. Ciruela, V. Casado, J. Mallol, T. Gallart, C. Lluis, and R. Franco // J Biol Chem. - 2004. - 279. - P. 33352-8.

160. Pacheco, R. Role of glutamate on T-cell mediated immunity / Pacheco, R., T. Gallart, C. Lluis, and R. Franco // J Neuroimmunol. - 2007. - 185. - P. 9-19.

161. Pacheco, R. Glutamate released by dendritic cells as a novel modulator of T cell activation / Pacheco, R., H. Oliva, J.M. Martinez-Navio, N. Climent, F. Ciruela, J.M. Gatell, T. Gallart, J. Mallol, C. Lluis, and R. Franco // J Immunol. - 2006. - 177. - P. 6695-704.

162. Pachernegg, S. GluN3 subunit-containing NMDA receptors: not just one-trick ponies / Pachernegg, S., N. Strutz-Seebohm, and M. Hollmann // Trends Neurosci. -2012. - 35. - P. 240-9.

163. Pai, S.Y. Critical roles for transcription factor GATA-3 in thymocyte development / Pai, S.Y., M.L. Truitt, C.N. Ting, J.M. Leiden, L.H. Glimcher, and I.C. Ho // Immunity. - 2003. - 19. - P. 863-75.

164. Paoletti, P. Molecular basis of NMDA receptor functional diversity / Paoletti, P. // Eur J Neurosci. - 2011. - 33. - P. 1351-65.

165. Paoletti, P. NMDA receptor subunit diversity: impact on receptor properties, synaptic plasticity and disease / Paoletti, P., C. Bellone, and Q. Zhou // Nat Rev Neurosci. - 2013. - 14. - P. 383-400.

166. Paoletti, P. NMDA receptor subunits: function and pharmacology / Paoletti, P. and J. Neyton // Curr Opin Pharmacol. - 2007. - 7. - P. 39-47.

167. Paul, S. NMDA-mediated activation of the tyrosine phosphatase STEP regulates the duration of ERK signaling / Paul, S., A.C. Nairn, P. Wang, and P.J. Lombroso // Nat Neurosci. - 2003. - 6. - P. 34-42.

168. Paupard, M.C. Developmental regulation and cell-specific expression of N-methyl-D-aspartate receptor splice variants in rat hippocampus / Paupard, M.C., L.K. Friedman, and R.S. Zukin // Neuroscience. - 1997. - 79. - P. 399-409.

169. Perez-Otano, I. Assembly with the NR1 subunit is required for surface expression of NR3A-containing NMDA receptors / Perez-Otano, I., C.T. Schulteis, A. Contractor, S.A. Lipton, J.S. Trimmer, N.J. Sucher, and S.F. Heinemann // J Neurosci. - 2001. - 21. -P. 1228-37.

170. Petralia, R.S. Internalization at glutamatergic synapses during development / Petralia, R.S., Y.X. Wang, and R.J. Wenthold // Eur J Neurosci. - 2003. - 18. - P. 320717.

171. Pfaffl, M.W. Relative expression software tool (REST) for group-wise comparison and statistical analysis of relative expression results in real-time PCR / Pfaffl, M.W, G.W. Horgan, and L. Dempfle // Nucleic Acids Res. - 2002. - 30. - P. e36.

172. Pin, J.P. The metabotropic glutamate receptors: structure and functions / Pin, J.P. and R. Duvoisin // Neuropharmacology. - 1995. - 34. - P. 1-26.

173. Pizzo, P. Role of capacitative calcium entry on glutamate-induced calcium influx in type-I rat cortical astrocytes / Pizzo, P, A. Burgo, T. Pozzan, and C. Fasolato // J Neurochem. - 2001. - 79. - P. 98-109.

174. Poulopoulou, C. Reduced expression of metabotropic glutamate receptor 2mRNA in T cells of ALS patients / Poulopoulou, C, P. Davaki, V. Koliaraki, D. Kolovou, I. Markakis, and D. Vassilopoulos // Ann Neurol. - 2005. - 58. - P. 946-9.

175. Poulopoulou, C. Modulation of voltage-gated potassium channels in human T lymphocytes by extracellular glutamate / Poulopoulou, C, I. Markakis, P. Davaki, C. Nikolaou, A. Poulopoulos, E. Raptis, and D. Vassilopoulos // Mol Pharmacol. - 2005. -67. - P. 856-67.

176. Prakriya, M. CRAC channels: activation, permeation, and the search for a molecular identity / Prakriya, M. and R.S. Lewis // Cell Calcium. - 2003. - 33. - P. 31121.

177. Randriamampita, C. Ca signals and T lymphocytes; "New mechanisms and functions in Ca2+ signalling" / Randriamampita, C. and A. Trautmann // Biol Cell. -2004. - 96. - P. 69-78.

178. Rao, A. Activity regulates the synaptic localization of the NMDA receptor in hippocampal neurons / Rao, A. and A.M. Craig // Neuron. - 1997. - 19. - P. 801-12.

179. Rezzani, R. Cyclosporine-A treatment inhibits the expression of metabotropic glutamate receptors in rat thymus / Rezzani, R., G. Corsetti, L. Rodella, P. Angoscini, C. Lonati, and R. Bianchi // Acta Histochem. - 2003. - 105. - P. 81-7.

180. Rogers T. Use of thapsigargin to study Ca homeostasis in cardiac cells. / Rogers TB, I.G., Wade R, Lederer WJ. // Biosci Rep. - 1995. - 15(5). - P. 341-9.

181. Roozafzoon, R. Zarrindast. Expression of NMDA receptor subunits in human peripheral blood lymphocytes in opioid addiction / Roozafzoon, R., A. Goodarzi, N. Vousooghi, M. Sedaghati, P. Yaghmaei, and M.R. Zarrindast // Eur J Pharmacol. - 2010. - 638.-P. 29-32.

182. Rosenmund, C. The tetrameric structure of a glutamate receptor channel / Rosenmund, C., Y. Stern-Bach, and C.F. Stevens // Science. - 1998. - 280. - P. 1596-9.

183. Said, S.I. Excitotoxicity in the lung: N-methyl-D-aspartate-induced, nitric oxide-dependent, pulmonary edema is attenuated by vasoactive intestinal peptide and by inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase / Said, S.I., H.I. Berisha, and H. Pakbaz // Proc Natl Acad Sci USA.- 1996. - 93. - P. 4688-92.

184. Sans, N. NMDA receptor trafficking through an interaction between PDZ proteins and the exocyst complex / Sans, N., K. Prybylowski, R.S. Petralia, K. Chang, Y.X. Wang, C. Racca, S. Vicini, and R.J. Wenthold // Nat Cell Biol. - 2003. - 5. - P. 520-30.

185. Sans, N. Aberrant formation of glutamate receptor complexes in hippocampal neurons of mice lacking the GluR2 AMPA receptor subunit / Sans, N., B. Vissel, R.S.

Petralia, Y.X. Wang, K. Chang, G.A. Royle, C.Y. Wang, S. O'Gorman, S.F. Heinemann, and R.J. Wenthold // J Neurosci. - 2003. - 23. - P. 9367-73.

186. Sasaki, Y.F. Characterization and comparison of the NR3 A subunit of the NMDA receptor in recombinant systems and primary cortical neurons / Sasaki, Y.F, T. Rothe, L.S. Premkumar, S. Das, J. Cui, M.V. Talantova, H.K. Wong, X. Gong, S.F. Chan, D. Zhang, N. Nakanishi, N.J. Sucher, and S.A. Lipton // J Neurophysiol. - 2002. - 87. - P. 2052-63.

187. Schneggenburger, R. Simultaneous measurement of Ca influx and reversal potentials in recombinant N-methyl-D-aspartate receptor channels / Schneggenburger, R. // Biophys J. - 1996. - 70. - P. 2165-74.

188. Scott, D.B. An NMDA receptor ER retention signal regulated by phosphorylation and alternative splicing / Scott, D.B, T.A. Blanpied, G.T. Swanson, C. Zhang, and M.D. Ehlers // J Neurosci. - 2001. - 21. - P. 3063-72.

189. Sedaghati, M. Expression of NR3B but not NR2D subunit of NMDA receptor in human blood lymphocytes can serve as a suitable peripheral marker for opioid addiction studies / Sedaghati, M, N. Vousooghi, A. Goodarzi, P. Yaghmaei, A. Mokri, and M.R. Zarrindast // Eur J Pharmacol. - 2010. - 633. - P. 50-4.

190. Smith-Garvin, J.E. T cell activation / Smith-Garvin, J.E, G.A. Koretzky, and M.S. Jordan // Annu Rev Immunol. - 2009. - 27. - P. 591-619.

191. Song, I. Regulation of AMPA receptors during synaptic plasticity / Song, I. and R.L. Huganir // Trends Neurosci. - 2002. - 25. - P. 578-88.

192. Stephenson, F.A. Assembly and forward trafficking of NMDA receptors (Review) / Stephenson, F.A, S.L. Cousins, and A.V. Kenny // Mol Membr Biol. - 2008. -25.-P. 311-20.

193. Stepulak, A. NMDA antagonist inhibits the extracellular signal-regulated kinase pathway and suppresses cancer growth / Stepulak, A, M. Sifringer, W. Rzeski, S. Endesfelder, A. Gratopp, E.E. Pohl, P. Bittigau, U. Felderhoff-Mueser, A.M. Kaindl, C. Buhrer, H.H. Hansen, M. Stryjecka-Zimmer, L. Turski, and C. Ikonomidou // Proc Natl Acad Sci USA.- 2005. - 102. - P. 15605-10.

194. Sternberg, E.M. Neural regulation of innate immunity: a coordinated nonspecific host response to pathogens / Sternberg, E.M. // Nat Rev Immunol. - 2006. - 6. - P. 31828.

195. Stone, T.W. Subtypes of NMD A receptors / Stone, T.W. // Gen Pharmacol. -1993. -24. - P. 825-32.

196. Storto, M. Expression of metabotropic glutamate receptors in murine thymocytes and thymic stromal cells / Storto, M, U. de Grazia, G. Battaglia, M.P. Felli, M. Maroder, A. Gulino, G. Ragona, F. Nicoletti, I. Screpanti, L. Frati, and A. Calogero // J Neuroimmunol. - 2000. - 109. - P. 112-20.

197. Sturgill, J.L. Glutamate signaling through the kainate receptor enhances human immunoglobulin production / Sturgill, J.L, J. Mathews, P. Scherle, and D.H. Conrad // J Neuroimmunol. - 2011. - 233. - P. 80-9.

198. Sureda, F. Metabotropic glutamate receptor agonists stimulate polyphosphoinositide hydrolysis in primary cultures of rat hepatocytes / Sureda, F, A. Copani, V. Bruno, T. Knopfel, G. Meltzger, and F. Nicoletti // Eur J Pharmacol. - 1997. - 338. -P.R1-2.

199. Szabo, S.J. A novel transcription factor, T-bet, directs Thl lineage commitment / Szabo, S.J, S.T. Kim, G.L. Costa, X. Zhang, C.G. Fathman, and L.H. Glimcher // Cell. -2000. - 100. -P. 655-69.

200. Szatmari, E. A positive feedback loop between glycogen synthase kinase 3beta and protein phosphatase 1 after stimulation of NR2B NMDA receptors in forebrain neurons / Szatmari, E, A. Habas, P. Yang, J.J. Zheng, T. Hagg, and M. Hetman // J Biol Chem. - 2005. - 280. - P. 37526-35.

201. Taga, K. IL-10 inhibits human T cell proliferation and IL-2 production / Taga, K. and G. Tosato // J Immunol. - 1992. - 148. - P. 1143-8.

202. Tao, Y.X. Impaired NMDA receptor-mediated postsynaptic function and blunted NMDA receptor-dependent persistent pain in mice lacking postsynaptic density-93 protein / Tao, Y.X, G. Rumbaugh, G.D. Wang, R.S. Petralia, C. Zhao, F.W. Kauer, F. Tao, M. Zhuo, R.J. Wenthold, S.N. Raja, R.L. Huganir, D.S. Bredt, and R.A. Johns // J Neurosci. - 2003. - 23. - P. 6703-12.

203. Thalhammer, A. CaMKII translocation requires local NMDA receptor-mediated

94- ___

Ca signaling / Thalhammer, A., Y. Rudhard, C.M. Tigaret, K.E. Volynski, D.A. Rusakov, and R. Schoepfer // EMBO J. - 2006. - 25. - P. 5873-83.

204. Tomita, S. Functional studies and distribution define a family of transmembrane AMPA receptor regulatory proteins / Tomita, S., L. Chen, Y. Kawasaki, R.S. Petralia, R.J. Wenthold, R.A. Nicoll, and D.S. Bredt // J Cell Biol. - 2003. - 161. - P. 805-16.

205. Tosato, G. Interferon-p2 (interleukin 6) is a co-stimulant for human Tly mphocytes / Tosato, G., and S. E. Pike. // J . Immunol. - 1988. - 141. - P. 1556.

206. Tovar, K.R. The incorporation of NMDA receptors with a distinct subunit composition at nascent hippocampal synapses in vitro / Tovar, K.R. and G.L. Westbrook // J Neurosci. - 1999. - 19. - P. 4180-8.

207. Traynelis, S.F. Control of proton sensitivity of the NMDA receptor by RNA splicing and polyamines / Traynelis, S.F., M. Hartley, and S.F. Heinemann // Science. -1995.-268.-P. 873-6.

208. Traynelis, S.F. Glutamate receptor ion channels: structure, regulation, and function / Traynelis, S.F., L.P. Wollmuth, C.J. McBain, F.S. Menniti, K.M. Vance, K.K. Ogden, K.B. Hansen, H. Yuan, S.J. Myers, and R. Dingledine // Pharmacol Rev. - 2010. - 62. - P. 405-96.

209. Truneh, A. Calcium ionophore plus phorbol ester can substitute for antigen in the induction of cytolytic T lymphocytes from specifically primed precursors / Truneh, A., F. Albert, P. Golstein, and A.M. Schmitt-Verhulst // J Immunol. - 1985. - 135. - P. 2262-7.

210. Tsumoto, T. Excitatory amino acid transmitters and their receptors in neural circuits of the cerebral neocortex / Tsumoto, T. // Neurosci Res. - 1990. - 9. - P. 79-102.

211. Uppal, S.S. Normal values of CD4 and CD8 lymphocyte subsets in healthy indian adults and the effects of sex, age, ethnicity, and smoking / Uppal, S.S., S. Verma, and P.S. Dhot // Cytometry B Clin Cytom. - 2003. - 52. - P. 32-6.

212. Vallano, M.L. Neuronal activity differentially regulates NMDA receptor subunit expression in cerebellar granule cells / Vallano, M.L., B. Lambolez, E. Audinat, and J. Rossier // J Neurosci. - 1996. - 16. - P. 631-9.

r

t

213. Vazhappilly, R. Translational regulation of the N-methyl-D-aspartate receptor subunit NR1 / Vazhappilly, R. and N.J. Sucher // Neurosignals. - 2004. - 13. - P. 190-3.

214. Verheugen, J. A. Enhancement of calcium signaling and proliferation responses in activated human T lymphocytes. Inhibitory effects of K+ channel block by charybdotoxin depend on the T cell activation state / Verheugen, J.A, F. Le Deist, V. Devignot, and H. Korn // Cell Calcium. - 1997. - 21. - P. 1-17.

215. Vicini, S. Functional and pharmacological differences between recombinant N-methyl-D-aspartate receptors / Vicini, S, J.F. Wang, J.H. Li, W.J. Zhu, Y.H. Wang, J.H. Luo, B.B. Wolfe, and D.R. Grayson // J Neurophysiol. - 1998. - 79. - P. 555-66.

216. Vladychenskaya, E.A. Effect of homocysteine and homocysteic acid on glutamate receptors on rat lymphocytes / Vladychenskaya, E.A, O.V. Tyulina, and A.A. Boldyrev // Bull Exp Biol Med. - 2006. - 142. - P. 47-50.

217. Wang, J.Q. Glutamate signaling to Ras-MAPK in striatal neurons: mechanisms for inducible gene expression and plasticity / Wang, J.Q, Q. Tang, N.K. Parelkar, Z. Liu, S. Samdani, E.S. Choe, L. Yang, and L. Mao // Mol Neurobiol. - 2004. - 29. - P. 114.

218. Watanabe, M. Developmental changes in distribution of NMD A receptor channel subunit mRNAs / Watanabe, M, Y. Inoue, K. Sakimura, and M. Mishina // Neuroreport. - 1992.-3.-P. 1138-40.

219. Watanabe, M. Distinct gene expression of the N-methyl-D-aspartate receptor channel subunit in peripheral neurons of the mouse sensory ganglia and adrenal gland / Watanabe, M, M. Mishina, and Y. Inoue //Neurosci Lett. - 1994. - 165. - P. 183-6.

220. Waiters, M.R. Organic neurotoxins in seafoods / Watters, M.R. // Clin Neurol Neurosurg. - 1995. - 97. - P. 119-24.

221. Weaver, C.D. Differential expression of glutamate receptor subtypes in rat pancreatic islets / Weaver, C.D, T.L. Yao, A.C. Powers, and T.A. Verdoorn // J Biol Chem. - 1996. - 271. - P. 12977-84.

222. Wee, K.S. Immunolocalization of NMDA receptor subunit NR3B in selected structures in the rat forebrain, cerebellum, and lumbar spinal cord / Wee, K.S, Y. Zhang, S. Khanna, and C.M. Low // J Comp Neurol. - 2008. - 509. - P. 118-35.

223. Weihe, E. Molecular anatomy of the neuro-immune connection / Weihe, E., D. Nohr, S. Michel, S. Muller, H.J. Zentel, T. Fink, and J. Krekel // Int J Neurosci. - 1991. -59.-P. 1-23.

224. Wenthold, R.J. Trafficking of NMD A receptors / Wenthold, R.J., K. Prybylowski, S. Standley, N. Sans, and R.S. Petralia // Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 2003. - 43. - P. 335-58.

225. Wenthold, R.J. Early events in the trafficking of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors / Wenthold, R.J., N. Sans, S. Standley, K. Prybylowski, and R.S. Petralia // Biochem Soc Trans. - 2003. - 31. - P. 885-8.

226. Wilder, R.L. Neuroendocrine-immune system interactions and autoimmunity / Wilder, R.L. // Annu Rev Immunol. - 1995. - 13. - P. 307-38.

227. Winter, C.R. L-glutamate-induced changes in intracellular calcium oscillation frequency through non-classical glutamate receptor binding in cultured rat myocardial cells / Winter, C.R. and R.C. Baker // Life Sci. - 1995. - 57. - P. 1925-34.

228. Wrona, D. Neural-immune interactions: an integrative view of the bidirectional relationship between the brain and immune systems / Wrona, D. // J Neuroimmunol. -2006. - 172. - P. 38-58.

229. Wyllie, D.J. Single-channel activations and concentration jumps: comparison of recombinant NRla/NR2A and NRla/NR2D NMDA receptors / Wyllie, D.J., P. Behe, andD. Colquhoun//J Physiol. - 1998.- 510 (Pt 1).-P. 1-18.

230. Xia, Z. Calcium influx via the NMDA receptor induces immediate early gene transcription by a MAP kinase/ERK-dependent mechanism / Xia, Z., H. Dudek, C.K. Miranti, and M.E. Greenberg // J Neurosci. - 1996. - 16. - P. 5425-36.

231. Xu, D. Narp and NP1 form heterocomplexes that function in developmental and activity-dependent synaptic plasticity / Xu, D., C. Hopf, R. Reddy, R.W. Cho, L. Guo, A. Lanahan, R.S. Petralia, R.J. Wenthold, R.J. O'Brien, and P. Worley //Neuron. - 2003. -39. - P. 513-28.

232. Yan, G.Z. NGF regulates the PC 12 cell cycle machinery through specific inhibition of the Cdk kinases and induction of cyclin D1 / Yan, G.Z. and E.B. Ziff // J Neurosci. - 1995. - 15. - P. 6200-12.

233. Zhang, W. The role of membrane-associated adaptors in T cell receptor signalling / Zhang, W. and L.E. Samelson // Semin Immunol. - 2000. - 12. - P. 35-41.

234. Zukin, R.S. Alternatively spliced isoforms of the NMDARI receptor subunit / Zukin, R.S. and M.V. Bennett // Trends Neurosci. - 1995. - 18. - P. 306-13.