Влияние антигипоксантов (натрия оксибутирата, пирацетама, пиридоксинил-глиоксилата) на экспериментальную ишемию миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Цорин, Иосиф Борисович

• Цорин, Иосиф Борисович
• кандидат биологических наук
• 1985

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Цорин, Иосиф Борисович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. К патогенезу ишемической болезни сердца

1.1. Ранние и поздние проявления ишемического повреждения миокарда

1.2. Коллатеральное коронарное кровообращение, как компенсаторный механизм при ишемии.

2. Некоторые пути фармакологического воздействия на ишемизированный миокард. Антигипоксанты и их возможные механизмы действия при ишемии.

ГЛАВА П. ВЛИЯНИЕ НАТРИЯ ОКСИБУТИРАТА, ПИРАЦЕТАМА И

ГЛИО-6 НА КРОВОСНАБЖЕНИЕ И ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ ИНТАКТ-НОГО СЕРДЦА.

1. Материалы и методы исследования.

2. Результаты исследования и их обсуждение.

ГЛАВА Ш. ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ АНТИГИ-ПОКСАНТОВ НА МОДЕЛЯХ ОСТРОЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ КОРОНАРНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

X. Материалы и методы исследования

2. Результаты исследования и их обсуждение.

ГЛАВА 1У. ИССЛЕДОВАНИЕ НЕКОТОРЫХ МЕХАНИЗМОВ ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ АНТИГИПОКСАНТОВ.

1. Материалы и методы исследования.

2. Результаты исследования и их обсуждение.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние антигипоксантов (натрия оксибутирата, пирацетама, пиридоксинил-глиоксилата) на экспериментальную ишемию миокарда»

Актуальность проблемы. В настоящее время ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одной из основных причин смертности населения. В связи с этим поиск и изучение механизмов действия анти-ангинальных препаратов - одна из важнейших задач современной фармакологии.

Существует два возможных подхода к воздействию на ишемизи-рованный миокард. В основе первого - "традиционного" - лежит мобилизация коронародилятаторного резерва и увеличение доставки кислорода сердечной мышце, второго - уменьшение потребности миокарда в кислороде (Н.В.Каверина и соавт., 1980; В.С.Гасилин, Б.А.Сидоренко, 1981). Именно второй подход в последние годы привлекает все большее внимание исследователей. Уменьшить потребность сердца в кислороде можно несколькими путями. Одним из них является повышение эффективности энергетического обмена в миокарде. На современном этапе наших знаний о патогенезе ИБС именно этот путь наиболее перспективен, но еще недостаточно изучен.

В связи со сказанным несомненный интерес представляют анти-гипоксанты - препараты, уменьшающие потребность тканей в кислороде за счет вмешательства в энергетический обмен, что приводит к увеличению их устойчивости к гипоксии. Из препаратов такого механизма действия в клинике ИБС применяют пиридоксинил-глиоксилат (глио-6). Однако спектр антиангинальной активности этого препарата, особенно его влияние на кровоснабжение и функциональное состояние ишемизированного миокарда, вплоть до настоящего времени остается мало изученным. В еще меньшей степени исследованы в этом отношении другие антигипоксанты, например, производные ГАМК.

Приведенные соображения свидетельствуют об актуальности доклинического изучения противоишемического действия антигипоксантов. Этой важной проблеме и посвящена настоящая работа, которая выполнялась в рамках программы 0,69.01 ПСНТ СССР "Разработать методы и средства профилактики, диагностики и лечения основных заболеваний сердечно-сосудистой системы на основе современных достижений в области изучения этиологии и патогенеза этих заболеваний" и плановой темы НИР Института фармакологии АМН СССР, № госрегистрации 80078597.

Цель и основные задачи. Целью настоящего исследования явилось сравнительное изучение противоишемического действия анти-гипоксантов - производных ТАЖ (натрия оксибутирата, пирацетама) и пиридоксинил-глиоксилата (глио-б) при экспериментальной ишемии миокарда.

Были поставлены следующие задачи:

1. Изучить влияние натрия оксибутирата, пирацетама и глио-6 на кровоснабжение и деятельность интактного сердца.

2. В сравнительном аспекте исследовать противоишемические свойства указанных препаратов на различных моделях острой и хронической недостаточности коронарного кровообращения.

3. Изучить некоторые механизмы, лежащие в основе возможного противоишемического действия исследуемых антигипоксантов.

Научная новизна. Впервые в сравнительном аспекте изучено влияние антигипоксантов - производных ГАМК (натрия оксибутирата, пирацетама) и глио-6 на кровоснабжение и деятельность интактного миокарда. Показано, что изучаемые антигипоксанты, хотя и в разной степени, увеличивают коронарный кровоток и сократительную функцию сердечной мышцы. При этом в миокарде растет содержание АТФ.

На различных моделях острой недостаточности коронарного кровообращения впервые показано, что натрия оксибутират и в меньшей степени пирацетам, в отличие от глио-6, оказывают противоишеми-ческое действие. Препараты, улучшая функциональное состояние очага ишемии, замедляют развитие ишемического повреждения. В условиях хронической ишемии антигипоксанты - производные ГАМК уменьшают ультраструктурные изменения кардиомиоцитов в периинфарктной зоне.

Впервые установлено, что в механизме противоишемичеекого действия изучаемых антигипоксантов важная роль принадлежит усилению кровоснабжения очага ишемии миокарда.

Научно-практическая ценность. Полученные данные о противо-ишемическом действии натрия оксибутирата составили часть материала, который в настоящее время готовится для передачи в Фармакологический комитет МЗ СССР с целью получения разрешения на проведение клинических испытаний препарата у больных с острым инфарктом миокарда.

На основании результатов исследования сделан вывод о том, что при поиске новых противоишемических средств среди антигипоксантов следует обращать особое внимание на способность веществ усиливать кровоснабжение очага острой ишемии миокарда.

Разработана и внедрена в практику НИИ фармакологии АМН СССР модификация модели острой недостаточности коронарного кровообращения у кошек с электрофизиологической регистрацией функционального состояния очага ишемии миокарда, которая широко используется при поиске и доклиническом изучении новых антиангинальных средств.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Цорин, Иосиф Борисович

выводы

1. Изучаемые антигипоксанты - натрия оксибутират, пирацетам и глио-б увеличивают объемную скорость коронарного кровотока и создают в интактном сердце кислородный резерв. Более интенсивным и длительным действием обладает натрия оксибутират; глио-б имеет слабовыраженный кратковременный эффект.

2. Натрия оксибутират, пирацетам и глио-б обладают положительным инотропным действием. Препараты увеличивают содержание АТФ в миокарде интактного и ишемизированного левого желудочка сердца.

3. Изучаемые антигипоксанты улучшают показатели гемодинамики и деятельности сердца в условиях острой ишемии миокарда.

4. Натрия оксибутират и в меньшей степени пирацетам, в отличие от глио-б, на моделях острой ишемии миокарда улучшают функциональное состояние очага ишемии и замедляют развитие ише-мического повреждения.

5. В механизме противоишемического действия изучаемых анти-гипоксантов важная роль принадлежит усилению коллатерального кровоснабжения очага ишемии миокарда.

6. Натрия оксибутират, пирацетам и глио-б в условиях окклюзии коронарной артерии не изменяют размеры инфаркта миокарда. Вместе с тем, антигипоксанты - производные ГАЖ, особенно натрия оксибутират, уменьшают выраженность ультраструктурных изменений кардиомиоцитов периинфарктной зоны.

- 112 "

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время поиск новых эффективных антиангинальных средств и изучение механизмов их действия является одной из важнейших проблем современной фармакологии.

Расширение и углубление наших знаний о патогенезе ишемичес-кой болезни сердца позволило сделать вывод о том, что антианги-нальным действием могут обладать не только препараты, увеличивающие доставку кислорода к миокарду,но и уменьшающие потребность сердечной мышцы в кислороде.

Уменьшить потребность сердца в кислороде можно несколькими путями. Одним из них является повышение эффективности энергетического обмена в миокарде. Именно этот путь в последние годы привлекает все большее внимание экспериментаторов и клиницистов.

В связи со сказанным несомненный интерес представляют анти-гипоксанты - препараты, уменьшающие потребность тканей в кислороде за счет вмешательства в энергетический обмен, что приводит к увеличению их устойчивости к гипоксии. Вместе с тем, вплоть до • последнего времени вопрос о влиянии такого рода средств на функциональное состояние ишемизированного миокарда, его кровоснабжение, метаболизм остается мало изученным. Имеются лишь единичные работы, касающиеся этой проблемы. Из препаратов с антигипоксичес-ким действием в клинике ИБС применяют лишь пиридоксинил-глиокси-лат (глио-б). Однако спектр антиангинальной активности этого препарата изучен недостаточно. Отсутствуют клинические работы, проведенные на современном уровне, когда учитывается толерантность больных к физической нагрузке, проводится непрерывное мониториро-вание и прочее. В экспериментальных исследованиях вплоть до настоящего времени не изучено влияние глио-б на функциональное состояние,кровоснабжение и метаболизм очага ишемии миокарда. В еще меньшей степени исследованы в этом отношении другие антигипок-санты, например, производные ГАМК - натрия оксибутират и пирацетам.

Настоящая работа посвящена сравнительному изучению влияния антигипоксантов глио-б, натрия оксибутирата и пирацетама на экспериментальную ишемию миокарда.

Свои исследования мы начали с изучения влияния антигипоксантов на кровоснабжение и деятельность интактного сердца. С помощью метода регистрации коронарного кровотока по оттоку крови из коронарного синуса сердца кошки с одновременным определением содержания оксигемоглобина в коронарной венозной крови было установлено, что натрия оксибутират, пирацетам и глио-б в исследуемых дозах увеличивают объемную скорость коронарного кровотока и создают в интактном миокарде определенный кислородный резерв. При этом антигипоксанты - производные ГАМК по сравнению с глио-б оказывают более интенсивное и длительное влияние на кровоснабжение и кислородный резерв сердца.

При изучении влияния антигипоксантов на системную гемодинамику и деятельность интактного миокарда, используя электромагнитный метод регистрации кровотока в восходящей части дуги аорты, было установлено, что, если глио-б оказывает очень кратковременное и незначительное влияние на систолический и сердечный выбросы, то натрия оксибутират и пирацетам, особенно в дозах 200 и 400 мг/кг, соответственно, значительно увеличивают эти показатели. Более интенсивное и длительное действие оказывают производные ГАМК, в отличие от глио-б, и на сократительную функцию сердца. При этом эффект натрия оксибутирата выражен в большей степени по сравнению с пирацетамом. Более длительно под влиянием антигипоксантов - производных ГАМК повышается и системное артериальное давление.

- 100

Важно отметить, что натрия оксибутират, пирацетам и глио-б не изменяют частоту сердечных сокращений или приводят к небольшой брадикардии.

Таким образом, опыты, проведенные на интактном сердце экспериментальных животных, позволили выявить эффекты изучаемых анти-гипоксантов, которые могут играть важную роль в их действии и на ишемизированный миокард. Натрия оксибутират, пирацетам и глио-б способны, практически не изменяя или несколько урежая частоту сердечных сокращений, усиливать кровоснабжение и создавать в сердце определенный кислородный резерв. При этом важно подчеркнуть, что именно создание кислородного резерва в интактном сердце является наиболее типичным признаком, который характерен для антиан-гинальных препаратов (Н.В.Каверина и соавт., 1980; Н.В.Каверина, Г.Г.Чичканов, 1982).

Оценивая полученные данные, можно было предположить, что исследуемые антигипоксанты и особенно натрия оксибутират смогут оказать положительное влияние и на ишемизированный миокард.

Дальнейшие исследования, проведенные на различных моделях недостаточности коронарного кровообращения, подтвердили эти предположения. В опытах на кошках с острой ишемией миокарда, вызванной 60-минутной окклюзией передней нисходящей ветви левой коронарной артерии, было установлено, что изучаемые антигипоксанты в определенной мере нормализуют измененные в этих условиях показатели гемодинамики и деятельности сердца. Препараты, введенные через 20 минут после начала окклюзии венечной артерии, повышают системное артериальное давление. Натрия оксибутират и пирацетам увеличивают систолический и сердечный выбросы, среднее ускорение кровотока в аорте, что свидетельствует о росте сократимости сердечной мышцы. Глио-б, в отличие от антигипоксантов - производных

- 101

ГАМК, оказывает менее выраженное влияние на деятельность ишемизированного сердца. Под его влиянием практически не изменяются ни систолический, ни сердечный выбросы. В меньшей степени увеличивается и сократительная функция миокарда.

Возникает вопрос: с чем же связано улучшение деятельности ишемизированного сердца под влиянием исследуемых антигипоксан-тов? Улучшается ли функциональное состояние непосредственно очага ишемии или происходит стимуляция компенсаторных процессов в интактных отделах ишемизированного сердца?

Для ответа на поставленный вопрос мы провели опыты на разработанной нами модификации модели острой недостаточности коронарного кровообращения у кошек. По своей сути она ничем не отличается от общепринятой модели острой ишемии у собак, с помощью которой выявлено противоишемическое действие таких классических антиангинальных препаратов, как нитроглицерин,^-адреноблокато-ры, антагонисты ионов кальция (МЪЪу и соавт., 1973; и соавт., 1974; Ьатаг и соавт., 1983). Как в опытах на модели острой коронарной недостаточности у собак, так и в наших экспериментах о функциональном состоянии очага ишемии миокарда судят по средней величине подъема сегмента БТ на множественных отведениях эпикардиальной электрограммы во время кратковременной (5-10-15-минутной) окклюзии одной из ветвей передней нисходящей ветви левой коронарной артерии. Вместе с тем опыты на кошках, конечно, отличаются меньшей трудоемкостью.

Первоначально мы проверили адекватность нашей модели и ее возможности на примерах действия хорошо известных фармакологических средств. Опыты показали, что такие известные антиангинальные препараты, как пропранолол и верапамил (изоптин) значительно уменьшают подъем сегмента бт на эпикардиальной электрограмме во время пятиминутной окклюзии коронарной артерии. Напротив,

- 102

-адреностимулятор изопротеренол ухудшает функциональное состояние очага ишемии миокарда. Следовательно, разработанная нами модель острой недостаточности коронарного кровообращения у кошек является адекватной и может быть использована для изучения влияния препаратов на функциональное состояние очага острой ишемии миокарда.

Исследование препаратов с антигипоксическим действием показало, что они по-разному влияют на функциональное состояние очага острой ишемии миокарда. Натрия оксибутират (200 мг/кг) в значительной мере уменьшает выраженность ишемических изменений на эпикардиальной электрограмме. Наиболее выраженный эффект наблюдается через 5 минут после введения препарата. Затем он постепенно уменьшается и через 45 минут после введения натрия оксибутирата средний подъем сегмента ST на эпикардиальной электрограмме практически не отличается от контрольных величин. По сравнению с натрия оксибутиратом пирацетам (400 мг/кг) имеет менее выраженный эффект. В отличие от антигипоксантов - производных ГАМК, глио-б (100 мг/кг) оказался на этой модели практически неэффективным.

Хорошо известно, что подъем сегмента ST на эпикардиальной электрограмме является достоверным показателем тяжести ишемичес-кого повреждения миокарда в ранней фазе ишемии (Mitsunami и соавт., 1979; Kingaby и соавт., 1981). Прослежена четкая корреляция между величиной подъема сегмента ST и уровнем коронарного кровотока, степенью уменьшения напряжения кислорода, содержанием лактата в субэпикарде, увеличением тканевого Pqq^ (Kjekshus и соавт., 1972; Angelí и соавт., 1975; Khuri и соавт., 1975; Mizutani и соавт., 1979; Higuchi и соавт., 1981). Подъем сегмента ST на эпикардиальной электрограмме тесно коррелирует с истощением креатинфосфокиназы и выраженностью повреждений в ишеми

- 103 зированном миокарде через 24 часа после окклюзии коронарной артерии (Магоко и соавт., 1971; Braunwald и соавт., 1979).

Таким образом, анализ результатов наших исследований и литературных данных свидетельствует о том, что антигипоксанты - производные ГАМК, в отличие от глио-6, улучшают функциональное состояние очага острой ишемии миокарда.

Для подтверждения электрофизиологических данных о влиянии антигипоксантов на очаг ишемии миокарда мы провели биохимические исследования. Хорошо известно, что при окклюзии коронарной артерии истощение креатинфосфокиназы в миокарде сопровождается увеличением активности этого фермента в крови, что является важным показателем тяжести ишемического повреждения (Shell и соавт., 1971, 1973). Мы изучили влияние антигипоксантов на скорость нарастания активности креатинфосфокиназы в крови коронарного синуса в условиях окклюзии коронарной артерии. Опыты показали, что натрия оксибу-тират и в меньшей степени пирацетам уменьшают скорость нарастания активности креатинфосфокиназы в крови коронарного синуса в условиях ишемии, по сравнению с животными контрольной группы (коэффициент линейной регрессии, соответственно, составлял 0,273; 0,473 и 0,825; р = 0,06). Глио-6 практически не изменяет скорость нарастания активности креатинфосфокиназы в коронарной венозной крови в течение 60 минут после окклюзии коронарной артерии.

Таким образом, обобщая приведенные данные, можно сделать вывод о том, что антигипоксанты - производные ГАМК, особенно натрия оксибутират, улучшают функциональное состояние очага острой ишемии миокарда. Глио-6 подобным действием не обладает.

Представлялось интересным выяснить: во-первых, уменьшают ли антигипоксанты - производные ГАМ конечный размер ишемического повреждения? И во-вторых, уменьшит ли размер инфаркта миокарда

- 104 антигипоксант глио-б, если будет введен не однократно, как в опытах на моделях острой ишемии, а многократно по определенной схеме,

В настоящее время в многочисленных исследованиях показано, что многие фармакологические вещества, воздействуя на пограничную зону, которая существует в течение 6-9 часов после окклюзии венечного сосуда (Reimer и соавт., 1977; Pishbein и соавт., 1977, 1980; Sladek и соавт., 1984), способны уменьшить размер инфаркта у различных видов экспериментальных животных и человека. Так действуют J5 -адреноблокаторы (пропранолол и атенолол), нитроглицерин, антагонисты ионов кальция и другие (D.M.Острогорский и соавт., 1982; А.Х.Коган и соавт., 1984; Zamanis и соавт., 1982). Вместе с тем, вплоть до последнего времени вопрос о влиянии на размер инфаркта препаратов, обладающих антигипоксическими свойствами, остается полностью не исследованным.

Для решения поставленной задачи мы исследовали влияние изучаемых антигипоксантов на размер 3-суточного инфаркта миокарда и повреждение ультраструктур периинфарктной зоны у крыс. Инфаркт миокарда воспроизводили с помощью окклюзии левой коронарной артерии.

Опыты показали, что в контрольной группе животных инфаркт составлял в среднем 35,7+2,7$ от всего объема миокарда левого желудочка. Антигипоксанты, введенные многократно по определенной схеме, не изменяли размер инфаркта миокарда по сравнению с контрольной серией. Препарат сравнения пропранолол, в отличие от изучаемых антигипоксантов, уменьшал размер некроза до 23,8+2,6% (р^-0,01).

Таким образом, обобщая приведенные данные, можно сделать вывод о том, что изучаемые антигипоксанты не изменяют размеров инфаркта миокарда. Вместе с тем, важно подчеркнуть, что, в отличие

- 105 от глио-6, антигипоксанты - производные ГАМК оказывают противо-ишемическое действие: натрия оксибутират и пирацетам улучшают функциональное состояние очага острой ишемии миокарда и замедляют развитие ишемического повреждения в сердце.

Можно было предположить, что противоишемическое действие натрия оксибутирата и пирацетама в условиях хронической ишемии проявится улучшением функционального состояния кардиомиоцитов периинфарктной зоны. Для подтверждения этого предположения мы провели электронномикроскопическое исследование периинфарктной зоны у крыс с 3-суточным инфарктом миокарда, вызванным окклюзией левой коронарной артерии.

Как показали эксперименты, натрия оксибутират уменьшает выраженность повреждений ультраструктур кардиомиоцитов периинфарктной зоны. Под влиянием препарата улучшается состояние митохондрий: не нарушается их целостность, они сохраняют четко видимую структуру. Не изменяется структура миофибрилл и миофиламентов в кардиомиоцитах. На основании приведенных данных можно полагать, что натрия оксибутират уменьшает нарушение процессов энергообразования в клетках.

Электронномикроскопическое исследование свидетельствует о том, что препарат улучшает микроциркуляцию в периинфарктной зоне.

Пирацетам, по сравнению с натрия оксибутиратом, оказывает менее интенсивное защитное действие на ультраструктуру периинфарктной зоны миокарда. Глио-6 практически не оказывает влияния на кардиомиоциты периинфарктной зоны.

Таким образом, антигипоксанты - производные ГАМК, не уменьшая конечные размеры инфаркта миокарда, улучшают функциональное состояние периинфарктной зоны.

- 106

Каковы же механизмы действия на сердечно-сосудистую систему изучаемых антигипоксантов? Что лежит в основе их неодинакового влияния на функциональное состояние очага ишемии миокарда?

Как показали дальнейшие исследования, проведенные на кошках в условиях блокады Jb -адренорецепторов и двусторонней ваго-томии, положительное инотропное действие изучаемых препаратов не опосредуется через вегетативную нервную систему, а связано с их непосредственным влиянием на миокард. Было установлено, что натрия оксибутират, пирацетам и глио-6 вмешиваются в энергетический метаболизм кардиомиоцитов и через 15 минут после введения увеличивают содержание АТФ в миокарде интактного левого желудочка сердца. Изучаемые антигипоксанты увеличивают содержание АТФ и в миокарде ишемизированного левого желудочка. Это было выявлено в опытах на кошках, проведенных в условиях 30-минутной окклюзии передней нисходящей ветви левой коронарной артерии.

В настоящее время многие исследователи пришли к выводу о том, что истощение запасов АТФ ниже определенного уровня является главной детерминантой необратимого ишемического повреждения и может быть использовано в качестве критерия тяжести процесса (Jennings и соавт., 1978; Vial и соавт., 1982; Reimer и соавт., 1983). Показано, что увеличение содержания макроэрги-ческих фосфатов в ишемизированных клетках повышает устойчивость миоцитов к ишемическим нарушениям (de Leiris, 1981).

Судя по нашим данным, изучаемые антигипоксанты увеличивают содержание АТФ в левом желудочке не только интактного, но и ишемизированного сердца. Вместе с тем, следует отметить, что в наших экспериментах при окклюзии коронарной артерии миокард левого желудочка содержит как ишемическую, так и интактные зоны. Возникает вопрос: какова же точка приложения действия исследуемых

- 107 препаратов? Увеличивают ли они содержание АТФ непосредственно в очаге ишемии или стимулируют процесс энергообразования только в интактных зонах левого желудочка?

Ответ на этот вопрос в определенной мере помогают дать результаты наших опытов на модели острой недостаточности коронарного кровообращения. Как мы показали, натрия оксибутират и пирацетам, в отличие от глио-6, улучшают функциональное состояние миокарда непосредственно в очаге ишемии. Следовательно, можно полагать, что антигипоксанты - производные ГАМК стимулируют энергообразование не только в интактных отделах, но и непосредственно в ишемизированной зоне миокарда. Глио-6 увеличивает содержание АТФ, по-видимому, в основном в интактных зонах ишемизи-рованного левого желудочка.

С чем же связано такое различие в действии препаратов? Обращает на себя внимание тот факт, что улучшение функционального состояния очага ишемии под влиянием натрия оксибутирата и пира-цетама на модели острой ишемии миокарда не проявляется уже через 45 минут после их введения. В то же время, согласно литературным данным, максимальный антигипоксический эффект изучаемых производных ГАМК на моделях, например, гипоксической гипоксии наблюдается через 30-60 минут после введения (Р.У.Островская и соавт., 1969; Л.Ф.Рощина, Р.У.Островская, 1981). Следовательно, не только антигипоксическое действие препаратов (воздействие на метаболические процессы в миокарде), по-видимому, является ответственным за их положительное влияние на функциональное состояние очага острой ишемии миокарда. Как показали дальнейшие исследования, проведенные на собаках, очень важную роль в противоишемическом действии препаратов может играть их влияние на кровоснабжение очага ишемии. Действительно, было установлено, что натрия

- 108 оксибутират за счет улучшения функционирования коллатеральной системы значительно и длительно (30-45 минут) увеличивает ретроградное кровоснабжение очага ишемии. При этом увеличивается кровоток и в интактных отделах миокарда. Пирацетам также увеличивает ретроградный приток крови к очагу ишемии, одновременно улучшается кровоснабжение и в интактных зонах сердца. Однако его эффект носит менее интенсивный и продолжительный характер.

Глио-б, в отличие от исследуемых производных ГАМК, практически не влияет на ретроградное кровоснабжение очага ишемии. Имеется лишь незначительная и кратковременная тенденция к увеличению кровоснабжения интактных и ишемизированной зон миокарда.

Таким образом, натрия оксибутират и пирацетам не только улучшают функциональное состояние очага острой ишемии миокарда, но и усиливают его кровоснабжение. Напротив, глио-б не влияет на функциональное состояние и кровоснабжение очага острой ишемии миокарда. Вместе с тем, все изучаемые препараты активируют процесс энергообразования в интактном миокарде. Следовательно, можно предположить, что различие в противоишемическом действии изучаемых антигипоксантов в определенной мере связано с их неодинаковым влиянием на кровоснабжение очага ишемии.

Известно, что в условиях ишемии, кроме кислородной недостаточности, сильным повреждающим фактором является накопление продуктов метаболизма, которые тормозят процессы энергообразования (Е.М.Хватова, Н.В.Мартынов, 1977; В.И.Копелько, 1981). Увеличение кровоснабжения ишемизированного миокарда под влиянием антигипоксантов - производных ГАМК способствует (помимо улучшения доставки кислорода) усилению вымывания продуктов обмена из очага ишемии и тем самым стимулирует влияние антигипоксантов на энергопродукцию. Это предположение в известной мере подтверждают

- 109 результаты исследований Г.А.Бояринова и соавт. (1983), которые показали, что защитное действие антигипоксанта гутимина в условиях гипоксии, вызванной массивной кровопотерей, в значительной мере связано с увеличением скорости удаления продуктов гликолиза.

Антигипоксант глио-б, активируя процессы анаэробного метаболизма при гипоксической гипоксии, в условиях острой ишемии миокарда, по-видимому, не способен оказывать своего стимулирующего действия на процессы энергообразования непосредственно в очаге ишемии. Такое различие в действии препарата в условиях гипоксий различного генеза обусловлено, по всей вероятности, отсутствием усиливающего действия глио-б на процесс вымывания продуктов метаболизма, которые тормозят процесс энергообразования и тем самым блокируют защитное действие препарата.

Таким образом, обобщая приведенные данные, можно прийти к выводу о том, что из трех изученных антигипоксантов только производные ГАМК обладают противоишемическим действием. Натрия окси-бутират и в меньшей степени пирацетам улучшают функциональное состояние очага острой ишемии миокарда. Важную роль в отмеченном эффекте играет способность препаратов усиливать кровоснабжение очага ишемии за счет коллатерального коронарного кровообращения. Улучшая доставку кислорода и субстратов окисления, усиливая вымывание продуктов метаболизма из очага ишемии, антигипоксанты -производные ГАМК стимулируют образование макроэргических фосфатов (АТФ) не только в интактных отделах сердца, но и в миокарде ишемизированной зоны.

Глио-6, в отличие от натрия оксибутирата и пирацетама, не усиливает коллатеральное коронарное кровообращение и не улучшает кровоснабжение очага ишемии. Препарат стимулирует энергообразование только в интактных отделах ишемизированного сердца.

- но

Все три изучаемых антигипоксанта не оказывают влияния на размер инфаркта миокарда при окклюзии коронарной артерии. Вместе с тем, важно отметить, что натрия оксибутират и пирацетам, в отличие от глио-б, улучшая функциональное состояние очага ишемии, замедляют развитие ишемического повреждения миокарда. Анти-гипоксанты - производные ГАМК, особенно натрия оксибутират, уменьшают тяжесть повреждения ультраструктур кардиомиоцитов пе-риинфарктной зоны у крыс с трехсуточным инфарктом миокарда.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Цорин, Иосиф Борисович, 1985 год

1. Арабидзе Г.Г., Новикова Л.С. Коронарное коллатеральное кровообращение при ишемической болезни сердца. Кардиология, 1978, № I, с.137-142.

2. Аронов Д.М., Арабидзе Г.Г. Актуальные вопросы физической реабилитации больных инфарктом миокарда. Сов. медицина, 1977, № I, с.61-63.

3. Багрова Т.А. Противогипоксическое действие оксибутирата натрия. В сб.: Актуальные вопросы невропатологии и нейрохирургии. Минск, 1976, вып. 9, с.5-10.

4. Бальсина Л.П., Бочарова Р.П., Клаучек C.B., Ковалев С.Г., Косицина А.Ф., Тюренков И.Н. Влияние фенибута и пирацетама на центральную гемодинамику. В кн.: Центральная регуляция кровообращения. Материалы Ш Всесоюзного симпозиума. Волгоград, 1977, с.15-17.

5. Баранов А.Г., Кокарев Е.С. Изменение тканевой микроциркуляции в зоне ишемии миокарда под влиянием ГОМК по данным радиоизотопного клиренс-текста. В сб.: Острая ишемия органов и ранние постишемические расстройства. M., 1978, с.42.

6. Беляков В.А., Максимов Г.А., Синицын Л.Н. Механизм изменения гемодинамики при наркозе оксибутиратом натрия. Кровообращение, 1979, т.12, № 6, с.45-46.

7. Бендиков Э.А., Ганыпина Т.С. Влияние оксибутирата натрия на регионарное кровообращение и нервную регуляцию сосудистого тонуса. Бюлл. эксп. биол. и мед., 1975, т.80, № 8, с.71-74.- из

8. Бояринов Г.А., Швец H.A., Перетягин С.П., Трифонова JI.B., Зимина Г.А., Сероглазова Г.С. Влияние гутимина на углеводный и энергетический обмен миокарда при кровопотере. Кровообращение,1983, т.16, № 6, с.14-18.

9. Бояринов Г.А., Швец H.A., Снопова Л.Б., Хворов Н.В. Влияние оксибутирата натрия на макроэргические фосфаты, функцию и ультраструктуру миокарда при кровопотере. Бюлл. эксп. биол. и мед.,1984, т.97, № 3, с.309-312.

10. Виноградов В.М., Пастушенков JI.B., Сумина Э.Н. Повышение резистентности к гипоксии с помощью гутимина. Патол. физиология и эксп. терапия, 1981, № 4, с.81-85.

11. Вогралик В.Г., Мешков А.П. Фармакотерапия в кардиологии -стратегия и тактика. Горький, Горьковский мед. ин-т им.С.М.Кирова, 198I, 208 с.

12. Высоцкая Н.Б., Закусов В.В., Островская Р.У., Чумина З.Н. Влияние оксибутирата натрия на окислительные процессы в мозговой ткани при гипоксии. Бюлл. эксп. биол. и мед., 1970, т.69, № 4, с.70-72.

13. Гасилин B.C., Сидоренко Б.А. Стенокардия. М., Медицина, 1981, 240 с.

14. Гацура В.В. Вопросы методики исследования коллатерального коронарного кровоснабжения в фармакологическом эксперименте. -Вопросы экспериментальной и клинической кардиологии. Курск, 1966, с.5-13.

15. Гацура В.В. Фармакологическая регуляция коллатерального коронарного кровообращения. М., Медицина, 1969, 152 с.

16. Гацура В.В. Энергетический обмен миокарда при острой ишемии и его фармакологическая корреляция. Успехи физиол. наук, 1981, т.12, № I, с.97-118.- 114

17. Гацура В.В., Пичугин В.В., Байрамкулов Х.Д., Сурменков A.A. Фармакология энергообеспечения выживаемости ишемизированного миокарда. В кн.: Фармакология - здравоохранению. Тез. 4-го съезда фармакологов. Л., 1976, с.42.

18. Гладчук А.Б., Хмелевский Ю.В. Активность ферментов сыворотки крови крыс с экспериментальным инфарктом миокарда, при введении Ы -токоферилацетама. Укр. биохим. ж., 1981, т.53, №4, с.102-105.

19. Гоберт Дж. Фармакокинетика и биохимия пирацетама. В кн.: Клиническое значение препарата ноотропил. М., 1976, с.21-23.

20. Грабовский Л.А. Зональные изменения сократительной функции миокарда при локальных нарушениях коронарного кровотока. В кн.: Острая ишемия органов и ранние постишемические расстройства. М., 1978, с.82.

21. Дагова Н.П. Изменения гликогенолиза в зоне ишемии при экспериментальном миокарде. Бюлл. эксп. биол. и мед., 1980, т.89, № 3, с.394-407.- 115

22. Евстратова И.Н. О некоторых механизмах нарушения аэробного окисления в миокарде при дозированном ограничении коронарного кровотока. Шизиол. ж., 1981, т.27, № 2, с.274-275.

23. Закусов В.В. Оксибутират натрия. Нейрофармакологическое и клиническое исследование. М., Медицина, 1968, 135 с.

24. Исаев Б.Г. Влияние антигипоксантов на ЭКГ и физическую выносливость крыс при экспериментальном инфаркте миокарда. Труды Ленингр. сан.-гигиен, мед. ин-та, 1982, т.145, с.37-38.

25. Каверина Н.В. Влияние некоторых производных фенотиазинового ряда на коронарное кровообращение. Фармакол. и токсикол., 1958, т.21, с.39-43.

26. Каверина Н.В., Розонов Ю.Б., Чичканов Г.Г. Современные аспекты фармакологии антиангинальных средств. М., Медицина, 1980, 240 с.

27. Каверина Н.В., Чичканов Г.Г. Методические рекомендации по экспериментальному (фармакологическому) изучению новых препаратов, предлагаемых для клинических испытаний в качестве антиангинальных средств. М., 1982, 9 с.

28. Капелько В.И. Влияние гипоксии и ишемии на ионный транспорт и сократительную функцию сердечной мышцы. Бюлл. ВКНЦ, 1981, т.4, № I, с.103-110.

29. Клейменова H.H., Островская Р.У., Арефолов В.А. Влияние натрия оксибутирата на ультраструктуру миоцитов поперечно-полосатой мышечной ткани в условиях физической нагрузки. Бюлл. эксп. биол. и мед., 1979, т.88, № 9, с.358-361.

30. Ковалев Г.В., Косицына А.Д. Влияние фенибута и оксибутирата натрия на центральные механизмы сосудистой регуляции. В сб.: Вопросы теор. мед. Труды Чувашского гос. ун-та, Чебоксары, 1976, т.2, с.71-75.- 116

31. Коган А.X. Моделирование инфаркта миокарда. М., изд-во I МЖ, 1979, с.27.

32. Коган А.Х., Кудрин А.Н., Машковский М.Д., Миез-Гамбын А., Южаков С.Д. ВлияниеJ?> -адреноблокатора атенола на размеры некроза миокарда при транзиторной и постоянной коронарной окклюзии. Бюлл. эксп. биол. и мед., 1984, т.97, № I, с.55-57.

33. Колотилова А.И., Лызлова С.Н., Вагнер В.К., Коровкин Б.Ф. О некоторых биохимических изменениях в сердечной мышце и крови в ранние сроки экспериментального инфаркта миокарда. Вопр. мед. химии, 1966, т.II, № 5, с.70-74.

34. Кондрашова М.Н. Накопление и использование янтарной кислоты в митохондриях. В кн.: Митохондрии. Молекулярные механизмы ферментативных реакций. М., Наука, 1972, с.161-169.

35. Кондрашова М.Н. Реализация глиоксалевого цикла в митохондриях ткани животных. Докл. АН СССР, 1976, т.126, с.1225-1227.

36. Лабори А. Регуляция обменных процессов. Теоретические, экспериментальные, фармакологические и терапевтические аспекты. М., Медицина, 1970, 384 с.

37. Лакин Г.Ф. Биометрия. М., Высшая школа, 1980, 293 с.

38. Лихтенштейн И.Е. Гликолиз как источник энергии для миокарда. Материалы 2-й Всесоюзной конференции: Современные проблемы биохимии дыхания и клиника. Иваново, 1972, т.2, с.7-8.

39. Лихтенштейн И.Е. Углеводный обмен миокарда при ограничении коронарного кровотока. Кардиология, 1981, т.21, № 6, с.97-100.

40. Машковский М.Д., Рощина Л.Ф., Полежаева А.И., Арутюнян Г.С., Зайцева К.А., Медведев Б.А. Фармакологические особенности пира-цетама. Хим.-фармацевт, ж., 1977, т.II, № 8, с.132-138.

41. Меерсон Ф.З., Каган В.Е., Козлов Ю.П., Белкина Л.М., Архи-пенко Ю.В. Роль перекисного окисления липидов в патогенезе- 117 ишемического повреждения и антиоксидантная защита сердца. Кардиология, 1982, т.22, №-2, с.81-93.

42. Мегрелишвили . Р.И., Чарыев М., Глезер Г.А., Москаленко Н.П. Применение пиридоксилата для лечения спортсменов с хроническим перенапряжением миокарда. Здравоохран. Туркмении, 19766, т.20, № II, с.5-10.

43. Методы биохимических исследований (липидный и энергетический обмен), под ред. проф. М.И.Прохоровой. Ленинград, изд-во Ленинградского ун-та, 1982, с.256-258.

44. Митин К.С. Изменения ультраструктуры миокарда при острой ишемии и фибрилляции сердца. В кн.: Проблемы атеросклероза и сердечно-сосудистой патологии. М., 1967, с.140.

45. Митин К.С. Электронно-микроскопический анализ изменений сердца при инфаркте. М., Медицина, 1974, 201 с.

46. Москвитина О.А., Трубецкой А.В. Динамика напряжения кислорода и сократимости разных слоев миокарда при кратковременных ишемиях. Физиологич. журнал, 1981, т.27, № 2, с.278-280.

47. Мясников Л.А., Метелица В.И. Дифференцированное лечение хронической ишемической болезни. М., Медицина, 1974, 117 с.

48. Мясников Л.А., Метелица В.И., Дубинина Л.Т. Глио-сиз в лечении хронической коронарной недостаточности. Тер. арх., 1971, т.43, № 7, с.60-62.

49. Непомнящих Л.М. Ультраструктура периинфарктной зоны миокарда. Билл. эксп. биол. и мед., 1984, т.97, № 2, с.188-192.

50. Нефедов B.C., Тополянский В.Д., Абиндер A.A. 0 механизме влияния оксибутирата натрия на гемодинамику. Эксперим. хирургия и анестезиол., 1974, т.2, с.78-81.

51. Осипова C.B. Влияние оксибутирата натрия на устойчивость к гипоксии животных младших возрастных групп. §армакол. и токси-кол., 197I, № 5, с.603-606.

52. Орлов В.Н. Руководство по электрокардиографии.М., Медицина, 1983, 526 с.

53. Островская Р.У. Нейрофармакология шунта гамма-аминомасляной кислоты. Автореф. дис. докт. М., 1977.

54. Островская Р.У., Высоцкий Н.В., Закусов В.В. Влияние оксибутирата натрия на окислительные процессы в мозговой ткани при гипоксии. Бюлл. эксп. биол. и мед., 1970, т.69, № 4, с.70-72.

55. Островская Р.У., Зубовская A.M. Янтарный полуальдегид и гаммаоксимасляная кислота как противогипоксические средства. -Современ. пробл. биохимии дыхания и клиника. Под ред. Усальцева. Иваново, 1972, т.2, с.313-314.

56. Островская Р.У., Зубовская A.M. К механизму защитного влияния янтарного полуальдегида и его производных при гипоксии. -Бюлл. эксп. биол. и мед., 1974, т.78, № 7, с.62-65.

57. Островская Р.У., Зубовская A.M., Цыбина Н.М., Сафронина М.И. Влияние янтарного полуальдегида на некоторые стороны азотистого обмена ткани мозга животных при гипоксии. Бюлл. эксп. биол. и мед., 1976а, №5, с.539-541.- 119

58. Островская Р.У., Зубовская A.M., Цыбина Н.М. Влияние гамма-оксимасляной кислоты и полуальдегида янтарной кислоты на некоторые показатели гипоксии. Тезисы УП нейрохим. конф. Ростов-на-Дону, 19766, с.150.

59. Островская Р.У., Островский В.Ю., Гаселевич Е.Л. Влияние оксибутирата натрия на содержание молочной и пировиноградной кислот в условиях гипоксии. Бюлл. эксп. биол. и мед., 1969, т.67, № I, с.36-38.

60. Островский В.Ю., кранцев В.И., Петровская Э.М., Гаселевич Е.Л., Островская Р.У. Влияние оксибутирата натрия на некоторые показатели тканевого обмена в условиях гипоксии. Эксп. хирург, и анестезиол., 1972, т.4, с.62.

61. Острогорский Ю.М., Афонская H.H., Черпаченко Н.М., Розанов Ю.Б., Каверина Н.В., Вихерт A.M., руда М.Я. Влияние нитроглицерина на размеры очага поражения при экспериментальном некрозе миокарда. Кардиология, 1982, т.22, № 10, с.56-60.

62. Пичугин В.В., Гацура В.В. О роли коллатерального коронарного кровотока в компенсации регионарных нарушений энергетического обмена сердечной мышцы при экспериментальной ишемии миокарда. -Кардиология, 1983, т.23, № 3, с.27-30.

63. Полунин Б.А., Туманов В.П., Авруцкий М.Я. Влияние ноотропила и контрикала на структурные изменения в центральной нервной системе при гипоксическом отеке мозга. Бюлл. эксп. биол. и мед., 1979, т.88, № 12, с.726-729.- 120

64. Полякова М.А., Исаев Б.Г. Противоишемическое действие препаратов группы ТВ, В кн.: Поиск новых фармакологических средств сердечно-сосудистого действия. Ленинград, 1983, с.60-64.

65. Попов В.Г., Харкевич Д.А., Сыркин A.JI., Басистов А.Ф., Ла-зебник Л.Б., Лазутин В.К. Опыт применения оксибутирата натрия у больных с острой коронарной недостаточностью и нарушениями сердечного ритма. Тер. архив, 1968, т.40, № 12, с.44-47.

66. Рабкин И.Х., Абугов A.M., Шабалкин Б.В. Оценка коллатерального кровообращения по данным селективной коронарографии. Кардиология, 1973, т.13, № II, с.15-19.

67. Райскина М.Е. Динамика патологических изменений в сердце в острой стадии экспериментального инфаркта миокарда. Кардиология, 1967, т.7, № 8, с.3-13.

68. Рощина Л.Ф., Островская Р.У. Влияние пирацетама на устойчивость организма к гипоксии. Фармакология и токсикология, 1981, т.44, № 2, с.210-212.

69. Сапожков A.B. К механизму действия сосудорасширяющих веществ на коллатеральный приток крови в зону острой ишемии миокарда. -Фармакол. и токсикол., 1975, т.38, № 2, с.177-180.

70. Сачков В.И., Плохой А.Д., Беляева Г.А. Новый наркотик метаболического ряда Г0МК. В кн.: Материалы докладов 2-й научной конференции, посвященной вопросам анестезиологии и реаниматологии. М., изд-во I МММ, 1966, с.32.

71. Слепнева Л.В., Кривцова И.М., Алексеева Н.П. Повреждение биоэнергетической функции митохондрий в условиях постгеморрагической гипоксии. Патол. физиол. и эксперим. терапия, 1981, № I, с.61-64.

72. Струков А.И., Лушников Е.Ф., Горнак К.А. Гистохимия инфаркта миокарда. М., Медицина, 1967.- 121

73. Тополянский В.Д. К вопросу о влиянии оксибутирата натрия на сердечно-сосудистую систему. Кровообращение, 1974, № 2, с.46-48.

74. Тюренков И.Н. Сравнительная характеристика гемодинамических свойств аминалона, пирацетама, фенибута и его аналогов. Труды Волгоградского мед. ин-та, 1979, т.31, № 3, с.116-119.

75. Фетисова Т.В., Фролькис P.A. Биохимия инфаркта миокарда. -Здоровя. Киев, 1976, 167 с.

76. Фролькис P.A., Воронков Г.С., Орлова H.H. Роль системы транспорта энергии в изменении сократительной функции сердца при дозированном ограничении коронарного 1фовотока. Кардиология, 1982, т.22, № 6, c.III-II3.

77. Фролькис P.A., Мхитарян Л.С. Кальций транспортирующая система саркоплазматического ретикулума миокарда при экспериментальном нарушении коронарного кровообращения. - Физиол. ж., 1981, т.27, № 2, с.276-278.

78. Фролькис P.A., Циомик В.А., Лихтенштейн И.Е., Евстратова И.Н. Процессы энергообразования в миокарде при дозированном ограничении коронарного 1фовотока. Вопр. мед.химии, 1981, т.27, № I, с.47-51.- 122

79. Хаунина P.A., Осипова G.B., Ускова H.B. Влияние гамма-амино-масляной кислоты и ее производных на устойчивость животных к гипоксии. Бюлл. эксп. биол. и мед., 1968, т.65, № I, с.72-76.

80. Хватова Е.М., Жилина И.А. Метаболизм почки после полной ишемии при общей гипотермии организма и введении гамма-оксибутирата натрия. В кн.: Острая ишемия органов и ранние постишемические расстройства. M., 1978, с.208-209.

81. Хватова Е.М., Мартынов Н.В. Метаболизм острой гипоксии. Горький, Волго-Вятское книжное издательство, 1977, 158 с.

82. Холлендер М., Вулф Д.А. Непараметрические методы статистики. М., Финансы и статистика, 1983, 518 с.

83. Шаргородский Б.М., Райскина М.Е. Оксибиотические и анокси-биотические процессы при экспериментальной и клинической патологии. В кн.: Оксибиотические процессы в патологии. Киев, 1975, с.234.

84. Шюшене М.Ф. Активность некоторых ферментов гликолиза и кре-атинкиназы в сердечной мышце при экспериментальном инфаркте миокарда и стимуляции в нем восстановительных процессов. Автореф. канд. дисс. KayHaç,I970.123 ~

85. Эниня Г.И., Смелтере Э.С., Годлевска М.А., Узулиня И.П. Влияние препаратов ^ -аминомасляной кислоты на мозговое кровообращение при хронической цереброваскулярной недостаточности. -Клин, медицина, 1982, т.60, № 10, с.47-50.

86. Allison Т.В., Holsinger J.W. Myocardial metabolism and regional myocardial blood flow in the canine left ventricle following twenty minutes of circumflex artery occlusion and reperfusion. -J.Mol. and Cell. Cardiol., 1983, v.15, No.3, p.151-161.

87. Amsterdam E.A. Function of hypoxic myocardium. Amer. J. Cardiol., 1973, v.32, No.4, p.461-471.

88. Apstein C.S., Gravino F., Hood W.B. Limitations of lactate production as an index of myocardial ischemia. Circulation, 1979, v.60, No.4, p.877-888.

89. Ballinger W.F., Vollenweider H. Anaerobic metabolism of the heart. Circ. Res., 1962, v.11, p.681-685.

90. Baroldi G., Scomazzoni G. Coronary circulation in the normal and pathologic heart. Washington, 1965, 235 p.

91. Baron D.W., Harrison C.E. Detection of intracellular anoxia and its relationship to onset of hemodynamic disfunction and ST-segment elevation in the intact dog heart. Adv. Myocardiol. New York - London, 1983, p.449-456.

92. De Bartel A.G., Behar V.S., Pater R.H., Becker L.C. Graded exercise stress test in angiographically documented coronary artery disease. Circulation, 1974, v.49, p.348-356.

93. Belie N., Thompson S.R., Singer D.H. Analysis of ischemic myocardial injury in vitro.A microelectrode study. Amer. J. Cardiol., 1980, v.45, No.2, p.426.

94. Bloor M., White P.O. Functional development of coronary collateral circulation during coronary artery occlusion in the conscious dog. Am. J. Pathol., 1972, v.67, No.3, p.483-501.

95. Boor B.J., Reynolds E.S. Assimple planimetric method for determination of left mass and necrotic myocardial mass in postmortem hearts. Am. J. Clin. Pathol., 1977, v.68, p.387-392.

96. Bourassa M.G., Solignae A., Goulet C. Regression and appearance of coronary collaterals in humas during life. Circulation, 1974, v.49, 50, Suppl.2, p.127-135.

97. Brachfeid N. Ишемия миокарда. Патологические и биохимические корреляции. Кардиология, 1972, т. 12, № 12, с.117-131.

98. Braunwald Е., Maroko P.R. ST segment mapping realistic and inrealistic expectations. Circulation, 1976, v.54» p.529-532.

99. Braunwald E., Muller J.E., Hillis J.D., Maclean D., Maroko P.R. Экспериментальные и клинические исследования путей ограничения размеров инфаркта миокарда. В кн.: Метаболизм миокарда. М., Медицина, 1979, с.380-388.

100. Buck J.D., Hardman H.F., Warltier D.C., Gross G.J. Changes in ischemic blood flow distribution and dynamic severity of a coronary stenosis induced by beta blockade in the canine heart. -Circulation, 1981, v.64, N0.4, Pt.l, p.708-713.- 125

101. Burton K.P., Hagler H.R., Templeton G.H., Willerson J.T., Buja M. Lanthanum probe studies of cellular pathophysiology induced by hypoxia in isolated cardiac muscle. J. Clin. Invest., 1977, v.60, p.1289-1302.

102. Cahn J., Herold M., Barre N. Recherches sur la prolongation du temps de fonction du coeur par le 4-hydroxy-butyrate de sodium chez la souris curarisee. Soc. Biol., 1961, v.155, No.2, p.257.

103. Case R.B., Felix A., Sastellana Fr.S. Rate of rise of myocardial pCÛ2 during early myocardial ischemia in the dog. -Circulât. Res., 1979, v.45, No.3, p.324-330.

104. Case R.B., Nasser M.G., Grampton R.S. Biochemical aspects of early myocardial ischemia. Am.J. Cardiol., 1969, v.24, p.766-775.- 126

105. Cobbe S.M. Tissue acidosis in myocardial ischaemia. Brit. Heart J., 1980, v.43, No.l, p.99.

106. Cobbe S.M., Poole-V7ilson P.A. The time of onset and severity of acidosis in myocardial ischaemia. J. Mol. and Cell. Cardiol., 1980, v.12, No.8, p.745-760.

107. Cohen M.V. Coronary steal in awake dogs.: a real phenomene. -Cardiovasc. Res., 1982, v.16, No.6, p.339-349

108. Cohen M.V., Yipintsoi T. Myocardial performance and collateral flow after transient coronary occlusion in exercising dogs. Amer. J. Physiol., 1979, v.237, No.4, p.H520-H527.

109. Cornish A.L., Hanley H.G., O'Connor W., Seack J.D., Patrick Th.A., Cole J.S. Limitations of postextrasystolic potentiation in identifying ischemic myocardium. Am. J. Physiol., 1981, v.241, No.4, p.H654-H66l.

110. Covell J.W., Pool P.E., Braunwald E. Effects of acutely induced ischemic heart failure on myocardial high energy phosphate stores. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1967, v.124, p.126-131.

111. Cox J.L., McLaughlin V.W., Flowey N.C., Horan L.G. The ischemic zone surrounding acute myocardial infarction. Its morphology as detected by dehydrogenase staining. Am.Heart J., 1968, v.76, p.650-659.

112. Duchene-Marullas P., Cosnier D., Perriere J.P., Hache J. Tentatives d'évaluation du pouvoir anti-anoxique du dipyridamole et du piridoxilate. C.R.Soc. Biol., 1968, v.162, p.438-441.

113. Dunn R.P., Bailey I.K., Uren R., Kelly D.T. Exercise-induced ST-segment elevation. Correlation of Thallium-201 myocardial perfusion scanning and coronary arteriography. Circulation, 1980, v.6l, No.5, p.989-995.- 127

114. Ensslen R., Schwarz F., Thormann J. Die protektive Wirkung von Kollateralen auf die regionale linkaventrikulare. Z.Kardiol., 1976, Suppl. 3*, p.145.

115. De Peudis P., Collier B. Amino acids of brain and^-hydro-xybutyrate-induced depression. Arch.int. Pharmacodyn., 1970, v.187, p.30.

116. Pishbein M.C., Hare C., Gissen S., Maclean D., Maroko P.R. Histochemical identification and quantification of border zones during the evolution of myocardial infarction in the rat. -Circulation, 1977, v.56, Suppl. Ill, p.III-71.

117. Pishbein M.C., Hare C.A., Gissen S.A., Sparado J., Maclean D., Maroko P.R. Identification and quantification of histochemical border zones during the evolution of myocardial infarction in the rat. Cardiovasc. Res., 1980, v.14, p.41-49.

118. Piameng W., Schwars P., Schaper W. Coronary collaterals in the canine heart: development and functional significance. -Am. Heart J., 1979, v.97, p.70-77.

119. Piameng W., Wüsten B., Schaper W. On the distribution of myocardial flow: effects of arterial stenosis and vasodilatation. Basic. Res. Cardiol., 1974, v.69, No.4, p.435-436.

120. Pox K.M., Selwyn A.P., Welman E. The effects of propranolol on myocardial perfusion and metabolism during acute regional ischaemia. Clin. Cardiol., 1980, v.3, No.l, p.47-50.- 128

121. Fozzard H.A., Das Gupta P.S. ST segment potentails and nappings: theory and experiments. Circulation, 1976, v.54, p.533-537.

122. Franklin D., Millard R.W., Nagao T. Responses of coronary collateral flow and dependent myocardial mechanical function to the calcium antagonist, diltiazem. Chest, 1980, v.78, No.l, Suppl., p.200-204-.

123. Freminet A. Carbohydrate and amino acid metabolism during acute hypoxia in rats blood and heart metabolites. Comp. Biochem. and Physiol., 1981, B. 70, No.3, p.427-433.

124. Frolkis R.A., Voronkov G.S., Tsiomik V.A., Lichtenstain I.E., Khilko O.K. Myocardial metabolism at restricted blood sypply. -J. Mol. and Cell. Cardiol., 1980, v.12, Uo,8, Suppl. No.l, p.45.

125. Gallander K.P., Folts J.D., Shebuski R.J., Rankin J.H.G., Rowe G.G. Subepicardial vasodilator reserve in the presence of critical coronary stenosis in dogs. Am. J. Cardiol., 1980, v.46, do.l, p.67-73.

126. Ganelina I.E., Deryagina G.P., Krivoruchenko I.V. Resultats ie 1'experimentation du piridoxilat dans l'angor et la claudication. Therapeutique, 1969, v.45, No.l, p.74-76.

127. Geary G.G., Smith G.T., McUamara J.J. Quantitative effect of sarly coronary artery reperfusion in baboons. Extent of salvage of bhe perfusion bed of an occluded artery. Circulation, 1982, v.66, !Io.2, pt.l, p.391-396.

128. Genaini G.G., Dacosta B.C.B. The coronary collateral circulation in living man. Am. J. Cardiol., 1969, v.24, p.393-400.

129. Gertz E.VY., Wisneski J.A., Neese R., Bristow J.D., Searle 3.L., Hanlon J.T. Myocardial lactate metabolism evidence of lactate release during net chemical extraction in man. Circulation,- 129 1981, v.63, No.6, Pt.l, p.1273-1279.

130. Gewirtz H., Sullivan M., O'Reilli G., Winter St., Most A. Role of myocardial ischemia in the genesis of stress-induced ST segment elevation in previous anterior myocardial infarction. -Am. J. Cardiol., 1983, v.51, Ho.8, p.1289-1293.

131. Ginks W.R., Sybers H.D., Maroko P.R., Covell J.W., Sobel B.E., Ross J.Jr. Coronary artery reperfusion. II. Reduction of myocardial infarct size at one week after the coronary occlusion. -J. Clin. Invest., 1972, v.51, Ho.10, p.2717-2723.

132. Giurgea C., Lefevre D., Lescrenier C., Davld-Remacli M. Pharmacological protection against hypoxia induced amnesia in rats. Psychopharmacologia (Berl), 1971, v.20, p.160-168.

133. Giurgea C., Mouravieff-Lessue E., Leman S.R. Correlations electro-pharmacologiques au cours de l'anoxie exyprive chez le lapin en respiration libre ou artificidle. Rev. Neurol., 1970, v.122, p.484-486.

134. Godin D.V., Tuchek J.M., Moore M. Membrane alterations in acute myocardial ischemia. Can. J. Biochem., 1980, v.58, Ho.10, p.777-786.

135. Goldstein R.E., Michaelis L.L., Marrow A.G., Gorlin R. Coronary collateral function in patients without occlusive coronary artery disease. Circulation, 1975, v.51, p.118-125.

136. Gottwik M., Wüsten B., Hofmann M., Puschmann S., Nienaber C., Schaper W. Development of collaterals. Application of external subcritical fixed constrictors in a canine model. Basic Res. Cardiol., 1983, v.78, p.183-192.

137. Gregg D.E. The natural history of collateral development. -Circ. Res., 1974,. v.35, p.335-344.- 130

138. Gregg D.E., Patterson R.E. Functional importance of the coronary collaterals. N. Engl. J. Med., 1980, v.303, No.24, p.1404-1406.

139. Gundry St.R., Siepp H.W., Solomon R.E., Jones M. Quantification of myocardial function during transient changes in regional coronary blood flow. Am. J. Cardiol., 1981, v.47, No.2, Pt.2, p.445.

140. Hearse D.J. Oxygen deprivation and early myocardial contractile failure. A reassessment of the possible role of adenosine triphosphate. Am. J. Cardiol., 1979, v.44, p.1115-1121.

141. Hearse D.J., Boylett A. Acute contractile failure and energy metabolism in langendorff and working hearts. J.Mol. and Cell. Cardiol., 1980, v.12, No.8, Suppl. No.l, p.55.

142. Hearse D.J., Crome R., Yellon D.M., Wyse R. Metabolic and flow correlates of myocardial ischaemia. Cardiol. Res., 1983, v.17, No.8, p.452-458.

143. Hearse D.J., Opie L.H., Katzeff I.E., Lubbe W.F., Van der Werff T.J., Peisach M., Boulle G. Characterisation of the "border zone" in acute regional ischemia in the dog. Am. J. Cardiol., 1977, v.40, p.716-726.

144. Herold M., Kabacoff 0., Chan J. Research on the prolongation of the function time of the heart by sodium 4-hydroxybuty-rate in the curarized mouse. Agressologic, 1961, v.2, p.551.

145. Hess M.L., Manson N.H., Okabe E. Involvement of free radicals in the pathophysiology of ischemic heart disease. Can. J. Physiol, and Pharmacol., 1982, v.60, No.11, p.1382-1389.

146. Heusch G., Yoshimoto N. Effects of heart rate and perfusion pressure on segmental coronary resistances and collateral perfusion. Pfliig stork., 1983, Bd.397, No.4, s.284-289.- 131

147. HLguchi M., Tomamatsu E., Nishi K. Transmural distribution of myocardial high energy phosphates and lactate in relation to the epicardial. ECG in the underperfused canine heart. Pflugers Arch., 1981, Bd.391, No.2, s.101-104.

148. Hirzel H.O., Nelson G.R., Sonnenbluk E.H., Kirk E.C. Redistribution of collateral blood flow from necrotic to surviving myocardium following coronary occlusion in the dog. Circ. Res., 1976, v.39, p.214-222.

149. Hochman J.S., Bulkley B.H. Pathogenesis of left ventricular anurysme: An experimental study in rat model. Am. J. Cardiol., 1982, v.50, No.l, p.83-88.

150. Holland R.P., Brooks H. The QRS complex during myocardial ischemia: an experimental analysis in the porcine heart. J. Clin. Invest., 1976, v. 57, p.541-550.

151. Jennings R.B. Early phase of myocardial ischemic injury and infarction. Am. J. Cardiol., 1969, v.24, p.753-765.

152. Jennings R.B., Baum J.H., Herdson R.B. Pine structural changes in myocardial ischemic injury. Arch. Pathol., 1965, v.79, p.135-143.- 132

153. Jennings R.B., Hawkins H.K. Myocardial cell-volume control in ischaemic infury. In: Pathophysiology and therapeutics of myocardial ischaemia spectrum publications, 1977» p.351-365.

154. Jennings R.B., Hawkins H., Lowe J.E., Mill M.L., Klotman S., Reimer K.A. Relationship between high energy phosphate and lethal injury in myocardial ischemia in the dog. Am. J. Pathol., 1978, v.92, p.187-214.

155. Jennings R.B., Reimer K.A. lethal myocardial ischemic injury. Am. J. Pathol., 1981, v.102, p.241-255.

156. Jennings R.B., Reimer K.A. Factors involved in salvaging ischemic myocardium: effects of reperfusion of arterial blood. -Circulation, 1983, v.68, Suppl. 1, p.25-36.

157. Jennings R.B., Sommers H., Smyth G.A., Flack H.A., linn H. Myocardial necrosis induced by temporary occlusion of coronary artery in the dog. Arch. Pathol., I960, v.70, p.68-78.

158. Di Jeso F., Michel R., Michel 0., Ruffo A. Un inhibiteur des oxydations phosphorylantes: l'acide glioxylique. C.R. Soc. Biol., 1970, v.164, p.506.

159. Johnson E.A. First electrocardiographic sign of myocardial ischemia: an electrophysiological conjecture. Circulation, 1976, v.53, Suppl. Ho.l, p.82-84.

160. Johnson R.N., Sammel N.L., Morris R.M. Depletion of myocardial creatine kinase, lactate dehydrogenase, myoglobin and K+ after coronary artery ligation in dogs. Cardiovasc. Res., 1981, v.15, Ho.9, p.529-537.

161. Karlsson J., Templeton A.H., Willerson J.T. Relationship between epicardial ST segment changes and myocardial metabolism during acute coronary insufficiency. Circ. Res., 1973» v.32, p.725-730.- 133

162. Katz A.M., Hecht H.H. The early "pump" failure of the ischemic heart. J. Med., 1969, v.47, p.497-502.

163. Khuri S.P., Flaherty J.T., O'Riordan J.B., Pitt B., Brawley R.L., Donahoo J.W., Gott V. Changes in intramyocardial ST-segment voltage and gas tension with regional myocardial ischemia in the dog. Circ. Res., 1975, v.37, p.455-463.

164. Khuri S.P., Kloner R.A., Hillis L.D., Tow D.E., Borsamian E.M., Maroko P.R., Braunwald E. Intramural I>C02: a rel:i-akle index of the severity of myocardial ischemic injury. Am. J. Physiol., 1979, v.237, No.2, p.H257-H259.

165. Khuri S.P., Kloner R., Karaffa S. The significance of the late fall in myocardial pC02 following acute coronary occlusion. -Am. J. Cardiol., 1980, v.45, No.2, p.6103.

166. Kingaby R.O., Cole A.W.G., Palmer T.N., Lab M.J. Myocardial ischaemia: a comparison of changes in the ST-segment of the epicardial electrogram and the duration of the action potential. -J. Mol. and Cell. Cardiol., 1981, v.13, Suppl. No.l, p.43.

167. Kirk E.S., Einstein Al. Equivalence of retrograde blood flow and collateral flow following acute coronary occlusion. -Circulation, 1980, v.62, No.4, Pt. 2, p.282.

168. Kjekshus J.K., Maroko P.R., Sobel B.E. Distribution of myocardial injury and its relation to epicardial ST segment changes after coronary artery occlusion in the dog. Cardiovasc. Res., 1972, v.6, p.490-499.

169. Kjekshus J.K., Sobel B.E. Depressed myocardial creatine phosphokinase activity following experimental myocardial infarction in the rabbit. Circ. Res., 1970, v.27, p.403-413.

170. Klein H.H., Schaper J., Puschmann St., Nienaber Ch.,

171. Kreuzer H., Schaper W. Loss of cgnine myocardial nicotinamide- 134 adenine dinucleotides determines the transition from reversible to irreversible ischemic damage of myocardial cells. Basic Res. Cardiol., 1981, v.76, lío.6, p.612-621.

172. Kloner R.A., Braunwald E., Maroko P.R. Longterm preservation of ischemic myocardium in the dog by hyaluronidase. Circulation, 1978, v.58, p.220-226.

173. Kloner R.A., Braunwald E. Observations on experimental myocardial ischaemia. Cardiovasc. Res., 1980, v.14, p.371-395.

174. Kloner R.A., Pishbein M.C., Cotron R.S., Braunwald E., Maroko P.R. The effect propranolol on microvascular injury in acute myocardial ischemia. Circulation, 1977, v.55, p.872-880.

175. Kloner R.A., Ganóte C.E., Whalen D.H., Jr., Jennings R.B. Effect of a transient period of ischemia on myocardial cells. II. Pine structure during the first few minutes of reflow. Am. J. Pathol., 1974, v.74, p.399-413.

176. Maclean D., Fishbein Mc., Braunwald E., Maroko P.R. Hyaluro-nidase-induced reductions in myocardial infarct size. Science, 1976, v.194, p.199-200.

177. Markov A.K., Oglethorpe H.C., Blake Th.M., Lehan P.H., Hellems H.K. Hemodynamic, electrocardiographic and metabolic effects of fructose diphosphate on acute myocardial ischemia. -Amer. Heart. J., 1980, v.100, Wo.5, p.639-646.

178. Maroko P.R., Braunwald E. Modification of myocardial infarction size after coronary occlusion. Ann. Intern. Med., 1973, v.79, p.720-733.

179. Maroko P.R., Braunwald E. Effects of metabolic and pharmacologic interventions on myocardial infarct size following coronary occlustion Acta Med. Scand., 1976b, v.199, p.587.

180. Maroko P.R., Hillis L.D., Muller J.E., Tavazzi L., Ray M., Chiariello M., Distante A., Askenazi J., Salerno J., Carpentier J.,- 137

181. Maroko P.R., Kjekshus J.M., Sobel B.E., Watanabe T., Covell J.W., Ross J., Braunwald E. Factors influencing infarct size following experimental coronary occlusion. Circulation, 1971» v.43j No.l, p.67-82.

182. Maroko P.R., Libby P., Ginks W.R., Bloor E.M., Shell W.E., Sobel B.E., Ross J.Jr. Coronary artery reperfusion. I. Early effects on local myocardial function and extent of myocardial necrosis. J. Clin. Invest., 1972, v.51, p.2710-2716.

183. Marshell R.J., Parratt J.R. The early consequences of myocardial ischaemia and their modification. J. Physiol., 1980, v.76, No.7, p.699-715.

184. Matsubara T., Itoh K., Nanki M., Yanagisawa K., Hibi N., Nishimura K., Kambe T., Sakamato N., Sugiyama S., Ozawa T. Regional myocardial blood flow and mitochondrial function in acute ischemia. J. Mol. and Cell. Cardiol., 1981, v.13, Suppl. No.2, p.44.

185. Meessen H. Ultrastructure of the myocardium. Am. J. Cardiol., 1968, v.22, p.319-327.

186. Meill W.A., Oxendine J.M. Exercise can promote coronary collateral development without improving perfusion of ischemic myocardium. Circulation, 1979, v.60, No.7, p.1513-1519.

187. Menick F.L., White F.C., Bloor C.M. Coronary collateral circulation. Determination of an anatomical anastomotic index of functional collateral flow capacity. Am. Heart. J., 197k, v.82, N0.4, p.503-510.

188. Millard R.W. Changes in cardiac mechanics and coronary blood flow of regionally ischemic porcine myocardium induced by diltia-zem. Chest, 1980, v.78, No.l, Suppl., p.193-199.

189. Mitsunami K., Kato S., Kawakita S. Comparison between metabolic and electrocardiographic changes during acute regional ischemia in the dog. J. Mol. and Cell. Cardiol., 1979, v.11, Suppl. No.3, p.28.

190. Mizutani T., Yokoyama M., Fujiwara K., Maekawa K., Arumi T., Katada Y., Fukuraki H. Relationship between epicardial and intra-myocardial blood flow during graded coronary constriction in the dog. Basic. Res. Cardiol., 1979, v.74, No.5, p.518-527.

191. Muller J.E., Maroko P.R., Braunwald E. Precardial electrocardiographic mapping. A. Technique to assess the efficacy of interventions designed to limit in infarct size. Circulation, 1978, v.57, No.l, p.1-18.

192. Müller K.D., Sass S., Gottwik M.G., Schaper W. Effect of myocardial oxygen consumption on infarct size in experimental coronary artery occlusion. Basic-Res. Cardiol., 1982, v. 77, No.2, p.170-181.

193. Nagatomo T., Satoh H., Sagai T., Etoh Y., Ushijima T., Sakurai H., Imai Sh. Effects of riboflavin tetrabutyrate on high energy phosphates in canine ischemic myocardium. Acta med. et biol., 1982, v.29, No.2, p.135-145.

194. Nanki M., Iton K., Matsubara T., Yanagisawa K., Hibi N., Nishimura K., Kambe T., Sakamoto N., Sugiyama S., Ozawo T. Protective effect of -blocker on ischemic myocardial energy metabolism. J. Mol. and Cell. Cardiol., 1981, v.13, Suppl.No.2, p.39.- 139

195. Nayler W.G., Stone J., Carson V., Chipperfield D. Effect of ischemia on cardiac contractility and calcium exchangeability. ■ J. Mol. and Cell. Cardiol., 1971, Wo.2, p.125-143.

196. Nienaber C.A., Ruschmann S., Kirkecide R., Schaper W. Enddia-stolic left ventricular pressure as a determinant of MVO2. -J. Mol. and Cell. Cardiol., 1981, v.13, Suppl. No.l, p.65.

197. Nienaber Ch., Gottwik M., Schaper W. Delayed evolution of infarction during 24 h by improved supply/demand ration (SD) of myocardial perfusion. J. Mol. and Cell. Cardiol., 1982, v.14, No.5, p.53.

198. Noble M.I.M., Trenchard D., Gus A. Left ventricular injection in conscious dogs. I. Measurement and significance of left-ventricular. Circ. Res., 1966, v.19, p.139-147.

199. Opie L.H. Effect of extracellular pH on function and metabolism of isolated perfused rat heart. Am.J. Physiol., 1965, v.209, p.1075-1080.- 140

200. Opie L.H. Metabolism of the heart in health and disease (pt.2). Am. Heart. J., 1969, v.77, No.l, p.100-122.

201. Opie L.H. Owen P., Riemersm R.A. Relative rates of oxydation of glucose and free fatty acids by ischaemic and nonischaemic myocardium after coronary artery ligation in the dog. Europ. J. Clin. Invest., 1973a, No.3, p.419-435.

202. Owen P., Thomas M., Young V., Opie L. Comparison between metabolic changes in local venous and coronary sinus blood flow after acute experimental coronary arterial occlusion. Am. J. Cardiol., 1970, v.25, No.5, p.562-570.

203. Patterson R., Kirk E.C. Coronary steal mechanisms in dogs with one-vessel occlusion and other arteries normal. Circulation, 1983, v.67, No.5, p.1009-1015.

204. Patterson R.E., Jones-Collins B.A., Aamodt R. Impaired collateral blood flow reserve early after nontransmural myocardial infarction in conscious dogs. Am. J. Cardiol., 1982, v.50, No.5, p.1133-1140.

205. Patterson R.E., Jones-Collins B.A., Aamodt R., Ro G.M. Differences in collateral myocardial blood flow following gradual vs obrupt coronary occlusion. Cardiovasc. Res., 1963» v.17, No.4, p.207-123.

206. Persson B., Henning M. Effect of GABA analogues on blood pressure and central GABA metabolism in the rat. Acta Pharmacol. et toxicol., 1980a, v.47, No.2, p.135-143.

207. Persson B., Hennig M. Central cardiovascular effects of gamma-hydroxybutyric acid: interactions with noradrenaline, serotonin, dopamine and acetylcholine transmission. Acta Pharmacol. et toxicol., 1980b, v.47, Ho.5, p.335-346.

208. Prinzen F.W., van der Vusse G.J., Arts M.G.J., Reneman R.S. Relation between transmural myocardial blood flow, metabolism and mechanics in the early phase of ischemia. J. Mol. and Cell. Cardiol., 1981, v.13, Suppl. No.l, p.176.

209. Rasmussen M.M., Reimer K.A., Kloner R.A., Jennings R.B. Infarct size reduction by propranolol before and after coronary ligation in dogs. Circulation, 1977, v.56, p.794.

210. Regan T.J., Effros R.M., Haider B., Oldewurtel H.A., Ettinger P.O., Ahmed S.S. Myocardial ischemia and cell acidosis modification by alkali and the effects on ventricular function and cation composition. Am. J. Cardiol., 1976, v.37, p.501-507.

211. Regitz V., Takayoshi A., Hartmut S., Schaper W. Infarct size reduction by pyruvate biochemical mechanism. Circulation, 1980, v.62, No.4, Pt.2, p.242.

212. Regitz V., Takayoshi A., Hartmut St., Naujocks S., Schaper W. Biochemical mechanism of infarct size reduction by pyruvate. -Cardiovasc. Res., 1981, v.15, No.11, p.652-658.

213. Reimer K.A., Jennings R.B., Tamum A.H. Pathobiology of acute myocardial ischemia: metabolic functional and ultrastructural studies. Am. J. Cardiol., 1983, v.52, No.2, p.72-81.

214. Reimer K.A., Lowe J.E., Rasmussen M.M., Jennings R.B. The wavefront phenomenon of ischemic cell death. Myocardial infarct size vs duration of coronary occlusion in dogs. Circulation, 1977, v.56, p.786-793.

215. Reimer K.A., Rasmussen M.M., Jennings R.B. Reduction by propranolol of myocardial necrosis following temporary coronary artery occlusion in dogs. Circ. Res., 1973, v.33, p.353.

216. Reynolds E.S. The use of lead citrate at high pH as an electronopaque stain in electron microscopy. J. of Cell Biol., 1963, v.17, p.208-212.

217. Ribeiro L.G.T., Louie E.K., Hillis L.D., Davis M.A., Maroko P.R. Early augmentation of R wave voltage after coronary artery occlusion: a useful index of myocardial injury. J. Electro-cardiol., 1979, v.12, p.89-95.

218. Ribeiro L.G.T., Hills L.D., Maroko P.R. Evolution of epicar-dial R wave voltage following experimental coronary artery occlusion: effects of hyaluronidase. Cardiovasc. Res., 1981, v.15, No.8, p.425-429.

219. Roberts A.G., Cirpiano P.R., Alonso D.R., Jacobstein J.G., Combes J.R., Gay W.A. Evaluation of methods for the quantification of experimental myocardial infarction. Circulation, 1978,v.57, p.35-41.

220. Rosalki S.B. An improved procedure for creatine phosphokinase determination. J. Lab. Clin. Med., 1965, v.69, p.696.

221. Ross J. Electrocardiographic ST-segment analysis in the characterization of myocardial ischemia and infarction. Circulation, 1976, v.53, Suppl. I, p.I-73-I-74.

222. Rovetto M.J., Lamberton W.F., Neely J.R. Mechanisms of glycolytic inhibition in ischemic rat hearts. Circ. Res., 1975, v.37, p.742-751.

223. Rude R.E., De-Boer L.W.V., Ingwall J.S., Kloner R.A., Hale S.L., Davis M., Maroko P.R., Braunwald E. Prediction of biochemical derangement in ischemic myocardium following experimentalcoronary artery occlusion. Am. J. Cardiol., 1980, v.45, No.2, P.415.

224. Ruffo A. Un nouveau régulateur de la respiration des tissus animaux l'acide glyoxylique. Bull. Soc. Chim. Biol., 1961, v.43» p.705.

225. Ruffo A. Reactivite du glyoxylate et regulation du cycle citrique dans les tissus animaux. Bull. Soc. Chim. Biol., 1967, v.49, p.461.

226. Rushmer R.F. Initial ventricular impulse. A potentive key to cardiac evaluation. Circulation, 1964, v.29, p.268-283.

227. Sara S.J., Lefevce D. Hypoxia-induced amnesia in one-trial learning and pharmacological protection by piracetam. Psycho-pharmacologia, 1972, v.25, N0.6, p.32.

228. Savage R.M., Guth B., White Fr.C., Hagan A.D., Blood C.M. Correlation of regional myocardial blood flow and function with myocardial infarct size during acute myocardial ischemia in the conscious pig. Circulation, 1981, v.64, N0.4, Pt.l, p.699-707.

229. Sayen J.J., Peirce G., Katcher A.H. Correlation of intra-myocardial electrocardiograms with polarographic oxygen and contractility in the non-ischemic and regionally ischemic left ventricle. Circ. Res., 1961, v.9, p.1268-1279.

230. Schaper W. The collateral circulation of the heart. New York, 1971, 276 p.- 144

231. Schaper W. La eirculation collatérale dans l'insuffisance coronarienne. Rev. Med., 1974, v.41, p.2705-2711.

232. Schaper W., Jageneau A.H.M. The influence of localized myocardial tissue hypoxia on the development of a collateral circulation. In: Oxygen transport in blood and tissue. Stutgart, 1968, p.176-177.

233. Schaper W., Pagyk S. Influence of collateral flow on the ischemic tolerance of the heart following acute and subacute coronary occlusion. Circulation, 1976, v.53, Suppl. 1, p.57-62.

234. Selye A.I., Bajusz E., Grasso S., Mendell B. Simple techniques for the surgical occlusion of coronary vessels in the rat. -Angiology, I960, v.ll, No.5, p.398-407.

235. Shell W.E., Kjekshus J.K., Sobel B.E. Quantitative assessment of the extent of myocardial infarction in the conscious dog by means of analysis of serial changes in serum creatine phos-phokinase activity. J. Clin. Invest., 1971, v.50, p.2614-2625.

236. Shell W.E., Lavelie J.E., Covell J.W., Sobel B.E. Early estimation of myocardial damage conscous dogs and patients with evolving acute myocardial infarction. J. Clin. Invest., 1973» v. 42, p.114-121.

237. Shen A.C., Jenning R.B. Myocardial calcium and magnesium in acute myocardial ischemic injury. Am. J. Pathol., 1972, v.67, p.417-440.

238. Sherman J.A., Grayson J. Function of the coronary arterial collateral network in healthy myocardium: studies of peripheral coronary pressure in the dog. Can. J. Physiol, and Pharmacol., 1980, v.58, No.2, p.134-140.

239. Shlafer M., Kirsh M., Lucchesi B.R., Slater A.D., Warren S. Mitochondrial function after global cardiac ischemia and reper- 145 fusion influences of organelle isolation protocols. Basic Res. Cardiol., 1981, v.76, No.3, p.250-266.

240. Shugold G.E. Transient QRS simulating myocardial infarction associated with shock and severe metabolic stress. Am. Heart. J., 1967, v.74, p.402-409.

241. Sladek T., Filkuka J., Dolezel S., Vasl?u J., Hartmannova B., Travnickova J. The border zone of the early myocardial infarction in dogs; its characteristics and viability. Basic Res. Cardiol., 1984, v. 79, No.3, p.344-349.

242. Smiseth 0., Refsum H., Vik-Mo H., Mjos O.D. Mechanism for reduction of myocardial ischemic injury by hyaluronidase (H). -J. Mol. and Cell. Cardiol., 1979, v.11, No.9, Suppl. No.2, p.55.

243. Sommers H.M., Jennings R.B. Ventricular fibrilation and myocardial necrosis after transient ischemia. Arch. Intern. Med., 1972, v.129, p.780-789.

244. Stangeland 1., Grong K., Andersen K.S., Lekven J. Effect of proctolol on blood flow distribution in the myocardium during acute regional ischaemia in cats. Scand. J. Clin, and Lab. Invest., 1981, v.41, No.8, p.757-762.

245. Takenaka P., Matuo M., Ishihara T. Effects of drugs and sympathetic nerve stimulation on retrograde coronary blood flow in dogs with experimental coronary occlusion. Arch. Int. Pharma-codin., 1975, v.214, p.75-85.

246. Tennant R., Wiggers C.J. The effect of coronary occlusion on myocardial contraction. Am. J. Physiol., 1935, v.112, p.351-361.

247. Tomoike H., Inou T., Kunihiro W., Yoshiharu K., Maruoka J., Yo taka K., Nakamura M. Collateral development and regional wall motion during progressive coronary stenosis. Circulation, 1980, v.62, Ho.4, Pt.2, p.278.

248. Tsien R.W. Possible effects hydrogen ions in ischemic myocardium. Circulation, 1976, v.53, Suppl. I, p.14-16.

249. Vather S.E., Baig H. The effects of inotropic stimulation on ischaemic myocardium in conscious dogs. Trans. Assoc. Am. Physicians, 1979, v.140, p.282-293.

250. Vial C., Crozatier B., Goldschmidt D., Font B. Adenine nycleotide content and regional function during ischemia and reperfusion in canine ventricular myocardium. Basic Res. Cardiol., 1982, v.77, No,6, p.645-655.

251. Vlahakes G.J., Turley K., Hoffman J.I.E. The pathophysiology of failure in acute right ventricular hypertension: hemodynamic and biochemical correlations. Circulation, 1981, v.63, No.l, p.87-95.

252. Vlahov V., Nikolova M., Nikolov R. The effect of piracetam on the local cortical cerebral blood flow in cats. Arch. int. pharmacodyn. et ther., 1980, v.244, No.l, p.103-110.

253. Warltier D.C., Gross G.J., Brooks H.L. Coronary steal-induced increase in myocardial infarct size after pharmacologic coronary vasodilation. Am. J. Cardiol., 1980b, v.46, No.l, p.83-90.

254. Weissler A.M., Kruger P.A., Baba N. Role of anaerobic metabolism in the preservation of functional capacity and structure of anoxic myocardium. J. Clin. Invest., 1968, v.47, p.403-416.

255. Wendt R.L., Ganavan R.C., Muchalak R.J. Effects of various agents on regional ischemic myocardial injury: electrocardiographic analysis. Am. Heart J., 1974, v.87, p.468-482.

256. Wiener L., Sahtamore W., Templeton III, J.Y., Plrak L. Monitoring regional myocardial function after myocardial revascularization. J. Thora and Cardiov. Surg., 1982, v.84, No.l, p.130-137.

257. Williams D.O., Amsterdam E.A., Miller R.R. Functional significance of coronary collateral vessels in patients with acute myocardial infarction: relation to pump perfonnance, cardiogenic shock and survival. Am. J. Cardiol., 1976,v.37, p.345-351.

258. Williamson J.R., Schaffer S.W., Ford C., Safer B. Contribution of tissue acidosis to ischemic injury in the perfused rat heart. Circulation, 1976, v.53, Suppl. I, p.3-14.

259. Wyatt D., Lee J., Downey J.M. Determination of coronary collateral flow by a load line analysis. Circ. Res., 1982, v.50,1. No.5, p.663-670.

260. Yellon D.M., Hearse D.J., Crome R., Y/yse R.K.H. Temporal characteristics of regional flow and metabolism during experimental myocardial infarction in the dog. J. Mol. and Cell. Cardiol., 1981, 13 Suppl., ITo.l, p. 100.

261. Yuldashev K.Yu., Babajanov M.S., Vaisbrot V.V. Efficiency of sodium hydroxybutyrate in the therapy of myocardial infarction in patients and in experimental study. J. Mol. and Cell. Cardiol., 1980, v.12, No.8, Suppl.1, p.184

262. Zakusov V.V., Ostrovskaja R.U. The influence of sodium hydroxybutyrate on the resistance of animals to hypoxia. -IV. Conferentia hungarica. Pro Therapia Et Investigatione in Pharmacologia, 1966, p.5.

263. Zamanis A., Verdetti I., de leiris I. Reduction of ischemia-induced myocardial necrosis in the rat with permanent coronary artery occlusion under the effect of diltiazem. J. Mol. and Cell. Cardiol., 1982, v.14, p.53-62.

264. Zochowski R.J. Ochronny wplyw kontrapulsacji wewngtrzaortalnej na wielkosc eksperymentalnego zawalu serca u psow. Kardiol. po1•, 1981, v.24, Wo.2, p.121-132.