Механизм действия простагландина Е1 (ПГЕ1) на сократительную активность и ультраструктуру интактного и инфарцированного миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат биологических наук Харюкова, Надежда Леонидовна

• Харюкова, Надежда Леонидовна
• кандидат биологических наук
• 1985

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Харюкова, Надежда Леонидовна

Введение .1

Глава I. Обзор литературы "Простагландины и сердце

1.1. История открытия простагландинов . . 6

1.2. Химия простагландинов.8

1.3. Основные эффекты простагландинов . . 9

1.4. Влияние простагландинов на сердце . . II

1.4.1. Влияние простагландинов на артериальное давление.11

1.4.2. Влияние простагландинов на ритмическую функцию сердца .13

1.4.3. Влияние простагландинов на сократительную функцию сердца .19

1.4.4. Влияние простагландинов на тонус коронарных сосудов, на коронарное кровообращение .23

1.4.5. Влияние простагландинов на поврежденное сердце.28

Глава П. Методика экспериментов.32

2.1. Методика экспериментов на изолированном сердце.34

2.2. Методика введения простагландина . 37

2.3. Забор и обработка материала для электронной микроскопии.38

2.4. Методика морфометрических измерений 39

Глава Ш. Влияние простандина на сократительную функцию интактного сердца и при его острой очаговой ишемии in situ.44

Глава 1У. Влияние простандина на состояние ультраструктуры интактного сердца и при его очаговой гипоксии (в условиях перфузии по

Лангендорфу).

4.1. Особенности ультраструктуры интактного миокарда левого желудочка изолированного сердца кролика,перфузируемого по методу Лангендорфа в условиях нормальной оксигенации. 59

4.2. Особенности ультраструктуры инфарциро-ванного миокарда левого желудочка сердца кролика, перфузируемого по Лангендорфу при нормоксической перфузии . . 60

4.3. Особенности ультраструктуры миокарда левого желудочка изолированного сердца ролика, перфузируемого по методу Лангендорфа в условиях гипоксии . . . 65

4.4» Результаты морфометрии электронограмм 70

4.5. Влияние простандина на состояние ультраструктуры миокарда левого желудочка изолированного сердца кролика в условиях его нормоксической перфузии по Лангендорфу. 76

4.6. Влияние простандина на состояние ультраструктуры миокарда левого желудочка изолированного ишемизированного сердца при его нормоксической перфузии по методу Лангендорфа. 79

Глава У. К механизму влияния простандина (IETEj) на интактный и поврежденный миокард (обсуждение результатов) . 95~

5.1. Об одном адаптационно-приспособительном механизме инфарцированного сердца 96-1II

5.2. Простагландины и митохондриальный аппарат сердца .III-II

5.3. О возможном механизме влияния простандина на сердце . II9-I2I

Выводы .122

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизм действия простагландина Е1 (ПГЕ1) на сократительную активность и ультраструктуру интактного и инфарцированного миокарда»

Актуальность проблемы. Простагландины известны в настоящее время как обширная группа биологически активных веществ, вырабатывающихся практически всеми клетками организма и обладающих универсальностью действия и чрезвычайным многообразием биологических эффектов. Универсальность действия простагланди-нов В1фажается в проявлении их влияния на все ткани и органы, что, по-видимому, связано с возможным механизмом их действия на клетку через систему циклических нуклеотидов, о чем свидетельствуют изменения внутриклеточного уровня цАМФ и цШФ при воздействии цростагландинов ( Kuehi et al. , 1972; Moura , Simpkins , 1976; Miller, Gorman , 1976). Многообразие же эффектов простагландинов обусловлено как особенностями проявления их действия в различных органах и тканях, так и разнонацра-вленностью влияний этих биологически активных веществ на одну и ту же ткань или на один и тот же орган в зависимости от химического строения отдельных представителей этого обширного класса физиологически активных веществ.

Среди эффектов цростагландинов особое внимание привлекает их влияние на сердечно-сосудистую систему и, в частности, на . сердце. Многочисленными исследованиями показано, что простагландины оказывают отчетливое влияние на частоту и силу сердечных сощзащений, величину сердечного выброса, коронарное кровообращение и метаболизм миокарда (Nakano Мс.Curdy, 1967; Х.М, Марков с соавт., 1980 ).

Большой практический интерес представляют экспериментальные данные об изменении синтеза и высвобождения простагландинов из сердца в условиях патологии, в частности, при острой очаговой ишемии миокарда. Вместе с тем, на основании данных об уровне эндогенных цростагландинов в плазме больных инфарктом миокарда не цредставляется возможным однозначно судить о том, является ли повышение концентрации этих веществ в крови следствием разрушения кардиомиоцитов, и, следовательно, может служить диагностическим тестом ( Coker, Marshall, Parrat et al» , X98I; О.И.Алешин, В.П.Зыкова, Л.Ф.Николаева, 1980, 1981), либо возрастание концентрации простагландинов представляет собой результат изменения интенсивности течения адаптационных реакций сердца в условиях воздействия чрезвычайных раздражителей. В связи с этим особое значение приобретают исследования действия экзогенных простагландинов на ишемизированный миокард, в результате которых можно оценить роль простагландинов в развитии острой очаговой ишемии миокарда. Рядом экспериментальных работ С Jugdutit, Hutohins et al., 1981; Jugdutt f 1981) установлено, что экзогенно вводимые простаглаццины с сосудорасширяющим действием благоприятно влияют на течение острой очаговой ишемии миокарда. Предполагается, что в основе благоприятного влияния простагландинов на ишемизированный миокард лежат несколько их эффектов: коронарорасширяющее действие,стабилизирующее влияние на лизосомные и клеточные мембраны, а также воздействие простагландинов на метаболические процессы в сердечной мышце ( jugdutt, , 1981). Однако, конкретные механизмы действия простагландинов на поврежденный ишемическим процессом миокард, в частности, на его сократительную функцию и состояние ультраструктуры, изучены недостаточно, что делает весьма актуальными дальнейшие исследования в этом направлении, в связи с чем и было предпринято настоящее исследование.

Нель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось изучение влияния простагландина E-j- (простандина) на совратительную функцию и состояние ультраструктуры интактного и ишеми-зированного сердца и определение основных механизмов этого влияния.

В соответствии с этим были поставлены следующие конкретные задачи:

- Изучить влияние простандина на сократительную функцию интактного и ишемизированного сердца in situ ;

- Исследовать влияние простандина на состояние ультраструктуры интактного и ишемизированного сердца;

- Исследовать влияние цростандина на некоторые характеристики потенциала действия миокардиальной клетки;

- На основании сопоставления данных по влиянию простандина на биоэлектрическую, механическую активность и состояние ультраструктуры нормального и ишемизированного сердца выявить механизмы влияния простандина на повревденный ишемическим процессом миокард.

Научная новизна результатов исследования заключается в следующем:

- впервые описан важный адаптационно-приспособительный ультраструктурный механизм, заключающийся в возникновении в инфарцированном миокарде своеобразного "митохондриального конвейера", позволяющего поддерживать на необходимом уровне энергетическое обеспечение сократительного акта;

- впервые установлено, что простагландин Е^ (простандин) вызывает резкое набухание митохондрий ишемизированного миокарда и снижает степень ультраструктурной гетерогенности сердечной мышцы; на основании комплексного электрофизиологического и ультраструктурного анализа влияния простандина на миокард выявлен механизм его положительного инотропного действия на сердечную мышцу - через восстановление нормальной степени функциональной гетерогенности миокарда, ведущее к повышению синхронизации деятельности миокардиальных элементов.

Теоретическая и практическая значимость -работы заключается в установлении и анализе важного адаптационно-приспособительного механизма инфарцированного сердца и влияния на него простандина, что вносит вклад в понимание механизмов регуляции простагландинами функции и метаболизма миокарда и дает основу для дальнейшей разработки схем применения простагландинов для коррекции нарушении, возникающих в сердце при его острой очаговой ишемии. По материалам работы получено рационализаторское цредложение 0557 от 20.02.84г. УДН им.П.Лумумбы "Модифицированный метод перфузии изолированного сердца".

Атюбадшя работы. Основные положения работы доложены на заседании секции экспериментальной кардиологии Московских обществ кардиологов, физиологов и патофизиологов (март 1984г.), на 1У Международном конгрессе патофизиологов (Лейпциг,ГДР, август 1984г.), на совместной научной конференции кафедры патологической физиологии и ЦНИЛа медицинского факультета Университета дружбы народов им.П.Лумумбы (январь 1985г.).

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, методической главы, двух глав, включающих собственные данные, главы "Обсуждение результатов" и выводов.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Харюкова, Надежда Леонидовна

- 122 -ВЫВОДЫ

1. Повреждение сердца in situ дробным пережатием аорты на протяжении двадцатиминутного периода и создание в миокарде очага ишемии приводит к достоверному снижению как реальной, так и максимально достижимой функции левого и правого желудочков сердца.

Введение в полость левого желудочка сердца простандина приводит к меньшей степени падения соьфатительной функции сердца как при дробном пережатии аорты, так и при острой очаговой ишемии миокарда.

2. Как при дробном пережатии аорты, так и при острой очаговой ишемии миокарда в сердце, между показателями со1фатительной функции левого и правого желудочков, отмечается нарушение нормальных корреляционных связей, которые при введении простандина в значительной мере восстанавливаются.

3. Простандин вызывает удлинение потенциала действия волокон желудочка сердца лягушки. Между концентрацией простандина в пер-фузионной жидкости и длительностью потенциала действия существует связь, носящая характер логарифмической зависимости следующего вида: у = Ъ + minx , где:Ь = 584,6; m = 133,7

4. Простандин в концентрациях 5 и 30 нг/мл вызывает увеличение частоты сердечных сокращений, а в концентрации 60 нг/мл -резкую брадикардию.

5. Ультраструктура интактного, перфузируемого по Лангендорфу, сердца не имеет существенных отличий от ультраструктуры интактного сердца in situ f кроме нерезко выраженных явлений вне- и внутриклеточного отека.

6. Для состояния ультраструктуры перфузируемого по Лангендорфу сердца с очагом острой ишемии характерно наличие своеобразного "митохондриального конвейера": трех связанных между собой динамическими взаимоотношениями пулов митохондрий, различных по своей площади. Биоэнергетику клетки в данном случае определяют резко набухшие митохондрии,- а два других пула митохондрий с меньшей площадью служат резервом пополнения функционирующего пула при разрушении или чрезмерном набухании входящих в него митохондрий. Этот механизм, носящий адаптационно-приспособительный характер, является миокардиальным, поскольку в инфар-цированном сердце in situ не наблюдается столь резкой градации митохондрий по площади, возможно, вследствие демпфирующего влияния экстракардиальных регуляторных механизмов.

7. При тотальной гипоксии изолированного по Лангендорфу сердца отмечается всеобщее резкое набухание и деструкция митохондрий. "Митохондриальный конвейер" при этом не наблюдается.

8. При воздействии простандина на инфарцированное перфузи-руемое по Лангендорфу сердце отмечается резкое снижение степени ультраструктурной гетерогенности сердечной мышцы,' возникающее за счет быстрой мобилизации резервного пула митохондрий, что выражается в их тотальном набухании.

9. Полученные данные позволяют предположить, что простандин вызывает в инфарцированном сердце in situ следующую цепь рван* ций, обуславливающих его положительное инотропное действие на миокард:

ПГЕТ -> набухание —>• снижение —>■ удлинение —>• митохондрий степени потенциала ультраструктур- действия ной гетерогенности сердца нормализация снижение длительности степени эффективного функциональ-рефрактерного ной гетеро-периода генности миокарда нормализация повышение нарушенной сократительной синхронизации функции серддеятельности ца. сердца

10, Поскольку простандин укорачивает диастолу, нельзя однозначно говорить только о положительном его влиянии на функцию сердца.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Харюкова, Надежда Леонидовна, 1985 год

1. Ажгихин И.С. Простагландины. М., Медицина, 1978, 416 с,

2. Агапов А.А., Матвеева Л.С. Влияние экзогенного простагланди-на Eg на диаметр коронарных артерий и центральную гемодинамику (Зольных ишемической болезнью сердца.-Кардиология, 1982, т.22, » 5, с.87-90.

3. S. Алексеева НЛ., Макоева Л.Д. Влияние экзогенных простагланди-нов на сердечно-сосудистую систему. Сов .медицина, 1980, J& 2, с.96-101.

4. Алешин О.И., В.П.Зыкова. Влияние эндогенных простагландинов на течение экспериментального инфаркта миокарда у собак. В кн.: Радиоиммунологический анализ в клинике. М., 1977.

5. Алешин О.И., Зыкова В.П., Николаева Л.Ф. Простагландины плазмы 1фови, притекающей и оттекающей от сердца при экспериментальном инфаркте миокарда. В кн.: "Простагландины и кровообращение". Всесоюзн.симпоз. Ереван, 1980, с.77-79.

6. Алешин О.И., Зыкова В.П., Николаева Л.Ф. Особенности изменений содержания эндогенных простагландинов у больных в остром периоде инфаркта миокарда. Бюллетень Всесоюзного кардиологического научного центра, 1981, т.4, № I, с.42-46 (Бюлл.ВКНЦ).

7. Виноградов А.В. и др. Инфаркт миокарда; М.: Медицина, 1971.

8. Дженнингс Р;Б., Ганот Ч.Е. (Jennings R.B.,Ganote С.Е ) "Структурные изменения в миокарде при острой ишемии". В кн.: Метаболизм миокарда. Материалы 1-го советско-американского симпозиума. М., 1975, с.325-351.

9. Зыкова В.П. , Афонина И.П., Задоя А.А. "Количественный состав простагландинов плазмы 1фови у больных ишемической болезнью сердца". Кардиология, т.16, J£ 2, с.68-73, 1976.

10. Зыкова В.П., Алёшин О.И., Николаева Л.Ф. "Патогенетическая роль эндогенных простагландинов при остром инфаркте миокарда" -В кн.: "Простагландины и 1фовообращение". Всесоюзн.симпоз. Ереван, 1980, с.80-82.

11. Исмаилов Ш.И., Флеров Е.В. "Влияние простагландина Bj- на системную и регионарную гемодинамику" Билл. экспер .биол., 1977, т.83, & 2," с.131-133.

12. Исмаилов Ш.И., Вальдман А.В. "Роль простациклина и тромбокса-на Ag в сердечно-сосудистой системе". Кардиология, 1981,т.21, № 3, C.III-II6.

13. Казанская Т.А. "0 соотношении специфических и неспецифических компонентов в динамике некоторых патологических процессов в сердце". Дисс.канд., М., 1972.

14. Капелько В.И. Влияние гипоксии и ишемии на ионный транспорт и сократительную функцию сердечной мышцы. Бюллетень ВКНЦ АМН СССР, 1981, Jfc I, C.I03-II0.

15. Крыжановский Г.Н. "Некоторые основные закономерности осуществления биологических процессов и их роль в патологии".- Патол.физиология и экоперим.терапия, 1974, № 6, с.3-15.

16. Лакин К.М., БалудаВ.П., Макаров В.А. "Фармакология проста-циклина и простациклиноподобных соединений" Вестник АМН СССР, 1982, & 5, с.81-90.

17. Ленинджер А. С Lehninger А. ) МИТОХОНДРИЯ. МолекулЯрные основы структуры и функции. М., Мир,- 1966.

18. Малая Л.Т. и др. "Простагландины при остром крупноочаговом инфаркте миокарда. В кн.: Простагландины в эксперименте и клинике. М., 1978, с.31.

19. Малая Л.Т. "Простагландины и инфаркт миокарда" В кн.: Процессы адаптации и компенсации в кардиологии. Пленум правления украинского научного кардиологического общества 29-50 ноября 1979 г. Тез.докл. Киев, 1979, с.49-51.

20. Малая Л.Т., Полимбетов Д.С., Савчук A.M. "Простагландины и хроническая недостаточность кровообращения". Терапевтический архив, 1983, т.55, № I, с.96-103.

21. Марков Х.М. "Простагландины". Успехи физиологических наук, 1970, т.1, № 4, с.98-125.

22. Марков Х.М. "Современное состояние учения о простагландинах".- Патол .физиология и эксперим. терапия, 1979, № 5, с.3-15.

23. Марков Х.М., Смирнов И.Е., Ментц П.Р. "Влияние простагландинов на деятельность изолированного сердца крыс с нормальным артериальным давлением и спонтанной гипертензией. Кардиология, 1980, т.20, № 7, с.88-92.

24. Марков Х.М. "Простаноиды в физиологии и патологии сердечнососудистой системы". Кардиология, 1982, т.22,№ 3, с.13-25.

25. Муратов В.К., Исмаплов Ш.И. "Гемодинамические эффекты простагландинов" (Обзор литературы). Фармакология и токсикология, 1979, т.42, № 3, с.303-317.

26. Некрасова А.А., Николаева Е.Н., Хухарев В.В. "Простагландины и децрессорная функция почек в патогенезе гипертонии".- Кардиология, 1968, т.8, Jfe 12, с.16-20.

27. Панфилов В.В., Некрасова А.А. "Простагландины плазмы крови при гипертонической болезни". Тер.арх., 1977, $ 4, с.75-78.

28. Пауков B.C., Казанская Т.А., Фролов В.А. "Методика количественного анализа некоторых компонентов электронограмм сократительного миокарда". Бюлл.эксп.биол. и мед., 1971, J£ 4, с.122-125.

29. Пауков B.C., Филатова Т.В. "Ультраструктура миокарда цри инфаркте, леченном кокарбоксилазой". -"Арх.патУ , 1974, т.36, с.37-43.

30. Пауков B.C., Фролов В.А. Элементы теории патологии сердца. М., Медицина, 1982, 172 с.

31. Помойнецкий В.Д. "Простагландины и сердце". Тер.арх.,1980, т.52, № 6, с.141-146.

32. Радбиль О.С., Калинин А.Й. Простагландины и некоторые аспекты их клинического применения. М., 1976.

33. Саркисов Д.С. Очерки по ультраструктурным основам гомеостаза. М., 1977.

34. Смирнов И.Е. и др. "Влияние простагландина Ег> и верапамила на содержание циклических нукпеотидов и катехоламинов в сердце" В кн.: Простагландины и кровообращение. Всесоюзн. симпоз., Ереван, 1980, с.69-71.

35. Струков А.И., Пауков B.C., Юдакова Т.М. "Морфологические изменения непораженных отделов сердца при экспериментальном инфаркте миокарда" Кардиология, 1974, т.14, № 7, с.26-37.

36. Флеров Е.В., Исмаилов Ш.И. "Влияние простагландина Е^ на системную и регионарную гемодинамику собак" Фармакология и токсикология, 1977, т.40, № I,- с.44-50.

37. Фролов В.А. "0 типовой патологической реакции альтерированного сердца".1 Дисс.докт., М., 1967.

38. Фролов В.А. "0 возможной роли лизосом в процессе репродукции митохондрий миокарда" Архив патологии, 1973, J& 10, 22-27.

39. Фролов В.А., Богданова Е.В., Казанская Т.А. "Сердечный цикл". М., Изд-во Моек .ун-та, 1981, 135 с,

40. Черкасская М.Д., Матулис А.А., Ясайтис А.А. "Влияние ПГЕ^на энергетические параметры изолированных митохондрий печени крыс". Вопр.мед.химии, 1982, т.28, вып.З, с.ПО-114.

41. Черпаченко Н.М., Соколова Р.И. "Гистохимическая и электронно-микроскопическая характеристика митохондрий мышечных волокон миокарда вне зоны экспериментального инфаркта. Архив патологии, 1970, т.32, вып.2, с.23-80.

42. Allolio В., Fitzgeland G.A. "The effect of prostacyclin on pituitary hormone release (letter)".- Br.j.Clin.Pharmacol., 1980, v.10, N 6, p.626-627

43. Anggarcl E., Bergstrom S. "Biological effects of an unsaturated trihydroxy acid (PGF2a) from normal swine lung".-Acta Physiol.Scand.,1963, v.58, p.1-12.

44. Araki H., Lefer A.M. "Role of prostacyclin in the preservation of ischemic myocardial tissue in the perfused cat heart".- Circulat.Res, 1980, v.47, N 5, p.757-763.

45. Armstrong J.M., Chappie D., Dusting G.F. et al. "Cardiovascular actions of prostacyclin (PGH^) in chloralose anesthetized dogs (proceedings)".- Br.Pharmacol., 1977, v.61,1. И" 1, 136 p.

46. BergstrcJm S., Duner H., von Euler et al."Observations on the effects of infusion of prostaglandin E in man".- Acta Physiol.scand., 1959, v.45, p. 145-151.

47. Bergstrom S., S^ovall J. "The isolation of prostaglandin E from sheep prostate glands".- Acta chem.Scand., 1960, v.14, p.1701-1705.

48. Bergstrom S., Sjovall J. "The isolation of prostaglandin E from sheep prostate glands".- Acta chem.Scand., 1960, v.14, p.1693-1700.

49. Bergstrom S., Dressier P., Krabisch L. "The isolation and structure of a smooth muscle stimulating factor in normal sheep and pig lungs".- Arkiv Kemi, 1962, v.20, p.63-66.

50. Bergstrom S., Danielsson H., Samuelsson B."The enzymatic formation of prostaglandin E2 from arachidonic acid."-Bi'ochim.Biophys. Acta, 1964, v.90, p.207-210

51. Bergstrom S., Samuefeson Б. "Prostaglandins".- Ann.Rev.Bio-chem., 1965, v.34, p.101-108.

52. Bergstrom S., Carlson b.A. et al."Cardiovascular and metabolic response to infusions of prostaglandin E^ and to simultaneous infusions of noradrenaline and prostaglandin E^ in man".-Aota Physiol. Scand., 1965, v.64, p.332-339.

53. Berti P., Lentati M.and Usardi M. "The species specificity of prostaglandin E^ effects on isolated hearts".- Med.Pharmacol.Exp., 1965, v. 13, p.233**240.

54. Bloor C.M. and Sobel B.E. "Enhanced coronary blood flow following prostaglandin unfusion in the conscious dog".-Circulation, 42 (Suppl.IIl): 123, 1970.

55. Borgeat Р», Hamberg M., Samuelsson B. "Transformation of arachidonic acid and homo-^-linolenic acid by rabbit polymorphonuclear leukocytes. Monohydroxy acids from novel lipoxygenases».- J.Biol.Chem.,1976, v.251, N 24, p.7816-7820.

56. Borgeat P., Samuelsson B. "Transformation of arachidonic acid by rabbit polymorphonuclear leukocytes. Formation of a novel dihydroxyeicosatetraenoic acid".- J.Biol.Chem., 1979, v.254, H 8, p. 2643-2646.

57. Boroyan R. "Comparative effects of prostaglandins E^, TZg A^, F^» P2eC on the resistance of coronary vessels during intracoronary administration".- Acta Biol.Med.Germ., 1976, Bd 35, s.1083-1090.

58. Boroyan R.G-. "On the mechanism of PG-E^ and prostacyclin action on the myocardium". In: Prostaglandins and Thromboxanes. Ed.W.Fbrster, Jena, 1981, p.127-128.

59. Carlson L.A. and Oro L. "Effect of prostaglandin E. on bloodpressure and heart in the dog".-"Acta Physiol.Scand",- 1966, v.67, p.89-99.

60. Carlson L.A., Ekelund L.G. , Oro L. "Circulatory and respiratory effects of different doses of prostaglandin E^ in man".-Acta Physiol.Scand., 1969, v.75, p.161-169.

61. Carr F.K., Goldfarb R.D. "Ischemia Induced Canine Myocardial Lysosome Labilization: The Role of Endogenous Prostaglandin and Cyclic Nucleotides".- Experimental and Molecular pathology 33, 1980, p.36-42.

62. Chappie D.J. , Dusting G.J., Hughes R. et al."A vagal reflex contributes to the hypotensive effect of prostacyclin inanaesthetized dogs (Proceedings)".- J.Physiol.(Lond), 1978, v.281, p.43p-44p.

63. Chiba S., and Malik K.V. "Mechanism of the chronotropic effects of prostacyclin in the dog: comparison with the actions of prostaglandin E2".- J.Pharmacol.Exp.Ther.,1980, v.213,p.261-266.

64. Coker S.J., Marshall R.J., Parrat J.R. et al."Does the local myocardial release of prostaglandin E2 or P^ contribute to the early consequences of acute myocardial ischaemia?"

65. J.Molee.Cell.Cardiol.,1981, v.13, p.425-434.

66. Doerr W., Hopker W.VV. , Rossner J.A."Neues und Kritisch.es vom und zum Herzinfarkt".- Sitzungsbericht Heidelberger Akad. Wiss.Math.-naturv/iss., 1974, IT 4.

67. Decker R.S. and V/ildenthal K. "Lysosomal Alterations in Hypoxic and ReoxygeiBbed Hearts. 1 .Ultrastruetural and Cytoche-mical Changes".- Am.J.Pathol.,1980,v.98, p.425-444.

68. Devis R. "Les prostaglandins: molecules physiologiques ou "Itrangeres"? Quelques questions de pointe Biosyntheses

69. Alimentation Pathologie".- J.Pharm.Belg., 1981,36,1,p.43-73.

70. Dhalla U.S., Matoushek R.F. et al."Metabolic, ultrastructural and mechanical changes in the isolated rat heart perfused with aerobic medium in the absence or presence of glucose".-Canadian Journal of Physiol.Pharmacology,1973,v.51,p.590-603.

71. Du Charme D.W., Weeks J.R.,Montgomery R.G."Studies on the mechanism of the hypertensive effect of prostaglandin .?2-alpha".- J. PharmacoUSxp.Ther., 1968, v. 160, p.1-10.

72. Dusting G.J.,Moncada S. and Vane J.R."Prostacyclin (PgX) is the endogenous metabolite responsible for relaxation of coronary arteries induced by arachidonic acid".- Prostaglandins, 1977, v.13, p.3.

73. Dusting G.J., Moncada S. and Vane J.R."Prostaglandins, their intermediates and precursors: cardiovascular actions and regulatory roles in normal and abnormal circulatory systems!?-Progr.Cardiovasc.Dis., 1979, v.21, p. 405-430.

74. Einzig S., SotomoraR., Rao G.H.R. et al. "Effect of low dose prostacyclin infusion on blood flow in acutely ischemic canine myocardium".- Prostaglandins and Medicine, 1980, v. 5, p, 209-219.

75. Ellis E.E., Eelz 0,and Roberts L.J. "Coronary arterial smooth muscle contraction by a substance released from platelets: evidence that it is thromboxane A2"*- Science, 1976, v.193, p. 1135-1137.

76. Euler von U.S. "Zur Kenntnis der pharmakologischen Wirkun-gen von Nativsekreten und Extrakten mannlicher acessori-scher Gesohlechtsdrtisen".- Arch.exp.Path.Pharmak., 1934, v.175, p.78-84.

77. Feniuk W. and Large B.J. "The effects of prostaglandins E1, A2 and on vaSai bradycardia in the anesthetized mouse".-Br.J.Pharmacol., 1975, v.55, p.47-49.

78. Feniuk W. "The effects of prostaglandins E^ and E2 on heart rate responses to cervical nerve stimulation and ganglion stimulant drugs in the anesthetized mouse".- Br.J.Pharmacol., 1976, v.57, p. 459-460.

79. Ferrans V.J. "Morphological Methods for Evaluation of Myocardial Protection".- The annals of thoracic surgery, 1975, v.20, N 1, p.11-20.

80. FSrster W."Prostaglandins and prostaglandin precursors as endogenous antiarrythmic principles of the heart".- Acta biol.med.germ., 1976, Bd.35, s.1101-1112.

81. Glaviano V. and Masters T. "inhibitory actions of intercoro-nary prostaglandin E^ on myocardial lipolysis".- Am.J.Physiol., 1971, v. 220, p.1187-1193.

82. Goldblatt M.W. "A depressor substance in seminal fluid".-J.Soc.Chem.Ind., 1933, v.52, p.1056-1057.

83. Greenberg S.,Englebrecht J.A. and Wilson W.E. "Cardiovascular pharmacology of prostaglandin B^ and B2 in the intact dog".-Proc.Soc.exp.Biol.Med., 1973, v.143,p.1008-1013.

84. Hamberg M.,Samuelsson B. "Detection and isolation of an endo-peroxide intermediate in prostaglandin biosynthesis".- Proc. Nat.Acad.Sci., 1973, v.70, p.899-903.

85. Hamberg M., Svensson J. et al. "Isolation and structure of two prostaglandin endoperoxides that cause platelet aggregation".- Proc.Nat.Acad.Sci., 1974, v.71, p.345.

86. Hamberg M., Svensson J., Samuelsson B. "Thromboxanes: a newgroup of biologically active compounds derived from prostaglandin endoperoxydes".- Proc.Nat.Acad.Sci., 1975, v.72, p.2994-2998.

87. Hatt P.Y. and Moravec J. "Acute Hypoxia of the Myocarduim Ultrastructural Changes".- Cardiology 56:73-84, 1971-72, p.73-84.

88. Hayes J.S., Brunton b.L. et al. "Hormonally specific expression of cardiac protein kinase activity».- Proc.Nat.Acad.Sci. ,1979, v.76, p.1570-1574.

89. Hayes J.S., Brunton L.L. and Mayer S.E. "Selective activation of particulate CAMP-dependent protein kinase by isoproterenol and prostaglandin E^".- J.Biol.Chem.,^980,v.255,p.5113-5119.

90. Hearse D.J., Garlick P.В., Humphrey S.M. "Ischemic contracture of the myocardium: mechanisms and prevention".- Am.J.Cardiol., 1977, v.39, N 7, p.986-993.

91. Hedqyist P. and Wennmalm A. "Comparison of the effects of prostaglandin E^, Eg and Fg^ on sympathetically stimulated rabbit heart".- Acta Physiol.Scand.,1971,v.83,N 156-162.

92. Heintze Т.Н., Martin E.G. et al. "Prostacyclin (PGI2) elicits reflex bradycardia in dogs. Evidence for vagal mediation".- Proc.Soc.Exp.Biol., 1979, v.162, p.96-100.

93. Hollenberger N., Walker R.S. and McCormick D.P."Cardiovascular reponses to intraooronary infusion of prostaglandin E^, E2 and ^«c"'" Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.,}968, v.174,p.66-73.

94. Horton E.W."Biological activities of pure prostaglandins".-Experientia(Basel), 1965, v.21, p.113-118.

95. Hulsmann W.С."Coronary vasodilation by fatty acids".- Basic Res.Cardiol., 1976, v.71, p.179-191.

96. Jugdutt B.I. "Prostaglandins in myocardial infarction: with emphasis on myocardial preservation".- Prostaglandins and Medicine, 1981, v.7, p.109-123.

97. Jugdutt B.I. "Effect of PgE^, PgE2 and Pgl2 on ventricular arrhythmias during myocardial infarction in conscious dogs: relation to infarct size".- Prostaglandins and Medecine, 1981, v.7, p.431-455.

98. Jugdutt B.I., Hutchins G.M. et al."Dissimular effects of prostacyclin, prostaglandin E^ and prostaglandin E2 on myocardial infarct size after coronary occlusion in conscious dogs'.1-Circulation Res., 1981, v.49, n 3, p.685-700.

99. Just G., Simonovitch C. "A prostaglandins synthesis".- Tetrahedron Lett., 1967, N 22, p.2093-2097.

100. Karim S.M. ,Somers K.,Hillier K. "Cardiovascular and other effects of prostaglandin E2 and P2oCin man".- Cardiovasc. Res., 1971, v.5, p.255-259.

101. Karim s.M.,Hiller K. et al. "The effects of prostaglandin E2 and F2oL administrated by different routs on uterine activity and the cardiovascular system in pregnant and non-pregnant w0 men".-J.Obstet.Gynaecol.Br.Commonw.,1971,v.78,p.172-179.

102. Karmazyn M, Horrobin D.F. et al. "Effects of prostacyclin on perfusion pressure, electrical activity, rate of force of contraction in isolated rat and rabbit hearts".-Life Sci., 1978,v.22, p.2079-2086.

103. Karmazyn M.,Leung C.K.H. and Dhalla U.S. "Prostaglandin actions and interactions on isolated perfused rat hearts".-CanJ.Physiol.Pharmacol.,1979,v.57,p.1275-1282.

104. Karmazyn M., Dhalla U.S. "Physiological and pathophysiological aspects of cardiac prostaglandins".- Can.J.Physiol.Pharmacol.,1983, v.61,p.1207-1225.

105. Kaumann A.J. and Birnbaumer L."Prostaglandin E^ action on sinus placemaker and adenyl cyclase in kitten myocardium".-Nature (London), 1974, v.251, p.515-517.

106. Katory M., Takeda K. and Imai S. "Effects of prostaglandin E^ and on the heart-lung preparation of the dog".-Tohoki J.Exp.Med., 1970, v.101, p.67-75.

107. Keely S.L. "Prostaglandin E1 activation on heart cAMP dependent protein kinase: apparent dissociation of protein kinase activation from increase in phosphorylase activity and contractile force".- Mol.Pharmacol.,1979,v.15,p.235-245.

108. Kecskemeti V., Kelemen K., Knoll J. "Dose-dependent effect of prostaglandins on cardiac potential".- Acta Biol.Med. Germ.,1976, Bd. 35, s.1173-1174.

109. Kirtland S.J. et al. "Prostaglandin E,j may act as a "calcium ionophore".-Nature(New Biol.), 1972, v.236, p.47-49.

110. Koss M.C., Gray J.W. et al. "Cardiovascular actions of prostaglandins E^ and F2oC in the cat".- Eur. J.Pharmacol., 1973, v.24, p.151-157.

111. Koss M.C., Nakano J. "Effects of prostaglandins E,j and on the periferal circulation in the cat".- Proc.Soc.exp. Biol.Med., 1973, v.142, p.383-386.

112. Krebs R and Scfcmr K. "Actions of prostaglandin E2 on myocardial mechanics, coronary vascular resistance and oxygen consumption in the guinea pig isolated heart preparation".-Br.J.Pharmacol., 1975, v.55, p.403-408.

113. Kuehl P.A., Cirillo V.J., Ham E.A. et al. "The regulatory1 x>role of the prostaglandins on the cyclic 3,5- AMP system'.'-Adv.Biosci., 1972, v.9, p.155-172.

114. Kulkarni P.S., Roberts R., Needleman P. "Paradoxical synthesis of a coronary dilated substance from arachidonate".- Prostaglandins, 1976, v. 12, p. 337-353.

115. Langendorff 0."Untersuchungen am Uberlebenden SSugethierherzen1 Pflugers Arch.Gesampte Physiol., 1895, v.61, p.291-332.

116. Lee J.В., Covino B.G., Takman B.H. et al. "Renomedullary vasodepressor substance, medullin: isolation, chemical characterization and physiological properties".- Circulat.Res., 1965, v.17, p.57-77.

117. Lefer A.M., Ogletree M.L. et al. "Prostacyclin: a potentially valuable agent for preserving myocardial tissue in acute myocardial ischemia".- Science,1978,v.200,p.52-54.

118. Levey G.S., Klein J. "Solubilized myocardial adenylate cyclase: activation by prostaglandins".- Life Sci.,1973,v.13, p.41-46.

119. Levy J.V. and Eillebrew E. "Initropic effects of prostaglandin E2 on isolated cardiac tissue",- Proc. Soc.Exp.Biol.Med., 1971, v.136, p1227-1231.

120. Levy J.Y. "Chronotropic and inotropic effects of PgH2 on isolated rat atria from normal and spontaneously-hypertensive rats (SHR)".- Prostaglandins,1973, v.4, p.731-736.

121. Lewis P.J., Dorgie H.J. "Effect of prostacyclin on cardiac function in man".- Br.Heart J.,1980, v.43,p.113.

122. Link H.B.,Hosen R.,Schror K. "Prostacyclin: a potent coronary dilating agent in the rat isolated heart".- J.Physiol.(London) , 1978, v.284, p.106p-107p.

123. Lumley Ph., Patrick P.A. et al. "Comparison of the potencies of some prostaglandins as vasodilators in trhee vascular beds of the anaesthetized dog".- Eur.J.Pharmacol., 1982, v.81, p.421-430.

124. Mantegazza P, "La prostaglandina E^ come sostanza sensibi-lizza-trice per il calcio a livello del cuore isolato di ca-via".- Atti.Accad.Med.Lomb.,1965, v.20, p.66-72.

125. Mentz P.,0pitz H.,P5rster W. "Action of unsaturated fatty acids and prostaglandins on parameters of excitation and contraction in the guinea pig myocardium".- Acta Biol.Med. Germ., 1976, v. 35, s. 1165-1166.

126. Mest H.-J.,Taube Ch., Forster W et al. "Influence of cardiac rtythm disturbances and antiarrhythmic drugs on the efflux of PgE, PgP^, cyclic AMP and cyclic GMP in canine coronary sinus blood".- Prostaglandins and Medicine, 1981,v.7,p.1-13.

127. Miller 0.V., Gorman R.R.,"Modulation of platelet cyclic nucleo tide content by Pg E,j and the prostaglandin endoperoxide PgG2".- J.Cyclic.ITuel., 1976, v.2, p.79-87.

128. Moncada S.,Vane J.R. "Arachidonic acid metabolits and the interactions between platelets and blood-vessel walls" New Engl.J.Med., 1979, v.300, p.1142.

129. Morgan H.E., Henderson M.J. "Regulation of Glucose Uptake in Muscle. I The effects of insulin and anoxia on glucose transport and phosphorylation on the isolated perfused heart of normal rats".- J.Biol.Chemistry, 1961,v. 236, IT 2, p.260-261.

130. Moura A.M., Simpkins H. "The effects of hormones and prostaglandins on the calcium pools in cultured myocardial cellsf-Mol.Cell.Endocrinol., 1976, v.5, p.349-357.

131. Hakano J, McCurdy J.R."Cardiovascular effects of prostaglandin E^'.-J.Pharmacol.Exp.Ther.,1967,v.156,N 3,p.538-547.

132. Nakano J.,McCurdy J.R."Hemodynamic effects of prostaglandin E^, A1 and F2-alpha in doSs"*~ Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 1968,v.128,p.39-43.

133. Nakano J., Cole В. "Effects of prostaglandin E^ and F2-alpha on systemic, pulmonary and splanchnic circulations in dogs".-Am.J.Physiol., 1969, v.217, p.222-227.

134. Needleman P., Moncada S.,Bunting S. et al. "Identification of an enzyme in platelet microsomes which generates thromboxane Ag from prostaglandin endoperoxides".- Nature, 1976, v.261, N 5561, p.558-560.

135. Needleman P., Kulkarni P.S.,Raz A. "Coronary tone modulation: formation and actions of prostaglandins, endoperoxides and thromboxanes".- Science, 1977, v.195, p.409-412.

136. ITeedlemam P., Kaley G."Cardiac and coronary prostaglandin synthesis and function".-New Engl.J.Med., 1978, v.298,p.1122.

137. Nutter D.0.,Crumly H."Coronary-myocardial response to prostaglandin E^ and A,j :".- Circulation,1970,v.42(Suppl.Ill) ,p.124.

138. Nutter D.O., Ratts T. "Direct actions of prostaglandins E^, A^ and P2{^on myocardial contract ion".-Prostaglandins, 19 73, v.3, p.323-336.

139. Ogletree M.L., Lefer A.M. "Responses of isolated perfused cat coronary arteries to prostaglandins ".- Fed.Proc.Fed. Am. Soc.Exp.Biol., 1977, v.36, p.986.

140. Ogletree M.L., Lefer A.M. "Prostaglandin induced preservation of the ischemic myocardium"!- Circulation Res.,1978,v.42, N 2, p.218-224.

141. Ogletree M.L., Smith J.B.,Lefer A.M. "Actions of prostaglandins on isolated perfused cat coronary arteries".- Am.J.Physiol. , 1978, v.235, p.H400-H406^

142. Olivier D.M."Quelques donnees nouvelles sur les prostaglan-dines".- Med.Prat., 1980, v.788, p. 51-54.

143. Olley P.M., Cooeani P."The Prostaglandins"(Review).- Am.J. Die.Child., 1980, v.134, p.688-695.

144. Posner P.,Lambert C.R. "Study of Prostaglandins E^ andon Isolated Mammalian Cardiac Tissue".- Pharmacology, 1982, v.85, p.26-32.

145. Raz A., Isakson P.C. et al. "Characterization of a novel metabolic pathway of arachidonate in coronary arteries which generates a potent endogenous coronary vasodilator".-J.Biol.Chem., 1977, v.252, p.1123.

146. Richter G.W. "Ultrastructure of hypsrtropied heart muscle in relation to adaptive tissue growth".-Circulat.Res.-1974, v.34-35, Suppl.II, p.1127-1132.

147. Rowe G.G.,Afonso S. "Systemic and coronary hemodynamic effeots of intracoronary administration of prostaglandins E1 and E2".- Am.Heart J., 1974, v.88, N 1, p.51-60.

148. Rubanyi G.,Balogh J et al. "Effects of Nickel Ions on Ultrastructure of Isolated Perfused Rat Heart".- J.Molec. Cell.Cardiol., 1980, v.12, p.609-618.

149. Sabatini-Smith S. "Action of prostaglandins E^ and F^ on calcium (Ca) flux in the isolated guinea pig atria and fragmented cardiac sarcoplasmic reticulum".- Pharmacologist, 1970, v.12, p.329.

150. Scheuer J., Stezoski S.W. "Effects of high-energy phosphate depletion and repletion on the dynamics and electrocardiogram of isolated rat hearts".-Circulat.Res.,1968,v.23,p.519-530

151. Schror. K., Moncada S. Effects of prostacyclin on coronary circulation heart rate and myocardial contractile force in isolated hearts of guinea pig and rabbit comparison with prostaglandin E ".-Prostaglandins,1979,v.17,p.367-373.

152. Okamatsu S., Lefer A.M. "Cardiac effects of prostaglandins during global ischemia in isolated perfused cat hearts".-Prostaglandins Leukotrienes and Medicine,1982,v.8,p.1-10.

153. Slotkoff L.M.,Rose J.C. et al. "Effect of PgA1, PgE2, dia-zoxide on myocardial contractile force".- J.bab.Clin.Med., 1976, v.87,p.260-264.

154. Sobel B.E., Robinson A.K. "Activation of guinea pig myocardi-cal adenyl cyclase by prostaglandins".- Circulation, 1969, v.40 (Suppl.Ill), p.189.

155. Borda L.S., Cangas L. et al. "An adrenergic participation subserving a positive inotropism and chronotropism of prostacyclin on isolated rat atria".- Experimentia, 1979, v.35, p.529-530.

156. Sterin-Borda L., Canga L., Borda E.S. et al."Inotropic effect of prostacyclin (Pgl2) on isolated rat atria at different contraction frequencies".- Naunyn Schimiedeberg's Arch. Pharmakol,,1980, v.Bd.313, s.95-100

157. Sterin-Borda L., Canga L., Borda E.S. et al. "Influence of rate and adrenergic mechanisms on the variable inotropism of prcritaoyclin (Pgl2) over isolated rat atria".- In: Prostaglandins and thromboxanes. Ed.Forster et al.Jena, 1981, p.117-121.

158. Strong C.G., Bohr P.P. "Effects of prostaglandins E^, E2, A^ and E1</Lon isolated smooth muscle".- Am. J.Physiol., 1967, v.213, p.725-733.

159. Su J.Y.,Higgins C.B., Friedman W.F. "Chronotropic and inotropic effects of prostaglandins E^, A^ and F^on isolated mammalian tissue".- Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,1973,v.143,p.1227-1230.

160. Susskand K. ,Siess M.,Sewing K."Effect of histamine Hg-recep-tor and B-receptor blocade on histamine-or о iprenaline and prostaglandin stimulated frequency of the isolated guinea pig atrium".- Agents Actions, 1975,v.5,p.444-447.

161. Susskand K. ,Siess M., Schultz J. "Morphine antagonizes the positive chronotropic effects of prostaglandins on guinea pig atria but not the increase in cyclic AMP content".-Biochem.Pharmacol.,1976,v.25, p.1959-1961.

162. Svenson J.,Hamberg M. "Thromboxane A2 and prostaglandin H2: potent stimulants of the swine coronary artery".- Prostaglandins, 1976, v.12, p.943-950.

163. Szekers L., Borbola J., Papp J.G. "Cardiaoactions of arachidonic acid".- Acta Biol.Med.Germ.,1976,Bd.35, p.1119-1126.

164. Ten Hoor F.,Vergroesen A.J. "Prostaglandins and the heart".— J.Molec.Cell.Cardiol., 1975,v.7(8), p.535-541.

165. Terashita Z.I.,Fukui H.et al."Coronary vasospastic action of thromboxane A2 in isolated working guinea pig hearts".-Eur.J.Pharmacol., 1978, v.53, p.49-56.

166. Toda ГГ., Usui H., Sakae K. "Different responses to prostaglandins E^ and E2 of isolated canine coronary arteries" Jpn.J.Pharmacol., 1975, v.12, p.482-489.

167. Triulzi M.O., Sansonetti G.,Signorini G. et al."Prostacyclin effect on heart rate in the pig".- Prostaglandins Leukotrie-nes and Medicine, 1983, v.10, p.269-278.

168. Vergroesen A.J., Boer J.de."Effects of prostaglandins E^ andon isolated frog and rat hearts in relation to the potassium-calcium ratio of the perfusion fluid".-Eur.J.Pharmacol. , 1968, v.3, p.171-176.

169. Weeks J.R."Prostaglandins".-Ann.Rev.Pharmacol,1972,v.12,p. 317-336.

170. Weinheimer A.J.,Spraggins R.L."The occurence of new prostaglandin derivatives (l5-epi-PgA2 and its acetate methyl, ester) in the gorgonian plexaura homomalla".- Tetrahedron Lett.,1969,v.59,p.5185-5188.

171. Wennmalm A.,Hedqvist P."Prostaglandin E^ as inhibitor of the sympathetic neuro-effector system in the rabbit Heart:'. -Life Sci., 1970, v.9, p.931-937.

172. Wenzel J., Berrish D. "Elektronenmikroskopischer Nachweiss von Oxido-Reduktasen imHerzmuskel der Ratte".-Z.microskop. Anat.Forsch.,1971, Bd.84, s.372-384.

173. Willebrands A.F., Tasseron S.J.JU"Effects of hormones on substrate preference in isolated rat hearts".- Am.J.Physiol, 1968,v.215,p.1089-1095.