Медико-биологические свойства биодеградируемых бактериальных полимеров полиоксиалканоатов для искусственных органов и клеточной трансплантологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.41, кандидат медицинских наук Шишацкая, Екатерина Игоревна

• Шишацкая, Екатерина Игоревна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шишацкая, Екатерина Игоревна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ХАРАКТЕРИСТИКА СОВРЕМЕННЫХ БИОМАТЕРИАЛОВ И МЕСТО ПОЛИОКСИАЛКАНОАТОВ СРЕДИ

1.1. Материалы медицинского назначения

1.2. Методы их исследования и требования, предъявляемые к 15 материалам медицинского назначения

1.3. Полиоксиалканоаты (ПОА)- новый класс полимеров для медицины

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Физико-химические исследования

2.2.2. Санитарно-химические исследования ПОА

2.2.3. Оценка гемосовместимых свойств ПОА

2.2.4 Токсикологические исследования в системах in vitro

2.2.5 Исследования ПОА в экспериментах на животных

2.2.6 Показатели биодеградации ПОА 58 2.3 Статистические методы обработки результатов

ГЛАВА 3. СВОЙСТВА ПОЛИОКСИАЛКАНОАТОВ И ИЗДЕЛИЙ

МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ ИЗ НИХ

3.1 Физико-химические свойства ПОА

3.2 Свойства экспериментальных изделий медицинского 65 назначения, полученных из полиоксиалканоатов

3.3 Исследование свойств ПОА в системах in vitro

3.3.1 Санитарно-химические свойства ПОА

3.3.2 Исследование гемосовместимых свойств ПОА

3.4 Исследование цитотоксичности ПОА в культурах животных клеток in vitro

РЕЗЮМЕ

ГЛАВА 4 МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ПОЛИОКСИАЛКАНОАТОВ И ШОВНЫХ НИТЕЙ ИЗ НИХ В ЭКСПЕРИМЕНТАХ НА ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ in vivo 4.1. Токсикологические исследования ПО А вострых опытах in vivo

4.2 Исследование токсикологических свойств экспериментальных образцов шовных нитей из ПОА в хроническом эксперименте in vivo

4.2.1 Физиологические и биохимические исследования

4.2.2 Реакция тканей на имплантацию полимерных нитей

РЕЗЮМЕ

ГЛАВА 5 ИССЛЕДОВАНИЕ БИОДЕГРАДАЦИИ

ПОЛИОКСИАЛКАНОАТОВ В БИОЛОГИЧЕСКИХ

СРЕДАХ

5.1 Биодеградация шовных нитей из полиоксиалканоатов в модельных средах in vitro ^

5.2 Биодеградация полимерных нитей in vivo 109 РЕЗЮМЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Медико-биологические свойства биодеградируемых бактериальных полимеров полиоксиалканоатов для искусственных органов и клеточной трансплантологии»

Создание экологически чистых материалов с новыми полезными свойствами является одной из ключевых задач современности. Особую проблему представляет поиск и освоение материалов медицинского назначения, предназначенных для контакта со средой живого организма и используемых для получения разнообразных хирургических изделий и искусственных органов. Это так называемые «биоматериалы», внедрение которых выдвинуло в число первоочередных и важнейших проблему биологической совместимости. Поиск биоматериалов временного действия, обладающих помимо биосовместимости, способностью подвергаться биодеградации с образованием не токсичных для организма продуктов распада, представляет собой более сложную задачу. Биодеградируемые материалы и имплантанты на их основе, предназначены для восполнения дефектов поврежденных тканей или органов с последующим контролируемым замещением нативными биологическими структурами (Пхакадзе, 1990; Partnoy, 1998; Amass et al., 1998; «Биосовместимость», 1999; Hutmacher, 2001). Такие материалы остро дефицитны в настоящее время, и несмотря на значительные успехи, достигнутые в биоматериаловедении в последние годы, пока не удалось создать субстанции, полностью совместимые с живым организмом. Основными факторами, сдерживающими широкое применение биодеградируемых, главным образом, полимерных материалов в медицине и трансплантологии являются в принципе небогатый ассортимент данных материалов, а также пока не решенная проблема регулируемости и контролируемости процессов их деструкции в живом организме.

Развитие науки приводит к все более широкому внедрению в медицине высокомолекулярных соединений, в т.ч. синтезируемых живыми системами, т.н. биополимеров (Amass et al., 1998; Angelova, Hunkeler, 1999). Разнообразие полимеров, варьирование в широких пределах их стереоконфигурации и молекулярной массы, возможность получения композитов в разнообразных сочетаниях с различными веществами, - все это является основой для получения широчайшего спектра новых материалов с новыми ценными свойствами (Gregor, 1975; Kronenthal et al., 1975; «Полимеры медицинского назначения», 1981; Платэ, Васильев, 1985; Williams, 1987; Alper, 1991; Адамян, 1994; Amass et al., 1998; «Биосовместимость», 1999; Nasseri et al., 2001). Среди применяемых и активно разрабатываемых в настоящее время биоматериалов - алифатические полиэфиры, полиамиды, сегментированные полиэфируретаны, полимеры молочной и гликолевой кислот (полилактиды и полигликолактиды), силикон, полиэтилентерефталат (ПЭТФ), полимеры оксипроизводных жирных кислот - полиэфиры природного происхождения, так называемые полиоксиалканоаты (ПОА) (Amass et al., 1998; More and Sauders, 1998; Биосовместимость, 1999; Sudesh et al., 2000).

Интерес к полиоксиалканоатам растет с конца 80-х годов. Это новый класс природных полиэфиров, которые не подвержены быстрому небиологическому гидролизу, при этом их свойства (молекулярный вес, кристалличность, механическая прочность и разрушаемость) могут существенно варьировать. Физико-химические свойства и разнообразие полиоксиалканоатов, возможность получения на их основе композитов с различными материалами выдвигает данные полимеры в разряд перспективных материалов XXI века. Сферы применения ПОА в медицине потенциально широки и могут включать сердечно-сосудистую хирургию, ортопедию, урологию, стоматологию и др. (Amass et al., 1998; Madison, Huisman, 1999; Williams et al., 1999; Sudech, Doi, 2000; Stock et al., 2001; Asrar and Gruys, 2002; Williams and Martin, 2002), Медико-биологические исследования полиоксиалканоатов до последних лет выполнялись исключительно за рубежом с применением препаратов Biopol®, DegraPol/btc®, производимых известными фирмами. В России медико-биологические исследования ПОА начаты Институтом биофизики СО РАН совместно с Государственным центром по исследованию биоматериалов для искусственных органов Научно-исследовательского Института трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ в конце 90-х гг.

Несмотря на нарастающий поток литературы, посвященный ПОА, многие ключевые вопросы нуждаются в детальных исследованиях. Это вопросы, связанные с вариациями физико-химических свойств различных по составу и структуре ПОА, получением высокоочищенных образцов полимеров и способам переработки в медицинские изделия. Противоречивость имеющихся результатов по токсикологическим свойствам гетерополимерных ПОА и фрагментарность данных по кинетике биодеструкции в биологических средах делают эти вопросы первоочередными для исследований.

Цели и задачи исследования. Основной целью работы было комплексное медико-биологическое исследование отечественных полиоксиалканоатов и изделий медицинского назначения из них.

Для достижения цели сформулированы следующие задачи:

- изучить физико-химические свойства полиоксиалканоатов и физико-механические свойства экспериментальных образцов изделий из них, включая устойчивость к методам переработки и стерилизации;

- сравнить санитарно-химические, гемосовместимые и цитотоксические свойства ПОА двух типов (полимера /?-оксимасляной кислоты (ПОБ) и сополимеров /?-оксибутирата и /?-оксивалерата (ПОБ/ПОВ) в модельных системах in vitro-,

- исследовать биосовместимость шовных нитей из ПОБ и ПОБ/ПОВ в экспериментах на лабораторных животных;

- оценить влияние включения оксивалерата на токсикологические свойства полиоксиалканоатов;

- исследовать закономерности биодеструкции ПОБ и ПОБ/ПОВ в биологических средах.

Научная новизна. Впервые проведены комплексные медико-биологические исследования отечественных полиоксиалканоатов, полученных на основе биосинтеза Ralstonia eutropha, и экспериментальных образцов изделий медицинского назначения из них. В культурах животных клеток и в экспериментах на лабораторных животных показана биологическая безопасность ПОБ и ПОБ/ПОВ на уровне клеток, тканей и организма. В постоперационном периоде исследованы реакция лабораторных животных in vivo и закономерности регенераторного процесса тканей в ответ на имплантацию шовного материала из ПОБ и ПОБ/ПОВ. Впервые получены количественные данные, характеризующие реакцию тканей на имплантацию шовных нитей из полиоксиалканоатов двух типов и установлено, что она заключается в непродолжительном (до 2-4 недель) посттравматическом воспалении с формированием фиброзной капсулы толщиной менее 200 мкм, которая спустя 4-6 месяцев в ходе ремодуляции соеднительной ткани истончается до 40-60 мкм. Различий в медико-биологических свойствах гомогенного ПОБ и сополимеров ПОБ/ПОВ на уровне тканей и целого организма не выявлено. Биодеградация полиоксиалканоатов in vivo происходит по гуморальному и клеточному пути с активным участием макрофагов и гигантских клеток инородных тел. Скорость биодеструкции сополимеров оксибутирата с оксивалератом в биологических средах превосходит таковую у полиоксибутирата.

Практическая значимость. Показана возможность получения высокоочищенных образцов ПОА, отвечающих требованиям, предъявляемым к материалам медицинского назначения и пригодных для контакта с кровью. Изучены физико-механические свойства шовных нитей из ПОА и установлено, что они подлежат стерилизации общепринятыми методами без изменения структуры и функциональных свойств и обладают необходимой прочностью для заживления мышечно-фасциальных ран.

Работа выполнена в рамках тематики НИР Института биофизики СО РАН и Научно-исследовательского Института трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ, а также при поддержке Министерства образования РФ и Американского фонда гражданских исследований СКОР (грант КЕС 002), Красноярского краевого фонда науки (гранты 9Р154С, 13С028) и РФФИ (грант 02-04-97701).

Структура работы. Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста и содержит 17 таблиц и 45 рисунков; включает обзор литературы, описание объектов и методов исследования, результатов и их обсуждения (5 глав), заключения, выводов и приложения. Список цитируемой литературы включает 270 источников, в т.ч. 197 зарубежных.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на XXXVIII и XXXIX Международных конференциях «Студент и научно-технический прогресс», (Новосибирск, НГУ, 2000 и 2001); Южно-Сибирской международной научной конференции студентов и молодых ученых (Абакан, 2000); Второй республиканской конференции «Молодежь и пути России к устойчивому развитию» (Красноярск, 2001), Международном симпозиуме «Биология клетки в культуре» (Санкт-Петербург, 2001).; II Объединенной научной сессии СО РАН и СО РАМН «Новые технологии в медицине» (Новосибирск, 2002); Международном симпозиуме по биологическим полимерам КВР 2002 (Германия, Мюнстер, 2002)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 статей в центральных журналах.

Заключение диссертации по теме «Трансплантология и искусственные органы», Шишацкая, Екатерина Игоревна

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ:

1. Впервые проведены комплексные медико-биологические исследования отечественных полиоксиалканоатов (ПОА), полученных в Институте биофизики СО РАН на основе биосинтеза R.eutropha. Доказана биологическая безопасность на уровне клеток, тканей и организма полимера /?-оксимасляной кислоты (полиоксибутирата, ПОБ) и сополимеров /?-оксимасляной и /?-оксивалериановой кислот (ПОБ/ПОВ) с включением оксивалерата от единиц до 30 мол% на уровне клеток, тканей и организма.

2. Исследованы физико-химические свойства полиоксиалканоатов и экспериментальных изделий медицинского назначения на их основе (полимерных мембран и шовных нитей) и установлено, что они обладают удовлетворительными физико-механическими свойствами и пригодны для стерилизации общепринятыми методами.

3. Обнаружено, что длинноцепочечные оксикислоты, входящие в состав клеточных стенок бактерий-продуцента ПОА, оказывают активирующее влияние на свертывающую систему крови и систему комплемента. Предложенная технология очистки, исключающая присутствие в материале этих оксикислот, позволяет получать образцы, пригодные для контакта с кровью.

4. Исследование морфологии клеток, синтеза белка и ДНК в культурах животных клеток in vitro не выявило цитотоксичности ПОБ и ПОБ/ПОВ при прямом контакте с фибробластами, гепатоцитами и клетками эндотелия.

5. В экспериментах in vivo не обнаружено отрицательного влияния имплантированных шовных нитей из ПОБ и ПОБ/ПОВ на физиологические, биохимические и функциональные показатели животных. Нити обладали необходимой прочностью для заживления мышечно-фасциальных ран.

6. Показано, что реакция тканей на имплантацию ПОА характеризуется посттравматическим воспалением (до 2-4 недель) и формированием фиброзной капсулы толщиной менее 200 мкм, которая спустя 4-6 месяцев в ходе обратного развития истончается до 40-60 мкм. Различий в реакциях на полимерные нити из ПОБ и ПОБ/ПОВ на уровне тканей и целого организма не установлено.

7. Установлено, что деградация полиоксиалканоатов в биологических средах происходит по гуморальному и клеточному пути с активным участием макрофагов и гигантских клеток инородных тел, характеризующихся высокой активностью кислой фосфатазы. Скорость биодеструкции сополимеров ПОБ/ПОВ превосходит таковую у гомополимера ПОБ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Применение полиоксиалканоатов в изделиях и устройствах, предназначенных для контакта с кровью, предусматривает специальную очистку материала, исключающую присутствие длинноцепочечных жирных кислот, активирующих ферментные системы крови.

2. Медицинские изделия из полиоксиалканоатов (пленочные имплантаты, шовный материал) можно стерилизовать с применением автоклавирования и у-облучения (доза 2.5 Мрад) без изменения физико-механических свойств и снижения прочности изделий.

3. Полимерные пленки и мембраны из полиоксиалканоатов могут использоваться в качестве биодеградируемой матрицы функционирующих клеток для регенерации тканей и в биоискусственных органах; моножильные хирургические нити из полиоксибутирата и сополимеров оксибутирата с оксивалератом пригодны для ушивания мышечно-фасциальных ран.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шишацкая, Екатерина Игоревна, 2003 год

1. Адамян A.A. Основные направления и перспективы в создании и клиническом применении полимерных имплантантов // Биосовместимость,. 1994.- N.2.-С.97-107.

2. Баркан P.C., Никольский H.H. Минимально трансформированные клеточные линии ЗТЗ как объект исследования механизма пролиферации //Цитология. -1985.- Т.27, N. 1.- С.5-27.

3. Бах И.А. Биохимические методы исследования в клинике//1968.- Саратов 280с.

4. Биодеструктирующие полимерные материалы. Сб. научн. трудов// Киев:Наукова думка-1982.-88 с.

5. Биосовместимость. Под ред В.И. Севастьянов //М.:ИЦ ВНИИгеосистем.-1999.-368 с.

6. Брицке М.Э. Атомно-абсорбционный спектрофотометрический анализ// М.:Химия. 1982, 222 с.

7. Вальтер O.A., Пиневич Л.М., Варасова Н.И. Практикум по физиологии растений с основами биохимии //М.-Л.Изд-во сельхоз.литературы.-1957.-341с.

8. Васин С.Л., Титушкин И.А., Прокопенко P.A., Розанова И.Б., Севастьянов В.И. Методика получения и цифровой обработки изображений адгезированных клеток //Медицинская техника.- 1998.- N.1.-C. 6-9.

9. Волова Т.Г., Калачева ГС. Пагент РФ N.2051967. Способ получения полимера ß-оксимаслянной кислоты//БИ-1996.-№ 1

10. Волова Т.Г., Калачева Г.С., Константинова В.М. Способ получения гетерополимеров (3-оксимасляной и 3-оксивалериановой кислот). Патент РФ N. 2051968//БИ-1966.-№ 1.

11. Волова Т.Г., Луковенко С.Г., Васильев А.Д. Получение и исследование физико-химических свойств микробных полиоксиалканоатов// Биотехнология,-1992.-N 1.-С. 19-22

12. Волова Т.Г., Васильев А.Д., Фалалеев О.В., Зеер Э.П., Петраковская Э.А. Исследование молекулярной структуры и физико-химических свойств свойств полиоксибутирата // ДАН.-1994.-Т. 337.-С. 813-817

13. Волошин А.И., Шехтер А.Б., Попов В.К. Тканевая реакция на акриловые пластмассы, модифицированные сверхкритической экстракцией двуокисью углерода //Стоматология. 1998,- N.4. - С.4-9.

14. Воспаление. Руководство для врачей. Под. Ред. В.В. Серова и B.C. Паукова //М.:Медицина. -1995.- 629с.

15. Галатенко Н.А., Яценко В.П. Пхакадзе Г.А., Липатова Т.Э. Определение гистотоксичности полимеров медицинского назначения с использованием тканевых культур // Доклады АН УССР. Серия Б.- 1982. Т.9.- С.52-56.

16. Гумургалиева КЗ., Заиков Г.Е. и Моисеев Ю.В. Макрокинетические аспекты биосовместимости и биодеградируемости полимеров // Успехи химии.-1994.-Т.63.-№ 10.-С.905-921.

17. Даурова Т.Т., Воронкова О.С., Андреев С.Д. Кинетические закономерности деструкции полиэтилентерефталата в тканях организма // ДАН СССР. 1976.-Т.231.- С. 919-920.

18. Дудина Барковская А.Я., Миттельман Л.А. Получение первичной культуры гепатоцитов мыши //Цитология. -1981.- Т.23, N.8.- С.944-946.

19. Епифанова О.И., Терских В.В., Прлуновский В.А. Покоящиеся клетки // М.:Наука. -1983.- 178 с.

20. Де Жен П.-Ж. Смачивание: Статика и динамика // Успехи физических наук. -1987.- Т.151, вып.1.- С.619-681.

21. Искусственные органы. Под ред. В.И. Шумакова //М,:Медицина.- 1990.- с.

22. Лилли Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия // М.:Мир.-1969.- 645с.

23. Липатова Т.Э., Коноплицкая К.Л., Щукина Л.В., Григорьева М.В. Активность кислой фосфатазы в почках кроликов при имплантации различных полиуретанов // Укр. Биохим. журнал.- 1982.- Т.54, N.3.- С.284-288.

24. Липатова Т.Э. и Пхакадзе Г.А. Применение полимеров в хирургии //Киев:Наукова думка.- 1977.- 132с.

25. Методические указания (МУ 25.1-001.86). Устойчивость изделий медицинской техники к воздействию агрессивных биологических жидкостей. Методы испытаний // М:Министерство прибростроения, средств автоматизации и систем управления. М.-1986.-17с.

26. Микрометоды биохимического и иммунноферментного анализа .Под.ред.В.В. Меныпикова//М. -1994.-296с.

27. Морфологические и биохимические аспекты биодеструкции полимеров. Под ред Г.А. Пхакадзе // Киев.:Наукова думка. 1986.- 152 с.

28. Музыкант JI.И., Дудникова Г.Н. Современные данные о функциональной морфологии клеток грануляционной ткани в кожной ране // Архив патологии. -1975.- N.5.- С.80-87.

29. Немец Е.А., Севастьянов В.И. Сравнительная эффективность применения гематологических методов для анализа прокоагулянтной активности медицинских материалов // Медицинская техника.-1999.-N. 6.- С. 18-22

30. Оценка биологического действия медицинских изделий. «Изделия медицинские» // ГОСТ ИСО 10993.99. М.- 2000.

31. Петров К.П. Практикум по биохимии пищевого растительного сырья//М.-Изд-вл пищевой промышленности.- 1965.-592с.

32. Петраковская.Э.А., Волова.Т.Г., Иванов.Ю.Н., Зеер.Э.П. Исследование структурных и динамических особенностей твердого полиоксибутирата методами магнитного резонанса //ДАН.-1995.-Т. 344.-С. 270-273.

33. Пиль Ю.Ф. и Мезер H.A. Определение кальция и магния в моче //Лабораторное дело.-1964.-№ 9.-С.561-564.

34. Платэ H.A. Полимеры для медицины //Наука в СССР.-1986.-№ 1.-С.2-9.

35. Платэ H.A., Васильев В.Е. Физиологические активные полимеры // М.:Химия.1986.- 294 с.

36. Полимеры медицинского назначения. Под ред. С. Манабу // М.: Медицина.-1981.-248 с.

37. Пхакадзе Г.А. Биодеструктвиные полимеры//Киев.:Наукова думка.- 1990.- 143 с.

38. Розанова И.Б. Биодеструкция имплантантов //В кн. Биосовместимость. Под. ред В.И. Севастьянова.-1999.-С.212-242.

39. Розанова И.Б. и Васин С.Л. Кальцификация имплантантов // В кн. Биосовместимость. Под. ред В.И. Севастьянова.-1999.-С.246-294.

40. Сакураи Я. И Акаикэ Т. Взаимодействие полимеров медицинского назначения с живым организмом. Введение в биоматериаловедение. В кн. Полимеры медицинского назначения. Под ред. С. Манабу // М.: Медицина.- 1981.- С.194-243.

41. Сапин М.П. Иммунные структуры пищеварительной системы // М:Медицина,1987.-213 с.

42. Сборник руководящих методических материалов по токсиколого-гигиеническим исследованиям полимерных материалов и изделий на их основе медицинского назначения. Под ред. Э.А.Бабаяна, В.Г.Лапко, С.Я.Ланиной, Т.И.Носковой,

43. B.И.Тимохина // М -.Минздрав СССР.- 1987.- 96 с.

44. Сборник методических рекомендаций по оценке биосовместимых свойств искусственных материалов, контактирующих с кровью. Под ред. Добровой Н.Б., Носковой Т.П., Новиковой С.П, Севастьянова В.И. // М.: «ВНИТИПРИБОР».-1991.- 70 с.

45. Севастьянов В.И. Биоматериалы для искуссвтенных органов. В кн.:Искусственные органы. Под ред. В.И.Шумакова // М.¡Медицина. 1990.1. C.214-220.

46. Севастьянов В.И. Новое поколение материалов медицинского назначения // Перспективные материалы. 1997.-N. 4.-С.41-55.

47. Севастьянов В.И., Беломестная З.М., Дубович Т.И., Петров М.В. О предварительной оценке тромборезистентности полимерных материалов // Высокомолекулярные соединения. 1981.-Т.23 А.- С. 1864-1867.

48. Севастьянов В.И., Розанова И.Б., Цейтлина Е.А., Л.З. Хазен, Горшов A.B., Корниенко Г.Н., Эберхарт Р., МакМиллен К. Методология отбора гемосовместимых материалов в условиях in vitro для искусственных органов // Медицинская техника. 1990.- N.4.- С.26-29.

49. Савастьянов В.И., Немец Е.А. Пути повышения гемосовместимости биомедицинских изделий. В кн. Биосовместимость. Под ред В.И. Севастьянова //М.: ИЦ ВНИИгеосистем.-1999.-С.295-352.

50. Севастьянов В.И., Васин С.Л., Перова Н.В. Методы исследования биоматериалов и медицинских изделий. В кн. Биосовместимость. Под ред В.И. Севастьянова//М.: ИЦ ВНИИгеосистем.-1999.-С.47-87.

51. Севастьянов В.И., Лаксина О.В., Новикова С.П. и др. Современные гемосовместимые материалы для сердечно-сосудистой хирургии. Под ред. В.И. Шумакова.(медицина и здравоохранение, серия хирургия // М.:ВНИИМИ.-1987,-вьшуск 2.

52. Сетков H.A., Полуновский В.А., Епифанова О.И. Зависимость вступления клеток линии NIH ЗТЗ в период синтеза ДНК от длительности их предварительного пребывания в покое // Цитология. -1984.- Т.25, N. 8.- С. 936942.

53. Сетков H.A., Андреева Т.В., Казаков В.Н. Покоящиеся клетки,прединкубированные с актиномицином Д, не подавляют синтез ДНК в гетерокарионах со стимулирвоанными клетками // ДАН. -1991.- Т.318, N.4.-С.986-987.

54. Серов В.В. и Шехтер А.Б. Соединительная ткань //М.¡Медицина.-1981.- 310с.

55. Воспаление. (Руководство для врачей). Под.ред В.В.Серова и В.С.Паукова // М:Медицина.-1995.- 640 с.

56. Тандзава X. Полимеры, совместимые с живым организмом // В кн. Полимеры медицинского назначения, -1981.- С.87.

57. Титушкин И.А., Васин C.JL, Алехин А.П., Розанова И.Б., Исаев В.И., Севастьянов В.И. Влияние структурных и энергетических свойств углеродных покрытий на адгезию тромбоцитов человека // Перспективные материалы.-1999.-N. 5.-С. 43-51.

58. Трансплантология. Под ред. В.И. Шумакова //М.:Медицина. 1995.

59. Трахтенберг И.И., Сова P.E., Шефтель В.О. Показатели нормы у лабораторных животных в токсикологическом эксперименте //М.¡Медицина.- 1978.- 175 с.

60. Урываева И.В. и Фактор В.М. Фракция роста печени, ее состав по плоидным клеткам и изменение при старении // Онкогенез.- 1975.- Т.6. С.438-445.

61. Устойчивость изделий медицинской техники к воздействию агрессивных биологических жидкостей // Методические указания.- МУ25.1-001-86.- 17 с.

62. Фреши 3. Культура животных клеток // М.:Мир.- 1989.- 322 с.

63. Хилькин A.M.,Шехтер А.Б., Истранов Л.П. Коллаген и его применение в медицине // М.:Медицина. -1976.-167с.

64. Хрущев Н.Г., Ланге М.А., Сатдыкова Г.Н. Электронно-микроскопические радиоавтографические исследования гигантских клеток инородных тел очага асептического воспаления // Архив Анатомии. 1978. -N. 8. -С.43-50.

65. Чапут К., Яхиа X., Ландри Д., Ривард 4-Х., Селмани А. Полигидроксибутират бактериального происхождения как поверхность для культиивирования фибробластов связок позвоночника пациента // Биосовместимость. 1995а.-Т.З.-№ 1-2.- С.21-30.

66. Чапут К., Ассад М., Яхиа X., Ривард 4-Х., Селмани А. Оценка цитотоксичности и гемолитической активности бактериальных сополимеров на основе полигидроксибутирата в условиях in vitro II Биосовместимость. 19956.- Т.З.-№ 1-2.- С.31-42.

67. Шефтель В.О. Полимерные материалы. Токсические свойства: Справочник //Л.:Химия.- 1982.- 239 с.

68. Шехтер А.Б. и Серов В.В. Воспаление, адаптивная регенерация и дисрегенерация (анализ межклеточных взаимодействий) // Архив патологии. -1991.-N. 7.- С.7-14.

69. Шехтер А.Б и Серов В.В. Воспаление и регенерация // В кн. Воспаление. -М. ¡Медицина. 1995.-С. 200-219.

70. Шехтер А.Б., Розанова И.Б. Тканевая реакция на имплантант. В кн. Биосовместимость. Под. ред В.И. Севастьянова//1999.-С. 174-211.

71. Яценко В.П., Кабак К.С., Терещенко T.JL, Коломийцев А.К // В кн. Морфологические и биохимические аспекты биодеструкции полимеров. Киев. :Наукова думка. 1986. -С.73-89.

72. Abe Н. and Doi Y. Controlled release of lactet, an anticancer drug, from poly(3-hydroxybutyrate) microspheres containing acylglycerols// Macromol. Reports.- 1992.-A29 (Suppl. 3).- P.229-235.

73. Abe H. and Doi Y. Enzymatic and environmental degradation of racemic poly(3-hydroxybutyric acid)s with different stereoregularities // Macromol.- 1996.- V.29.-P.8683-8688.

74. Abe H. and Doi Y. Structural effects on enzymatic degradabilities for poly(i?)-3-hydroxybutyric acid. and its copolymers: mini rewiew // Int. J. Biol. Macromol. -1999.- V.25, N.l-3. P.185-192.

75. Abe H., Marsubara I., Doi Y. Physical properties and enzymatic degradability of polymer blends of bacterial poly(7?)-3-hydroxybutyrate. stereoisomers// Macromol.-1995.- V.28.- P.844-853.

76. Abe H., Doi Y., Hori Y., Hagiwara T. Physical properties and enzymatic degradability of copolymers of poly(i?)-3-hydroxybutyric acid. and (S,S)- lactide// Polymer. 1997.- V.39. - P.59-67.

77. Abe H., Doi Y., Aoki H., Akehata T. Solid-state structures and enzymatic degradability for melt-crystallized films of copolymers of (i?)-3-hydroxybutyric acid with different hydroxyalkanoic acids// Macromol. 1998.- V.31.- P.1791-1797.

78. Abe H., Kikkawa Y., Iwata Т., Aoki H., Akehata Т., Doi Y. Microscopic visualization on crystalline morphologies of films for poly(R)-3-hydroxybutyric acid. and its copolymer// Polymer.-2000.-V. 41.- P.867-874.

79. Akita S.,Einada Y., Miyaki Y., Fugita H. Properties of poly(/?-hydroxybutyrate) as a solution //Macromol.- 1976.-V.9.- P.774-780.

80. Alper M., Calvert P.D., Frankel R., Rieke P. and Tirrell D. Materials Synthesis Based on Biological Processes // Mat. Res. Soc. 1991.- V.218. - P.217-246.

81. Anderson J.M. Inflammatory response to implantants //ASAIO.-1988.-V.il.-P. 101106.

82. Anderson A.J., Dawes E.A. Occurrence, metabolism, metabolic role, and industrial uses of bacterial polyhydroxyalkanoates // Microbiol. Rev.-1990.-V. 54.-P. 450-472.

83. Angelova N. and Hukeler D. Rationalizing the design of polymeric biomaterials // Tibtech.- 1999.- V.17.- P.409-421.

84. Ashraf A.M., Gamal. S.S., Amany. H.H. II. Dielectric investigation of cold crystallization of poly(3-hydroxybutyrate) and poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate)//Polymer.-1999.-V. 40.-P. 5377-5391.

85. Asrar J. and K. J.Gruys. Biodegradable Polymer (Biopol®) // in Series of Biopolymers in 10 vol. Ed A. Steinbüchel. Wiley-VCY Verlag GmbH. 2002.- Vol.4.-P.55-86.

86. Atkins T.W. Fabrication of microcapsules using poly(ethelene adipate) and a blend of poly(ethylene adipate) with poly(hydroxybutyrate-hydroxyvalerate): incorporation and release of bovine serum albumin // Biomaterials.-1997.-V.18.- P.173-180.

87. Baptist.( January 1963). US patent 3,072,538.

88. Baptist.( October 1963). US patent 3,107,172

89. Bioartificial organs. I. eds. A. Procop, D. Hunkelen, and A.D. Cherrington //Annals of the New York. Academy of Sciences.- 1997. -V.831.- 476 p.

90. Bioartificial organs. II. eds. D.Hunkelen, A.Procop, and A.D. Cherrington //Annals of the New York. Academy of Sciences.- 1999. -V.875.- 415 p.

91. Biomedical Polymers. Designed-to-Degrade Systems //ed. Shaloby W.Shaloby. Hanser Publishers, Minich Vienna. New York.- 1994.- 263 p.

92. Behrend D., Kaufmann T., Michalik I., Schmitz K.P. Effect of softening agents on biodégradation and biocompatibility of poly-beta-hydroxybutyric acid in vivo// Biomed. Tech.-1998.-V.43.-P.430-431.

93. Beumer G.J., van Blitterswijk C.A., Ponec M. Biocompatibility of a biodegradable matrix used as a skin substitute: an in vivo evaluation // Br. J. Addict Alcohol Other Drugs.- 1978.- V.73, N.4.-P.423-424.

94. Borkenhagen M., Stoll R.C., Suter U.W., Aebischer P. In vivo performance of a new biodegradable polyester system used as a nerve guidance channel // Biomaterials.-1998.-V.19, N.23.- P.2155-2165.

95. Brandi H., Gross R., Lenz R., Fuller R. Plastics from bacteria and for bacteria: poly(-jft-hydroxyalkanoates) as natural, biocompatible, and biodegradable polyesters //Adv. Biochem. Eng. Biotechnol. 1990. - V.41.-P. 77-93.

96. Braunegg G., Lefebvre G., Genzer K.F. Polyhydroxyalkanoates, biopolyesters from renewable resources: Physiological and engineering aspects (Rewiew article) // J. of Biotechnol. -1998.-V.65.-P. 127-161.

97. Brucato C., Wong S. Extracellular poly(3-hydroxybutyrate) from Penicillum funiculosum: general characteristics and active // Arch. Biochem. Byophys.-1991.-V. 290.-P. 497-502.

98. Burpee V.F., Hackenberg R.W., Hillegas D.V. Acid phosphatase activity as enzymatic assay of the polymer-tissue compatibility // J. Biomed.Mater.Res.-1978.-V.12, N.5.- P.767-771.

99. Cammas S., Bear M.M., Moine L., Escalup R., Ponchel G., Kataoka K., Guerin Ph. Polymers of malic and 3-alkylmalic acid as synthetic PHA in the design of biocompatible hydrolysable devices // Int. J. of Biol. Macromol. 1999.-V.25, N.l-3.-P.273-282.

100. Cao A., Arai Y., Yoshie N., Kasuya K.-I., Doi Y., Inoue Y. Solid structure and biodégradation of the compositionally fractionated poly(3-hydroxybutyric acid-co-3-hydroxypropionic acids) //Polymer.-1999.- V. 40.-P.6821-6830.

101. Chaput C., DesRosiers E.A., Assad M., Brochu M., Yahia L., Selmani A., Rivard C. Processing biodegradable natural polyesters for porous soft materials// NATO ASI Ser.-1995a.-V.294.-P.229-245.

102. Chaput C., Yahia L., Selmani A., Rivard C., Mater C. Natural Poly(hyrroxybutyrate- hudroxyvalerate) polymers as degradable biomaterials // Res.Soc.Symp.Proc.-1995 b.-V.394.-P.l 11-116.

103. Cheung A.K., Lemke H. Criteria and standartization for biocompatibility //Nephrol. Dial. Transplant. -1994.-V, N.1.-P.72-76.

104. Chiu H-C., Kopeckova P., Deshmane S.S., Kopecek J. Lysosomal degradability of poly(amino acids) // J. Biomed. Mater. Res. 1997.- V.34.- P.381-392.

105. Chun Y.S., Kim W.N. Thermal properties of poly(hydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate)and poly(/?-caprolactone)blends//Appl.Micobiol.Biotechnol.-1999.-V.51.-P. 124-132.

106. Consensus conference of biocompatibility. Klinkmann H., Davison A.M., (eds)// Nephrol. Dial. Transplant., Oxford, Oxford University.-1994, 9 (Suppl.,).-P.32-40.

107. Danielsen C.Ch. Mechanical properties of native and reconstructituted rad tail tendoncollagen upon maturation // Mech. Ageing and develop. 1987.- V.40, N.I.- P.9-16.

108. Davies M.C., Short R.D., Khan M.A., Watts J.F., Brown A., Eccles A.J., Humphrey P., Vickerman J.C., Vert M.A. A XPS and SSIMS analysis of biodegradable biomedical polyesters // Suface & Inter. Analysis.- 1989.-V.14.- P.l 15-120.

109. Dawes E.A (ed.) Novel biodegradable microbial polymers// Kluwer, Academic, Dordrecht, the Netherlands.-1990.-287p.

110. Doi Y. and Abe H. Structural effects on biodégradation of aliphatic polyesters// Macromol. Symp.- 1997,- V.l 18.- P.725-731.

111. Doi Y., Kanesawa Y., Nakamura Y., Kunioka M. Nuclear Magnetic Resonance Studies of Poly(3-Hydroxybutyrate) and Polyphosphat Metabolism in Alcaiigenes eutrophus //Appl. Environ. Microbiol.-1989a.-V. 55.-P.2932-2938.

112. Doyle C., Tanner E.T., Bonfield W. In vitro and in vivo evaluation of polyhydroxybutyrate and polyhydroxyvalerate reinforced with hidroxyapatite // Biomaterials.- 1990.-V.11, N.3.- P.206-215.

113. Doyle C., Tanner E.T., Bonfield W. In vitro and in vivo evaluation of polyhydroxybutyrate and polyhydroxyvalarate reinforced with hydroxyapatite // Biomaterials.- 1991.-V.12, N.2.- P. 841-847.

114. Duarte M.G., Brunnel D., Gil M.H., Schacht E. Microcapsules prepared from starch derivatives// J. Mater. Sci: Mater. In Medicine. -1997.-V.8.- P.321-323.

115. Embelton J.K., Tighe B.J. Polymers for biodegradable medical devices. X: Microencapsulation studies: control of polyhydroxybutyrate-hydroxyvalerate microcapsule porosity via polycaprolactone blending // Biomaterials.- 1993.-V.10, N.3.- P.341-352.

116. Etzrodt D., Rybka C., Michalik I., Behrend D., Schmitz K.P. Effect of molecular weight and protein coating on surface properties of poly(beta-hydroxybutyric acid) and effect on polymer-cell interaction // Biomed. Tech.- 1997.- V.42.-P.445-446.

117. Galaev I.Y. and Mattiasson Bo. "Smart" polymers and what they could do in biotechnology and medicine // Tibtech.- 1999.- V.17.- P.335-340.

118. Galego N., Miguens F.C., Sanchez R. Physical and functional characterization of PHAscl membranes // Polymer.-2002.-V.43.-P.3109-3114.

119. Gangrade N., Price J.C. Poly(hyrdoxybutyrate-co-hydroxyvalerate) microspheres containing progesterone: preparation, morphology and release properties // J. Microencapsulation.- 1991.-V.8.-P.185-202.

120. Gogolewski S., Javanovic M., Perren S.M. The effect of melt-processing on the degradation of selected polyhydroxyacids: polylactides, polyhydroxybutyrate, and polyhydroxybutyrate-co-valerates // Degradation and Stability. 1993a.- V.40.-P.313-322.

121. Goh S.H., Ni X. A completely miscible ternary blend system poly(3-hydroxybutyrate) poly(ethylene oxide) and polyepichlorohydrin // Polymer.- 1999.-V. 40.-P.5733 -5735.

122. Gomori G. The Study of Enzymes in Tissue sections // Am. J.Clin. Path.- 1946.-V.16.-P.347-352

123. Gonzalez O., Smith R.L., Goodman S.B., Effect of size, concentration, suface area and volume of polymethylmethacrylate particle on human macrophages in vitro II J. Biomed. Mater. Res. 1996.-V.30.- P.463-475.

124. Gordeev S.A. and Nekrasov Y.P. Processing and mechanical properties of oriented polyOff-hydroxybutyrate) fibers //J. Mater. Sci. Lett.- 1999.-V.18.-P.1691-1692

125. Gordeev S.A., Nekrasov Y.P., Shilton S.J. Processing of Gel-Spun PolyO?-hydroxybutyrate) fibers // J. Appl.Polym. Sci.- 2001.- V.81.- P.2260-2264.

126. Grassie N. and Murray E.J. The Thermal degradation of Poly(-D-)-/?-Hydroxybutyric Acid: Part I Identification and Quantitative Analysis of Products // Polym Degrad. And Stability.- 1984,- V.6.- P.47-61.

127. Gregor H.P. Biomedical Applications of Polymers // Plenum Press. -N.Y. 1975.

128. Gref R., Minamitake Y., Peraacchia M.T., Trubatskoy V., Torchilin V., Langer R. Biodegradable long-circulating nanospheres // Science.-1994.-V.263, N.5153.-P. 1600-1603.

129. Gursel Ih. and Hasirci V. Properties and drug release behaviour of poly(3-hydroxybutyric acid ) and various poly(3-hydroxybutyrate -hydroxyvalerate) copolymer microcapsules // J.Microincapsulation.-1995.- V. 12. P. 185-193.

130. Giirsel Ih., Korkusaz F., Tiiresin F., Alaeddinoglu N.G., Hasirci V. In vivo application of biodegradable controlled antibiotic release systems for the treatment of implant-related osteomyelitis // Biomaterials.- 2000.- V. 22, N.l P. 73-80.

131. Hant J.A., Flanagan B.F., McLaughlin P.J., Strickland I., Williams D.F. Effect of biomaterial surface charge on the inflammatory response:Evalution of cellular infiltration and TNFa production // J. Biomed. Mater.Res. -1996- V.31. -P.139-145.

132. Harrison S.T., Chase H.A., Amor S.R., Bontherone K.M., Sanders J.K. Plasticization of poly (hydroxybutyrate) in vivo// J. Biomed. Mater. Res. -1994.-V.28, N.5.- P. 545552.

133. Hazari A., Wiberg M., Johansson-Ruden G., Green C., Terenghi G. A resorbable nerve conduit as an alternative to nerve autograft in nerve gap repair// Br J Plast Surg // 1999.-V.52,N.8.-P.653-657.

134. Heath C.A. Cells for tissue engineering // TibTech.- 2000.-V.18, N.l.- P.17-19.

135. Hofftnan A.S. Molecular bioengineering of biomaterials in the 1990s and beyond: a growing liason of polymers with molecular biology // Artif Organs.-1992.-V.16, N.I.-P.43-49.

136. Hoffman A.S. "Intelligent" polymers in medicine and biotechnology // Artif Organs.-1995.-V.19, N.5.-P.458-467.

137. Holland S.J., Jolli A.M., Yasin M., Tighe B.J. Polymers for biodegradable medical devices. II. Hydroxybutyrate-hydroxyvalerate copolymers: hydrolytic degradation studies // Biomaterials,- 1987.-V.8, N.3.- P.289-295.

138. Holland S.T., Yasin M., Tighe B.J In vitro and in vivo evaluation of polyhydroxybutyrate and polyhydroxyvalerate reinforced with hidroxyapatite // J.Biomed. Engeen. -1990b.- V.12, N.2.- P. 102-104.

139. Holmes P.A. Applications of PHB A microbially produced biodegradable thermoplastic // Phys. Technol. - 1985.-V. 16.- P.32-36.

140. Homsy C., Armeniodes C.D. Biomaterials for skeletal and cardiovascular applications // Interscience Publishers. N.Y. -1972.- 118 p.

141. Hutmacher D.W. Scaffold design and fabrication technologies for engineering tissues state of the art and future perspectives // J. Biomater. Sci. Polymer Edn. - 2001.-V.12, N.I.- P. 107-124.

142. Jendrossek D. Microbial Degradation of Polyesters //Adv. in Biochem. Engineering.Biotechnol.-2001.-V.71.- P.293-325.

143. Jendrossek D., Schirmer A., Schlegel H. Biodégradation of polyhydroxyalkanoic acids// Appl. Microbiol. Biotechnol.-1990.- V. 46.-P. 451-463.

144. Kang I.-K. Choi S.-H., Shin D.-S., Yoon S.C. Surface modification of polyhydroxyalkanoate films and their interaction with human fibrablasts // Int. J. of Biol.Macromol.- 2001.-V.28.-№ 3.-P.205-212.

145. Kanewasa Y., Tanahashi N., Doi Y., Saito T. Enzymatic degradation of microbial poly(3-hydroxyalkanoates) //Polymer Degrad . and Stability.-1994.-V. 45.-P. 179185.

146. Kassab Ach., Xu K., Denkbas E.B., Dou Y., Zhang S., Piskin E. Riphampicin earring polyhydroxybutyrate microspheres as potential chemoembolization agent //J. Biomater. Sei. Polymer Edn. 1997.- V.8- P.947-961.

147. Kauffman T., Brady F.X., Puleyyi P.P., Raykovitz G // US patent 5,169,889.-1992

148. Kim G.J., Bang K.H., Kim Y.B & Rhee Y.H. Preparation and characterization of . native poly(3-hydroxybutyrate) microspheres from Ralstonia eutropha //Biotechnology letters. -2000.- V.22, N.18.- P.1487-1492.

149. Korkusuz F., Korkusaz P., Eksioglu F.,Gürsel Ih., Hasirci V. In vivo response to controlled antibiotic release systems //J.Biomed. Mater. Res. 2001.- V.55, N.2.-P.217-228.

150. Korsatko W., Wabnegg B., Tillian H.M., Braunegg G., Lafferty R.M. Poly-D(-)-3-hydroxybuttersaure ein biologisch abbaubarer Arzneistofftrager zur Liberationsverzogerung //Pharm. Ind. - 1983 a.- V.45, N.5.- P.525-527.

151. Korsatko-Wabnegg B., Tillian H.M., Braunegg G., Lafferty R.M. Poly-D(-)-3-hydroxybuttersaure ein biologisch abbaubarer Arzneistofftrager zur Liberationsverzogerung//Pharm. Ind. - 1983 b.- V.45, N. 10.- P. 1004-1009.

152. Korsatko-Wabnegg B., Korsatko W. Polyhydroxyalkanoate als Arzneistofftrager fur die Formulierung von Tabletten mit "Quck-Release"-Effekt.- Pharmazie // 1990.-V.45, N.9.-P.691-692.

153. Kronentahal R.L.,Oser Z., Martin E. Polymers in Medicine and Surgery // Plenum Press. N.Y.-1975.

154. Kumagai Y. and Doi Y. Enzymatic degradation and morphologies of binary blends of microbial poly (3-hydroxybutyrate) with poly(caprolactone), poly(l,4-butylene adipate and polyvinyl acetate)// Polymer Degrad. And Stability.- 1992.- V.36.-P.241-248.

155. Kumagai Y., Kanasawa Y., Doi Y. Enzymatic degradation of microbial poly(3-hydroxybutyrate) films//Macromol. Chem.-1992.-V. 193.-P. 53-57.

156. Lee S.Y. Plastic bacteria? Progress and prospects for polyhydroxyalkanoate production in bacteria (Reviews)// Tibtech.-1996.-V. 14.-P.431-438.

157. Lee S.Y., Choi Ji., Han K., Song J.Y. Removal of Endotoxin during Purification of poly(3-Hydroxybutyrate) from Gram-negative Bacteria // Appl. Environ. Microbiol.-1999.-V.65, N.6.-P.2762-2764.

158. Lee H., Nevile K. Handbook of biomedical plastics // Pasadena Calif., Pasadena Technology Press. 1998.- 312 p.

159. Lootz D., Kobow D., Zinner G., Michalic L., Behrend D., Schmitz K.P. Changes in the properties of polyhydroxybutyric due to sterilization // Biomed.Tech.-1997.-V.42, N.l- P.53-54.

160. Lootz D.s Holbe J., Behrend D., Schmitz K.P. Comparative studies of the degradation kinetics and effect on mechanical properties of polylactide and polyhydroxybutyric acid in vitro //Biomed.Tech.-1998.-V.43, N.- P.428-429.

161. Ly B., Wang Z.R. and Yang H. Long-acting delivery microspheres of levo-norgestrol-poly(3-hydroxybutyrate): their preparation, characterization and contraceptive tests on mice // J. Microencapsulation.- 2001.- V.18, N.1.-P.55-64.

162. Luizier W.D. Materials derived from biomass/biodegradable materials // Proc. Natl. Acad. Sci. USA-1992.-V. 89.-P.839-842.

163. Lukinska Z.B., Bonfield W. Morphology and ultrastructure of the interface between hydroxyapatite-polyhydroxybutyrate composite implant and bone // J. of Mater. Sci.: Materials in Medicine.- 1997.- V.8.-P.379-383.

164. Luo S. and Netravali A.N. Characterization of henequen fibers and the henequen fiber/poly(hydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate) interface // J. Adhesion Sci. Technol. -2001.- V.15, N.4.- P.423-437.

165. Madison L.L. and Huisman G.W. Metabolic engineering of poly(3-hydroxyalkanoates): From DNA to plastic // Microbiol. Mol. Biol. Rev.- 1999.-V.63.-P.21-53

166. Maekawa.M., Pearce.R., Marchessault.R.H., Manley.R.S.J.Miscibility and tensile of poly(/?-hydroxybutyrate)-cellulose propionate blends // Polymer.-1999.-V. 40.-P.1501 -1505.

167. Malm T., Bowald S., Karacagil S., Bylock A., Buch C. A new biodegradable patch for closure of atrial septal defect. An experimental study // Scand. J. Thorac. Cardiovasc. Surg.- 1992a.-V.26, N.l. P.9-14.

168. Malm T., Bowald S., Bylock A., Buch C. Prevention of postoperative pericardial by closure of the pericardium with absorbable polymer parches. An experimental study // J. Thorac. Cardiovasc. Surg.- 1992b.-V.104,N.3. -P.600-607.

169. Malm T., Bowald S., Bylock A., Buch C., Saldeen T. Enlargement of the right ventricular outflow tract and the pulmonary artery with a new biodegradable patch in transannular position // Eur. Surg. Res.- 1994.-V.26, N.5. P.298-308.

170. Mank R., Kala H., Richter M., Babel W., Slater K. Preparation of peroral sustained-release with a base of biodegradable polymers. Preparation of matrix tablets with a base of poly-3-hydroxybutyric acid // Pfarmazia.-1989 a.-V.44, N.3.-P.545-547.

171. Mank R., Kala H., Loranz A. Preparation of peroral delayed-action drug forms using biological polymers as the base. Preparation of erosion tablets with a base of starch hydrolysis products // Pfarmazia.-1989 b.-V.44, N.9.-P.617-618.

172. Mank R., Kala H., Richter M. Preparation of drugs in extrusion pellets with a thermoplastic base. 1. Drug liberation // Pfarmazia.-1989 C.-V.44, N.l 1.-P.773-776.

173. Martin D.P., and T.U. Gerngross. Aspects of PHB granule formation in vitro II Abstracts of the 1996 International Symposium on Bacterial Polyhydroxyalkanoates.-NCR Research Press, Davos, Switzerland.-1996.-P. 159-170.

174. Marchant R., Hiltner A., Hamlin C., Rabinovitch A., Hobodkin R., Anderson J. In vivo biocompatibility studies. 1 .The cage implant system and biodegradable hydrogel 113. Biomed. Mater.Res.- 1983.-V.17.-P.301-325.

175. Marchessault R.H., LePourte P.F., Wrist P.E.// US patent 5451456.-1995.

176. Mergaert J., Webb A., Anderson C., Wouters A., Swings J. Microbial degradation of poly(3-hydroxybutyrate) and poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) in soils //Appl. Environ. Microbiol.-1993.- V.59.-P. 3233-3238.

177. Michalic I., Winkler J., Lootz D., Behrend D., Schimtz K.P. Roentgen contrasting of resorbable biomaterials PHB and PLA // Biomed. Tech.- 1998.-V.43.-P. 426-427.

178. Miller N.D. and Williams D.F. On the biodégradation of poly-/?-hydroxybutyrate (PHB) homopolymer and poly-/?-hydroxybutyrate-hydroxyvalerate copolymers //Biomater.- 1987.- V.8.- P. 129-137.

179. Molecular and Cellular Methods in Developmental Toxicology. Ed G.P. Daston et al l/CRC Press, Inc., Boca Raton, Florida.- 1996.

180. Mooney D.J. and Vacanti J.P. Tissue engineering using cells and synthetic polymers //Transplant Rev.-1993.-V.7.- P.153-161.

181. More G.S. and Sauders S.M. Advances in Biodegradable Polymer // UK, Kapra. Shropshire.- 1998.- 1000 p.

182. Muller B., Jendrossek D. Purification and properties of poly(3-hydroxyvaleric acid) depolymerase from Pseudomonas lemoignei II Appl. Microbiol. Biotechnol.- 1993.-V. 38.-P. 487-492.

183. Miiller H.M., Seebach D. Polyhydroxyalkanoates: a fifth class of physiologically important organic biopolymers? // Angew Chem.- 1993.- V.32.- P.477-502.

184. Nakamura S., Doi Y., Scandola M. Microbial synthesis and characterization of poly(3-hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate // Macromol.-1992.-V. 25.-P.4237-4241.

185. Nasseri B.A., Ogana K. and Vacanti Y.O. Tissue engineering: an evolving 21st-centery science to provide biologic replacement for reconstruction and transplantation //Surgery.-2001 .-V. 130.-№- P.780-784.

186. Nitschke M., Schmack G., janke A., Simon F., Pleul D. and Werner C. low pressure plasma treatment of poly(3-hydrobutyrate): Toward tailored polymer surfaces for tissue engineering scaffolds //J Biomed.Mater. Res.- 2002.-V.59.-N.4.-P.632-638.

187. Noda I // US patent 5,536,564.-1996a.

188. Noda I // US patent 5,489,470./1996b.200.0rgan S.J and Barham S. Electron microscopic investigations of the structure and nucleation of polyalkanoate copolymers and blends // Polym. Prepr.- 1988.- V.29.-P.602.

189. Park F., Gima L.G. In vitro cell responcse to differences in poly-L-lactide crystallinity IIJ. Biomed. Mater. Res.- 1996.- V.31.- P.l 17-130.

190. Partnoy R.C. Plastics Design Library // Norwich.-1998, NY.- 215 p.

191. Pouton C.W., Akhtar S. Biosynthetic polyhydroxyalkanoates and their potential in drug delivery // Adv. Drug. Delivery Rev.-1996.- V.18.- P.133-162.

192. Quinteros R., Goodwin S., Lenz R., Park W. Extracellular degradation of medium chain length poly(P-hydroxyalkanoates) by Comamonas sp //Int. J. of Biol. Macromol.-1999.-V. 25, N.l-3.- P.135-143.

193. Raitz C.R.H., Ulevitch R.J., Wringht S.D., Silbey C.H., Ding A. and Athan C.F. Gram-negative endotoxin: an extraordinary lipid with profound effects on eucaryotic signal transduction// FASEB J. -1991.-V.5.-F.2652-2959.

194. Ratner B.D. New ideas in biomaterials science a path to engineered biomaterials //J. Biomed. Mater. Res.- 1993.- V.27, N.7.- P.837-850.

195. Ratner B.D., Chikoti A., and Castner D.G. Contemporary methods for characterizing complex biomaterials //Clin.Materials.- 1992.- V.l 1.- P.25-36.

196. Reusch R.N., Sparrow A.W., Gardiner J. Transport of poly-beta-hydroxybutyrate in human plasma //Biochim.Biophys Acta.-1992.-V.l 123.-P.33-40.

197. Rhee H.J., Birgh-DeWinter S.D.M., Dafms W.H. The differentiation of monocyte into macrophages, epithelioid cells in subcutaneous granulomass //Cell Tis.Res. -1979.-V.198.- P.355-378.

198. Rivard C.H., Chaput C., Rhalmi S., Selmani A. Bio-resorbable synthetic polyesters and tissue regeneration. A study of three-dimensional proliferation of ovine chondrocytes and osteoblasts // Ann. Chir. -1996.-V.50, N.8.-P.651-658.

199. Rutherford D., Hammar W.J., Babu G.N// US patent 5,614,576.-1997.

200. Saad B., Keiser O.M., Welti M., Uhlschmid G.K., Neuenschwander P., Suter U.W. Multiblock copolymers as biomaterials in vitro biocompatibility testing // J. Materials. Sci.: Materials in Medicine. 1997a. -V.8, N.4.- P.497-505.

201. Saad B., Hirt T.D., Welti M., Uhlschmid G.K., Neuenschwander P., Suter U.W. Development of degradable polyesterurerethans for medical applications: in vitro and in vivo evaluations // J. Biomed. Mater. Res. 1997b.- V.36, N.I.- P.65-74.

202. Saad B., Neuenschwander P., Uhlschmid G.K., Suter U.W. New versatile, elastomeric, degradable polymeric materials for medicine // Int. J.Biol.Macromol.-1999.-V.25, N.l-3.- P.293-301.

203. Saito T., Tovita K., Juni K., Ooba K In vitro and in vivo degradation of poly(3-hydroxybutyrate) // Biomaterials.- 1991.-V.12, N.3.- P.309-312.

204. Salthouse T.N. Cellular enzyme activity at the polymer-tissue interface// J. Biomed.Mater.Res.- 1976.-V.10.N.2.- P.197-229.

205. Salthouse T.N., Matlaga B.F. Significance of cellular enzyme activity at nonabsorbable suture implant sites: silk, polyester, polypropylene// J. Syrg.Res.-1975.- V.19.- P.127-132.

206. Salzmann D.L., Kleinert L.B., Berman S.S., Williams S.K. The effects of porosity on endothelialization of ePTFE implanted in subcutaneous and adipose tissue //J. Biomed. Mater.Res.- 1997.- V.34.- P.463-476.

207. Sandow J. & Seidel H.R // Germ patent.- 86-049030.-1986.

208. Sandow J. & Seidel H.R // Germ patent.- 89-146427.-1989.

209. Senior P.J., Dawes E. A. The Regulation of poly-/?-hydroxybutyrate metabolism in Azotobacter beijerinckii // Biochem. J.- 1973.- V.134.- P.225-238.

210. Sevastianov V.l., Tseytlina E.A. The activation of the complement system by polymer materials and their blood compatibility// J. Biomed. Mater. Res.-1984.-V.18.-P.969- 978.

211. Shaw G.L., Melby M.K., HorowizD.M., Sanders J.K. Nuclear magnetic resonance relaxation studies of poly(hydroxybutyrate) in whole cells and in artificial granules // Int. J. Biol.Macromol.- 1994.-V.16,N.2.- P.59-63.

212. Shiotani T, Kobayshi G// US Patent.- 5,292,860.-1994.

213. Sodian R., Hoerstrup S.P., Sperling J.S., Daebritz S.B., Martin D.P., Schoen F.J., Vacanti J.P., Mayer J.E. Tissue engineering of heart valves: in vitro experiences // The Annal. Thorac. Surg. 2000.- V.70, N.I.- P. 140-144.

214. Standart ISO 10993-1. Biological evaluation of medical devices. Reproduced By Global Engineering Documents With The Permission of ISO Under Royalty Agreement

215. Steinbuchel A. Polyhydroxyalkanoic acids // In: D. Byron (ed.) Biomaterials: novel materials from biological sources. Stockton, New York.-1990.-P.124-213.

216. Steinbiichel A. Perspectives for the Biotechnological Production and Utilization of Biopolymers: Metabolic Engineering of Polyhydroxyalkanoate Biosynthesis Pathways as a Successful Examples //Macromol. Biosci.-2001.-N.l.-P.l-24.

217. Steinbuchel A., Valentin H.E. Diversity of bacterial polyhydroxyalkanoic acids //FEMS Microbiol Lett.-1995.-V. 128.-P.219-228.

218. Steel M.L., Norton-Berry P.// US patent 4,603,070.-1986.

219. Steffl T., Schwarz S., Bolz A., Schaldach M. Exposure of the bioresorbable polymer poly(beta-hydroxybutyric acid)to various laser systems // Biomed. Tech.- 1997.-V.42, N. 1 .-P.125-126.

220. Shiotani T., Kobayashi G. //US patent 5,292,860.-1994.

221. Stock U., Nagashima M., Khalil P.N., Nollert G.D., Herden T., Sperling J.S., Moran A., Lien J., Martin D.P., Schoen F.J. Tissue-engineered valved conduits in the pulmonary circulation // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2000.- V. 119, N.4. - P.732-740.

222. Sudesh K., Abe H., Doi Y. Synthesis, structure and properties of polyhydroxyalkanoates: biological polyesters // Prog. Polym. Sci.-2000.-V.25.-P.1503-1555.

223. Taylor M.S., Daniels A.U., Andriano K.P., Heller J. Six bioabsorbable polymers: in vitro acute toxicity of accumulated degradation products //J.Appl.Biomater.-1994.-V.5, N.2.-P.151-157.

224. Taylor P.L.//Patent W09603468.-1996.

225. Tesk J.A. Special report: NIST workshop on reference data for the properties of biomaterials // J.Biomed.Mater.Res.- 2001.-V.58, N.5. P.463-466.

226. Tiiresin F., Giirsel I. and Hasirci V. Biodegradable polyhydroxyalkanoate implants for osteomyelitis therapy: in vitro antibiotic release // J. Biomater. Sci. Polymer Edn.-2001.-V. 12, N.2.-P. 195-207.

227. Unverdorben M., Spielberger A., Schywalsky M., Labahn d. et al. A Polyhydroxybu-tyrate Biodegradable Stent: Preliminary Experience in the Rabbit// Cardiovasc. Intervent. Radio.-2002.-V.25.-P.127-132.

228. Wang M., Chen L.J., Weng J. and Yue C.Y. Manufacture and evaluation of bioactive and biodegradable materials ans scaffolds for tissue engineering // J.of Mater. Science: Materials in Medicine.-2002.-V.12.-P.856-860.

229. Webb AM US patent 4900299.-1990.

230. West J.K. Theoretical analysis of hydrolysis of polydimetylsiloxane (PDMS) // J.Biomed.Mater. Res. -1997.-V.35.- P.505-511.

231. Williams D.F. Definitions in Biomedicals // Progress in Biomedical Engineering. Elsevier. N.Y. 1987.-240 p.

232. Williams M.S.//US patent 97-044600.- 1997.

233. Williams D.F. and Miller N.D. The Degradation of Polyhydroxybutyrate (PHB) //Biomater. Clin. Appl.- 1987.- V.8.- P.471-476.

234. Williams S.F., Martin D.P., Horowitz D.M., Peoples O.P. PHA applications: addressing the price performance issue. I. Tissue engineering // Int. J. of Biol. Macromol.- 1999.-V.25,N.l-3.-P.ll-121.

235. Williams S.F. and Martin D.P. Applications of PHAs in Medicine and Faarmaacy // in Series of Biopolymers in 10 vol. Ed A. Steinbüchel. Wiley-VCY Verlag GmbH. 2002.-Vol.4.-P.91-121.

236. Wu Y., Zhao Q., Anderson J.M., Hiltner A., Lodoen G.A., Payt C.R. Effect of some additives on the biostability of a poly(etherurethane) elastomer //J. Biomed. Mater. Res.- 1991.- V.25.- P.725-739.

237. Yalpani M. //US patent 5.229,158.-1993a.

238. Yalpani M. //US patent 5.225,227-1993b.

239. Yamane H., Terao K., Hiki S., Kawahara Y., Kimura Y., Saito T. Processing melt spun Polyhydroxybutyrate Fibers // Polymer.- 2001a.- V.42.- P.3241-3249.

240. Yamane H., Terao K., Hiki S., Kawahara Y., Kimura Y., Saito T. Enzymatic degradation of bacterial homo-poly(3-hydroxybutyrate) melt spun fibers // Polymer.-2001b.- V.42.- P.7873-7878.

241. Yang X., Zhao K., Chen G.-Q. Effect of surface tretment on the biocompatibility of microbial polyhydrohyalkanoates//Biometariasls.-2002.-V.23.-P. 1391-1397.

242. Yasin M., Holland S.T., Jolly A.M., Tighe B.J. Polymers for biodegradable medical devices. VI. Hydroxybutyrate-hydroxyvalerate copolymers: accelerated degradation of blends with polysaccharides// Biomaterials.- 1987.-V.8, N.4.- P.289-295.

243. Yasin M., Holland S.T., Tighe B.J. Polymers for biodegradable medical devices. V. Hydroxybutyrate-hydroxyvalerate copolymers: Effects of polymer processing on hydrolytic degradation// Biomaterials.- 1990.-V.il N.4.- P.451-454.

244. Yasin M., Tighe B.J. Polymers for medical devices: VHI. Hydoxybutyrate-hydroxyvalerate copolymers: physical and degradative properties of blends with polycaprolacton //Clin. Materials.-1992 a -V.10, N.2.- P.21-28.

245. Yasin M., Tighe B.J. Polymers for medical devices: VIII. Hydoxybutyrate-hydroxyvalerate copolymers: physical and degradative properties of blends with polycaprolacton// Biomaterials. .-1992 b-V.13,N.I.- P.9-16.

246. Yoon J.S., Oh S.H., Kim M.N. Compatibility of poly(3-hydroxybutyrate)/poly (ethylene-co-vinyl acetate) blends //Polymer.-1998.-V. 39.-P. 2479 -2487.

247. Yoon J.S., Lee W.S., Kim K., Chin In. Kim M., Kim C. Effect of polyethylene glycol)-Woc£-poly(L-lactide) on the poly(R)-3-hydroxybutyrate./poly(L-lactid) blends // Eur. Polymer J.-2000.-V. 36.-P.435-442.

248. Yoshie N., Goto Y.,Inoe Y., Chujo R. Biosynthesis and NMR studies of poly(3-hydroxybutyrate) produced by Alcaligenes eutrophus HI6 // Int. J. Biol. Macromol.-1992.-V. 14.-P.118-121.

249. Yuan.Y., Ruckenstein.E. Miscibility and transesterification of phenoxy with biodegradable poly(3-hydroxybutyrate) //Polymer.-1997.-V. 39.-P. 1893-1897.

250. Zhao Q.H., Anderson J.M., Hiltner A., Lodoen G.A., Payet C.R. Theoretical analysis on cell size distribution and kinetics of foreign-body giant cell formation in vivo on Polyurethane elastomers // J.Biomed.Mater.Res.-1992.-V.26.-P. 1019-1038.

251. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ ПО А- полиоксиалканоаты

252. ПОБ- полимер /?-оксимасляной кислоты (полиоксибутират, ПОБ)

253. ПОБ/ПОВ-сополимер оксибутирата и оксивалерата (ПОБ/ПОВ)1. Mw молекулярная масса

254. Сх степень кристалличности

255. ЯМР- ядерно-магнитный резонанс

256. ДСК- дифференциальная сканирующая калориметрия

257. СЭМ сканирующая электронная микроскопия

258. РЭМ- растровая электронная микроскопия

259. ЭТС эмбриональная телячья сыворотка1. ЛПС- липополисахариды1. ЛД- летальная доза

260. СОЭ -скорость оседания эритроцитов1. АЛТ- аланинтрансфераза1. АСТ-аспартаттрансфераза1. ЛДГ- лактатдегидрогеназа1. ЛУ- лимфоузлы1. КФ- кислая фосфатаза1. ЩФ- щелочная фосфатаза1. ФК- фиброзная капсула1. ТК- толщина капсулы1. М-макрофаги

261. ГКИТ -гигантские клетки инородных тел1. ФБ-фибробласты1. Ф-фиброциты1. КВ- коллагеновые волокна