Опиоидные механизмы кардиопротекторного действия экстракта родиолы и влияние лигандов опиатных рецепторов на устойчивость сердца к реперфузионному повреждению тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Наумова, Анна Владимировна

• Наумова, Анна Владимировна
• кандидат биологических наук
• 1998

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Наумова, Анна Владимировна

Список сокращений

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Механизмы ишемических и реперфузионных повреждений сердца

1.1.1 Ишемические нарушения функции сердца и ре-перфузионные осложнения

1.1.2 Роль кальциевого парадокса в повреждении миокарда при ишемии и реперфузии

1.1.3 Активация липидной триады как звена ишеми-ческого повреждения сердца

1.1.4 Некоторые механизмы развития реперфузионных нарушений ритма сердца

1.2 Опиоидная система, ишемия миокарда и реперфузи-онные аритмии

1.2.1 Опиоидные пептиды и их физиологические эффекты

1.2.2 Опиоидные механизмы адаптогенного действия родиолы

1.2.3 Опиоидные пептиды и аритмогенез

1.2.4 Кардиопротекторное действие лигандов опиатных рецепторов

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследований

2.1 Метод выделения и перфузии изолированного сердца

2.2 Регистрация сократительной и биоэлектрической активности изолированного сердца

2.3 Характеристика использованных в работе лигандов опиатных рецепторов

2.4 Метод определения активности креатинфосфо-киназы в перфузате

2.5 Метод определения содержания малонового диаль-дегида в ткани миокарда

2.6 Метод определения содержания диеновых конъюгатов в ткани миокарда

2.7 Методы статистической обработки результатов

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение

3.1 Влияние экстракта родиолы розовой на устойчивость изолированного сердца к ишемическому и ре-перфузионному повреждению

3.1.1 Влияние экстракта родиолы розовой на ино-тропную функцию изолированного сердца в нормоксических условиях и при реоксигена

3.1.2 Опиатергическое звено антиаритмического эффекта родиолы розовой при реперфузии изолированного сердца

3.1.3 Влияние экстракта родиолы на резистентность сердца к мембранным повреждениям при ишемии и реперфузии

3.2 Исследование воздействия блокаторов опиатных рецепторов на сократимость изолированного сердца и степень повреждения миокарда при реперфузии

3.2.1 Изменение параметров сократимости и биоэлектрической активности изолированного сердца в условиях ишемии и реперфузии на фоне введения блокаторов ц- и 5-опиатных рецепторов

3.2.2 Влияние антагонистов ц,- и 5-опиатных рецепторов на активность креатинфосфокиназы в перфузате и содержание липопероксидов в ткани миокарда при реоксигенации

3.3 Влияние агонистов ц- и 8-опиатных рецепторов на устойчивость изолированного сердца к ишемиче-ским и реперфузионным повреждениям

3.3.1 Влияние и 8-агонистов на изменение сократительной функции изолированного сердца, подвергнутого аноксии и реоксигенации

3.3.2 Антиаритмический и кардиопротекторный эффект агонистов ц- и 5-опиатных рецепторов при реперфузии миокарда

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Опиоидные механизмы кардиопротекторного действия экстракта родиолы и влияние лигандов опиатных рецепторов на устойчивость сердца к реперфузионному повреждению»

Актуальность проблемы.

Одной из важнейших задач современной фармакологии является поиск новых кардиотропных препаратов, с помощью которых можно было бы предупреждать нарушения насосной функции сердца при ишемических и реперфузионных повреждениях миокарда. Несмотря на пристальное внимание исследователей к данной проблеме, она еще далека от своего разрешения. Профилактика реоксигенационных нарушений сократимости сердца с помощью традиционных инотропных препаратов (адреномиметики, ингибиторы фософодиэстеразы, сердечные гликозиды) нередко оказывается малоэффективной [95, 187, 218] . Кроме того, все эти препараты вызывают увеличение концентрации свободного ионизированного кальция в саркоплазме кардиомиоцитов [169, 187, 198], что неизбежно приводит к усилению реперфузионной контрактуры и появлению аритмий [8, 39, 66].

Широкое внедрение в медицинскую практику методов тром-болитической терапии острого инфаркта миокарда и развитие таких кардиохирургических вмешательств как коронарная ангиопластика, аоротокоронарное шунтирование и трансплантация сердца, при которых острая тотальная ишемия миокарда с последующей реперфузией являются неизбежными, диктует настоятельную необходимость разработки новых фармакологических подходов к профилактике постишемической дисфункции миокарда. Таким образом, актуальность поиска новых кардиотропных препаратов, способных эффективно защищать миокард от ишемических и реперфузионных повреждений при минимальных побочных эффектах не вызывает сомнения.

Анализ научных публикаций по данному вопросу позволяет предполагать важную роль опиоидных пептидов в регуляции резистентности сердца к различным повреждающим воздействиям [40, 42, 60, 63, 128, 186] . Для этих пептидов существуют специфические опиатные рецепторы, локализованные на вегетативных нервных терминалях и непосредственно на мембранах кардиомиоцитов [124, 145, 147, 177, 211, 212, 213, 214]. Известно, что лиганды опиатных рецепторов способны модулировать Ыа+/Са2+-обмен [115, 171], а также функцию Са2+- и АТФ-зависимых К+-каналов [113, 114, 186, 204, 216], играющих важную роль в генезе реперфузионного повреждения сердца [115, 120, 186] .

Тем не менее, литература, посвященная использованию опиоидов для профилактики и терапии ишемических и реперфу-зионных повреждений сердца имеет разрозненный, нередко противоречивый характер. Так, имеются сообщения об эффективном применении агонистов ц-опиатных рецепторов для предупреждения аритмий при введении токсических доз катехоламинов и при коронароокклюзии [51, 52, 128, 130, 156], а также об уменьшении зоны миокардиального некроза, вызванного кратковременной ишемией с последующей реперфузией [18 6]. Вместе с тем, согласно другим публикациям, опиоидный антагонист на-локсон предупреждает аритмии, обусловленные острой ишемией миокарда [129, 139, 212, 219], а в экспериментах на изолированном сердце оказывает кардиопротекторный эффект [14 9] . Нередко одни и те же авторы сообщают об антиаритмической активности как агонистов, так и антагонистов опиатных рецепторов [128, 129, 211, 212, 213]. Существующие противоречия можно объяснить, с одной стороны, наличием в организме нескольких типов опиатных рецепторов и использованием исследователями неселективных блокаторов этих рецепторов, а с другой, тем, что во многих работах дозы вводимых опиоидных пептидов в сотни и тысячи раз превышали их физиологические концентрации в плазме крови [137, 141, 147] .

В исследованиях, выполенных ранее в нашей лаборатории, была показана высокая антиаритмическая активность экстракта природного адаптогена родиолы розовой в экспериментах in vivo [42, 4 6]. Предварительная инъекция неселективного блокатора опиатных рецепторов налоксона полностью устраняла антиаритмический эффект родиолы [46] . Кроме того, мы наблюдали, что данный препарат оказывал выраженный кардиопротек-торный эффект при моделировании стрессорного повреждения сердца и, одновременно, вызывал увеличение уровня эндогенных опиоидных пептидов в организме [42, 4 6]. Эти данные позволили нам предположить, что антиаритмическое и кардиопро-текторное действие экстракта родиолы может опосредоваться через эндогенную опиоидную систему.

Следует отметить, что в литературе господствует мнение, согласно которому кардиоваскулярные эффекты лигандов опиатных рецепторов связаны с их модулирующим влиянием на вегетативную нервную систему [78, 208] . Однако экспериментальные исследования, выполненные в нашей лаборатории, свидетельствуют о том, что вегетативная нервная система не играет существенной роли в реализации антиаритмических эффектов опиоидных пептидов при их системном введении [51]. Кроме того, было показано, что изолированное сердце животного, которому предварительно in vivo вводили опиоиды, становится устойчивым к индукции перекисного окисления липидов in vitro [47] . Известно также, что острая ишемия миокарда сопровождается изменением содержания энкефалинов в ткани сердца [42, 4 3, 52] . Логично было предположить, что именно кардиальные опиатные рецепторы принимают непосредственное участие в формировании устойчивости сердца к повреждающим воздействиям.

Учитывая сказанное, не вызывает сомнения перспективность исследования лигандов опиатных рецепторов, как новой группы препаратов для защиты сердца от ишемических и репер-фузионных повреждений.

Основное преимущество экспериментальных исследований, проводимых на изолированном перфузируемом сердце, состоит в том, что миокард в данном случае не испытывает воздействия широкого спектра нейрогуморальных влияний целого организма . Таким образом, именно на модели изолированного сердца можно наиболее адекватно оценить влияние агонистов и блока-торов опиатных рецепторов на устойчивость миокарда к ишеми-ческим повреждениям и реперфузионным осложнениям.

Цель работы: Исследовать опиоидные механизмы кардио-протекторного действия экстракта родиолы и влияние лигандов опиатных рецепторов на устойчивость миокарда к реперфузион-ному повреждению.

Задачи:

1. Изучить влияние курсового введения экстракта родиолы розовой на параметры сократительной активности изолированного сердца крыс в условиях ишемии-реперфузии.

2. Оценить вклад опиоидных механизмов в реализацию антиаритмических эффектов родиолы при реперфузии.

3. Изучить эффекты агонистов |1-опиатных рецепторов при их внутривенном введении на устойчивость миокарда к реокси-генационным воздействиям.

4. Исследовать влияние агонистов ц-опиатных рецепторов на сократительную и биоэлектрическую активность миокарда при их введении в перфузионный раствор изолированного сердца до моделирования ишемии-реперфузии.

5. Исследовать влияние блокаторов ц-рецепторов на сократимость изолированного сердца и его устойчивость к мембранным повреждениям в процессе реоксигенации.

6. Проанализировать вклад процессов свободноради-кального окисления липидов в реализацию кардиотропных эффектов лигандов опиатных рецепторов в условиях ишемии-реперфузии изолированного сердца.

7. Изучить влияние лигандов 5-опиатных рецепторов на сократительную активность изолированного сердца в условиях нормоксии и реоксигенации при их предварительном внутривенном введении.

8. Оценить кардиотропное действие лигандов 5-опиатных рецепторов при их введении в перфузионный раствор изолированного сердца до моделирования ишемии и реоксигенации.

Научная новизна и практическая значимость В работе впервые проведен комплексный анализ возможности использования лигандов опиатных рецепторов для профилактики и терапии ишемических и реперфузионных повреждений изолированного сердца. Установлено, что лиганды опиатных рецепторов можно использовать для повышения устойчивости миокарда к реоксигенационным повреждениям.

В процессе исследования установлено, что курсовое введение животным экстракта родиолы розовой улучшает сократительную активность изолированного сердца в условиях нормоксии, а также предупреждает развитие сократительной дисфункции миокарда в реперфузионном периоде. Показано, что антиаритмический эффект родиолы связан со стимуляцией опиатных рецепторов, а кардиопротекторные свойства этого адап-тогена лишь отчасти являются опиатергическими.

Принципиально новым является выдвинутое в работе положение о том, что агонисты кардиальных ц-опиатных рецепторов улучшают насосную функцию сердца и эффективно предупреждают развитие реперфузионных аритмий. В то же время, стимуляция 5-рецепторов не может быть использована для предупреждения развития структурных и функциональных нарушений миокарда при ишемии и реперфузии.

Настоящая работа вносит вклад в развитие фундаментальных представлений о механизмах опиатергической регуляции сократительной функции и метаболических изменений ишемизированного миокарда. Результаты работы расширяют представления о взаимодействии основных типов опиатных рецепторов сердца с ионными каналами и внутриклеточными сигнальными системами.

Основные положения работы могут быть использованы в качестве теоретической основы для прикладных исследований в области создания принципиально новых фармакологических препаратов, обладающих кардиопротекторным и антиаритмическим действием.

На основании полученных данных селективный агонист |Л-опиатных рецепторов DAGO предложен в качестве нового кар-диотонического препарата (получен приоритет на изобретение от 17 июня 1998 г., № гос. регистрации 98110917) .

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Курсовое введение животным экстракта родиолы розовой способствует полному устранению постишемических нарушений ритма и ускорению процессов восстановления насосной функции изолированного сердца в условиях реоксигенации. Эндогенная опиоидная система является основным звеном в реализации указанных свойств родиолы.

2. Предварительное введение агонистов ^.-рецепторов способствует улучшению сократительной активности миокарда и предупреждению реперфузионных аритмий.

3. Агонисты 6-рецепторов не влияют на устойчивость изолированного сердца к реоксигенационному повреждению.

4. В механизме кардиопротекторного действия агонистов опиатных рецепторов [i-типа при ишемии и реперфузии важную роль играет их способность ингибировать процессы липоперок-сидации.

Апробациядиссертации. Материалы диссертации обсуждались на:

- VII Всероссийском симпозиуме «Коррекция гомеостаза» (Красноярск, 17-22 марта 1996 г.);

- научной конференции Сибирского медицинского университета «Теоретические и практические аспекты изучения лекарственных растений» (Томск, сентябрь, 1996) ;

- I Российском конгрессе по патофизиологии с международным участием (Москва, 17-19 октября 1996 г.);

- научной конференции Томского государственного университета, посвященной памяти и 90-летию проф. В.А.Пегеля «Механизмы адаптации организма» (Томск, 3-5 декабря 1996 г.);

- конференции НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН «Актуальные проблемы кардиологии» (Томск, 9-10 сентября 1997 г.);

- региональной научно-практической конференции «Медикаментозное лечение нарушений ритма сердца» (Томск, 23-24 октября 1997 г.);

- VIII Всероссийском симпозиуме "Эколого-физиологические проблемы адаптации" (с международным участием), Москва, 27-30 января 1998 г;

- второй ежегодной научной сессии Кемеровского кардиологического центра СО РАМН "Актуальные проблемы кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии" (16 октября 1998 г) .

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 4 статьи в центральных журналах, 7 публикаций - в материалах международных, всесоюзных, всероссийских конференций и 5 - региональных конференций.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 203 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, заключения, выводов и списка литературы, включающего

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Наумова, Анна Владимировна

выводы

1. Курсовое введение экстракта родиолы розовой способствует профилактике сократительной дисфункции изолированного сердца крыс в реперфузионном периоде после тотальной ишемии. Блокаторы ц- и 5-опиатных рецепторов устраняют положительные эффекты родиолы.

2. Антиаритмическое действие родиолы при реоксигенации опосредовано через активацию ц-опиатных рецепторов.

3. Предварительное внутривенное введение селективных агонистов р,-опиатных рецепторов сопровождается развитием положительной инотропной реакции как в условиях нормоксии, так и в процессе реоксигенации, способствует снижению частоты возникновения реоксигенационных аритмий и обеспечивает сохранение целостности мембран кардиомиоцитов в условиях ишемии-реперфузии изолированного сердца.

4. Положительный инотропный и антиаритмический эффекты р.-агонистов сохраняются при их введении в перфузионный раствор изолированного сердца, что свидетельствует о вовлечении кардиальных ц-опиатных рецепторов в эти процессы.

5. Блокада опиатных рецепторов |д.-типа in vivo потенцирует повреждение сарколеммы кардиомиоцитов изолированного сердца и способствует усилению процессов пероксидации липи-дов в реоксигенационном периоде.

6. Важным звеном кардиопротекторного действия ¡i-агонистов является угнетение процессов липопероксидации в миокарде в постишемическом периоде. Усиление реперфузионно-го повреждения сарколеммы при блокаде ц-рецепторов является результатом активации свободнорадикальных процессов в ткани сердца.

179

7. Предварительное внутривенное введение агонистов 8-опиатных рецепторов не влияет на параметры сократительной функции миокарда и на устойчивость сердца к аритмогенному действию реперфузии, а блокада опиатных рецепторов 8-типа оказывает умеренный антиаритмический и мембранопротекторный эффект на изолированное сердце в условиях реперфузии.

8. Введение селективных S-агонистов in vitro не влияет на параметры сократимости изолированного сердца, но умеренно усиливает реперфузионные повреждения мембран кардиомиоцитов .

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Функциональный ответ клетки, ткани и органа на любое внешнее воздействие реализуется через согласованную работу внутриклеточных сигнальных систем, мембранных рецепторов и нейрогуморальных механизмов, обеспечивая слаженную реакцию организма как единой системы. Для поиска оптимальных путей снижения функциональных нарушений, вызванных ишемией и ре-перфузией сердца, необходимо понимание этих тонких взаимосвязей и проведение экспериментальных исследований как на уровне целого организма, так и на уровне изолированного миокарда и кардиомиоцитов. Так, на уровне целого организма было показано, что введение неселективного агониста р- и 8-опиатных рецепторов D-Ala2, Leu5, Агдб-энкефалина (даларгина) , а также внутривенное введение селективных р-агонистов способствует снижению частоты возникновения желудочковых аритмий [41, 42, 52]. В исследованиях группы профессора G.Gross было обнаружено, что (i-агонисты уменьшают зону миокардиаль-ного некроза, вызванного кратковременной ишемией с последующей реперфузией [186]. Вместе с тем, следует отметить, что все вышеприведенные данные были получены в экспериментах in vivo, поэтому вопрос о центральном или периферическом характере кардиопротекторного и антиаритмического действия опиоидов оставался открытым. Литературные данные о низкой проницаемости гематоэнцефалического барьера для даларгина и селективного ц-агониста DALDA [32, 184] позволяют предполагать, что повышение устойчивости сердца к реперфу-зионным повреждениям опосредуется через активацию ¡а- и 8-рецепторов, локализованных на периферии, в частности - в сердце.

В настоящее время вопрос о возможности использования агонистов опиатных рецепторов для повышения устойчивости сердца к его повреждению при ишемии и реперфузии находится на стадии изучения и накопления эмпирических фактов. Идея о том, что опиоидные пептиды способны активно включаться в регуляцию ответной реакции организма на различные повреждающие воздействия и опосредовать формирование неспецифической резистентности, уже неоднократно получала экспериментальное подтверждение [16, 21, 40, 42, 43, 45, 53, 60, 131] . Однако опиоидные механизмы формирования устойчивости на уровне отдельно взятого органа по прежнему остаются не выясненными. До сих пор недостаточно исследованы эндогенные факторы, предопределяющие устойчивость миокарда к реоксиге-национным воздействиям. Для решения этих вопросов мы провели экспериментальные исследования на модели изолированного перфузируемого сердца с использованием агонистов и блокато-ров и 6-опиатных рецепторов, результаты которых изложены в данной работе.

Первоначальной задачей нашего исследования было определить значимость эндогенной опиоидной системы, как фактора регуляции электрической стабильности и насосной функции миокарда в нормоксических условиях и после моделирования ишемического-реперфузионного повреждения изолированного сердца. Для стимуляции эндогенной опиоидной системы мы использовали курсовое (8 дней) пероральное введение животным экстракта родиолы розовой (1 мл/кг), так как в предварительных исследованиях, проведенных в нашей лаборатории, было показано, что введение этого природного адаптогена приводит к увеличению содержания эндогенных опиоидных пептидов в организме и увеличению устойчивости сердца к аритмогенным воздействиям in vivo [42, 46] . Однако оставалось неясным, реализуется ли этот защитный эффект экстракта родиолы только на уровне целого организма или же он может сохраняться и на уровне изолированного сердца. Кроме того, оставалось неизвестным как влияет стимуляция эндогенной опиоидной системы на насосную функцию миокарда.

Как показали результаты наших экспериментов, используемая нами модель повреждения миокарда (45 мин тотальной ишемии и 60 мин реоксигенации) значительно нарушает сократительную активность изолированного сердца крыс. Во время ишемии полностью прекращается механическая активность сердца, а при реперфузии не происходит полного восстановления насосной функции миокарда, наблюдается развитие контрактуры и появление желудочковых аритмий. Предварительное введение животным экстракта родиолы оказывает существенное влияние на сократимость изолированного сердца как до моделирования ишемии, так и при реоксигенации. Так, в условиях нормальной оксигенации миокарда курсовое введение родиолы способствует увеличению амплитудных и скоростных параметров сократительной активности изолированного сердца. Кроме того, нами отмечено не только улучшение насосной функции сердца, но и увеличение коронарного протока, а также полное исчезновение реперфузионных нарушений сердечного ритма. Все наблюдаемые нами положительные эффекты после курсового введения родиолы устранются блокаторами ц- и 8-опиатных рецепторов.

Следовательно, курсовое введение экстракта родиолы розовой позволяет в значительной мере предупредить снижение амплитуды сокращений, развитие контрактуры миокарда, уменьшение коронарного протока и появление желудочковых аритмий в реперфузионном периоде после тотальной ишемии изолированного сердца. Эндогенные агонисты опиатных рецепторов играют ключевую роль в реализации этих эффектов.

Поскольку данные исследования выполнялись нами на животных, у которых уровень эндогенных опиоидных пептидов был заведомо увеличен с помощью курсового введения экстракта родиолы, оставалось неясным значение эндогенной опиоидной системы в регуляции степени реоксигенационного повреждения миокарда у неадаптированных животных. Кроме того, неизвестно какой эффект будут оказывать ингибиторы опиатных рецепторов на устойчивость сердца к реперфузионным повреждениям у животных с исходно низким содержанием опиоидных пептидов в крови и тканях.

Проведенные исследования показали, что в условиях нор-моксической перфузии изолированного сердца фармакологическая блокада кардиальных ô-опиатных рецепторов вызывает снижение сократительной активности миокарда и величины коронарного протока, но не оказывает существенного влияния на параметры сократимости сердца при реперфузии, что говорит о невозможности использования антагонистов ô-опиатных рецепторов для профилактики сократительной дисфункции сердца. Однако, предварительное внутривенное введение селективного блокатора ô-рецепторов ICI 174,8 64 (2,5 мг/кг) способствовало повышению резистентности сердца к постишемическим аритмиям. Обнаруженный нами антиаритмический и отрицательный инотропный эффект блокады ô-рецепторов может быть связан со

О I снижением [Са 3i в саркоплазме за счет уменьшения его мобилизации из саркоплазматического ретикулума или ингибирова 2 + ния Na /Са -обмена в кардиомиоцитах.

Таким образом, результаты наших исследований показали, что антагонисты ô-опиатных рецепторов могут быть использованы только для профилактики реперфузионных аритмий.

Совершенно иной эффект на изолированное сердце оказывает фармакологическая блокада ц-опиатных рецепторов. Нами установлено, что предварительное внутривенное введение антагониста этих рецепторов СТАР (1 мг/кг) способствует умеренному увеличению давления, развиваемого левым желудочком (ДРЛЖ) и полному исчезновению реперфузионной контрактуры. Важно отметить, что ингибитор ^.-рецепторов не влияет на величину систолического давления, а выявленное нами увеличение ДРЛЖ является следствием уменьшения контрактуры.

Общеизвестно, что величина контрактуры предопределяется уровнем свободного ионизированного кальция в миоплазме кардиомиоцитов во время диастолы, поэтому снижение конечного диастолического давления при блокаде (i-рецепторов с помощью СТАР, вероятно, связано с уменьшением [Ca2+]i в саркоплазме. Действительно, группой исследователей, возглавляемой профессором T.M.Wong, было показано, что активация р-рецепторов приводит к увеличению [Ca2+]i за счет его мобилизации из саркоплазматического ретикулума [138]. Следовательно, блокируя р-рецепторы, мы должны были зарегистрировать усиление аккумуляции [Ca2+]i в саркоплазматическом ре-тикулуме и, в конечном итоге, наблюдать улучшение процесса диастолического расслабления, что мы и отмечали в наших экспериментах.

Эндогенные агонисты рецепторов морфинового типа, по-видимому, принимают участие в регуляции активности ферментов антиоксидантной защиты миокарда и опосредуют действие факторов, влияющих на целостность сарколеммы кардиомиоцитов, поскольку, по нашим данным, блокада этих рецепторов с помощью препарата СТАР потенцирует повреждение мембран миокарда (увеличение активности креатинфосфокиназы в перфуза-те) и способствует усилению процессов пероксидации липидов в реоксигенационном периоде.

Таким образом, антагонисты р-рецепторов можно использовать для профилактики возникновения контрактурного сокращения сердечной мышцы в реперфузионном периоде.

Для выявления роли ц- и 5-опиатных рецепторов, локализованных непосредственно в миокарде, и исключения эффектов активации экстракардиальных нейрогуморальных механизмов мы продолжили наши исследования с введением селективных агонистов опиатных рецепторов in vivo, а также непосредственно в перфузат изолированного сердца.

Как показали результаты проведенных исследований, предварительное внутривенное введение высокоселективных ¡i-агонистов DAGO (0,1 мг/кг) и DAL DA (0,1 мг/кг) за 15 минут до выделения сердца сопровождалось увеличением давления, развиваемого левым желудочком изолированного сердца как до моделирования ишемии, так при реоксигенации. Стимуляция р,-рецепторов путем добавления DAGO (1 мг/л) в перфузионный раствор также вызывала развитие положительной инотропной реакции. Не менее важно и то, что введение ¡i-агонистов in vitro, как и in vivo, в значительной мере предупреждало снижение насосной функции сердца и появление реперфузионных желудочковых аритмий в постишемическом периоде. Положительный инотропный и антиаритмический эффекты ц-агонистов не удавалось воспроизвести на фоне предварительного введения блокатора этих рецепторов СТАР. Данный факт, несомненно, является аргументом в пользу рецепторной специфичности эффектов ц-агонистов на сократительную активность миокарда, тем более, что мы не отметили у блокатора {i-опиатных рецепторов СТАР самостоятельной инотропной активности. Кроме того, активация морфиновых рецепторов сопровождалась усилением процессов реполяризации, что проявлялось достоверным уменьшением длительности интервала Q-T электрокардиограммы.

Наиболее вероятным, на наш взгляд, внутриклеточным механизмом реализации положительного инотропного и антиаритмического эффектов |д.-агонистов является активация АТФ-зависимых К+-каналов. В пользу подобного предположения говорят данные группы G.Gross об участии К+ДТФ-каналов в реализации кардиопротекторного эффекта морфина [18 6]. Кроме того, следует упомянуть об исследованиях G.J.Grover и соавторами, в которых было показано, что активация этих каналов во время восстановления коронарной перфузии вызывала повышение систолического давления в левом- желудочке, ускорение процессов реполяризации, а также повышала устойчивости миокарда к реоксигенационным аритмиям [120, 122], то есть оказывала эффекты весьма сходные с последствиями стимуляции мор-финовых рецепторов в наших опытах.

Мы установили, что периферические ц-рецепторы участвуют в регуляции целостности сарколеммы кардиомиоцитов, поскольку стимуляция этих рецепторов селективными агонистами способствует снижению активности креатинфосфокиназы в перфузате, а их блокада усиливает реоксигенационную деструкцию мембран. Однако этот эффект наблюдается только на уровне целого организма, но не in vitro, что позволяет предполагать важную роль экстракардиальных нейрогуморальных факторов в реализации кардиопротекторного эффекта р-агонистов. Кроме того, по нашим данным, агонисты ¡i-OP способствует снижению аккумуляции продуктов пероксидации липидов в ткани миокарда. Можно предполагать, что кардиопротекторный эффект fi-стимуляции связан со снижением интенсивности процессов ПОЛ при ишемии и реперфузии миокарда.

Таким образом, результаты проведенных исследований показали, что предварительное введение селективных ц-агонистов способствует эффективному предупреждению нарушений ритма и насосной функции сердца в реперфузионном периоде. Кроме того, применение ц-агонистов in vivo способствует сохранению целостности мембран кардиомиоцитов in vitro и снижению свободнорадикального повреждения миокарда в условиях реоксигенации. Мы предполагаем, что все эти эффекты являются результатом активации К+дТФ-каналов.

Предварительное введение селективных 5-агонистов in vivo существенно не отражается на изменении параметров сократительного ответа изолированного сердца как в условиях нормоксии, так и при последующей реперфузии. Не удалось нам обнаружить никаких изменений сократимости сердца и при непосредственном добавлении DSLET (1 мг/л) в перфузионный раствор.

Активация 5-опиатных рецепторов не сказывалась на устойчивости сердца к аритмогенному действию реперфузии. Однако S-агонисты in vitro способствует усилению реперфузион-ного повреждения мембран кардиомиоцитов, о чем свидетельствует увеличение активности креатинфосфокиназы в оттекающем от сердца перфузате. Исходя из полученных нами данных можно утверждать, что агонисты 5-опиатных рецепторов не могут быть использованы для предупреждения развития структурных и функциональных нарушений миокарда при ишемии и реперфузии.

Подводя итоги выполненной работы, необходимо сказать несколько слов о перспективах дальнейших исследований в избранном направлении и о возможности использования полученных результатов в практической медицине.

Мы сознательно ограничили объем экспериментов изучением влияния лигандов ц- и 5-опиатных рецепторов в механизмах ре-перфузионного повреждения сердца, поскольку эндогенные опиоидные пептиды (энкефалины, эндорфины и эндоморфины) являются агонистами именно этих типов рецепторов. Между тем, сарколемма кардиомиоцитов отличается высокой плотностью к- и а-рецепторов, которые также могут играть важную роль в механизме сократительной дисфункции и электрической нестабильности миокарда в постишемическом периоде.

Анализируя результаты наших исследований, мы предполагаем, что в реализации кардиопротекторного, антиаритмического и положительного инотропного эффекта агонистов (i-рецепторов принимают участие К+АТФ-каналы, система транспорта ионов кальция на уровне саркоплазматического ретикулума и Н+/Ыа+-переносчик. Однако для того чтобы с уверенностью утверждать, какая из вышеперечисленных систем играет ключевую роль в ц-рецептор-зависимом увеличении резистентности миокарда к ишемическим/реперфузионным повреждениям нужны дополнительные исследования.

Говоря о возможностях практического использования полученных результатов, следует, в первую очередь, остановиться на впервые установленном нами факте, свидетельствующем о том, что селективные агонисты ¡¿-опиатных рецепторов не только оказывают антиаритмическое действие при реперфузии, но и способствуют улучшению насосной функции сердца в по-стишемическом периоде. Такое необычное сочетание антиаритмического и положительного инотропного эффекта открывает широкие перспективы для создания принципиально новой группы антиаритмических препаратов на основе агонистов ц-рецепторов. Такие препараты могут оказаться особенно полезными при тромболитической терапии острого инфаркта миокарда и в кардиохирургической практике, когда реперфузия миокарда после восстановления коронарного кровообращения нередко осложняется нарушением насосной функции миокарда с одновременным возникновением жизнеугрожающих желудочковых аритмий. В такой ситуации обычные инотропные 'препараты могут провоцировать развитие тяжелых нарушений сердечного ритма, а классические антиаритмики - усугубление сердечной недостаточности [95, 187, 218]. Уместно предположить, что в данном случае активация кардиальных ц-опиатных рецепторов может оказаться наиболее эффективным способом профилактики репер-фузионных аритмий и сократительной дисфункции миокарда.

Результаты наших экспериментов с экстрактом родиолы свидетельствуют о том, что направленное фармакологическое воздействие, способное увеличивать уровень эндогенных опио-идных пептидов, также может оказаться эффективным способом защиты сердца от реперфузионных повреждений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Наумова, Анна Владимировна, 1998 год

1. Андреев H.A., Пичкур К.К. Аритмии сердца: диагностика.- Рига: Зинатие, 1985.- 239 с.

2. Аронова Г.Н. Коронарное кровообращение и его регуляция.- М.: Медицина, 1970.- 207 с.

3. Афанасьев С.А., Лаптев Б.И., Прокопьева В.Д., Ларионов Н.П. Исследование защитного действия аминазина при ишемии и реперфузии изолированного сердца // Биол. науки -1986.- N3.- С.25-29.

4. Афонская H.A., Ильинский О.В., Кондаленко В.Ф., Спевак С.Е., Черначенко Н.М. Влияние опиоидного пептида на заживление экспериментального инфаркта миокарда // Бюлл. эксперим. биол. и мед.- 1986.- N 12.- С.754-757.

5. Ашмарин И.П., Каменская М.А. Нейропептиды в синаптиче-ской передаче. Итоги науки и техники. Сер.: физиология человека и животных. - М.- ВИНИТИ.- 1988.- т.34. - 184 с.

6. Бабичев В.Н., Миронов С.Ф. Нейропептиды мозга и их нейроэндокринные эффекты // Пробл. эндокринологии.-1981.- N 3. С.78-85.

7. Беневольский Д.С., Горина М.С., Капелько В.И., Левицкий Д.О. Влияние ацидоза на поглощение Са2+ саркоплазма-тическим ретикулумом и расслабление сердечной мышцы // Кардиология.- 1983.- №10.- С.100-105.

8. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения).- М.: Медицина. 1989.- 368с.

9. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление ли-пидов в биологических мембранах,- М. : Наука, 1972.- 27 0 с.

10. Волленбергер А. Гуморальные и негуморальные механизмы перестройки метаболизма в сердечной мышце при острой ишемии миокарда //Патол. физиол. и эксперим. терапия.- 1973.- N1.- С. 3-9.

11. Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И. Спектрофото-метрическое определение содержания гидроперекисей липи-дов в плазме крови // Лабораторное дело.- 1983.- N3.- С. 33-36.

12. Галанкина И.Е., Рогацкий Т.Г., Рябинин A.B. и др. Влияние аналога энкефалинов тагефлара - на эволюцию экспериментального инфаркта миокарда // Бюлл. Всесоюз. кардиол. науч. центра АМН СССР.- 198 6.- Т.9.- N 2.-С.55-57.

13. Голиков А.П., Рябинкин В.А., Жолудев A.A., Лукьянов М.М., Авилова O.A. Эффективность синтетического опиоид-ного пептида даларгина при остром инфаркте миокарда // Кардиология.- 1990.- N 9.- С.24-27.

14. Дворцин Г.Ф. Кардиопротекторный эффект нового отечественного аналога эндогенных опиоидов при стрессе, вызванном тотальной ишемией миокарда, и некоторые его механизмы // Патол. физиол. и экспер. терапия.- 1990.- N 2.-С.13-16.

15. Дикерсон Э. О локализации и механизмах действия опиоидов // Эксп. клинич. фармакол. 1994.- Т.57.- N6.- С.З-12.

16. Дощицин В.Л. Клинический анализ электро-кардиограммы.-М.: Медицина, 1982.- 208 с.

17. Зайцев С.В., Ярыгин К.Н., Варфоломеев С.Д. Наркомания. Нейропептид морфиновые рецепторы. - М. : Изд-во МГУ.-1993.- 256с.

18. Заяц В.И., Божко А.П. Влияние бета-эндорфина на сократительную функцию неишемизированных отделов сердца при экспериментальном инфаркте // Механизмы адаптации и компенсации, методы их тренировки, контроля и стимуляции. Минск, 1985.- С.80-81.

19. Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б., Шергин С.М. Окислительный стресс. Диагностика, терапия, профилактика.- Новосибирск, 1993. 181 с.

20. Золоев Г. К. Влияние энкефалинов на концентрацию аде-ниннуклеотидов в печени и сердце при экспериментальном инфаркте миокарда // Кардиология 1987.- N4.- С.109-110.

21. Золоев Г.К., Слепушкин В.Д., Титов М.И. Влияние энкефалинов на метаболические показатели при экспериментальном инфаркте миокарда у крыс // Кардиология.- 198 5.- N 8.- С.72-74 .

22. Золоев Г.К., Слепушкин В.Д., Васильцев Я.С., Титов М.И. Влияние синтетического энкефалина даларгина на метаболические показатели у больных инфарктом миокарда // Кардиология.- 1987.- N 2.- С.93-94.

23. Игнатов Ю.Д., Васильев Ю.Н., Коваленко B.C., Титов М.И. Влияние мет- и лей-энкефалинов и их синтетического аналога на стимуляционную и акупунктурную анальгезию // Бюлл. эксп. биол. мед.- 1981.- N 8.- С.53-5 6.

24. Капелько В.И., Виллиамс К., Морган Дж.П. Концентрация Са2+ в миоплазме кардимиоцитов и сократительная функция сердца на ранней стадии адриамициновой кардиомиопатии // Кардиология. 1996.- N12.- С.57-61.

25. Капелько В.И., Горина М.С. Кальциевая регуляция сокращения и расслабления сердечной мышцы // Регуляция сократительной функции и метаболизма миокарда.- М.: Наука, 1987.

26. Капелько В.И., Новикова H.A., Сакс В.А. Расслабимость и растяжимость сердца при энергодефиците // Физиол. журн. СССР им. И. М. Сеченова.- 1988.- t.LXXIV.- N2.-С.202-207 .

27. Касс P.C. Ионные основы электрической активности сердца / Физиология и патофизиология сердца / Под ред. Н.Сперелакиса. В 2-х томах.- М. : Медицина, 1990.- Т.1.-С.128-149.

28. Кац И.А., Шаргородский Б.М. Зависимость патогенеза при острой коронарной недостаточности от метаболизма и кровоснабжения сердца // Патол. фиэиол. и эксперим. терапия.- 1973.- N2.- С. 28-32.

29. Коган А.Х., Кудрин А.Н., Кактурский Л. В., Лосев Н.И. Свободнорадикальные перекисные механизмы патогенеза ишемии и инфаркта миокарда и их ферментативная регуляция // Патол. Физиол. и эксперим. терапия.- 1992.- №2.- С.5-15.

30. Коробейникова Э.Н. Модификация определения продуктов перекисного окисления липидов в реакции с тиобарбитуро-вой кислотой.- Лаб. дело N7.- 1989. - С. 8-10.

31. Коробов Н.В. Даларгин опиоидоподобный пептид периферического действия // Фармакол. и токсикол.- 1988.- N 4.- С.35-38.

32. Коронарная недостаточность / Под ред. акад. АМН СССР Чазова Е.И.- М.: Медицина. 1977.- 208с.

33. Кушаковский М.С., Журавлева Н.В. Аритмии и блокады сердца. (Атлас электрокардиограмм) Л.: Медицина. 1981.- 340 с.

34. Лаззара Р., Шерлаг В.Дж. Клеточная электро-физиология и ишемия / В кн. Физиология и патофизиология сердца / Под ред. Н.Сперелакиса. В 2-х томах.- М. : Медицина, 1990.- Т.1.- С.503-527.

35. Лакин Г.Ф. Биометрия,- М.: Высшая школа, 197 3.- 343 с.

36. Ленинджер А.Л. Транспорт Са2+ митохондриями и его возможная роль в цикле сокращения-расслабления.- В кн.: Метаболизм миокарда / Под. Ред. Е.И.Чазова, Х.Е.Моргана.-М.: Медицина, 1975.- С.178-194.

37. Литвицкий П.Ф., Сандриков В.А., Демуров Е.А. Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии и реоксигенации миокарда . М.-.Медицина.- 1994.- 320 с.

38. Лишманов Ю.Б. Использование энкефалинов для предупреждения стрессорных повреждений сердца в эксперименте // Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1986.- N 9.- С. 271-272.

39. Лишманов Ю.Б., Крылатов А.В'., Маслов Л.Н. Роль периферических опиатных рецепторов мю- и дельта-типов в регуляции устойчивости сердца к аритмогенным воздействиям // Российский физиол. журнал.- 1997.- 83(7).- С. 80-87.

40. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Опиоидные нейропептиды, стресс и адаптационная защита сердца.- Томск, 1994.- 352 с.

41. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Халиулин И.Г., Барбараш H.A. Роль энкефалинов в механизме антиаритмических эффектов адаптации при острой ишемии миокарда // Вестник РАМН, 1992.- N3.- С.5-8.

42. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Ускина Е.В., Крылатов A.B. О роли центральных и периферических ji- и 8-опиоидных рецепторов в механизмах антиаритмического эффекта адаптации // Бюл. эксп. биол. и мед. 1996.- N10.

43. Лишманов Ю.Б., Маслова Л.В. Влияние адаптации к экстремальным воздействиям на активность эндогенной опиоид-ной системы и развитие стрессорных повреждений сердца крыс // Бюлл. СО АМН СССР.- 1988.- N3.- С.40-43.

44. Лишманов Ю.Б., Маслова Л.В., Маслов Л.Н., Даныиина E.H. Антиаритмический эффект родиолы розовой и его возможный механизм // Бюл. эксп. биол. и мед.- 1993.- N8.-С.175-176.

45. Майзелис М.Я., Заблудовский А.Л., Шихов С.Н. Об участии циклических нуклеотидов в механизме действия энкефалинов // Бюлл. эксперим. биол. и мед.1982.- N 3.- С.33-35.

46. Малая Л. Т., Власенко М.А., Микляев И.Ю. Инфаркт миокарда. М.: Медицина, 1981.- 488 с.

47. Маслов JI.H., Крылатов A.B., Лишманов Ю.Б. Об участии эндогенных агонистов ц- и 8-опиоидных рецепторов в механизмах антиаритмического эффекта адаптации // Бюл. эксп. биол. и мед. 1996.- N1.- С. 24-26.

48. Маслов Л.Н., Крылатов A.B., Лишманов Ю.Б. Антиаритмическое действие агонистов |1-опиоидных рецепторов при ад-реналовых аритмиях: роль вегетативной нервной системы // Бюл. эксп. биол. и мед. 1996.- N7.- С. 25-27.

49. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б. К механизму антиаритмического действия даларгина при экспериментальной ишемии миокарда // Эксперим. и клин. фармакол.- 1992,- Т. 5 5.-N2.- С.25-28.

50. Маслов Л.Н., Нарыжная Н.В., Барбараш Н.Л., Лишманов Ю.Б. Механизмы устойчивости сердца к стресс-индуцированным повреждениям // Российский физиол. журн.-1997.- Т.83.- N 3.- С.43-50.

51. Маслова Л.В., Лишманов Ю.Б., Алексеева Е.Д., Варламова И. Б. // Бюл. эксп. биол. и мед. 1993.- N 11.- С.4 8 0481.

52. Маслова Л.В., Лишманов Ю.Б., Смагин Г.Н. Участие опио-идных пептидов в регуляции биосинтеза миокардиального белка при стрессе и адаптации // Вопр. мед. химии.-1991.- Т.37.- N1.- С.63-65.

53. Машковский М.Д. Лекарственные средства (Пособие для врачей).- М.: Медицина.- Т.1,11.

54. Медведев О.С., Вальдман A.B., Титов М.И. Влияние энке-фалинов на процессы центральной регуляции гемодинамики // Бюлл. эксперим. биол. и мед.- 1981.- N5.-С.574-576.

55. Меерсон Ф.З. Адаптация, деадаптация и недостаточность сердца.- М.: Медицина, 1978.

56. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца.- М. : Медицина, 1984.272 с.

57. Меерсон Ф.З., Заяц В.И., Пшенникова М.Г. Предупреждение нарушений сократительной функции неишемизированных отделов сердца при экспериментальном инфаркте миокарда с помощью бетаэндорфина // Кардиология.- 1985.- Т. 25.-N7.- С.102-106.

58. Меерсон Ф.З., Капелько В.И. Современные представления о механизме сокращения и расслабления сердечной мышцы // Успехи физиол. наук.- 1978.- т.9.- N 2.- С. 21-41.

59. Меерсон Ф.З., Салтыкова В.А., Диденко В.В. Роль пере-кисного окисления липидов в патогенезе аритмий и антиаритмическое действие антиоксидантов // Кардиология.-1984.- N 5.- С.61-68.

60. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г., Белкина Л. М. и др. Антиаритмическое действие стресс-лимитирующих факторов да-ларгина и феназепама // Хим.-^фарм. журн.- 1989.- Т.23.-N9.- С.1034-1038.

61. Мирза В. Г. Динамика содержания опиоидных пептидов в крови и влияние их синтетического аналога даларгина на течение инфаркта миокарда: Автореф. дис. канд. мед. наук. Томск., 1991.

62. Мусил Я. Основы биохимии патологических процессов.-М.: Медицина, 1985.

63. Нейлер В.Г., Дейли М.Дж. Кальций и повреждение кар-диомиоцитов / Физиология и патофизиология сердца. /Под ред. Н.Сперелакиса. В 2-х томах.- М. : Медицина, 1990.-Т.1.- С.556-578.

64. Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф. Коронарная и миокарди-альная недостаточность,- М.: Медицина, 1986.- 272с.

65. Ольбинская Л.И,, Юрьина М.С., Литвицкий П.Ф., Сандриков В.А. Антиаритмический эффект и влияние на сократительную функцию миокарда препарата мекситила // Кардиология.- 1980.- N12.- С.10-13.

66. Орлов JI.JI., Шилов A.M., Ройтберг Г.Е. Сократительная функция и ишемия миокарда. М.- Наука. - 1987.- 246 с.

67. Павленко B.C., Слепушкин В.Д., Золоев Г.К., Титов М.И. Влияние энкефалинов на течение изадринового некроза миокарда у кроликов в эксперименте // Кардиология.- 198 5.-N 12.- С.94-97.

68. Павленко B.C., Хлыстов В.В., Усынин А.Ф., Слепушкин В.Д. Сравнительное изучение действия даларгина и обзида-на на течение острого инфаркта миокарда в эксперименте // Патол. физиол. и экспер. терапия.- 1988.- N 6.- С.13-15.

69. Поротиков В.И., Лазарев A.B., Глезер Г.А. Современные представления об ионных механизмах аритмий сердца и возможных механизмах действия сердечных антиаритмиков // Успехи физиол. наук.- 1984.- Т.15.- №3.- С.42-63.

70. Розен М.Р. антиаритмические вещества: обучение врачей и фармакологов // Кардиология.- 1986.- №6.- С.19-26.

71. Руда М.Я., Зыско А.П. Инфаркт миокарда. М. : Медицина, 1981.- 288 с.

72. Сакс В.А., Конорев Е.А. Биохимия нормального и ишеми-зированного кардиомиоцита: современное состояние исследований // Кардиология.- 1992.- N3.- С. 82-91.

73. Саратиков A.C., Краснов Е.А. Родиола розовая ценное лекарственное растение: Золотой корень,- Томск: из-во Том. ун-та, 1987.- 254 с.

74. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л. Рецепторы физиологически активных веществ. М.: Медицина, 1987.- 400с.

75. Смагин В.Г., Виноградов В.А., Булгаков С. А. Лиганды опиатных рецепторов.- М.: Наука, 1983,- 272 с.

76. Соловьев А.И. Клеточные механизмы гипоксического коро-нароспазма // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова.- 198 8.-Т.LXXIV.- С.3-9.

77. Сперелакис Н. Медленный потенциал действия и свойства медленных каналов миокардиальных клеток. / Физиология и патофизиология сердца / Под ред. Н.Сперелакиса. В 2-х томах.- М.: Медицина, 1990.- Т.1.- С. 241-295.

78. Сперелакис Н. Электрические характеристики клеток в покое и поддержание, распределения ионов / Физиология и патофизиология сердца. Под ред. Н.Сперелакиса. В 2-х томах.- М. : Медицина, 1990.- Т.1.-С.90-127.

79. Титов М.И. Химический синтез нейропептидов // Итоги науки и техники: Сер. Фармакология. Химиотерапевт, средства.- М.: ВИНИТИ, 1982.- Т.13.- С.50-80.

80. Томов J1., Томов И. Нарушения ритма сердца.- София: Медицина и физкультура, 197 9.- 420 с.

81. Туракулов Я.Х., Гайнутдинов М.Х. Физиологическая регуляция энергитических реакций митохондрий // Ташкент: Фан.- 1980.- 188 с.

82. Факторный, дискриминантный и кластерный анализ / Под ред. И.С. Енюкова.- М.: Финансы и статистика, 1989.- 215 с.

83. Физиология человека и животных. Т.30: Метаболические и нейрогуморальные механизмы ишемических повреждений миокарда. М.- ВНИТИ.- 1985.- 160 с.

84. Хомазюк Л.И., Нещерет А.П., Шепеленко И.В., Деревянко Л.П. О влиянии кровоснабжения сердца на его сократительную функцию // Физиол. журн.- 1988.- т.34.- N3.- С. 3-9.

85. Чиченков О.Н., Коробов Н.В. Сравнение анальгетической активности опиоидных пептидов при их интрацистернальном и внутривенном введении мышам // Фармакол и токсикол.-1984.- N 1.- С.23-26.

86. Юдаев А., Панков Ю.А., Бабичев В.Н. и др. Биологически активные фрагменты белковых гормонов // Вопр. мед. химии.- 1984.- N 3.- С.8-15.

87. Янушкевичус З.И., Бредикис Ю.Ю., Лукошявичус А.Й. и др. Нарушения ритма и проводимости сердца. М. : Медицина.- 1984. - 288с.

88. Ambinder R., Schuster М. Endorphins: New gut peptides with a familiar face // Gastroenterology.- 1979.- N 77.- P. 1132-1140.

89. Barrington P.L. Effect of free radicals on the electrophisiological functions of cardiac membranes // Free Radical. Biol. And Med.-. 1990.- Vol.9.- P. 355-365.

90. Barnette M., Weiss B. Interaction of beta-endorphin and other opioid peptides with calmodulin // Mol. Pharmacol.- 1982.- Vol.21.- N 1.- P. 86-91.

91. Bergey J.L., Beil M.E. Antiarrhythmic evalution of naloxone against acute coronary occlunion induced arrhythmias in pigs // Eur. J. Pharmacol.- 1983.-Vol.90.- P. 427-431.

92. Bigger J.T., Fleiss J.T., Rolnitzky L.M. et al. Effect of digitalis treatment on survival after myocardial infarction // Am. J. Cardiol.- 1985.- Vol.55.- P. 623630.

93. Brasch H. Influence of the optical isomeres (+)- and (-)-naloxone on beating frequency, contractile force and action potentials of guine-pig isolated cardiac preparations // Br. J. Pharmacol.- 1986.- Vol.88.-P.733-740.

94. Bricknell O.L., Daries P.S., Opie L.H. A relationship between adenosine triphosphate, glycolysis and ischaemic contracture in the isolated rat heart // J. Mol. Cell. Cardiol.- 1981.- V.13.- P.941-945.

95. Bruni J., Watkins W., Gen' S. Beta-endorphin in the human pancreas // J, Clin. Endocrinol. Metabol.- 1979.-Vol.49.- P.649-651.

96. Caffrey J.L. Enkephalin/catecholamine interactions in cardiac, sceletal, and intestinal muscle // J. Amer. Osteopath. Assoc.- 1984.- V.84.- N 1.- P.135-142.

97. Caffrey J.L., Wooldridge C.B., Gaugl J.F. The interactions of endogenous opiates with autonomic circulatory control in the dog // Circulatory Shock.-1985.- Vol.17.- N3.- P.233-242.

98. Callewaert G., Cleemann L., Morad M. Epinephrine enhances Ca2+ current-regulated Ca2+ release and

99. Ca reuptake in rat ventricular myocytes. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1988.- Vol.85.- P.2009-2013

100. Chang K., Eckel R., Blanchard S. Opioid peptides induce reduction of enkephalin receptors in cultured neuroblastoma cells // Nature.- 1982.- Vol.296.- N 5856.- P.446-448.

101. Cherubini E., North R. Mu- and kappa-opioids inhibit transmitter release by different mechanisms // Proc. Nat. Acad. Sci USA.- 1985.- Vol.82.- N 6.- P.1860-1863.

102. Coetzee W.A., Owen P., Dennis S.C., Saman S. Reperfusion damage: free radicals mediate delayed membrane changes rather than early ventricular arrhythmias // Cardiovasc. Res.- 1990. Vol.24. - N2 -p.156-164.

103. Corr P.B., Cain M.E., Witkovski F.X., Price D.A., Sobel B.E. Potential ■ arrhythmogenic electrophysiological derangements in canine Purkinje fibers induced by lysophosphoglycerides // Circulât. Res.1979.- V.44.- №6.- P.822-832.

104. Cotton R., Giles M.G., Miller L. Show J.S., Timmas D. ICI 174,864: a highly selective antagonist for the opioid 8-receptor // Eur. J. Pharmacol.- 1984.- V.97.-P.331-332 .

105. Cowan A., Zhu X.Z., Mosberg H.I., Omnoas J.R., Porreca F. Direct dependence studies in rats with agents selective for different types of opioid receptor // J. Pharmacol. Exp. Therap.- 1988.- Vol.246.- N 3.- P.950-955.

106. Curtis M.O., Macliod B.A., Walker M.A. Model for the study of arrhythmias in miocardial ischaemia and infarction: the use of the rat // J. Mol. Cell. Cardiol.- 1987.- N4.- P. 399-419.

107. Dayton W.R., Schollmeyer J.V. Isolation from porcine cardiac muscle of a Ca2+-activated protease that partially degrades myofibrils // J. Mol. Cell. Cardiol.1980.- Vol.12.- N6.- P. 533-552.

108. Doring H.J., Dehnert H. The Isolated Perfused Heart. According to Langendorff / Ed. By Dr. Christian Doring. Biomesstechnik-Verlag. 1988.

109. Driscoll P. The normal rat electrocardiogram (ECG) // The rat electrocardiogram in pharmacology and toxicology. Pergamon Press.- 1981.- P.1-15.

110. Du Toit E.F., Opie L.H. Antiarrhythmic properties of specific inhibitors of sarcoplsmatic reticulum calcium ATPase in the isolated perfused rat heart after coronary artery ligation // J. Am. Coll. Cardiol.- 1994.-Vol.23.- P. 1505-1510.

111. Du Toit E.F., Opie L.H. Inhibitors of Ca2+ ATPase pump of sarcoplasmic reticulum attenuate reperfusion stunning in isolated rat heart // J. Cardiovasc. Pharmacol.-1994.- Vol.24.- P. 678-684.

112. Du Toit E.F., Opie L.H. Role for the Na+/H+ exchanger in reperfusion stunning in isolated perfused rat heart // J. Cardiovasc. Pharmacol.- 1993.- Vol.22.- P. 877883.

113. Gacel G., Fournie-Zaluski M-C., Roques B.P. D-Tyr-Ser-Gly-Phe-Leu-Thr, a highly preferential ligand for 8-opiate receptors // FEBS Letters.- 1980.- V.118.- N 2.-P. 245-247.

114. Giles T.D., Sander G.E. Comparative cardiovascular responses to intravenous capsaicin, phenyldiguanidine, veratrum alkaloids, and enkephalins in the conscious dog // J. Auton. Pharmacol.- 1985.- V.40.- P.711-714.

115. Glasel J., Bradbury W., Venn R. Opiate binding to subcellular fractions from quinea pig ileum // Life Sci.- 1984.- Vol.34.- N 4.- P.345-351.

116. Grinwald P.M., Nayler W.G. Calcium entry in the calcium paradox // J. Molec. Cell. Cardiol.- 1981.-V.13.- P.867-880.

117. Grover G.J. Protective effects of ATP-sensitive potassium-channel openers in experimental myocardial ischemia // J. Cardiovasc. Pharmacol.- 1994.-24(Suppl.4).- P.S18-S27.

118. Grover G.J., Dzwonczyk S., Monticello T.M. Comparative cardioprotective effects of cromakalim and diltiazem in ischemic hypertrophied rat heart // Amer. J. Physiol.-1996.- Vol.270.- P.H174-H182.

119. Grover G.J., McCullough J.R., D'Alonzo A.J., et al. Cardioprotective profile of the cardiac-selective ATP-sensitive potassium channel opener BMS-180448 // J. Cardiovasc. Pharmacol.- 1995.- Vol. 25(1).- P.40-50.

120. Grumbach L., Howard J.W., Merrill V.L. Factors related to the irritation ventricular fibrillation in the isolated heart. Effect of calcium and potassium // Circ. Res.- 1954.- N 2.- P. 452-459.

121. Illes P., Bettermann R, Ramme D. Sympathoinhibitory opiod receptors in the cardiovascular system // Brain Peptides and Catecholamines in Cardiovascular Regulation, edited by J.P. Buckley, C.M.Ferrario. New York: Raven Press, 1987.- Vol.4.- P.169-184.

122. Illes P., Ramme D., Starke K. Presynaptic opioid deltareceptors in the rabbit mesenteric, artery // J. Phisiol.- 1986.- Vol.379.- P.217-228.

123. Fabiato A. Calcium release in skinned cardiac cells: variations with species, tissues, and development // Federation Proc.- 1982.- Vol.41.- P.2238-2244.

124. Fagbemi 0., Kane K.A., Lepran I. Antiarrhythmic actions of meptasinol, a partial agonist at opiate receptors, in acute myocardial ischemia // Brit. J. Pharmacol.- 1983.- Vol.78.- P.455-460.

125. Fagbemi 0., Lepran I., Parratt J.R. Naloxone inhibits earley arrhythmias resulting from coronary ligation // Brit. J. Pharmacol.- 1982.- Vol.76.- P.504-506.

126. Frey E., Avril G., Hartung E. Les effects antiarrythmiques des opiates // Cahiers cP anesthesiologies 1981.- T.29.- N 5.- P.591-598.

127. Fuder H. Opioid receptor mechanisms in the peripheral regulation of noradrenaline release on the heart // Regulatory roles of opioid peptides.- Weinheim, New York: VCH.- 1988.- P. 205-217.

128. Handa B.K., Lane A.C., Lord- J.A.H., Morgan B.A., Ranee M.J., Smith C.F.C. Analogues of beta-LPH 61-64 possessing selective agonist activity at mu-opiate receptors // Eur. J. Pharmacol.- 1981.- V.706.- P. 531540.

129. Hearse D.J., Tosaki A. Free radicals and calcium: Simultaneous inteacting triggers as determinants of vulnerability to reperfusion-induced arrhythmias in the heart // J. Mol. Cell. Cardiol.- 1988.- Vol.20.- P.213-223.

130. Helle K. Pre- and postsynaptic effects of peptides in peripheral effector system // Acta neurol. Scand.-1984.- Vol.69.- N 5.- P.334-336.

131. Higgins I.J., Allsopp D., Bailey P.J., D'Souza E.D.A. The relationship between glycolysis fatty acid metabolism and membrane integrity in neonatal myocytes // J. Moll. Cell. Cardiol.- 1981.- Vol.13.- N 6.- P. 599-617.

132. Holaday J.W., Ruvio B.A., Robles L.E., Johnson C.E., D'Amato R.J. M 154,129 a putative delta antagonist reverses endotoxic shock without altering morphine analgesia // Life Sci.- 1982.- Vol. 31. P. 2209-2212.

133. Howlett T., Tomlin S., Ngahfoong L. Release of beta-endorphin and met-enkephalin during exercise in normal women: responce to training // Brit. Med. J.-1984.- Vol.28.- P.1950-1952.

134. Huang X.D., Wong T.M. Morphine and (D-Ala2, NMe-Phe4,Gly-ol)-enkephalin increase the intracellular free calcium in isolated rat myocytes. Effect of naloxone or pretreatment with morphine // Life Sci.- 1991.- 48(11).-P. 1101-1107.

135. Huang X.D., Lee A.Y.S., Wong T.M., Zhan C.Y., Zhao Y.Y. Naloxone inhibits arrhythmias induced by coronary artery occlusion and reperfusion in anaesthetized dogs // Brit. J. Pharmacol.- 1986.- Vol.87.- P.475-477.

136. Kaneco M., Hayashi H., Kobayashi A. et al. Stunned myocardium and oxygen free radicals sarcolemmal membrane damage due to oxygen free radicals // Jap. Circ. J.-1991.- Vol.55.- P.868-877.

137. Kikuchi K., Tanaka M., Abe K. Rapid and specific radioimmunoassay for beta-endorphin and beta-lipotropin in affinity purified human plasma // J. Clin. Endocrinol. Metabol.- 1984.- Vol.59.- N2.- P.287-292.

138. Klee W., Lampert A., Nierenberg M. Dual regulation of adenilate cyclase by endogenous opiate peptides // Opiates and endogenous opioid peptides. Amsterdam: Elsevier-North Holland, 1976.- P.153-160.

139. Klee W., Streaty R. Opioid-dependent dual regulation of adenilate cyclase in a cell-free system // Advances in Cyclic Nucleotide Research. New York: Raven Press, 1981.- Vol.14.- P.629-635.

140. Kline N., Li C., Leman H. Beta-endorphin induced changes in schizophrenic and depress patients // Arch. Gen. Psychiat.- 1977.- Vol.34.- P.1111-1113.

141. Krumius S.A., Faden A.I., Feuerstein G. Opiate binding in rat hearts: modulation of binding after hemorrhagic shock // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1985.-Vol.127.- P.120-128.

142. Laurent S., Marsh J.D., Smith T.W. Enkephalins increase cyclic adenosine monophosphate content, calcium uptake and contractile state in cultured chick embrio heart cells // J. Clin. Invest.- 1986.- Vol.77.- N 5.-P.1436-1440.

143. Lee A.Y.S., Wong T.M. Effects of dynorphin 1-13 on cardiac rhythm and cyclic adenosine monophosphate (cAMP) levels in the isolated perfused rat heart // Neuroscience Lett.- 1987.- V.80.- P.345-352.

144. Lee A.Y.S., Wong T.M. Naloxone attenuates augmentation of cAMP levels. and arrhythmias following myocardial ischaemia and reperfusion in the isolated perfused rat heart // Clinic, and Experim. Pharmacol. Psycol.- 1986.-V.13.- P.707-710.

145. Lee A.Y.S., Wong T.M. Naloxone reduced release of creatin kinase in the isolated ishaemic rat heart // Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine.- 1985.- Vol.179.- P.219-221.

146. Levin G., Gafni M., Roz N., Same Y. The involvement of sodium ions in the positive inotropic effect of naloxone // Gen. Pharmacol.- 1993.- Vol.24.- N2.- P.423-428.

147. Levy M.N. Role of calcium in arrhythmogenesis // Circulation.- 1989.- Vol. 80(6), Suppl.IV.- P.23-30.

148. Maslov L.N., Lishmanov Yu.B. The antiarrhythmic of D-Ala2, Leu5, Arg6-enkephalin and its possible mechanism // Inter. J. Cardiology.- 1993.- Vol. 40.- N1.- P.89-94.

149. Marwaha J., Frank G. Candidate mechanisms for inhibition of neurotransmitter release by narcotic analgetics and endorphins // Drug, and Alcohol. Depend.-1980.- Vol.5.- N 1.- P.69-80.

150. May P., Mittler J., Ertel N. Enkephalins and pituitary hormone release modification of responsiveness to LHRH // Hormone Research.- 1979.- Vol.10.- P.57-63.

151. Moss I., Friedman E. Beta-endorphin: effect on respiratory regulation // Life Sci.- 1978.- Vol.23.- N 12.- P.1271-1276.

152. Murdock D.K., Loeb M.D.J.M,, Euler D.E., Randall W.C. Electrophysiology of coronary reperfusion. A mechanism of reperfusion arrhythmias // Circulation.- 1980.-V.61.- N1.- P. 175-182.

153. Nayler W.G., Poole-Wilson P., Williams A. Hypoxia and calcium // J. Molec. Cell. Cardiol.- 1979.- V.ll.-N 7.-P.683-706.

154. North R., Williams J. How do opiates inhibit neurotransmitter release // Trends. Neurosci.- 1983.-Vol.6.- N 8.- P.337.

155. Oldroyd K.G., Rankin A.C., Gray C.E., Harvey K., Borland W., Rae A.P., Cobbe S.M. Failure to reproduce the in vitro cardiac electrophysiological effects of naloxone in humans // Br. J. Clin. Pharmacol.- 1994.-Vol.37.- P. 289-294.

156. Oliver I. T. A spectrophotometric method for the determination of creatin kinase // J. Lab. Clin. Med.-1963.- Vol.62.- P.159.

157. Olson R., Kastin A., Olson G., Koy D. Behavioral effects after systemic injection of opiate peptides // Psychoneuroendocrinology.- 1980.- N 5.- P.47-52.

158. Opie L.H. Sympathetic stimulation of ischemic myocardium: role of plasma free fatty acids and potassium // J. Cardiovasc. Pharmacol.- 1988.- Vol.12.-P. S31-38 .

159. Opie L.H. Calcium antagonists, venricular arrhythmias, sudden cardiac death: A major challenge for the future // J. Cardiovasc. Pharmacol.- 1991.-18(Suppl.10).- S81-S86.

160. Opie L.H., Coetzee W.A., Dennis S.C., Thandroyen F.T. A potential role of calcium ions in early ischemic and reperfusion arrhythmias // Ann. N.Y. Acad. Sci.- 1988.-Vol.522.- P.464-477.

161. Pelton J.T., Kazmierski W., Gulya K., Yamamura H.I., Hruby V.J. Design and synthesis of conformationally constrained somatostatin analogues with high potency and specificity for mu opioid receptors // J. Med. Chem.-1986.- Vol.29.- P. 2370-2375.

162. Periyasamy S.M. Inhibition of cardiac sarcolemmal Na+/K+ antiporter by opioids // Can. J. Physiol. Pharmacol.- 1992.- Vol.70(7).- P.1048-1056.

163. Podzuweit T., Opie L.H., Lubbe W.F. Cyclic adenosine monophosphate, ventricular fibrillation, and antiarrhythmic drugs // Lancet.- 1976.- Vol.1.- P. 341342.

164. Roemer D., Buescher H., Hill R. etc. A synthetic enkephalin with prolonged parenteral and oral analgesic activity // Nature.- 1977.- N 268.- P.547-549.

165. Rosalki S.B. An Improvied procedure for serum creatine pospokinase determination //.J. Lab Clin. Med.- 1967.-Vol.69.- P.696-699.

166. Ruth.J.A., Eiden L.E. Leucine-enkephalin modulation of catecholamine positive chronotropy in rat atria is receptor-specific and calcium-dependent // Neuropeptides.- 1984.- V.4.- P.101-108.

167. Ruth J.A., Eiden L.E. Modulation of peripheral cardiovascular function by enkephalins. Opioid Peptides in the Periphery // Proceedings of the Inter. Symp., Rome, May 1984.- Amsterdam e.a.- 1984.- P. 103-110.

168. Sagy M., Shavit G., Oron Y., Vidne B.A., Gitter S., Same Y. Nonopiate effect of naloxone on cardiac muscle contractility // J. Cardiovasc. Pharmacol.- 1987.-Vol.9.- N6.- P. 682-685.

169. Sargent C.A., Wilde W.M., Dzonczyk S., Murray H.N, Karnial A., Grover G.J. The effect' of a2-adrenoreceptor antagonists in isolated globally ischemic rat hearts // Eur. J. Pharmacology.- 1994,- Vol.261.- P. 25-32.

170. Sargent C.A., Wilde W.M., Dzonczyk S., Tittle J.G., Grover G.J. Glyburide-reversible cardio-protective effects of calcium-independent phospholipase A2 ingibition in ischemic rat heart // Cardiovasc. Res.- 1996.-Vol.31.- P.270-277.

171. Same Y., Hochman I., Eshed M., Oppenheimer E. Antiarrhythmic action of naloxone: direct, non- opiateeffect on the rat heart // Life Sci.- 1988.

172. Vol.43.- N 10.- P. 859-864.

173. Schaz K., Stock G., Simon W. etc. Enkephalin effects on blood pressure, heart rate and baroreceptor reflex // Hypertension.- 1980.- Vol.2.- N 4.- P. 395-407.

174. Sharma S., Klee W., Nierenberg M. Opiate-dependent modulation of adenylate cyclase // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.- 1977,- Vol.74.- N 11.- P. 3365-3369.

175. Schultz El J., Hsu A.K., Gross G.J. Morphine Mimics the Cardioprotective Effect of Ichemic Preconditioning via a Glibenclamide-Sensitive Mechanism in the Rat Heart // Circulat. Res.- 1996.- Vol.78(6).- P.1100-1104.

176. Seipel L., Hoffmeister H.M. Inotropic and haemodynamic effects of d- and d,l-sotalol: comparison with other antiarrhythmics // Eur. Heart J.- 1993.- Vol.14.- P.36-40.

177. Shook J.E., Pelton J.T., Kazmierski W., Lemcke P.K., Villar R.G., Hruby V.J., Burks T.F. A cyclic somatostatin analog that precipitates withdrowal in morphine-dependent mice NIDA Research Monograph Series.-1986.- Vol.76.- P.295-301.

178. Smithe G., McGinley R., Chisholm D., Lazarus I. Effect of leu-enkephalin on serum Cortisol levels in man // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.- 1980.- N 7.- P.47-48.

179. Smith T., Clark S. The role of peripheral enkephalins and endorphins // Symp. Med. Hoechst. 1982.-N 18.- P.401-417.

180. Snyder S. Brain peptides as neurotransmitters // Science.- 1980.- Vol. 209.- P.976-983.

181. Sofuoglu M., Portoghese P.S., Takemori A.E. // Eur. J. Pharmacol.- 1992.- Vol.216.- P.273-277.

182. Spinelli W., Osrota S., Siegal M., Hoffman B.F. Antiarrhythmic actions of the ATP-regulated K+ current activated by pinacidil // Circ. Res.- 1991.- Vol.68.- P. 1127-1137.

183. Sudha T., Frank G. Effects of enkephalins on excitability of frog, guinea pig and rabbit nerves // Regul. Peptides.- 1985.- N 11.- Suppl.4.- P.234.

184. Tai K.K., Bian C.F., Wong T.M. K-opioid receptor stimulation increases intracellular free calcium in isolated rat ventricular myocytes // Life Sci.- 1992.-Vol.51.- P.909-913.

185. Tanonaka K., Takeo S. Beneficial effect of prostacyclin on . posthypoxic recovery of cardiac contractile force and myocardial metabolism in rabbits //J. Mol. Cell, Cardiol.- 1990.- V.22.- Suppl.- N 2.-P. 50.

186. Taube H., Borowski E., Endo T., Starke K. Enkephalin: a potential modulator of noradrenaline release in rat brain // Eur. J. Pharmacol.- 1976.- Vol.38.- P.377-380.

187. Thandroyen F.T., McCarthy J., Burton K.P., Opie L.H. Ryanodine and caffeine prevent ventricular arrhythmias during acute myocardial ischemia and reperfusion in the heart // Circ. Res.- 1988.- Vol.62.- P.306-314.

188. Ui M., Honma M., Kunitaba S. Adrenergic cholinergic modulation of extracellular cyclic nucleotides // Advances in Cyclic Nucleotide' Research. New York : Raven Press, 1980.- Vol.12.- P.25-35.

189. Urthaler F., Isobe J.H., Gilmour K.E., James T.N. Morphine and autonomic control of the sinus node // Chest.- 1973.- Vol.62(2).- P.203-212.

190. Vaughan-Jones R.D., Lederer W.J., Eisner D.A. Ca2+ ions can affect intracellular pH in mammalian cardiac muscle // Nature.- 1983.- Vol.301.- N 5900.- P.522-524.

191. Ventura C., Bastagli L., Bernardi P., Caldarera C.M., Guarnieri C. Opioid receptors in the rat cardiac sarcolemma: effect of phenylephrine and isoproterenol // Biochem. Biophys. Acta, 1989.- Vol.987.- P.69-74.

192. Ventura C., Spurgeon H.A., Lakatta E.G., Capoglossi M.C. Specific opioid receptor agonist alter the twitch and cytosolic Ca2+ transport of rat myocytes // Circulation.- 1989.- Vol.80.- N4.- P.191-196.

193. Wasawa T., Matsuoka A., Tajima G. et al. Hydrogen peroxide plays a key role in the oxidation reaction of myoglobin by molecular oxygen. A computer simulation // Biophys. J.- 1992.- Vol.63.- P.544-550.

194. Wei E.T., Kiang J.G. Peripheral opioid receptors influencing heart rate in rets // Opioid peptides in the periphery. Proc. Intern. Symp. Rome. May 1984. Amsterdam, 1984.- P.95-102.

195. Willerth M., Thornhill J.A. The effects of endogenous opioids on tension development of isolated, electrically stimulated rat atria // Can. J. Physiol. Pharmacol.-1987.- Vol.65.- N6.- P. 1227-1233.

196. Willete R., Sapru H. Pulmonary opiate receptor activation evokes a cardiorespiratory reflex // Europ. J. Pharrn.- 1982.- N 78.- P.61-70.

197. Wied D. Neuropeptides and adaptive behavior // Integr. Neurohumoral. Mech. Proc. Int. Conf. Amsterdam e . a., 1983.- P.3-21.

198. Wit A.L., Rosen M.R., Hoffman B.F. Electrophysiology and pharmacology of cardiac arrhythmias // Amer. Heart J.- 1974.- Vol.88.- N4.- P.515-524.

199. Wong T.M., Lee A.Y.S. Chronic morphine treatment reduces the incidence of ventricular arrhythmias in the isolated rat heart induced by dynorphin 1-13 or myocardial ischemia and reperfusion // Neurosci. Lett.-1987.- Vol.77.- P.61-65.

200. Wong T.M., Lee A.Y.S., Zhan C.Y. Cardiac effects of beta-endorphin in the isolated perfused rat heart // Neurosci.Lett.- 1985.- Suppl.20.- Vol.538.- P. 231-935.

201. Xia Q., Sheng J.Z., Tai K.K., Wong T.M. Effects of chronic U50,488H treatment on binding and mechanical responses of the rat hearts // J. Pharmacol. Exp. Ther.-1994.- Vol. 268 P. 930-934.'

202. Xiao R.P., Pepe S., Spurgeon H.A., Capogrossi M.C., Lakatta E.G. Opioid peptide receptor stimulation reverses beta-adrenergic effects in rat heart cells // Amer. J. Physiol.- 1997.- Vol. 272.- H797-H805.

203. Xiao R-P., Spurgeon H.A., Capogrossi M.C., Lakatta E.G. Stimulation of opioid receptors on cardiac ventricular myocytes reduces L-type Ca2+ chanel current // J. Mol. Cell. Cardiol.- 1993.- Vol.25.- P.661-666.

204. Yukimura T., Unger T., Rascher W. etc. Central peptidergic stimulation in blood pressure control: role of enkephalins in rats // Clin. Sci.- 1981.- Vol.61.- N 7.- P.3475-3505.203

205. Yusuf S., Teo K. Inotropic agents increase mortality in patients with congestive heart failure // Circulation.- 1990.- Supl III.- P.673 (Abstract).

206. Zhan Z.Y., Lee A.Y.S., Wong T.M. Naloxone blocks the cardiac effects of myocardial ischemia and perfusion in the rat isolated heart // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.- 1985.- Vol.12.- P. 373-378.