Сравнительная характеристика кардиотропных эффектов уридина и уридиновых нуклеотидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Родионова, Ольга Михайловна

• Родионова, Ольга Михайловна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Родионова, Ольга Михайловна

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Структура и метаболизм уридина и уридиновых нуклеотидов (УМФ, УДФ, УТФ) в организме млекопитающих

1.2. Рецепторный механизм действия УТФ и УДФ

1.3.Фармакологические эффекты уридина и уридиновых нуклеотидов (УМФ, УДФ и УТФ)

1.4. Метаболизм уридина и его нуклеотидов в миокардиалыюй ткани 19 1.4.1. Включение экзогенного уридина в сердце при нормоксии и ишемии в опытах in vitro и in vivo

1.5. Энергетический метаболизм миокарда в условиях нормоксии и ишемии

1.5.1. Реперфузионное повреждение миокарда

1.5.2. Постишемическая дисфункция миокарда (миокардиальный станнинг)

1.5.3. Постишемические и реперфузионные аритмии

1.6. Механизмы повышения устойчивости миокарда к ишемии.

1.6.1. Ишемическая адаптация миокарда (прекондиционирование)

1.6.2. Структурная организация и регуляция АТФ-зависимых калиевых каналов (цитоплазматического и митохондриального)

1.6.3. Основное физиологическое значение митоКАТФ каналов

1.6.4. Роль цитоплазматического и митохондриального КАТФ каналов в обеспечении устойчивости к гипоксии

1.6.5. Эндогенные биологически активные вещества активаторы митоКдтф каналов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Животные

2.2. Вещества

2.3. Изучение острой,токсичности и широты терапевтического действия уридина, УМФ, УДФ, УТФ

2.4. Оценка кардиоваскулярных эффектов уридина и его нуклеотидов у интактных крыс '

2.5. Острая регионарная и тотальная ишемия сердца крыс (in vitro)

2.5.1. Получение препаратов изолированного перфузируемого сердца

2.5.2. Модель регионарной ишемии

2.5.3. Модель тотальной ишемии

2.5.4.'Определение параметров сократительной функции сердца

2.5.5. Определение нарушений сердечного ритма

2.6. Экспериментальный инфаркт миокарда 56 2.6.1. Моделирование острого инфаркта миокарда

2.6.2. Оценка антишиемического действия уридина и его нуклеотидов

2.6.2.1. Определение амплитуды Т-волны на ЭКГ

2.6.2.2. Определение объема повреждения миокарда

2.6.2.3. Определение нарушений сердечного ритма

2.6.3. Оценка энергетического обмена в миокарде

2.6.3.1. Определение содержания молочной кислоты

2.6.3.2. Определение содержания пировиноградной кислоты

2.6.3.3. Определение содержания креатинфосфата (КФ)

2.6.3.4. Определение содержания гликогена

2.7. Модель энергозависимого набухания митохондрий

2.7.1. Выделение митохондрий сердца крысы

2.7.2. Определение энергозависимого входа калия в изолированные митохондрии

2.8. Модель бислойной липидной мембраны (БЛМ), реконструированной митохондриальным АТФ зависимым

К4" каналом

2.8.1. Выделение митохондрий печени крысы

2.8.2. Выделение митопластов из митохондрий печени крысы

2.8.3. Выделение и очистка К+-транспортирующего белка

2.8.4. Реконструирование К+-транспортирующего белка в БЛМ

2.9. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Кардиоваскулярные эффекты уридина, УМФ, УДФ и УТФ у интактных животных

3.1.1. Влияние уридина, УМФ, УДФ и УТФ на сердечный ритм

3.1.2. Влияние уридина, УМФ, УДФ и УТФ на среднее артериальное давление

3.2. Действие уридина и уридиновых нуклеотидов на сократительную способность изолированных перфузируемых сердец крыс при регионарной ишемии

3.3. Влияние уридина, УМФ, УДФ и УТФ на сократительную функцию левого ж;елудочка и коронарный ток при реперфузии изрлированного сердца крысы после тотальной ишемии

3.4. Действие уридина и уридиновых нуклеотидов на нарушения сердечного ритма в экспериментах in vitro

3.4.1. Влияние уридина, УМФ, УДФ и УТФ на развитие ранних постокклюзионных аритмий

3.4.2. Влияние уридина, УМФ, УДФ и УТФ на развитие реперфузионных аритмий

3.5.Кардиопротекторное действие уридина и его нуклеотидов в остром периоде экспериментального инфаркта миокарда у крыс

3.5.1. Антиишемический эффект уридина, УМФ, УДФ и УТФ

3.5.2. Антиаритмический эффект уридина, УМФ, УДФ и УТФ 91 3.6. Влияние уридина и его нуклеотидов на активность митохондри-ального АТФ-зависимого К+ канала изолированных митохондрий кардиомиоцитов и активность каналообразующей субъединицы митохондриального АТФ-зависимого К+ канала в модельной системе

3.7. Зависимость кардиопротекторных эффектов уридина и УМФ от активности АТФ-зависимых К+ каналов у крыс с острым инфарктом миокарда

3.7.1. Влияние ингибиторов АТФ-зависимых К+ каналов на антиишемическую активность уридина и УМФ

3.7.2. Влияние ингибиторов АТФ-зависимых К+каналов на антиаритмическую активность уридина иУМФ

3.8. Влияние УМФ и УТФ на энергетический обмен в миокарде 109 3.8.1. Определение биохимических показателей в ткани сердца

3.9. Изучение острой токсичности и широты терапевтического действия уридина, УМФ, УДФ и УТФ 113 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 115 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТФ - аденозинтрифосфат

БЛМ - бислойная липидная мембрана

ГДФ - гуанозиндифосфат

ЕД5о - средняя эффективная доза

ЖТ - желудочковая тахикардия

ИПМ - индекс повреждения миокарда

КДД - конечное диастолическое давление

КФ - креатинфосфат

ЛД50 - средняя летальная доза

МС - миокардиальный станнинг митоКдтф канал - митохондриальный АТФ-зависимый К+ канал ОИМ - острый инфаркт миокарда

РД - развиваемое давление в полости левого желудочка

УМФ - уридинмонофосфат

УДФ - уридиндифосфат

УТФ - уридинтрифосфат

УДФГ - уридиндифосфоглюкоза

ФЖ - фибрилляция желудочков цитоКАТф канал - цитоплазматический АТФ-зависимый К+ канал

ЦТФ - цитозинтрифосфат

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭС - желудочковая экстрасистолия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная характеристика кардиотропных эффектов уридина и уридиновых нуклеотидов»

Актуальность проблемы. „..

Актуальность поиска новых кардиотропных препаратов определяется широкой распространенностью заболеваний сердечнососудистой системы. По данным Всемирной Организации Здравоохранения около половины всех причин человеческих смертей в высокоразвитых странах и почти 60% в России приходится на болезни системы кровообращения, среди которых первое место занимает острая ишемия миокарда (Захаров, 2001).

Наряду с традиционными подходами к поиску новых эффективных препаратов для коррекции патологических состояний, развивающихся вследствие ишемии, современные достижения в области исследования механизмов патогенеза и сущности обменных реакций на молекулярном уровне определяют все возрастающий интерес к использованию в кардиофармакологии эндогенных регуляторов. Важный этап в развитии фармакотерапии - систематическое исследование возможностей лечебного применения природных метаболитов, являющихся естественными факторами адаптации миокарда к экстремальным и патологическим воздействиям (Галенко-Ярошевский, Гацура, 2001). К числу таких соединений можно отнести нуклеозиды и нуклеотиды, которые обладают большим набором регуляторных функций, реализующихся на рецепторном уровне, на уровне регуляции метаболических процессов и пластического обмена. В настоящее время хорошо изучены кардиотропные . свойства таких представителей этого класса соединений, как аденозин, аденозинмонофосфат (АМФ), аденозинтрифосфат (АТФ), гуанозинмонофосфат (ГМФ), инозин, а созданные на их основе лекарственные препараты используются в клинике (Николаева и др., 1975; Stanley et al., 1997; Lopaschuc, 1998).

Потенциальными средствами терапии для коррекции нарушений метаболизма при патологии сердечно-сосудистой системы, в частности при инфаркте миокарда, а также постишемическом реперфузионном повреждении сердца могут выступать пиримидиновый нуклеозид уридин и его фосфонуклеотиды: уридин-5-монофосфат (УМФ), уридин-5'-дифосфат (УДФ) и уридин-5'-трифосфат (УТФ). В экспериментальных и клинических исследованиях установлена высокая терапевтическая активность уридина и его нуклеотидов при центральной и периферической нейропатиях, дисфункции печени, нарушении репродуктивной функции, при врожденной оротоацидурии и цистическом фиброзе (Connolly, Duley, 1999). Однако, фармакологическая активность этих соединений в отношении сердечно-сосудистой системы малоизученна.

Нарушения в энергоснабжении сердца являются ведущим фактором • его повреждения при коронарной недостаточности и характеризуются дисфункцией основного окислительного пути синтеза АТФ в митохондриях (Хитров, и др., 1999). Единственно значимым источником продукции АТФ в миокарде становится анаэробный гликолиз. АТФ, образующемуся в процессе гликолиза, отводится важная роль в синтезе креатинфосфата (Сакс и соавт., 1986), в энергообеспечении продолжительности потенциала действия мембраны миокардиальной клетки, в стабилизации процессов биосинтеза нуклеиновых кислот и белков, в осуществлении сократительной функции и работы кальциевого насоса в условиях гипоксии (Галенко-Ярошевский, Гацура, 2001). Установлено, что окисление глюкозы и стимуляция ресинтеза гликогена играют ведущую роль в обеспечении функционирования ишемизированного миокарда. В то же время при ишемии протекание гликолитических реакций лимитируется ограничением притока глюкозы и быстрым истощением гликогена в кардиомиоцитах (Taegtmaeyer et al., 1997). Уридин и его нуклеотиды могут оказывать терапевтическое действие благодаря активации процесса ресинтеза гликогена и поддержанию энергетического обмена в поврежденных кардиомиоцитах, особенно в условиях дефицита кислорода (Меерсон, 1984; Aussedat et al, 1984).

При гипоксии уридин усиливает также липидный обмен (Зайчик, Чуринов, 2000), а метаболиты уридиновых соединений (р-аланин) могут способствовать активации окислительно-восстановительных процессов в сердце (Елисеев и др., 1985).

В последнее время у исследователей возрос интерес к УДФ и УТФ, поскольку доказано, что они являются селективными агонистами пиримидиновых Р2и-рецепторов (O'Connor et al., 1991; Abracchio, Burnstock, 1998). Активация нуклеотидами этих рецепторов приводит к улучшению кровотока в кардиоваскулярной системе (Froldi et al., 1994; Зигашпин и др., 1998; 1999). Известно, что в клетке уридиновые нуклеотиды синтезируются de novo и участвуют в синтезе РНК и биомембран, что является важным элементом в регуляции как нормального физиологического, так и патологического состояний (Connolly, Duley, 1999).

Перечисленные пути возможного влияния уридина и его производных на миокард делают актуальным и перспективным изучение их кардиотропных эффектов при ишемическом и реперфузионном повреждении сердца, в частности, при постишемической дисфункции миокарда и реперфузионном нарушении ритма. Эта проблема приобрела особую актуальность в связи с широким применением тромболитической терапии и хирургического лечения ишемической болезни сердца (Bolli, 1992; Вах et al., 1997; Pagano et al., 1999). Принципиально новый подход в лечении и предупреждении сердечных заболеваний, развиваемый в последнее время, основывается на активации АТФ-зависимых калиевых каналов (Кдтф каналов), которые являются конечным эффектором в реализации кардиопротекторных влияний ишемической. адаптации (прекондиции) (Garlic! et al., 1997; Liu et al., 1998; Fryer et al., 2000; Маслов и др., 2002). Известно, что в качестве эндогенных регуляторов этих каналов выступают некоторые нуклеотиды аденозина и гуанозина (АДФ, ГДФ), а также имеется предположение о наличии таких свойств у нуклеотидов уридина (Mironova et al., 1999).

Способность уридина проникать внутрь клетки и включаться в различные метаболические пути, наличие у уридиновых нуклеотидов рецепторного механизма действия, а также предположение о возможности реализации с их помощью фармакологической адаптации делают этот класс соединений перспективным для разработки новых кардиотропных лекарственных препаратов.

Цель исследования

Целью настоящего исследования явилось сравнительное изучение кардиотропных эффектов уридина, УМФ, УДФ и УТФ при ишемическом и реперфузионном повреждении миокарда.

В задачи исследования входило:

1. Сравнительное исследование действия уридина и уридиновых нуклеотидов на сократительную способность изолированных перфузируемых сердец крыс на моделях регионарной и тотальной ишемии с последующей реперфузией.

2. Оценка антиаритмического и проаритмогенного действия уридина и уридиновых нуклеотидов на изолированных перфузируемых сердцах крыс при моделировании ишемических и реперфузионных аритмий.

3. Сравнительное изучение антиишемического и антиаритмического действия уридина, УМФ, УДФ, УТФ на модели острого инфаркта миокарда у крыс.

4. Изучение возможного участия уридина и его нуклеотидов в регуляции митохондриальных АТФ-зависимых К+ каналов.

Научная новизна

Впервые проведено сравнительное изучение кардиопротекторного действия уридина, УМФ, УДФ и УТФ при ишемическом и реперфузионном повреждении миокарда. Показано, что все испытуемые соединения препятствуют депрессии сократительной функции миокарда при регионарной ишемии изолированных перфузируемых сердец крыс. Уридин и УМФ предотвращают развитие контрактуры. УДФ и УТФ усиливают коронарный ток.

Впервые показано, что уридин и УМФ на модели регионарной и тотальной ишемии изолированных перфузируемых сердец • крыс уменьшают развитие реперфузионных повреждений миокарда, ограничивая возникновение реперфузионных аритмий и- препятствуя развитию миокардиального станнинга.

На модели острого инфаркта миокарда у крыс впервые обнаружено, что наибольшей кардиопротекторной активностью обладают уридин и УМФ, которые оказывают как антиишемическое, так и антиаритмическое действие. Показано, что антиишемическая активность уридина и УМФ связана с активацией митохондриальных АТФ-зависимых каналов. i

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Уридин и его нуклеотиды ограничивают снижение сократительной функции миокарда при регионарной ишемии изолированных перфузируемых сердец крыс.

2. Уридин и УМФ предупреждают развитие миокардиального станнинга при реперфузии после тотальной ишемии.

3. Уридин и его нуклеотиды обладают антиаритмическим действием в отношении ранних постокклюзионных аритмий. Уридин и УМФ проявляют антиаритмический, а УТФ проаритмогенный эффект при реперфузионных нарушениях сердечного ритма.

4.Уридин и УМФ оказывают антиишемическое действие на ранних сроках острой ишемии миокарда. б.Механизм кардиопротекторной активности уридина и УМФ связан с активацией АТФ-зависимых К+ каналов.

Личный вклад соискателя.

Соискателем были выполнены анализ литературы по теме исследования, планирование и проведение экспериментов, статистическая обработка и анализ полученных результатов, а также основные публикации по теме работы. Автор выражает признательность профессору Г.Д. Мироновой - руководителю лаборатории митохондриального транспорта Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН (Пущино) за помощь в проведении работы на нативных митохондриях и на модельной системе бислойных липидных мембран (БЛМ).

Научно-практическая значимость работы.

Полученные положительные данные свидетельствуют о перспективности дальнейшего доклинического углубленного изучения уридина и УМФ с целью разработки на их основе новых кардиопротекторных средств.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на Всероссийской научной конференции "Нейрофармакология в XXI веке" посвященной 110летию академика АМН СССР С.В.Аничкова (Санкт-Петербург, 2002 г.), на Международных конференциях "Рецепция и внутриклеточная сигнализация"(Пущино, 2003, 2005г.), на Конгрессе кардиологов стран СНГ (Санкт-Петербург, сентябрь 2003 г.), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, октябрь 2003 г.), на Международной конференции "Biological Motility" (Пущино, 2004 г.), на 4 Международной конференции. Mitochondrial Physiology. (Vorarlberg, Austria, 2005 г.), на 8 Международном конгрессе по адаптационной медицине (Москва, 2006 г.), на 2-ой Российско-Китайской научной конференции по фармакологии «Фундаментальная фармакология и фармация - клинической практике» (Пермь, 2006), на 6 Международной конференции «Hypoxia in Medicine» (Milan, Italy, 2006).

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, иллюстрирована 17 рисунками, содержит 12 таблиц и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы, содержащей результаты собственных исследований и их обсуждения, а также выводов и списка цитированной литературы, из которых 40 отечественных и 174 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Родионова, Ольга Михайловна

ВЫВОДЫ:

1. Уридин и его нуклеотиды в равной степени ограничивают развитие нарушений сократительной функции миокарда при регионарной ишемии изолированных перфузируемых сердец крыс. Уридин и УМФ предотвращают изменение фазы расслабления ишемизированного миокарда, УТФ усугубляет его.

2. Уридин и УМФ предупреждают развитие постишемической дисфункции миокарда, возникающей при реперфузии изолированных сердец крыс после тотальной ишемии, УДФ не влияет на этот процесс, а УТФ усугубляет его.

3. Уридин и УМФ обладают антиаритмической активностью в отношении ранних постокклюзионных и реперфузионных аритмий. УТФ проявляет антиаритмическую активность в постокклюзионном периоде, но оказывает проаритмогенное действие в условиях реперфузионного повреждения миокарда.

4. В раннем периоде острой ишемии миокарда у крыс только уридин и УМФ оказывают антиишемическое действие.

5. УДФ активирует митохондриальный АТФ-зависимый канал в нативных митохондриях сердца крыс и его каналообразующую субъединицу, реконструированную в бислойную липидную мембрану.

6. Механизм антиишемического действия экзогенного уридина и УМФ связан с активацией митохондриальных АТФ-зависимых К+ каналов вследствие усиления внутриклеточного синтеза УДФ.

•• . • • l • • • ■ I i

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Родионова, Ольга Михайловна, 2007 год

1. Александрова А.Е. Антигнпокснческая активность и механизмы действия синтетических и природных соединений // Экспер. и клин, фрмакол. 2005. Т. 68. № 1. С. 72-78.

2. Баранов О.В., Скарга Ю.Ю., Негода А.Е., Миронова Г.Д. Ингибирование адениновыми нуклеотидами ДНФ-индуцированного транспорта калия в митохондриях // Биохимия.- 2000.- Т. 65.- С.262-267.

3. Галенко-Ярошевский П.А, Гацура В.В. Экспериментальные аспекты оптимизации фармакотерапии острой ишемии миокарда,- М.: Медицина, 2001.-384 с.

4. Драгунова С.Ф., Новгородов С.А., Шарышев A.A., Ягужинский Л.С. // Биохимия.-1981.-Т 46.-С. 1242-1248.

5. Елисеев В.В., Слабодская В.В., Ильин Г.И., Костин Э.Д. Влияние рибоксина, уридина, уридин-5-монофосфата и гуанозина на экспериментальную дистрофию миокарда // Хим.- фарм. журнал.- 1985. №6.- С. 694-696.

6. Елисеев В.В., Евдокимова Н.Р., Крылова И.Б., Турчина А.Г., Слободская В.В., Шапот Е.В. Влияние уридин-5-монофосфата на развитие экспериментального инфаркта миокарда // Хим-фарм. журн. -1989. №3. - С.270-273.

7. Елисеев В.В., Полтавченко Г.М. Роль аденозина в регуляции физиологических функций организма. С-Пб.: Наука, 1991. - 120 с.

8. Елисеев В.В., Евдокимова Н.Р., Медведев М.М., Чирейкин Л.В. Сравнительное изучение антиаритмического действия аденозина и аденозинтрифосфата при аритмиях, индуцированных аконитином у мышей // Вестн. Аритмологии. 1998. - № 9. - С. 43-46.

9. Елисеев В.В., Сапронов Н.С. Аденозин и функции миокарда. — СПб.: Издательство "Лань", 2000. 160 с.

10. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Фармакологическая защита мозга, сердца и печени при острой гипоксии // Мед. академ. журн. 2003. № 2. С. 49-57.

11. Каверина Н.В., Г.Г. Чичканов. Фармакология антиаритмических средств: новые аспекты // Экспер. и клин, фармак.- 2003. Т. 66, №2. -С. 46-52.

12. Каган-Пономарев М.Я., Самко А.Н., Ходеев Г.В. Влияет ли предшествующая инфаркту миокарда стенокардия на его размер, лечение и прогноз? Клинические аспекты феномена адаптации к ишемии // Кардиология. 1998. - №9. - С. 60-64.

13. Капелько В.Н., Куприянов В.В., Новикова H.A. и др. Функциональное значение двух путей транспорта энергии в кардиомиоцитах // Кардиология. 1992. - Т. 32, №4. - С. 71-74.

14. Каркищенко H.H. Лекарственная профилактика. М.: Воентехлит, 2001. -752 с.

15. Ласукова Т.В., Реброва Т.Ю., Там C.B. Активация опиатных рецепторов как фактор регуляции устойчивости сердца к воздействию ишемии-реперфузии и окислительного стресса // БЭБМ 2000. - Т. 130, №8.

16. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Наумова A.B., Богомаз С.А. Активация ц-опиатных рецепторов как фактор повышения устойчивости сердца к ишемическим и реперфузионным повреждениям // Росс. Физиол. журн.- 1998. №84 (11). - С. 1223-1230.

17. Лойда 3., Госсрау Р., Шиблер Т. Гистохимия ферментов. Лабораторные методы. М.: Мир.- 1982.-С. 181 -184.

18. Лукьянова Л.Д.; Ушаков И.Б. Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты. М.- «Истоки». 2004.- 589 с.

19. Марголина A.A., Писаренко О.И., Студнева И.М., Акчурин P.C., Лепилин М.Г. «Оглушенный миокард: экспериментальный феномен или клинический синдром?» // Анестезиология и реаниматология .-1997. №2. С. 25-27. .

20. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б., Гросс Г. Дж, Стефано Дж. Феномен повышенной устойчивости сердца к аритмогенному действию ишемии и реперфузии при активации периферических опиатных рецепторов \\ Вестник аритмологии.-2002.-№26.-С. 77-90.

21. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. М.: Медицина, 1984.- 272 с.

22. Миронова Г.Д., Федотчева Н. И., Макаров П.Р., Проневич Л.А., Миронов Г. П. Белок из митохондрий сердца быка, индуцирующийканальную калиевую проводимость бислойных липидных мембран // Биофизика.-1981. Т.26, вып. 3.-С. 451-457. ■

23. Миронова Г.Д., Федотчева H.H., Скарга Ю.Ю., Кандрашова М.Н. Механизмы зимней спячки (под ред. Колаевой С.Г.).- Пущино, 1987. -С.39-47.

24. Миронова Г.Д., Скарга Ю.Ю., Григорьев С.М., Яров-Яровой В.М., Александрова A.B., Коломыткин О.В. АТФ-зависимый калиевый канал, митохондрий печени крысы. 1. Выделение, очистка и реконструкция канала в БЛМ // Биол. мембраны- 1996, Т. 13, № 4. С. 396-404.

25. Николаева Л.Ф., Лысенко Л.Т., Макарова Т.Е. Влияние инозина на течение инфаркта миокарда // Клинич. медицина.-1975.-Т.53, №7.-С.5056. '

26. Песков А.Б., Маевский Е.И., Учитель М.Л. Повышение эффективности фармакотерапии заболеваний сердечно-сосудистой системы с помощью композиции субстратов энергетического обмена // Биофизика и биохимия.-2005.-С. 635г637. .

27. Сакс В.А., Джавадов С.А, Преображенский А.Н. Биохимические аспекты защитного действия креатинфосфата на ишемический миокард // Между нар. об-во по изучению сердца.- Сов. секция. Симпозиум, 3-й.-Баку.- 1986.-С.8-8.

28. Серпов Л.Н, Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. -М, 2000.-352 с.

29. Скарга Ю.Ю., Негода А.Е., Миронова Г.Д., Bajgar R., Kowaltowski A.J., Paucek P., Garlid K.D. УДФ как природный активатор митохондриального АТФ- чувствительного калиевого канала //Сб. тез. Митохондрии в патологии.- Пущино, 2001. С. 233-235.

30. Хитров. Н.К., Саркисов Д.С., Пальцева М.А. Руководство по общей патологии человека.-М.: Медицина, 1999.-728 с.

31. Чазов Е.И., Боголюбов В.М. Нарушения ритма сердца. М., 1972. - 352 с.

32. Abracchio М.Р., Burnstock G. Purinergic signalling: pathopysiological roles // Jpn. J. Pharmacol. -1998. Vol. 78. P. 113-145.

33. Aguilar-Bryan L., Clement J., Gonzales G., Kunjilwar K., Babenko A., Bryan J. Toward understanding and the assembly structure of КЛтр channels // Physiological Reviews.- 1998. Vol. 78. - P. 227-245.

34. Alekseev A.E., Brady P.A., Terzic A. Ligand-insensitive state of cardiac ATP-sensitive К channels. Basis for channel opening // J. Gen. Physiol. -1998.-Vol. lll.-P. 381-394.

35. Anderson C.M., Parkinson F.E. Potential signalling roles for UTP and UDP: sources, regulation and release of uracil nucleotides // Trends Pharmacol Sci. -1997. Vol. 18(10).-P. 387-92.

36. Ardehali H. Role of the mitochondrial ATP-sensitive K+ channels in cardioprotection // Acta Biochim. Polonica. 2004. - Vol. 51(2). - P. 379390.

37. Ardehali H., O'Rourke B. Mitochondrial KATP channel in cell survival and death // J.Mol.Cell.Cardiol. 2005. - V. 39. - P. 7-16.

38. Ardehali H., O'Rourke B., Marban E. Cardioprotective role of the mitochondrial ATP-binding cassette protein 1 // Circ.Res. 2005. - V. 97. -P. 740-742.

39. Armstrong S., Liu G., Downey J., Ganóte C. Potassium channels and preconditioning of isolated rabbit cardiomyocytes: effects of glyburide and pinacidil // J.Mol.Cell Cardiol. 1995. - V. 27.-P. 1765-1774.

40. Auchampach, J. A., M. Maruyama, I. Cavero, and G. J. Gross. Pharmacological evidence for a role of ATP-dependent potassium channels in myocardial stunning // Circulation. 1992. - Vol. 86. - P. 311- 319.

41. Aussedat J., Verdetti J., Grably S. et al. Nucleotides uridiliques et glicogene cardiaques: effect de l'administration d'uridine et de ribose chez le rat // J. Physiol (Paris). 1982. - Vol.78, № 3. -P. 331-336.

42. Aussedat J., Ray A., Rossi A. Uridine incorporation in normal and ishemic perfused rat hearts // J. Molecular Physiol. 1984. - Vol. 6. - P. 247-256.

43. Bauer S.F., K. Schwarz and J.C. Ruegg. Glutathione alters calcium responsiveness of cardiac skinned fibers // Basic Res. Cardiol.- 1989. Vol. 84.-P. 591-596.

44. Bednarczyk P., Dolowy K., Szewczyk A. Matrix Mg regulates mitochondrial ATP-dependent potassium channel from heart // FEBS Lett. -2005. V. 579. - P. 1625-1632.

45. Beinfield W.H., Lehr D. QRS-T variations in the rat electrocardiogram // Am. J. Physiol. 1968. - Vol. 214. - P. 197-204.

46. Belyaeva E.A., Szewczyk A., Mikolajek B., Nalecz M.J., Wojtczak L. Demonstration of glibenclamide-sensitive K+ fluxes in rat liver mitochondria // Biochem. Mol. Biol. Int., 1993, V. 31, № 3, pp. 493-500.

47. Bessman S.P., Geiger P.J. Transport of energy in muscle: the phosphorylcreatine shuttle // Science. 1981. - Vol. 211, №4481. - P.448-452.

48. Boeynaems J.M., Communi D., Pirotton S., Motte S., Parmentier M. Involvement of distinct receptors in the actions of extracellular uridine nucleotides // Ciba Found Symp. 1996. - Vol 198. - P. 266-274.

49. Bolli R. Mechanism of myocardial "stanning" // Circulation. 1990. - Vol. 82.-P. 723-738.61 .Bolli R. Myocardial "stanning" in man // Circulation. 1992. - Vol. 86. - P. 1671-1691.

50. Bolli R. Role of oxygen radicals in myocardial stunning. In: Stunned Myocardium: Properties, Mechanisms, and Clinical Manifestations, edited by R. A. Kloner, K. Przyklenk. New York: Dekker, 1993. P. 155-195.

51. Bolli R., Marban E. Molecular and cellular mechanisms of myocardial stanning // Physiol. Rev.- 1999. Vol.79 (2). - P. 609-633.

52. Bolli R., P.B. McCAY. Use of spin traps in intact animals1 undergoing myocardial ischemia/reperfusion: a new approach to assessing the role of oxygen radicals in myocardial "stunning" // Free Radical Res. Commun.-1990. -Vol. 9.-P. 169-180. .

53. Bolli R., B.S. Patel, M.O. Jeroudi, E.K. Lai, P.B. McCAY. Demonstration of free radical generation in "stunned" myocardium of intact dogs with the use of the spin trap alphaphenyl N-tert-butyl nitrone // J. Clin. Invest.- 1988. -Vol. 82. P. 476-485.

54. Braunwald E., R.A. Kloner. The stunned myocardium:prolonged, postischemic ventricular dysfunction // Circulation. 1982. - Vol. 66. - P.

55. Carrol R., Yellon D. Delayed cardioprotection in a human cardiomyocyte-derived cell line: the role of adenosine, p38MAP kinase and mitochondrial KAT1> // Basic. Res. Cardiol. 2000. - V. 95. - P. 243-249.

56. Chen B.C., Lee C.M., Lee Y.T., Lin W.W. Characterization of signaling pathways of P2Y and P2U purinoceptors in bovine pulmonary artery endothelial cells // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1996. - Vol. 28 (2). - P. 192199.

57. Chien G.L., Mohtadi K., Wolff R.A., Van Winkle D M. Naloxone blockade of myocardial ischemic preconditioning does not require central nervous system participation // Basic Res. Cardiol. 1999. - Vol. 94 (2). - P. 136143. ' . •

58. Cohen M., Baines C., Downey J. Ischemic preconditioning: from adenosine receptor to KATp channel // Annu. Rev. Physiol. 2000. - V. 62. - P. 79-109.

59. Connolly G.P., Duley J.A. Uridine and its nucleotides: biological actions, therapeutic potentials // Trends Pharmacol Sci. 1999. - Vol. 20(5). - P. 218-225.

60. Crestanello J., Doliba N.,"Babsky A., Niibori K., Osbakken M., Whitman G. Opening of potassium channels protects mitochondrial function from calcium overload // J. Surg. Res. 2000. - V. 94(2). - P. 116-123.

61. Czok R., Lamprecht W. Methoden der enzymatischen Analyse. Berlin. -1970. Vol. 2.-P. 1407-1411.

62. Dahlem Y., Horn T., Butinas L., Gonoi T., Wolf T., Siemen D. The human mitochondrial KATp channel is modulated by calcium and nitric oxide: a patch-clamp approach // Biochim. Biophys. Acta. 2004. - V. .656(1). - P. 46-56.

63. Dhalla N.S., Pierce G.N., Innes I.R., Beamish R.E. Pathogenesis of cardiac dysfunction in diabetes mellitus // Can.J.Cardiol. 1985. - Vol. 1, №4. - P. 263-281.

64. Dorling H.J., Dehnert H. The isolated perfused warm-blooded heart according to Langendorff. March: Biomesstechnic- Verlag, 1988. - 131 p.

65. Downey J.M. The role of kinases in ischemic preconditioning //J. Mol. Cell. Cardiol. 1997. - Vol. 29, №5. - P.A4-A4.

66. Ellis S.G., C.J. Henschke, T. Sandor, J. Wynne, E. Braunwald, R.A. Kloner. Time course of functional and biochemical recovery of myocardium salvaged by reperfusion//J.Am.Coll. Cardiol. 1983.-Vol. 1. - P 1047-1055.

67. Frederiks W., Schellens J., Marx F., Bosch K., Vreeling-Sindelarova H, Histochemical detection of glycogen phosphorylase activity as parameter for early ischaemic damage in rat heart // Basic. Res. Cardiol. 1993. - Vol. 88. -P. 130-140.

68. FroIdi G., Paridolfo L., Chinellato A. Dual effect of ATP and UTP on rat atria: which types of receptors are involved? // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 1994. - Vol. 349. - P.381-386.

69. From A. H, Zimmer S.D., Michurski S.P. Regulation of oxidative phosphorylation rate in the intact cell I I Biochemistry. 1990. - Vol. 29, №15.-P. 3731-3743.

70. Fryer R.M., Eells J.T., Hsu A.K. Ischemic preconditioning in rats: role of miochondrial KATp channel in preservation of mitochondrial function // Am. J. Physiol. 2000. - Vol. 278. - P. H305-H312.

71. Fryer R.M., Hsu A.K., Nagase H., Gross G.J. Opioid-induced cardioprotection against myocardial infarction and arrhythmias: mitochondrial versus sarcolemmal ATP-sensitive potassium channels // J. Pharmacol. Exp. Ther.-2000.-Vol. 294 (2).-P. 451-457.

72. Gao W.D., Y. Liu, E. Marban. Selective effects of oxygen free radicals on excitation-contraction coupling in ventricular muscle: implications for the mechanism of stunned myocardium // Circ. Res. — 1996. Vol. 94. - P. 2597-2604.

73. Gao W.D., D. Atar, Y. Liu, N.G. Perez, A.M. Murphy, E. Marban. Role of troponin I proteolysis in the pathogenesis of stunned myocardium // Circ. Res. 1997. - Vol. 80. - P. 393-399.

74. Garlid K.D. Integration of mitochondrial function // Plenum, Publ. Corp., New York. 1988. - P. 257-276.

75. Garlid K. D. Opening mitochondrial KATP in the heart- what happens, and what does not happen // Basic Res. Cardial. 2000. - Vol. 95. - P. 275-279.

76. Garrett J., Gross G. The role of mitochondrial KATp channels in cardioprotection // Basic Res. Cardiol. 2000. - Vol. 95. - P. 280-284.

77. Godecke S., Decking U.K., Godécke A., Schrader J. Cloning of the rat P2u receptor and its potential role in coronary vasodilatation.// Am. J. Physiol. 1996. - Vol. 270, № 2. - P. 570-577. ■

78. Gonzalez F.J., Fernandez-Salguero P. Diagnostic analysis, clinical importance and molecular basis of dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency // Trends Pharmacol. Sci. 1995. - V. 16. - P. 325-327.

79. Goto M., Liu Y., Yahg X.M., Ardell J.L., Cohen M.V., Downey J.M. Role of bradykinin in protection of ischemia preconditioning in rabbit hearts // Circ. Res. 1995. - Vol. 77 (3). - P. 611-621.

80. Grinwald P.M. Calcium uptake during postischemic reperfusion in the isolated rat heart: influence of extracellular sodium // J. Mol. Cell. Cardiol. -1982.-Vol. 14.-P. 359-365.

81. Grigoriev S., Skarga Y.Y., Mironova G.D., Marinov B.S. Regulation of mitochondrial KAtp channel by redox agents // Biochim. Biophys. Acta. -1999.-V. 1410(1).-P. 91-96.

82. Gross G., Auchampach J. Role of ATP-dependent potassium channels in myocardial ischemia // Cardiovasc. Res. 1992. - V. 26. - P. 1011 -1016.

83. Gross G., Fryer R.M. Sarcolemmal versus mitochondrial ATO-sensitive K+ channels and myocardial preconditioning // Circ.Res. 1999. - Vol. 84(9). - P. 973-979.

84. Grover G., D'Alonzo A., Parham C., Darbenzio R. Cardioprotection with the KAtp opener cromakalim is not correlated with ischemic myocardial action potential duration // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995. - V. 26. - P. 145-152.

85. Grover G., Garlid K. ATP-sensitive potassium channels: a review of their cardioprotective pharmacology // J. Mol. Cell. Cardiol. 2000. - V. 32. - P. 677-695.

86. Hecht А. Введение в экспериментальные основы современной патологии сердечной мышцы. М.: Медицина. - 1975. - 502 с.

87. Heyndrickx G.R., R.W. Millard, R.J.McRitchie, P.R.Maroco, S.F.Vatner. Regional myocardial functional and electrophysiological alterations after brief coronary artery occlusion in conscious dogs // J. Clin. Invest. 1975. -Vol. 56.-P. 978-985.

88. Heyndrickx G.R., H. Baig, P. Nellens, I. Leusen, M.C. Fishbein, S.F. Vatner. Depression of regional blood flow and wall thickening after brief coronary occlusions // Am. J. Physiol. 234 (Heart Circ. Physiol. 3). 1978. -P. H653—H659.

89. Hohorst H.J.- In: Methoden der enzymatischen Analyse. 1970. - Vol.1..-P. 1425-1429. ?

90. Holmuhamedov E., Wang L., Terzic A. ATP-sensitive K+ channel openers prevent Ca overload in rat cardiac mitochondria // J. Physiol. (Lond). — 1999.-V. 519.-P. 347-360.

91. Huh J., Gross G.J., Nagase H., Liang B.T. Protection of cardiac myocytes via Sj-opioid receptors, protein kinase C, and mitochondrial KAtp- channels // Am. J. Physiol. 2001. - Vol. 280. - P. H377-H383.

92. Illes R.W., N.A. Silverman, I.B. Krukenkamp, P.J. Del Nido, S. Levitsky. Amelioration of postischemic stunning by deferoxamine-blood cardioplegia // Circul. Res. 1989. - Vol. 80. - Suppl. Ill: III- 30—III-35.

93. Inagaki N., Gonoi J., Clement I., Namba J., Inazawa G., Aguilar-Bryan L., Bryan J. A family of sulphonilurea receptors determines the pharmacologicalproperties of ATP-sensitive K+ channels // Neuron. 1996. - V. 16. - P. 1011-1017.

94. Inoue I., Nagase H., Kishi K., Higuti T. ATP- sensitive K+ channel in the mitochondrial inner membrane //Nature. 1991. - Vol. 352. - P. 244-247.

95. Jeroudi M.O., X.-L. Tang, A.S. Abd-Elfattah, R. Bolli. Effect of adenosine on myocardial stunning. In: Purines and Myocardial Protection, edited by A. S. Abd-Elfattah and A. S. Wechsler. Boston, MA: Kluwer Academic. 1996. - P. 297-313.

96. Jeroudi M.O., X.-L. Tang, A. Abd-Elfattah, J.Z. Sun, R. Bolli. Effect of adenosine A1-receptor activation on myocardial stunning in intact dogs (Abstract) // Circul. Res. 1994. - Vol. 90. - P. 1-479.

97. Johnson D.L., P.J. Horneffer, J.M. Dinatale, V.L. Gott, T.J. Gardner. Free radical scavengers improve functional recovery of stunned myocardium in a model of surgical coronary revascularization // Surgery. 1987. - Vol. 102. -P. 334-340.

98. Kitakaze, M., M.L. Weisfeldt, and E. Marban. Acidosis during early reperfusion prevents myocardial stunning in perfused ferret hearts // J. Clin. Invest. 1988.- Vol. 82. - P. 920-927.

99. Klein H.H., S. Pich, P. Schuff-Werner, P. Niedmann, U. Blattmann, and K. Nebendahl. The effects of Trolox, a watersoluble vitamin E analogue, in regionally ischemic, reperfused porcine hearts // J. Cardiol. 1991. - Vol. 32.-P. 291-302.

100. Kloner R.A., Bolli R., Marban E., Reinlib L., Braunwald E. Medical and cellular implications of stunning, hibernation and preconditioning: an NHLBIworkshop (special report) // Circulation.97 1998. - Vol. 18. - P. 18481867.

101. Kugelgen I., Wetter A. Molecular pharmacology of P2Y-receptors // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2000. - Vol. 362(4-5). - P. 310323.

102. Kusuoka, H., Marban E. Cellular mechanisms of myocardial stunning // Annu. Rev. Physiol. 1992. - Vol. 54. - P. 243-256.

103. Lavallee M., D.Coxt, T.A.Patrick, and S.F. Vatner. Salvage of myocardial function by coronary artery reperfusion 1, 2, and 3 hours after occlusion in conscious dogs // Circ. Res. 1983. - Vol. 53. - P. 235-247.

104. Liu B., Clanachan A.S., Shulz R., Lopaschuk G.D. Cardiac efficiency is improved after ischemia by altering both the source and fate of protons // Circ. Res. 1996. - Vol. 79, №5. - P. 940-948.

105. Liu Y., Sato T., O' Rourke B., Marban E. Mitochondrial ATP- dependent potassium channes: novel effectors of cardioprotection? // Circulation. -1998. Vol. 97 (24). - P. 2463-2469.

106. Liu Y., Ren G., O'Rourke B., Marban E., Seharaseyon J. Pharmacological comparison of native mitochondrial KATP channels with molecularly defined surface KATp channels // Circulation. 2001. - V. 97. - P. 2463-2469.

107. Lo S., Russell J.C., Taylor A.W. Determination of glycogen in small tissue samples // J of Applied Phys. 1970. - Vol. 28, № 2. - P. 234-236.

108. Loida Z.,Gossrau R., Shibler T. Enzime histochemistry M: Mir. - 1982. - 270 p.

109. Lopaschuk G.D. Traiter les cardiopathies ishemique par une amelioration pharmacologique du metabolisme energetique // Press Med.-1998. -Vol. 27-№39 -P.2100-2104.

110. Lopaschuc G.D., Belke D.D., Gamble J. et al. Regulation of fatty acid oxidation in mammalian heart in health and disease // Biochim. Biophys.Acta.- 1994.-Vol. 1213, №3.-P.276-363.

111. Loury O. H., Rosenbrough N.J., Farr A.I., Randall R.J., Protein measurement with the Folin phenol reagent // J.Biol. Chem. 1951. - Vol. 193, № 1.-P. 265-275.

112. Lown B., Klein M.D., Hershbery P.L. Coronary and precoronary care // Ibid. 1969. - Vol. 46. - P. 705-721.

113. Lundsgaard E. Uber der Energetic der anaeroben muscle kontraktion // Biochem. Z. 1931. -Vol. 233. - P. 322-343. *

114. Macfarlane N.G., D.J. Miller. Depression of peak force without altering calcium sensitivity by the superoxide anion in chemically skinned cardiac emuscle of rat// Circ. Res. 1992. - Vol. 70. - P. 1217-1224.

115. Marban, E., M. Kitakaze, Y. Koretsune, D.T. Yue, V.P. Chacko, andij

116. M.M. Pike. Quantification of Ca .i in perfused hearts. Critical evaluation of the 5F-BAPTA and nuclear magnetic resonance method as applied to the study of ischemia and reperfusion // Circ. Res.- 1990. Vol. 66. - P. 12551267.

117. Martin A.F. Turnover of cardiac troponin subunits: kinetic evidence for a precursor pool of troponin-I // J. Biol. Chem.- 1981. Vol. 256. - P. 964968.

118. Martin W. H., Beavis A.D., Garlid K.D. Identification of an 82. 000-dalton protein responsible for K+/H+ antiport in rat liver mitochondria // J. Biol. Chem. — 1984.-Vol. 259 (4). P. 2062-2065.

119. Martin H.B., Walter Ç.L. Preconditioning: an endogenous defense against the insult of myocardial ischemia // Anesthesia Analgesia. 1996. - Vol. 83(3). - P. 639-645.

120. Matsushita S., Fanburg B. Pyrimidine nucleotide, synthesis in the normal and hypertrophying rat heart. Relative importance of the de novo and «salvage» pathways // Girc. Res. 1970. - V. 27. - P. 415-428.

121. Mauerer U., Boulpaep E., Segal A. Properties of an inwardly rectifying ATP-sensitive K+ channel in the basolateral membrane of renal proximal tubule //J. Gen. Physiol. 1998. - V. 111. - P. 139-160.

122. Miller, W.P., K.S. Mcdonald, and R.L. Moss. Onset of reduced Ca2f sensitivity of tension during stunning in porcine myocardium // J. Mol. Cell. Cardiol. 1996. - Vol. 28. - P. 689-697.

123. Mironova G., Fedotcheva N., Makarov P., Pronevich L., Mironov G. Protein from beef heart mitochondria inducing the channel potassium conductivity of bilayer lipid membranes // Biofizika. 1981. - V. 26 (3). - P. 451-457.

124. Mironova G., Grigoriev S., Skarga Yu., Negoda A., Kolomytkin O. ATP-dependent potassium channel from rat liver mitochondria: inhibitory analysis, channel clusterization // Membr. Cell. Biol. 1997. - V. 10(5). - P. 583-591.

125. Mironova G.D., Skarga Yu.Yu., Grigoriev S.M., Negoda A.E., Kolomytkin O.V., and Marinov B.S. Reconstitution of the mitochondrial

126. ATP-dependent potassium channel into bilayer lipid membrane // J. Bioenerg. Biomembr. 1999. - Vol. 31 (2). - P. 157-161.

127. Miyawaki, Ashraf. Ca2± as a mediator of ischemic preconditioning // Circ. Res. 1997. - V. 80(6). - P. 790-799.

128. Mueller P., Rudin D.O., Tien H. and Wescott W. Formation and properties of bimolecular lipid membranes // Recent Progress in Suface Science.N.Y.: Acad. Press.- 1964.- V. 1.- P. 379-393. '

129. Neely J.R, Rovetto M.I., Whitmer M.T. et al. Effects of ischemia on function and metabolisn of the isolated working rat heart // Am.J.Physiol.1973.-Vol. 225, №3.-P.651-658.

130. Neely J.R., Morgan H.E. Relationship between carbohydrate and lipid metebolism and the energy balance of heart muscle // Annu.Rev.Physiol.1974.-Vol.36.-P. 413-459.

131. Neely J.R., Grotyohann L.W. Role of glicolytic products in damage of ischemic myocardium. Dissociation of adenosine trihoshate levels and recovery of function of reperfused ishemic hearts // Circ.Res. 1984. - Vol. 55, №6.-P. 816-824.

132. Noma A. ATP- regulated K= channels in cardiac muscle // Nature.1983.-V. 305.-P. 147-148..

133. Norman S.J., Priest R.E., Benditt E.P. Electrocardiogram in the normal ratand its alteration with experimental coronary occlusion // Circ Res. 1961. -Vol. 9.-P. 282-287.

134. O'Connor S.E., Dainty J.A., Left P. Furter subcclassification of ATF receptors based on agonist studies // Trends in Pharmacol. Sci. 1991. - Vol. 12. - P. 137-141.

135. Oldenburg O., Cohen M., Yellon D., Downey J, Mitochondrial KAti> channels: role in cardioprotection // Cardiovascular Research. — 2002. V. 55.-P. 429-437.

136. Opie L., Nathan D., Lübbe W. Biochemical aspects of arrhythmogenesis and ventricular fibrillation // Amer. J. Cardiol. 1979. - Vol. 43, № 1. - P. 131-148. .

137. O'Rourke B. Evidence for mitochondrial K+ channels and their role in cardioprotection // Circ. Res. 2004. - Vol. 94. - P. 420-432.

138. Pain T., Yang X., Critz S., Yue Y., Nakano A., Liu G., Heusch G., Cohen M., Downey J. Opening of niitochondrial KATP channel triggers the preconditioning state by generating free radicals // Circ Res. 2000. - V. 87. -P. 460-466. •

139. Pagano D., 1 own end J., Bonser R. et al. What is the role of revascularization in ischemic heart failure? // Heart. 1999. - Vol.81, №1. -P. 8-9.

140. Piper H.M., Baiser C., Ladilov Y.V. The role of Na+/H+ exchange in ischemia-reperfusion//Basic Res. Cardiol.- 1996.-Vol. 91. —P. 191-202.

141. Pirotton S., Communi D., Motte S., Janssens R., Boeynaems J.M. Endothelial P2- purinoceptors: subtypes and signal transduction // J Auton Pharmacol. 1996. - Vol. 16 (6). - P. 353-356.

142. Pizzorno G, Cao D, Leffert J.J., Russel R.L., Zhang D., Handschumacher R.E. Homeostatic control of uridine and the role of uridine phosphorylase: a biological and clinical update // Biochim. Biophys Acta. 2002. - yol. 1587 (2-3).-P. 133-144. .

143. Preuss K.C., G.J. Gross, H.L. Brooks, and D.G. Warltier. Time course of . "stunned" myocardium following variable periods of ischemia in consciousand anesthetized dogs // Am. Heart J. 1987. - Vol. 114. - P. 696-703.

144. Puett D.W., M.B. Forman, C.U. Cates, B.H. Wilson, K.R. Hande, G.C. Friesinger, and R. Virmani. Oxypurinol limits myocardial stunning but does not reduce infarct size after reperfusion // Circulation. — 1987. Vol. 76. - P. 678-686.

145. Rossi A. Incorporation of uridine by the perfused rabbit heart // Life Sciences.- 1975.-Vol. 16.-P. 1121-1132.

146. Rossi A., Aussedat J., Olivares J., Ray A., Verdys M. Pyrimidine nucleotide metabolism in cardiac hypertrophy // Eur. Heart J. 1984. - Vol. 5. - Suppl F.-P. 155-162.

147. Rovetto M.J. Myocardial nucleotide transport // Ann. Rev. Physiol. -1985.-Vol. 47.-P. 605-616. t

148. Saks V.A., Rosenshtraukh C.V., Smirnov U.N. et al. Role of creatine phosphokinase in cellular function and metabolism // Can. J. Physiol. Pharmacol.-1978. Vol. 56, №5. - P. 691-706.

149. Sato T., Marban E. The role of mitochondrial KATP channels in cardioprotection // Basic Res. Cardiol. 2000. - Vol. 95. - P. 285-289.

150. Sato T., O' Rourke B., Marban E. Modulation of ATP- dependent K+ . channels by protein kinase C //. Circ. Res. 1998. - Vol. 83 (1). - P. 110114. '

151. Schultz E. J., Hsu A.K., Gross G. Morphine mimics the cardioprotective effect of ischemic preconditioning via a glibenclamide-sensitive mechanism in the rat heart // Circulat. Res. 1996. - Vol. 78, № 6. - P. 1100-1104.

152. Schultz JELJ., Zhenhai Y, Cavero I, Gross GJ. Glibenclamide-induced blockade of ischemic preconditioning is time dependent in intact rat heart // AJP-Heart and Circulatory Physiology. -1997. Vol. 272. - P. H2607-H2615.

153. Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D. The Metabolic11.and Molecular Bases of Inherited Disease. 1995. Vol. II, 7 edn, McGraw-Hill.

154. Sekili S., Jeroudi M.O., Tang X.L., Zughaib M., Sun J.Z., Bolli R. Effect of adenosine on myocardial «stunning» in the dog //Circ. Res. 1995. - V. 76. - P. 82-94.

155. Selye H., Bajusz E., Grasso S. Simple techniques for the surgical occlusion of coronary vessels in the rat // Angiology. -1960. Vol. 11. - P. 398-407.

156. Seharaseyon J., Sasaki N., Ohler A., Sato T., Fraser H., Johns D., O'Rourke B., Marban E. Evidence against functional heteromultimerization of the KAtp channel subunits Kir6.1 and Kir6.2 // JBC. 2000. - V. 275. - P 17561-17565.

157. Serrano C.V., E.A. Mikhail, P. Wang, B. Noble, P. Kuppusamy, and J.L. Zweier. Superoxide and hydrogen peroxide induce CD18-mediated adhesion in the postischemic heart // Biochim. Biophys. Acta.-1996. Vol. 1316.-P. 191-202.

158. Simkhovich B.Z., Przyklenk K., Kloner R.A. Role of protein kinase C as a cellular mediator of ischemic preconditioning: acritical review // Cardiovasc. Res. 1998. - Vol. 40 (1). - P. 922. ' '

159. Smallwood J., Ertel P., Steinberg M. Modification by glibenclamide of the electrophysiological consequences of myocardial ischeniia in dogs and rabbits // Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol. 1990. - V. 342. - P. 214-220.

160. Stanley W.C, Hall J.L, Stone C.K., Hacker T.A. Acute myocardial ischemia causes a transmural gradient in glucose extraction but not in glucose uptake // Am.J.Physiol. -1992. -Vol. 262, №1, P.H91-H96.

161. Stanley W.C., Lopaschuk G.D, Hall J.L, McCormack J.G. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischaemic conditions. Potential for phamacological interventions // Cardiovasc. Res. 1997. - Vol. 33, №2. - P.243-257.

162. Szewczyk A., Wojcik G., Nalecz M.J. Potassium channel opener, RP66471, induces membrane depolarization of rat liver mitochondria // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - V. 207, № 1. - P. 126-132.

163. Taegtmeyer H., Goodwin G.W, Doenst T., Frazier O. Substrate metabolism as a determinant for postischemic functional recovery of the heart//Am. J. Cardiol. 1997. - Vol. 80, №3A. - P.3A-10A.

164. Takashi E., Wang Y., Ashraf M. Activation of mitochondrial KATP channel elicits late preconditioning against myocardial infarction via PKC signaling pathway//Circ. Res. 1999. - Vol. 85. - P. 1146-1153.

165. Tanaka M., Fujiwara H., Yamasaki K., Sasayama S. Superoxide dismutase and N-2-mercaptopropionyl glycine attenuate infarct size .limitation effect of ischaemic preconditioning in the rabbit // Cardiovasc Res.- 1994. Vol. 28 (7). - P. 980-986.

166. Traut T.W. Physiological concentrations of purines and pyrimidines // Mol. Cell. Biochem. 1994. - V. 140. - P. 1-22.

167. Tucker S.J., Gribble F.M., Zhao C., Trapp S. and Ashcroft F.M. Truncation of Kir6.2 produces ATP-sensitive K+ channels in the absence of the sulphonylurea receptor // Nature. 1997. - V. 387. - P. 179-183.

168. Ugurbil K., Petein M., Maidan R. et al. Measurement of an individual rate constant in the presence of multiple exchanges: application to myocardial creatine kinase reaction // Biochemistry. 1986. - Vol. 25, №1. - P. 100-107.

169. Vogt A., Barancik M., Weihrauch D., Arras M., Podzuweit T., Scharper W. Protein kinase C inhibitors reduce infarct size in pig hearts in vivo // Circulation. 1994. - Vol. 90 (Suppl. 1). - P. 647.

170. Wang Y., Takashi E., Xu M., Ayub A., Ashraf M. Downregulation of protein kinase C inhibits activation ofmitochondrial KATP channels by diazoxide // Circulation. 2001.- V. 104. P. 85-90.

171. Webb T.E., Boluyt M.O., Barnard E.A. Molecular biology of P2Y purinoceptors: expression in rat heart // J. Auton Pharmacol.- 1996. Vol. 16 (6). - P. 303-307.

172. Weiss J., Korge P., Honda H., Ping P. Role of the mitochondrial permeability transition in myocardial disease // Circ. Res.- 2003. V. 93. - P.

173. Wood A.W., Becker M.A., Minna J.D., Seegmiller J.E. Purine metabolism in normal and thioguanine-resistant neuroblastoma // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1973. - V. 70. - P. 3880-3883.

174. Yao Z., Gross G.J. Role of nitric oxide, muscarinic receptors, and the ATP-sensitive K+ channel in mediating the effects of acetylcholine to mimic preconditioning in dogs // Circ. Res. -1993. Vol. 73 (6). - P. 1193-1201.

175. Yitzhaki S., Shneyvays V., Jacobson KA., Shainberg A. Involvement of uracil nucleotides in protection of cardiomyocytes from hypoxic stress // Biochem. Pharmacol. 2005. - Vol. 69(8).- P. 1215-1223.

176. Ytrehus K., Liu Y., Downey J.M. Preconditioning protects ischemic rabbit heart by protein kinase C activation // Amer. J. Physiol.- 1994. Vol. 266 (35). - P. HI 145-H1152.

177. Ziganschin A. U., Kunapuli S.P., Daniel J.L. P2 receptor subtypes in the cardiovascular system // Biochem. J. - 1998. -Vol. 336 (Pt3). - P. 513-523.

178. Zhang D., Chen Ya., Campbell W., Zou A., Gross G., Li P. Characteristics and superoxide-induced activation of reconstituted myocardial mitochondrial ATP-sensitive potassium channels // Circ. Res. 2001. - V. 89. - P. 1177-1 183.

179. Zunkler B.J., Gräfe M. Henning B., Kühne S., Ott T., Fleck E., Hildebrandt A.G. Effects of P2 purinoceptor agonists on2 "Imembrane potential and intracellular Ca of human cardiac endothelial cells // Pharmacol Toxicol. 1999. - Vol. 85 (1). - P. 7-15.