Медицинские и организационные факторы,влияющие на эффективность применения фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования непрямых антикоагулянтов,в условиях многопрофильного стацион тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Кукес, Илья Владимирович

• Кукес, Илья Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кукес, Илья Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Сердечно-сосудистые заболевания и тромботические осложнения в России.

1.2. Роль АКНД в клинической практике.;.

1.3. Клинико-фармакологические аспекты оптимизация режима дозирования АКНД, для улучшения качества, эффективности и безопасности лечения пациентов.

1.4. Фармакогенетические аспекты оптимизации режима дозирования и безопасности применения

АКНД.

1.5. Фармакоэконмические, фармакоэпидемиологические, орагнизационные и социальные аспекты применения фармакогенетического тестирования для оптимизации режима дозирования Варфарина, в реальной клинической практике.

2. МАТЕРИАЛЫ И

МЕТОДЫ.

2.1. Общее описание исследования.

2.2. Дизайн исследования.

2.3. Методы.'.

2.3.1 .Генетические технологии.

2.3.2.Построение форм и таблиц, обработки статистических данных, а также построение бизнес-процессов фармакогенетической лаборатории.

2.3.3.Статистическая обработка результатов.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Эпидемиологический анализ структуры нежелательных лекарственных реакциях при применении антикоагулянтов непрямого действия, зарегистрированных методом спонтанных сообщений, и содержащихся в базе Минздрава

России.

3.2. Эпидемиологический анализ реальной практики применения антикоагулянтов в многопрофильном стационаре городской клинической больницы.

3.2.1.Среднее количество измерений MHO, в каждой группе.

3.2.2.Койко-день, на который проводилось первое исследование MHO, в среднем, в каждой группе.

3.2.3.Койко-день, на который MHO становилось в диапазоне 2,0-3,0, в среднем, в исследуемых группах.

3.2.4.Количество пациентов, у которых MHO, при выписке, было в диапазоне 2,0-3,0 и 1,5-4,0, в каждой группе.

3.2.5.Количество пациентов, у которых MHO, при выписке, было меньше 2,0 и 1,5 в каждой группе.

3.2.6.Количество пациентов, у которых MHO, при выписке, было больше 3,0 и 4,0, в каждой группе.

3.2.7.Среднее количество шагов титрования дозы варфарина, в каждой группе.

3.2.8.Средняя первая назначенная доза Варфарина в каждой группе.

3.2.9.Средняя доза варфарина в каждой группе.

3.2.10. На какой койко-день, впервые назначался варфарин, в каждой группе.

3.3. Оценить организационные, социальные и психологические аспекты внедрения фармакогенетического тестирования в реальную клиническую практику, с применением методик качественного и количественного социологического исследования.

3.3.1.Организационные и экономические аспекты функционирования лаборатории.

3.3.2.Результаты качественного и количественного социального исследования.

3.3.3.Организационные аспекты совершенствования процессов выполнения фармакогенетического тестирования в муниципальном многопрофильном стационаре.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Медицинские и организационные факторы,влияющие на эффективность применения фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования непрямых антикоагулянтов,в условиях многопрофильного стацион»

В настоящее время коронарная болезнь сердца и цереброваскулярная болезнь, а также их осложнения продолжают занимать ведущее место как причина смерти в развитых странах мира, вызывая от 45% (США) до 55% (Россия) летальных исходов в показателях общей смертности [Murray, 1997; American Heart Association, 2001].

Известно, что при атеросклеротическом поражении сосудов различной локализации реализуются универсальные механизмы, среди которых весьма велик удельный вес гиперкоагуляционного синдрома, проявляющегося в значительной степени за счет повышения адгезивной и агрегационной активности тромбоцитов [Nicolosi etal., 1999].

Ввиду этого, актуальным является применение лекарственных средств (JIC) из группы антикоагулянтов непрямого действия (АКНД). Терапия АКНД уменьшает риск развития инсультов до 62%, а также выделены преимущества в профилактике первичных и повторных тромбоэмболий различной локализации [Ederhy, 2006].

Следует выделить заболевания, для которых применение J1C группы АКНД, крайне важно - это пациенты с фибрилляцией предсердий, у которых риск развития тромботических осложнений снижается до 75%, а также у пациентов после оперативного лечения клапанов сердца, и тромботических осложнений различной локализации [Cannegieter, 2004]. При этом обнаружено, что потребность в терапии АКНД увеличивается с возрастом, также как и риск возникновения тромбозов.

Существует несколько моделей оптимизации режима дозирования АКНД, в большей степени для препарата Варфарин. Ключевым индикатором эффективности и безопасности его применения на сегодняшний день остается коагулогический показатель - международное нормальзованное отношение (MHO) [Kirkwood, 1983].

Однако, по данным множества исследований, оптимизация режима дозирования Варфарина, наиболее эффективна при выполнении фармакогенетического тестирования, для выявления 6 вариантов аллелей генов VKORK1 и CYP2C9. Многие работы, в том числе отечественные указывают на прямую зависимость эффективности и безопасности применения Варфарина при использовании результатов фармакогенетического тестирования [Anderson et al., 2005; Eckman ye al., 2009].

В данном случае, следует упомянуть и об отсутствии какого-либо генетического тестирования как стандартизованной операционной процедуры в российском здравоохранении, несмотря на большое количество публикаций о клинической и экономической значимости данного вида исследований.

Таким образом, интеграция фармакогенетического тестирования в реальную клиническую практику, может значительно повлиять на улучшение качества оказываемой медицинской помощи, что требует дополнительного исследования.

Цель исследования:

Оценить клинико-фармакологические и организационные особенности применения фармакогенетического тестирования для персонализации режима дозирования непрямого антикоагулянта варфарина, в условиях многопрофильного стационара.

Задачи исследования:

1. Провести анализ частоты и структуры нежелательных лекарственных реакций (HJTP) при применении непрямых антикоагулянтов в России, зарегистрированных методом спонтанных сообщений, и содержащихся в электронной базе Минздрава 2008-2010 гг.

2. Сопоставить особенности применения непрямого антикоагулянта варфарина (включая сроки подбора дозы и длительность госпитализации) с использованием фармакогенетического и традиционного алгоритмов его дозирования у пациентов с высоким риском тромботических осложнений в условиях многопрофильного стационара.

3. Оценить организационно-экономические и социально-психологические проблемы внедрения фармакогенетического тестирования в реальную клиническую практику, с применением методик качественного и количественного социологического исследования у лечащих врачей многопрофильного стационара.

Научная новизна. и ^

Впервые в России, проведен анализ частота и структуруHJIP при применении непрямых антикоагулянтов в условиях реальной клинической практики, зарегистрированных методом спонтанных сообщений на основе соответствующих данных из базы Минздрава России.

Впервые в условиях многопрофильного стационара, показано, что применение фармакогенетического тестирование для персонализации дозирования варфарина имеет преимущества (сокращение длительности госпитализации), по сравнению с традиционным подходом, только при адекватном подборе дозы варфарина под контролем MHO (при достижении терапевтического диапазона MHO).

Впервые в условиях многопрофильного стационара выявлены ключевые организационные и социально-психологические факторы, негативно влияющие на эффективность применения ФГТ для персонализации дозирования непрямого антикоагулянта варфарина. К ним, можно отнести: низкий уровень рутинизации данной технологии, отсутствие механизмов обеспечивающих выполнение услуги по проведению ФГТ -логистика и стандартизация этапов выполнения услуги, проблемы восприятия инноваций (переоценка возможностей технологии, заблуждения у лечащих врачей о роли ФГТ в лечебно-диагностическом процессе).

Практическая значимость работы.

В условиях многопрофильно стационара, ФГТ для персонализации дозирования варфарина, оказывает влияние на снижение длительности госпитализации, только при условии адекватного подбора дозы данного J1C под контролем MHO, с достижением его показателей 2,0-3,0 («целевые» значения терапевтического диапазона).

Выявленные социально-психологические проблемы при внедрении фармакогенетического тестирования, явились ключевыми факторами, повлиявшими на разработку алгоритма эффективного использования данной технологии для персонализации дозирования варфарина в условиях многопрофильно стационара.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Кукес, Илья Владимирович

5.1. ВЫВОДЫ

1. Среди HJIP при применении непрямых антикоагулянтов, зарегистрированных методом спонтанных сообщений, преобладают «большие» кровотечения (32%), преимущественно на фоне использования варфарина (100%).

2. В условиях многопрофильно стационара, при применении фармакогенетического тестирования по сравнению с традиционным методом дозирования, врачи реже проводили коагулогический контроль (оценивалось по количеству измерений MHO): 2,063±0,3618 vs 4,015±0,2097 р<0,0001, и чаще выписывали пациентов с MHO ниже 2 (не достигнуты терапевтические значения MHO): 56,3% vs 18,4%, р=0.0003.

3. В условиях многопрофильного стационара, при применении фармакогенетического тестирования по сравнению с традиционным методом дозирования, реже отмечались эпизоды чрезмерной гипокоагуляции (MHO выше 3): 6,25%vs 49%, pO.OOOl.

4. В условиях многопрофильно стационара, персонализация применения варфарина на основе результатов фармакогенетического тестирование, при адекватном его

• дозировании под контролем MHO (при достижении MHO терапевтических значений 2-3), сокращает длительность госпитализации пациентов, по сравнении с традиционным подходом с 19,6±8,0 койко-дней до 11,0±4,4 койко-дней, р=0,0015.

5. В ходе социологического исследования врачей, было выявлено, что основными проблемами при применении фармакогенетического тестирования в многопрофильном стационаре являются следующие:

Длительное время, затрачиваемое врачом, на выполнение данной услуги: 938,7±5,641 секунд;

Проблемы в информационной поддержке врача: низкая информированность врачей о целях выполнения данной услуги;

Большая нагрузка на штатного врача клинического фармаколога многопрофильного стационара, ввиду значительного количества других профессиональных обязанностей.

5.2. ПРАКТИЧСЕКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для уменьшения длительности госпитализации пациентов в многопрофильном стационаре, которому показана терапия варфарином, рекомендуется проведение фармакогенетического тестирования для персонализации его режима дозирования, совместно с адекватным контролем показателей MHO у пациентов.

2. Для предотвращения ключевых проблем, и более рациональной интеграции фармакогенетического тестирования в клиническую практику многопрофильного стационара, необходимо провести информационную поддержку врачей, внедрить листы назначений нового образца, упростить систему транспортировки биоматериала, и получения врачом заключения по исследованию пациента, с целью снижения сроков на выполнение данной услуги в целом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кукес, Илья Владимирович, 2013 год

1. Al-Zubiedi S, Hughes D, Riley A, Jorgensen A, Pirmohamed M. Cost analysis of warfarin therapy. ESF-UB Conference in Biomedicine Pharmacogenetics and Pharmacogenomics: Adverse Drug Reactions. 2008; p.23-24.

2. Anderson JL, Home BD, Stevens SM, Woller SC, Samuelson KM, Mansfield JW, Robinson M, Barton S, Brunisholz K, Mower CP, Huntinghouse JA, Rollo JS,Siler D, Bair TL, Knight

3. S, Muhlestein JB, Carlquist JF. A Randomized and Clinical Effectiveness Trial Comparing Two Pharmacogenetic Algorithms and Standard Care for Individualizing Warfarin Dosing (CoumaGen-II). // Circulation. 2012;125:1997-2005.

4. Blaisdell J., Jorge-Nebert L.F., Coulter S. et al. Discovery of new potentially defective alleles of human CYP2C9. // Pharmacogenetics. — 2004. — Vol. 14. — N. 8. — P. 527-537.

5. Cannegieter SC, Rosendaal FR, Briet E. Thromboembolic and bleeding complications in patients with mechanical heart valve prostheses. // Circulation. 1994 Feb;89(2):635-41.

6. Chimowitz MI, Lynn MJ, Howlett-Smith H et al. Comparison of warfarin and aspirin for symptomatic intracranial arterial stenosis. //New England Journal of Medicine 2005 352: 1305-16

7. Connolly SJ, Pogue J, Eikelboom J, Flaker G, Commerford

8. Crespi CL and Miller VP. The R144C change in the CYP2C9*2 allele alters interaction of the cytochrome P450 with NADPH:cytochrome P450 oxidoreductase. // Pharmacogenetics. 1997-7:203-210.

9. D'Andrea G., D'Ambrosio R., Di Perna P., et al. A polymorphism in the VKORC1 gene is associated with an interindividual variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin // Blood. 2005. - Vol. 105(2). - P. 645-649.

10. Ederhy S, Cohen A. Optimising stroke prevention in non-valvular atrial fibrillation. // Expert Opin Pharmacother 2006; 7:2079-94.

11. Ederhy S, Cohen A. Optimising stroke prevention in non-valvular atrial fibrillation. // Expert Opinion in Pharmacotherapy 2006;7:2079-94.

12. Edwards DJ, Bowles SK, Svensson CK, Rybak MJ. Inhibition of drug metabolism by quinolone antibiotics. Clin Pharmacokinet. 1988 Sep; 15(3): 194-204.

13. Eric M Kardon, MD, FACEP; Chief Editor: David FM Brown, MD. Prosthetic Heart Valves. // http://emedicine.medscape.com/article/780702-overview.

14. Fihn SD, McDonell M, Martin D, et al. Risk factors for complications of chronic anticoagulation: a multicenter study. Ann Intern Med. 1993;118:511-20.

15. Gage B.F., Yan Y., Milligan P.E., et. AI. Clinical classification schemes for predicting hemorrhage: results from the National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF) // Am Heart J. -2006. Vol. 151(3). - P. 713-719.

16. Gage BF, Yan Y, Milligan PE, Waterman AD, Culverhouse R, Rich MW, Radford MJ. Clinical classification schemes for predicting hemorrhage: results from the National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF). Am Heart J. 2006 Mar;151(3):713-9.

17. Gage BF, Yan Y, Milligan PE, Waterman AD, Culverhouse R, Rich MW, Radford MJ. Clinical classification schemes for predicting hemorrhage: results from the National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF). // American Heart Journal. 2006 Mar;151(3):713-9.

18. Garripoli A, Mondarini A, Turco D, Marinoglio P, Secreto P, Ferrari A. Hospitalization for peptic ulcer bleeding: evaluation of arisk scoring system in clinical practice. // Dig Liver Dis, 2000; 32: 577-82.

19. Gary M. Null, Debora Rasio, Dorothy Smith, Carolyn Dean, Martin Feldman. Death by Medicine. // Book Axios Press, 238 pages, 2010, ISBN-13: 978-1607660026.

20. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New England Journal of Medicine 2011; 365:981-992

21. Hoffbrand BI. Letter: Interaction of nalidixic acid and warfarin. Br Med J. 1974 Jun 22;2(5920):666.

22. Ivet M Suriapranata, Wen Ye Tjong, Tingliang Wang, Audi Utama, Sunu B Raharjo, Yoga Yuniadi, and Susan SW Tai. Genetic factors associated with patient-specific warfarin dose in ethnic Indonesians. // BMC Med Genet. 2011; 12: 80.

23. Jaffer Amir K. Perioperative management of warfarin and antiplatelet therapy. // Cleveland Clinic Journal Of Medicine, Volume 76 Supplement 4 November 2009, pages s37-s44.

24. Jason Lazarou; Bruce H. Pomeranz; Paul N. Corey. Incidence of Adverse Drug Reactions in Hospitalized Patients. // JAMA. 1998;279(15): 1200-1205

25. Kidd R.S., Curry T.B., Gallagher S., Edeki T., Blaisdell J., Goldstein J. A. Identification of a null allele of CYP2C9 in an African-American exhibiting toxicity to phenytoin. // Pharmacogenetics. — 2001. — Vol. 11.—N. 9. — P. 803-808.

26. Kirkwood TBL. Calibration of reference thromboplastins and standardisation of the prothrombin time ratio. // Thromb Haemost 1983; 49: 238^4.

27. Lafata JE, Martin SA, Kaatz S., Ward RE. The cost-effectiveness of different management strategies for patients on chronic warfarin therapy. J Gen Intern Med. 2000:15:31-7.

28. Laufs U, Nef H, Möllmann H, Custodis F, Böhm M. Clinical trial updates and hotline sessions presented at the Scientific Session 2007 of the American Heart Association. // Clinical Resources of Cardiology. 2008 Jan;97(l):l-11.

29. Lee SC, Oldernburg J, Chong PY, Rost S, Guo JY, Yap HL et Interethnic variability of warfarin maintenance requirement isexplained by VK0RC1 genotype in an Asian population. // Clinical Pharmacology & Therapeutics 2006. 79:197-205

30. Leor J, Levartowsky D, Sharon C. Interaction between nalidixic acid and warfarin. Ann Intern Med. 1987 Oct; 107(4):601.

31. Limdi NA, Wiener H, Goldstein JA, Acton RT, Beasley TM. Influence of CYP2C9 and VKORC1 on warfarin response during initiation of therapy. // Blood Cells Molecular Dis. 2009 Jul-Aug;43(l): 119-28.

32. LiptonP. Pharmacogenetics: the ethical issues. // Pharmacogenomics J. — 2003. — Vol. 3. —P. 14-16.

33. Micromedex©, Cerner Multum©, Wolters Kluwer©. Drug interactions between Plavix and warfarin. // http://www.drugs.com. Link: http://www.drugs.com/drug-interactions/plavix-with-warfarin-705-3 60-2311-O.html

34. Mohr JP, Thompson JLP, Lazar RM, et al, for the WarfarinAspirin Recurrent Stroke Study Group. A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke. // New England Journal of Medicine 2001; 345:1444-1451

35. MSNBC News online. Drug giant accused of false claims. // MSNBC News, 11 July 2003. Link:http://www.msnbc.msn.com/id/3079883/ns/datelinenbc/t/drug-giant-accused-false-claims/

36. Murray, C.J.L., A.D. Lopez. Mortality by cause for eight regions of the world: Global burden of disease. // Lancet, 349 -2007: 1269-1276.

37. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, Sandor P, Ruiz I, Roberts EA, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1981;30:239-45.

38. National Human Genome Research Institute. Genetic testing information. //http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/genetictesting.html

39. Nicolosi RJ, Krichevsky D and Wilson TA. Pathobiology of hypercholesterolemia and atherosclerosis. // In: Rippe JM (ed.)1.festyle Management and Prevention of Cardiovascular Disease, pp. 25-39. London: Blackwell Science Press 1999.

40. OHTAC Recommendation Emerging Pharmacogenomic Tests. Link:http://www.health.gov.on.ca/english/providers/program/ohtac/tech/ recommend/rechorizonscan20110620.pdf

41. O'Reilly RA. Warfarin metabolism and drug-drug interactions. Adv Exp Med Biol. 1987;214:205-12.

42. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Breithardt G, Halperin JL, Hankey GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC, Paolini JF, Berkowitz SD,Fox KA, Califf

43. RM; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. // New England Journal of Medicine. 2011 Sep 8;365(10):883-91

44. Poplawski C., Jakubczyk P., Jakubczyk M. Analysis of the upper gastrointestinal tract bleeding prevalence in patients treated due ischaemic heart disease. // Advances in Medical Sciences, Vol. 52,2007

45. Possart A. Genetic testing, European regulations, guidelines and scientific problems. // Labtimes 01/2007: 14-18.

46. Rettie A.E., Wienkers L.C., Gonzales F.J., et. al Impaired (s)-warfarin metabolism catalyzed by the R144C allelic variant of CYP2C9 // Pharmacogenetics. 1994. - Vol. 4. - P. 39-42.

47. Rettie A.E., Wienkers L.C., Gonzales F.J., et. al Impaired (s)-warfarin metabolism catalyzed by the R144C allelic variant of CYP2C9 // Pharmacogenetics. 1994. - Vol. 4. - P. 39-42.

48. Rettie AE, Wienkers LC, Gonzalez FJ, Trager WF and Korzekwa KR. Impaired (S)-warfarin metabolism catalysed by the R144C allelic variant of CYP2C9. // Pharmacogenetics, 1994 -4:39-42

49. Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, Nickerson DA, Eby CS, Mc Leod HL, et al. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose. // New England Journal of Medicine 2005;352:2285-93.

50. Sanderson S, Emery J, Higgins J. CYP2C9 gene variants, drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients: a HuGEnet systematic review and meta-analysis. // Genetic Medicine 2005;7(2):97-104.

51. Scone E.A., Khan T.I., Wynne H.A., et al. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen // Blood. 2005. - Vol. 106. - P. 2329-2333.

52. Sellers EM, Koch-Weser J. Displacement of warfarin from human albumin by diazoxide and ethacrynic, mefenamic, and nalidixic acids. Clin Pharmacol Ther. 1970 Jul-Aug;l l(4):524-9.

53. Sullivan-Klose T.H., Ghanayem B.I., Bell D.A., et al. The role of the CYP2C9-Leu359 allelic variant in the tolbutamide polymorohism // Pharmacogenetics. 1996. - Vol. 6. - P. 341349.

54. Tatsumi A, Kadobayashi M, Iwakawa S. Effect of ethanol on the binding of warfarin enantiomers to human serum albumin. Biol Pharm Bull. 2007 Apr;30(4):826-9.

55. Vivian JC. Liability for drug-drug interaction. U.S. Pharm. 1996;21:93-95.

56. Wadelius M, Chen LY, Downes K, et al. Common VKORC1 and GGCX polymorphisms associated with warfarin dose. // Pharmacogenomics Journal. 2005;5(4):262-270.

57. Wolf P. A., Abbott R.D., Kannel W.B. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study // Stroke. 1991. - Vol. 22. - P. 983-988.

58. Wysowski DK, Nourjah P, Swartz L. Bleeding complications with warfarin use: a prevalent adverse effect resulting in regulatory action. Arch Intern Med. 2007 Jul 9;167(13):1414-9.

59. Yale SH, Glurich I. Analysis of the inhibitory potential of Gikgo biloba, Echinacea purpurea and Serenoa repens on the metabolic activity of cytochrome P450 3A4, 2D6 and 2C9. J Altern Compement Med. 2005 Jun; 11 (3): 433-9.

60. Yin Т., Miyata T. Warfarin dose and the pharmacogenetics of CYP2C9 and VKORC1 rationale and perspectives // Thrombosis Research. - 2007. - Vol. 120. - P. 1-10.

61. You JH, Chan FW, Wong RS, Cheng G. The potential clinical and economic outcomes of pharmacogenetics-oriented management of warfarin therapy a decision analysis. // Thromb Haemost. 2004 Sep;92(3):590-7.

62. Видаль 2012. Лекарственные взаимодействия Варфарина. // http://vidal.ru. Link:http://www.vidal.ru/poiskpreparatov/act1272.htm

63. Галанова Г.И. Подходы к оценке качества амбулаторно-поликлинической помощи. // Экономика здравоохранения. 1998.-№2.- С.43-45.

64. Гостищев В.К., Евсеев М.А. Патогенез рецидива острых гастродуоденальных язвенных кровотечений. // Журнал Хирургия 2004;5:46-51.

65. Группа компаний HeadHunter (hh.ru) http://hh.ru

66. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. // Монография, издательство «Медицина», Москва - 2001 год. 914 с.

67. Дземешкевич С.Л, Панченко Е.П. Антикоагулянтная терапия у пациентов с клапанными пороками сердца. //РМЖ. — 2001. —Т. 9. —№10.

68. Инновационный менеджмент/Под ред. С.Д. Ильенковой. -М.: ЮНИТИ-ДАНА, 2007.- С. 10.

69. Инструкция к ЛС Варфарин, образец 2012. Link: http://www.ozonpharm.ru/upload/iblock/4c6/Varfarin.pdf

70. Катлип С. , Сентер А., Брум Г. Паблик рилейшнз. Теория и практика, 8-е издание. // М. СПб. - Киев:Вильямс, 2003. С. 401.

71. Кир дина С. Г. Импорт концепций, прежние подходы или новые самостоятельные теории? // Социол. исслед. 2001. - №8.-С. 39.

72. Кобельт Г. Основы экономической оценки. В кн. Фармакоэкономика в России. Первый опыт. // М.: Ронк-Пуленк Рорер, 1998. — С. 3-5.

73. Концепция развития первичной медико-санитарной помощи в Республике Бурятия по принципу общей врачебной (семейной) практики до 2017 года. Link: http://www.minzdravrb.ru/files/dokladselsk.doc

74. Косарев В.В., Бабанов С.А. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых при сердечнососудистых заболеваниях. // Офорт, Самара, с. 6-9.

75. Косарев В.В., Бабанов С.А., Вербовой А.Ф. Справочник клинического фармаколога. // Издательство «Феникс» 2011 год. \

76. Лаптинов И.А., Болдырева М.Н. ПЦР-диагностика в России: современное состояние и перспективы развития. http://www.dnatechnology.ni/files/images/d/873da482bfeb9dd469b8aab8eebaa209.pdf

77. Мухамедьяров А. М. Инновационный менеджмент: учебное пособие. М.: Инфра-М, 2008. - С. 10.

78. Нанеишвили Б. Применение глубинных интервью в маркетинговых исследованиях // Практический маркетинг. 1999. №1.

79. Официальный сайт Федеральной службы государственной статистики. Режим доступа: http://www.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat/rosstatsite/main/popul ation/healthca

80. Попов Е., Хмельникова Н. Организационные рутины предприятия: к синтезу эволюционных и системно-интеграционных подходов // Проблемы теории и практики управления № 6 - 2004. - С. 55 - 62.

81. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова. Смоленск: МАКМАХ, 2007.-464 с.

82. Семенова В.В. Качественные методы: введение в гуманистическую социологию. // М.: Добросвет, 1999. 250с.

83. Сеть «Инвитро». Цена на ФГ тестирование по CYP2C9 -http: //www. invitro.ru/analizes/for-doctors/150/4232/

84. Сеть «Инвитро». Цена на ФГ тестирование по VK0RC1 -http ://www.invitro .ru/analizes/for-doctors/150/3066/

85. Синяева ИМ Паблик релейшинз в коммерческой деятельности. //М: «Юниги», 1998 -305с.

86. Сотников В.Н., Дубинская Т.К., Разживина А.А./Эндоскопическая диагностика и эндоскопические методы лечения кровотечений из верхних отделов пищеварительного тракта. Учебное пособие.- М.-.РМАПО, 2000.-48с.

87. Стеценко A.B., Волков A.A. Причины низкого уровня восприятия технологических инноваций персоналом промышленного предприятия. // Журнал «Креативная экономика» № 5 (17), 2008 год, стр. 65-68.

88. Сурин A.B., Молчанова О.П. Инновационный менеджмент: Учебник. М.: ИНФРА-М, 2008. - С. 5.

89. Сычев Д.А. Фармакогенетическое тестирование: клиническая интерпретация результатов (рекомендации для практикующих врачей). 2011. С. 17-71.

90. Фармаконадзор в Европе. Link:http ://eudrapharm. ей/ eudrapharm/ eudrapharmhelp.do

91. Цуканов Ю.Т., Цуканов А.Ю. Хирургические болезни и манипуляции в практике семейного врача. // Издательство «Омск», издание 2-е, дополненное, переработанное 2009 год, 336 с.

92. Ягудина Р. И., Куликов А. Ю. Фармакоэкономика: общие сведения, методы исследования // Новая аптека. — 2007. — № 9. — с. 73-78.

93. Яркина Т.В. Экономика предприятия, СПб. Литер, 2005.-395с.