Изучение биодеструкции и биосовместимости полимерных систем на основе полиоксиалканоатов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат биологических наук Босхомджиев, Араша Петрович

• Босхомджиев, Араша Петрович
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Босхомджиев, Араша Петрович

Список сокращений

Введение

ЧАСТЬ 1. Литературный обзор

Глава 1.История изучения полиоксиалканоатов

Глава 2. Физико-химические свойства ПОБ

Глава 3. Пути синтеза и распада ПОБ. Биосинтез ПО А

Глава 4. Биодеградация ПО А на примере ПОБ

4.1. Неферментативный гидролиз ПОБ in vitro

4.2. Ферментативная деградации ПОБ in vitro

4.3. Биодеградащш ПОБ in vivo в тканях животных

Глава 5. Исследование биосовместимости ПОА

5.1. Биосовместимость ПОА в экспериментах in vitro на клеточных культурах. Сравнение с другими полимерами

5.2. Гемосовместимсоть ПОА. Сравнение с другими полимерами

5.3. Биосовместимость ПОА in vivo. Реакция тканей на имплантацию

ПОА. Тканевая реакция на ПОА в сравнении с другими полимерами

Глава 6. Применение ПОА в медицине

6.1. Медицинские изделия из ПОА

6.2. Методы модификации поверхности медицинских изделий

6.3. Сетчатые эндопротезы и герниопластика. Сетчатые эндопротезы на основе биополимеров. Методы модификации поверхности сетчатых эндопротезов

ЧАСТЬ 2. Материалы и методы исследований

1. Объекты исследования

2. Выделение и очистка ПОА из биомассы

3. Определение содержания поли-3-гидроксибутирата в бактериальных клетках по Зевенхаузену

4. Определение молекулярной массы полимера

5. Исследование состава полимера методом ядерно-магнитного резонанса

6. Определение степени кристалличности образцов полимера методом рентгеноструктурного анализа

7. Изготовление пленок ПО А, ПЛА и их композитов, модифицирование пленок

8. Покрытие сеток ПОБ

9. Исследование биодеградации пленок ПОА in vitro

10. Исследование биодеградации пленок ПОА in vivo

11. Исследование биосовместимости пленок, покрытых ПОБ

12. Световая микроскопия

13. Атомно-силовая микроскопия

ЧАСТЬ 3. Результаты и их обсуждение

Глава 1. Исследование деградации пленок ПОА in vitro 1.1. Кинетика гидролитической деструкции ПОБ и его производных

1.2. Изменение молекулярной массы ПОБ и ПОБВ

1.3. Анализ поверхности пленок ПОБ методом атомно-силовой микроскопии

1.4. Исследование кристалличности ПОБ и ПОБВ '

Глава 2. Исследование биодеградации пленок ПОБ и ПОБВ

2.1. Кинетика биодеструкции ПОБ и его производных

2.2. Изменение молекулярной массы ПОБ и ПОБВ

2.3. Анализ поверхности пленок ПОБ методом атомно-силовой микроскопии

2.4. Исследование кристалличности ПОБ И ПОБВ

Глава 3. Изучение биосовместимости пленок и сетчатых эндопротезов in vivo

3.1. Гистологическое изучение тканевой реакции и внутренних органов крыс при подкожной имплантации пленок из ПОБ, ПОБВ и ПЛА

3.2. Гистологическое изучение тканевой реакции и внутренних органов крыс на сетчатые эндопротезы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение биодеструкции и биосовместимости полимерных систем на основе полиоксиалканоатов»

В настоящее время в России необходимость изучения и создания новых биоразлагаемых полимерных материалов для медицины стоит очень остро. Это связано с тем, что на рынке биоразлагаемых медицинских изделий превалируют изделия импортного производства из химически синтезируемых полимеров (полилактиды (ПЛА) и полигликолиды (ПГА)), которые являются быстро деструктируемыми биоматериалами и по своим характеристикам часто не удовлетворяют требованиям медицинских изделий с контролируемым процессом деструкции.

В последние годы в мире ведутся активные исследования полиоксиалканоатов (ПОА) — нового класса природных полиэфиров, обладающих биосовместимостью с живой тканью и не подверженных быстрой гидролитической деградации. Возможность получать полимеры и сополимеры ПОА с заданными свойствами, такими как мономерный состав, молекулярная масса, кристалличность и т.д., позволяет прогнозировать широкую сферу применения данных материалов для медицины применительно к ортопедии, сердечно-сосудистой хирургии, урологии, герниопластике и фармакологии. Однако результаты, полученные к настоящему времени разными исследователями, фрагментарны и часто весьма противоречивы, что связано как с технологическими методами получения этих биополимеров (вид микроорганизма-продуцента, условия биосинтеза, состав, метод экстракции, чистота), так и с методами исследования полимеров in vitro и in vivo, поэтому комплексное, детальное изучение ПОА с учетом вышеперечисленных существенных факторов и свойств является весьма актуальным.

В нашем институте в течение многих лет ведутся работы по изучению биосинтеза и физико-химических свойств ПОА с целью их возможного использования в медицине. Данная работа является их логическим продолжением и посвящена комплексному изучению процессов биодеструкции и биосовместимости поли-3-оксибутирата (ПОБ) и сополимера поли-3-оксибутирата с 3-оксивалератом (ПОБВ), в условиях, приближенных к физиологическим in vitro и в опытах на животных in vivo.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Босхомджиев, Араша Петрович

выводы

На основании проведенных исследований и полученных результатов можно сделать следующие выводы:

1 Впервые проведены комплексные исследования биосовместимости и биодеградации пленочных систем на основе синтезированных полиоксибутирата разной молекулярной массы и его сополимера с оксивалератом in vitro и in vivo.

2 Изучен механизм и кинетика деструкции полиоксиалканоатов in vitro. Показано, что гидролитическая деструкция пленок полиоксибутирата и его сополимера с оксивалератом происходит одновременно как на поверхности, так и в объеме полимера. Ферментативная деструкция происходит преимущественно в объеме полимера. Полученные результаты позволяют прогнозировать время деструкции этих полимеров в условиях in vivo.

3 Показано, что скорость гидролитической деструкции in vitro пленочных систем из полиоксиалканоатов значительно ниже, чем из полилактидов и обратно пропорциональна молекулярной массе биополимеров.

4 Впервые разработан метод оценки ферментативной биодеструкции полиоксиалканоатов in vitro в присутствии липазы. Показано, что действие липазы как неспецифической эстеразы полиоксиалканоатов приводит к уменьшению молекулярной массы и увеличению кристалличности полимеров in vitro, моделируя процесс их биодеструкции in vivo.

5 Показано, что биодеградация полиоксиалканоатов in vivo происходит преимущественно за счет энзиматической деструкции с незначительным вкладом гидролитической. В процессе биодеструкции имплантаты полностью резорбируются через 6 месяцев после их имплантации.

6 Выявлено, что тканевая реакция на имплантацию пленочных систем из полиоксиалканоатов характеризуется умеренной воспалительной реакцией, которая достоверно ниже реакции на имплантацию полилактидов. Полимеры из полиоксиалканоатов не оказывают токсического действия и являются биосовместимыми.

7 Выявлена лучшая тканевая реакция на полипропиленовый сетчатый эндопротез с покрытием из полиоксибутирата по сравнению с полипропиленовым аналогом. Разработанный нами эндопротез не оказывает токсического действия и является биосовместимым, что позволяет рекомендовать его для медико-биологических испытаний с целью использования в хирургической практике. I I

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящая работа посвящена исследованию деградации и биосовместимости полиоксиалканоатов разной молекулярной массы в сравнении с полилактидами.

Полиоксиалканоаты являются перспективными материалами для различных сфер применения, таких как медицина, фармакология, пищевая промышленность и т.д. Это связано с тем, что представители класса ПОА обладают уникальными свойствами, такими как биосовместимость и биодеградируемость. Кроме того, биосинтез широкого спектра ПОА и создание композитов на их основе дает возможность получения широкого ассортимента биоразлагаемых термопластиков с заданными физико-химическими характеристиками, что значительно расширяет сферы их применения. В лаборатории биохимии азотфиксации и метаболизма азота Института биохимии им. А.Н. Баха РАН разработан эффективный способ получения этого биополимера, синтезируемого штаммом-продуцентом Azotobacter chroococcum.

Методом полива растворов ПОА и ПЛА в хлороформе на обезжиренную поверхность стекол были получены серии пленок разной молекулярной массы из полиоксибутирата, его сополимера с оксивалератом (12-13% включения ММ= 1056 кДа), полилактидов и смесевой композиции ПОБ с ПЛА. В экспериментах in vitro проведен анализ и сопоставление долгосрочных кинетических кривых . гидролитической деструкции полученных пленок. В качестве контроля степени гидролитической деструкции использовали суммарную потерю массы образца, степень кристалличности и изменение средневязкостной молекулярной массы (ММ). Для контроля состояния поверхности пленок ПОБ использовался метод атомно-силовой микроскопии. Было показано, что скорость гидролитической деструкции зависит от среды инкубации (природы буфера), температуры, химического состава биополимера и его молекулярной массы. Сопоставление кривых потери веса для пленок с близкими ММ биополимеров ПЛА и ПОБ (ММ = 400 и 510 кДа соответственно) в одинаковых условиях показало, что полилактиды теряют массу быстрее, чем аналогичные образцы ПОБ. Важно заметить, что композитная пленка показала приблизительно среднее значения 50% потери веса, тогда как для полилактидов это значение равно

100% и 14% для ПОБ. Было показано, что наряду с объемными процессами гидролиза ПОБ протекает и поверхностный гидролиз полимера. Было отмечено падение ММ и возрастание степени кристалличности всех исследуемых образцов.

Следующим шагом нашей работы стало изучение биодеградации in vitro и in vivo. Для этого в экспериментах in vitro исследовано влияние липазы, как неспецифической эстеразы. В эксперименте in vivo пленки подкожно имплантировались в брюшную область самцам крыс линии Wistar. Сопоставление кривых потери веса для пленок ПОБ и ПОБВ не показало достоверного снижения массы пленок, оценка ММ показало ее значительное снижение в группе с липазой по сравнению с контрольной группой; также отмечался рост степени кристалличности. В экспериментах на животных наблюдалось постепенное снижение веса пленок в течении 3-х месяцев до рос полной биодеградации за 6 месяцев, одновременно наблюдали падение ММ пленок. I

Далее были проведены исследования тканевой реакции на подкожную имплантацию пленок из ПОБ, ПОБВ и ПЛА. Установлено, что воспалительная тканевая реакция на имплантацию пленок на основе ПОБ разной молекулярной массы и толщины на всем протяжении эксперимента независимо от химического состава полимера и толщины была одинаковой. Присутствие оксивалерата в полимере не изменяло длительности и интенсивности фазы воспаления, а также характера фиброзной капсулы вокруг пленок. Однако по сравнению с ПЛА воспалительная реакция на ПОБ была менее выраженной, у ПЛА наблюдалась более острая фаза воспаления на начальном этапе и держалась до срока 1 месяц. Отсутствие каких-либо ~ патологических изменении во внутренних органах свидетельствует о том, что мембраны на основе ПОБ не оказывают токсического воздействия.

На основе результатов экспериментальных исследований биосовместимости и биодеградации пленок ПОБ in vivo изучена тканевая реакция на сетчатые эндопротезы «Линтекс-Эсфил» покрытых ПОБ с целью улучшения биосовместимых свойств полипропиленовой сетки. О биологической совместимости данных материалов свидетельствует отсутствие послеоперационных осложнений и миграции эндопротезов, а также образование соединительнотканной капсулы, прорастающей элементы эндопротеза и вызывающей его «сморщивание» (редукцию). Необходимо отметить меньшую степень выраженности тканевой реакции на имплантацию эндопротезов «Линтекс-Эсфил» с покрытием ПОБ по сравнению с полипропиленовым аналогом, проявляемую в виде менее интенсивной и продолжительной воспалительной фазы, более коротких сроков образования и созревания соединительной ткани. Исследования гидролитической и ферментативной деградации, а также тканевой реакции на ПОБ и ПОБВ позволяют рекомендовать использование покрытия из ПОБ сетчатых эндопротезов «Линтекс-Эсфил» для лечения грыж в герниопластике.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Босхомджиев, Араша Петрович, 2010 год

1. Abe Н. and Doi Y. Enzymatic and environmental degradation of racemic poly(3-hydroxybutyric acid)s with different stereoregularities // Macromol. 1996. - V. 29. - P. 8683-8688.

2. Abe H. and Doi Y. Structural effects on enzymatic degradabilities for poly(R)-3-hydroxybutyric acid. and its copolymers: mini rewiew // Int. J. Biol.

3. Macromol. 1999. - V. 25, № 1-3. - P. 185-192.i

4. Abe H., Doi Y., Aoki H., Akehata T. Solid state structures and enzymatic degradability for melt-crystallized films of copolymers of (R)-3-hydroxybutyric acid with different hydroxyalkanoic acids // Macromol. 1998. - V. 31. -P. 1791-1797.

5. Abe H., Kikkawa Y., Iwata Т., Aoki H., Akehata Т., Doi Y. Microscopic visualization on crystalline morphologies of films for poly(R)-3-hydroxybutyric acid. and its copolymer // Polymer. 2000. - V. 41. - P. 867-874.

6. Abe H., Marsubara I., Doi Y. Physical properties and enzymatic degradability of polymer blends of bacterial poly(R)-3-hydroxybutyrate. stereoisomers // Macromol. 1995. - V. 28. - P. 844-853.

7. Agrawal C.M., Athanasiou K.A. Technique to control pH in vicinity of biodegrading PLA-PGA implants. J. Biomed. Mater. Res., 1997, 38(2), 105-114.

8. Akita S., Einada Y., Miyaki Y., Fugita H. Properties of poly((3-hydroxybutyrate) as a solution// Macromol., 1976, v. 9, pp. 774-780.

9. Akutsu T. Artifical heart. Total replacement and partial support. Tokyo, 1975, 1064 p.

10. Alper R., Lundgren D.G. Properties of poly-р -hydroxybutyrate. I. General considerations concerning the naturally occuring polymer// Biopolymers, 1963, v. 1, pp. 545-556.

11. Anderson A. J., Dawes E. A. Occurrence, metabolism, metabolic role, and industrial uses of bacterial polyhydroxyalkanoates // Microbiol. Rev. 1990. - V. 54.-P. 450^172.

12. Ashraf A. M., Gamal. S. S., Amany. H. H. II. Dielectric investigation of cold crystallization of poly(3-hydroxybutyrate) and poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) // Polymer. 1999. - V. 40. - P. 5377-5391.

13. Avella M., Martuscelli E. Poly(D-(-)-(3-hydroxybutyrate)/polyIethylenen oxide) blends: phase diagram, thermal and crystallization behavior// Polymer. -1998.-V. 29.-P. 1731-1737.

14. Avella M., Martuscelli E., Greco P. Crystallization behavior of poly(ethylenen oxide) from poly-D-(-)-(3-hydroxybutyrate)/poly(ethylenen oxide): phase structuring, morphology and thermal behavior // Polymer. 1991. - V. 32. -P. 1647-1653.

15. Avelle M., Martuscelli E., Raimo M. Review Properties of blends and composites based on poly(3-hydroxy)butyrate (PHB) and poly(3-hydroxybutyrate-hydroxyvalerate) (PHBV) copolymers // J. Materials Science. 2000 a. - V. 35. -P. 523-545.

16. Baptist J. N., Ziegler J. B. Method of making absorbable surgical sutures from poly beta hydroxy acid // US Patent № 3 229 766. 1965.

17. Barnard G.N., Sanders J.K., The poly- P-hy droxybutyrate granule in vivo. A new insight based on NMR spectroscopy of whole cells// J. Biol. Chem., 1989, v. 264(6), pp. 3286-91.

18. Birk D.E., Mayne R. Localization of collagen types I, III and V during tendon development. Changes in collagen types I and III are correlated with changes in fibril diameter. Evr. J. Cell Biol. 1997; 72, 352-361.

19. Bloembergen S., D. A. Holden, G. K. Hamer, T. L. Bluhm, and R. H. Marchessault, "Studies of Composition and Crystallinity of Bacterial Poly(P~ Hydroxybutyrate-co-P-Hydroxyvalerate)", Macromolecules, 19 (11), 2865, (1986).

20. Blixmm E., Owen A. J. Miscibillity, crystallization and melting of poly(3-hydroxybutyrate)/poly(L-lactide) blends// Polymer. 1995. - V. 36. - P. 40774081.

21. Boatman E.S. Observation on the fine structure of spheroplasts of Rhodospirillum rubrum// J. Cell Biol., 1964, v. 20, pp. 297-311.

22. Bonartsev A.P., Iordanskii A.L., Bonartseva G.A. and Zaikov G.E. Polymers Research Journal. Volume 2 Issue 2 pp. 127-160- YB (2008) Biodegradation and Medical Application of Microbial Poly (3-Hydroxybutyrate)

23. Borkenhagen M., Stoll R. C., Suter U. W., Aebischer P. In vivo performance of a new biodegradable polyester system used as a nerve guidance channel // Biomaterials. 1998. - V. 19, № 23. - P. 2155-2165.

24. Bostman O., Pihlajamaki H. Clinical biocompatibility of biodegradable orthopaedic implants for internal fixation: a review. Biomaterials, 2000, 21(24), 2615-2621.

25. Bowald S. F., Johansson E. G. A novel surgical material // Europen Patent Application № 0 349 505 A2. 1990.

26. Bowers K.T., Keller J.C., Randolph B.A., Wick D.G., Michaels C.M. Optimization of surface micromorphology for enhanced osteoblasts responses in vitro. Int. J. Oral. Max. Irnpl., 1992, 7, 302-310.

27. Boyan B.D., Hummert T.W., Dean D.D., Schwartz Z. Role of material surfaces in regulating bone and cartilage cell response. Biomaterials 1996, 17, 137-146.

28. Brandl H., Gross R. A., Lenz R. W., Fuller C. W. Pseudomonas oleovorans as a source of Poly(P-hydroxyalkanoates) for potential application as biodegradable polyesters // Appl. Environ. Microbiol. 1988. - V. 54. - P. 1977-1982.

29. Brandl H., Gross R., Lenz R., Fuller R. Plastics from bacteria and for bacteria: poly(-hydroxyalkanoates) as natural, biocompatible, and biodegradable polyesters // Adv. Biochem. Eng. Biotechnol. 1990. - V. 41. - P. 77-93.

30. Braunegg G., Lefebvre G., Genzer K. F. Polyhydroxyalkanoates, biopolyesters from renewable resources: Physiological and engineering aspects (rewiew article) // J. of Biotechnol. -1998. V. 65. - P. 127-161.

31. Byron D. Production of poly-P-hydroxybutyrate: polyhydroxyvalerate copolymers // FEMS Microbiol. Rev. 1992. - V. 103. - P. 247-250.

32. Cameron A. E., Taylor D.E. Carbon-fibre versus marlex mesh in the repair of experimental abdominal wall defects in rats. Br. J. Surg. 1985; 72, 648-654.

33. Cao W., Wang A., Jing D., Gong Y., Zhao N., Zhang X. Novel biodegradable films and scaffolds of chitosan blended with poly(3-hydroxybutyrate). J. Biomater. Sci. Polymer Edn., 2005, 16(11), 1379-1394.

34. Catchpole B.N., Curran R.C. A new type of arterial prosthesis. // Surgery, 1958, 44, №6, 992-1007.

35. Ceonzo K., Gaynor A., Shaffer L., Kojima K., Vacanti C.A., Stahl G.L. Polyglycolic acid-induced inflammation: role of hydrolysis and resulting complement activation. Tissue Eng. 2006, 12(2), 301-308.

36. Cha Y., Pitt C.G. The biodegradability of polyester blends. Biomaterials 1990, 11(2): 108-112.

37. Chanvel-Lesrat D.J., Pellen-Mussi P., Auroy P., Bonnaure-Mallet M. Evaluation of the in vitro biocompatibility of various elastomers. Biomaterials 1999, 20, 291-299.

38. Chaput C., Des Rosiers E. A., Assad M., Brochu M., Yahia L., Selmani A., Rivard C. Processing biodegradable natural polyesters for porous soft materials // NATO ASI Ser. 1995a. - V. 294. - P. 229-245.

39. Chaput C., Yahia L., Selmani A., Rivard C., Mater C. Natural Poly(hydroxybutyrate-hydroxyvalerate) polymers as degradable biomaterials // Res. Soc. Symp. Proc. 1995b. - V. 394. - P. 111-116.

40. Chen G.Q., Wu Q. The application of polyhydroxyalkanoates as tissue engineering materials. Biomaterials, 2005, 26(33):6565-6578.

41. Chun Y. S., Kim W. N. Thermal properties of poly(hydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate) and poly(ecaprolactone) blends. Polymer. - 2000. - V. 41. -P. 2305-2308.

42. Cochran D., Simpson J., Weber H., Buser D. Attachment and growth of periodontal cells on smooth and rough titanium. Int. J. Oral. Max. Impl., 1994, 9, 289-297.

43. Condon R.E., Carili S. The biology and anatomy of inguinofemoral hernia. Semin. Laparosc. Surg. 1994; 1, 75-85.

44. Cornibert J., Marchessault R.H. Physical properties of poly-P-hydroxybutyrate. IV. Conformational analysis and crystalline structure// J. Mol. Biol., 1972, v. 71, pp. 735-756.

45. Coskun S., Korkusuz F. and Hasirci V. Hydroxy apatite reinforced poly(3-hydroxybutyrate) and poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) based degradable composite bone plate. J. Biomater. Sci. Polymer Edn, 2005, Vol. 16, No. 12, pp. 1485-1502.

46. Сох М. К. Properties and applications of polyhydroxyalkanoates// In:

47. Biodegradable Plastics and Polymers.(Y. Doi and K. Fukuda, eds.). Amsterdam:

48. Elsevier. 1994. - P. 120-135.

49. Cronenwett J.L., Zelenock G.B. In: Biomaterials in Reconstructive Surgery./Ed.L.R.Rubin.- Mosby: St.Louis, MO, 1982, 595-620.

50. Dang M. H., Birchler F., Ruffieux K., Wintermantel E. Toxocity screening of biodegradable polymers I. Section and evaluation of cell culture test methods // J. Environ. Poly. Degrad. - 1996. - V. 4. - P. 197-203.

51. Davies S., Tighe B. Cell attachment to gel-spun polyhydroxybutyrate fibers// Polym. Prepr. (Am. Chem. Soc., Div. Polym. Chem.) 1995. - V. 36. -P. 103-104.

52. Dawes E. A (Ed.) Novel biodegradable microbial polymers // Kluwer Academic, Dordrecht, the Netherlands. 1990. - 287 p.

53. Dawes E.A., Senior P.J. The role and regulation of energy reserve polymers in microorganisms//Adv. Microb. Physiol., 1973, v. 10, pp. 135-266.

54. De Smet M. J., Egink G., Witholt В., Kingma J., Wynberg H. Characterization of intracellular inclusions formed by Pseudomonas oleovorans during growth on octane // J. Bacterid. 1983. - V. 154. - P. 870-878.

55. Delafield F. P., Doudoroff M., Palleroni N.J., Lusty C.J., Contopoulos R. Decomposition of poly-P-hydroxybutyrate by Pseudomonas// J. Bacterid., 1965, v. 90, pp. 1455-1466.

56. Deng Y., Lin X.S., Zheng Z., Deng J.G., Chen J.C., Ma H., Chen G.-Q. Poly(hydroxybutyrate-co-hydroxyhexanoate) promoted production of extracellular matrix of articular cartilage chondrocytes in vitro. Biomaterials, 2003, 24(23), 4273-4281.

57. Doi Y. Microbial synthesis, physical properties, and biodegradability of polyhydroxyalkanoates.-1995.

58. Doi Y., Abe H. Structural effects on biodegradation of aliphatic polyesters // Macromol. Symp. 1997. - V. 118. - P. 725-731.

59. Doi Y., Kanesawa Y, Kawaguchi Y, Kunioka M. Hydrolytic degradation of microbial poly(hydroxyalkanoates). Makrom. Chem. Rapid. Commun. 1989; 10:227-230.

60. Doi Y., Kanesawa Y., Kunioka M., Saito T. Biodegradation of microbial copolyesters: poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) and poly(3-hydroxybutyrate-co-4- hydroxybutyrate). Macromolecules, 1990 a, 23:26-31.

61. Doi Y., Kawaguchi Y., Nakamura S., Hiramitsu M., Yoshida Y., Kimura H. Synthesis and degradation of polyhydroxyalkanoates // FEMS Microbiol. Rev. -1992 b.-V. 1-3.-P. 103-108.

62. Doi Y., Microbial Polyesters// VCH, New York, 1990, pp. 89-98.

63. Doudoroff M., Stanier R.Y. Role of poly-p-hydroxybutyric acid in the assimilation of organic carbon by bacteria//Nature, 1959, v. 183, pp. 1440-1442.

64. Doyle C., Tanner E.T. and Bonfleld W. In vitro and in vivo evaluation of polyhydroxybutyrate and of polyhydroxybutyrate reinforced with hydroxy apatite. Biomaterials 1991, 12:841-847.

65. Dubost C. // Acta Chir. Belg., 1955, 55, № 4, 285-294.

66. Duvernoy O, Malm T, Ramstrom J, Bowald S. A biodegradable patch used as a pericardial substitute after cardiac surgery: 6- and 24-month evaluation with CT. Thorac Cardiovasc Surg. 1995 Oct;43(5):271-274

67. Edwards w!s., Rich A., Peter E. // Surg.Gynec. Obstet., 1957, 105, № 2, ^ 177-178. '

68. Fedorov M., Vikhoreva G., Kildeeva N., Maslikova A., Bonartseva G., Galbraikh L. Modeling of surface modification process of surgical suture.У

69. Chimicheskie volokna 2005, (6), 22-28. Article in Russian.

70. Fischer D., Li Y., Ahlemeyer В., Kriglstein J., Kissel T. In vitro cytotoxicity testing of polycations: influence of polymer structure on cell viability and hemolysis. Biomaterials 2003, 24(7), 1121-1131.

71. Freier Т., Kunze C., Nischan C., Kramer S., Sternberg K., Sass M., Hopt U.T., Schmitz K.P. In vitro and in vivo degradation studies for development of abiodegradable patch based on poly(3-hydroxybutyrate). Biomaterials. 2002, 23(13):2649-2657.

72. Galgut P., Pitrola R., Waite I., Doyle C., Smith R. Histological evaluation of biodegradable and non-degradable membranes placed in rat // J. Clin. Periodental. 1991.-V. 18.-P. 581-586.

73. Gavard R., Dahinger A., Hauttecoeur В., Reynaud C. Degradation du lipide P-hydroxybutyrique par un extrait enzymatique de Bacillus megaterium I. depolymerase A.// C.R. Acad. Sci. Paris, 1966, v. 263, pp. 1273-1275.

74. Gibsoti I.D., Stafford C.E. Synthetic mesh repair of abdominal wall defects. Am. Surg. 1964; 30, 481-488.

75. Greca F. H., de Paola J,, Biondo- Simoes M. L., da Costa F. D. et all. The influence of differing pore sizes on biocompatibility of two polypropylene meshes in the repair of abdominal defects experimental study in dogs. Hernia 2001; 59-64.

76. Griebel R., Merrick J.M. Metabolism of poly-|3-hydroxybutyrate, effect of mild alkaline extraction on native poly-P-hydroxybutyrate granules// J. Bacterid., 1971, v. 108, pp. 782-789.

77. Griebel R., Smith Z., Merrick J.M. Metabolism of poly-P-hydroxybutyrate. I. Purification, composition and properties of native poly-P-hydroxybutyrate granules from Bacillus megaterium// Biochemistry, 1968, v. 7, pp. 3676-3681.

78. Gursel I., Balcik C.,Arica Y., Akkus O., Akkas № , Hasirci V. Synthesis and mechanical propertied of interpentrating network of polyhydroxybutyrate co-hydroxyvalerate and polyhydroxyethyl methacrylate // Biomaterials. - 1998. -V. 19. -P. 1137-1143.

79. Hao J., Deng X. Semi-interpenetrating networks of bacterial poly(3-hydroxybutyrate) with net-poly(ethylene glycol) // Polymer. 2001. - V. 42. -P. 4091-4091.

80. Harrison J.H. // Am. J. Surg., 1958, 95, № 1, 3-15.

81. Harrison S.T., Chase H.A., Amor S.R., Bonthrone K.M., Sanders J.K.

82. Plasticization of poly(hydroxybutyrate) in vivo// Int. J. Biol. Macromol., 1992, v. 14(1), pp. 50-56.

83. Haywood G.W., Anderson A.J., Dawes E.A. The importance of PHB-synthase substrate specificity in PHA synthesis by Alcaligenes eutrophus// FEMS Microbiol. Lett., 1989, v. 57, pp. 1-6.

84. Hazari A., Johanson-Ruden G., Junemo-Bostron K., Ljungberg C., Terenghi G., Green C., Wiberg M. A new resorbable wraparound implant as an alternative nerve repair technique // J. Hand. Surg. 1999 a. - V. 24B. - P. 291295.

85. Hazari A., Wiberg M., Johansson-Ruden G., Green C., Terenghi G. A resorbable nerve conduit as an alternative to nerve autograft in nerve gap repair // Br. J. Plast. Surg. 1999 b. - V. 52, № 8. - P. 653-657.

86. Henkel W., Glanville R.W. Covalent crosslinking between molecules of type I and type III collagen. Evr. J. Biochem. 1982; 122, 205-213.

87. Hesselink V. J., Luijendijk R.W., de Wilt J.H., Heide R. An evaluation of risk factors in incisional hernia reccurence. Surg. Gynecol. Obstet 1993; 176, 228-234.

88. Hirt Т. D., Neuenschwander P., Suter U. W. Telechelic diols from poly(R)-3rhydroxybutyric acid. and poly{R)-3hydroxybutyric acid]-co-[(R)-3-hydroxyvaleric acid]} // Macromol. Chem. Phys. 1996. - V. 197. - P. 1609-1614.

89. Hocking P. J., Marchessault, R. H. Biopolyeaters // in: Chemistry and technology of biodegradable polymers (Griffin G. J, ed.). Glasgow: Blackie. -1994. P. 48-96.

90. Holland S.J., Jolly A.M., Yasin M., Tighe B.J. Polymers for biodegradable medical devices. II. Hydroxybutyrate-hydroxyvalerate copolymers: hydrolytic degradation studies. Biomaterials, 1987, 8(4):289-295.

91. Holmes P. Biologically produced (R)-3-hydroxy-alkanoate polymers and copolymers. In: Bassett DC (Ed.) Developments in crystalline polymers. London, Elsevier, 1988, Vol. 2: 1-65.

92. Huang R., Reusch R.N. Poly(3-hydroxybutyrate) is associated with specific proteins in the cytoplasm and membranes of Escherichia coli. J. Biol. Chem. 1996, 271, 22196-22201.

93. Hyon S.-H., Jamshidi K., Ikada Y., et al. // Кобунси ромбунсю, 1985, 42, №11, 771-776; РЖХимия., 1986, 14 T 394.

94. Ignatius А.А., Claes L.E. In vitro biocompatibility of bioresorbable polymers: poly(l, dl-lactide) and poly(1-lactide-co-glycolide). 1996, 17:8, 831-839.

95. Iordanskii A.L., Rudakova Т.Е., Zaikov G.E. (1984) Interaction of polymers with corrosive and bioactive media. 1984 VSP New York -Tokyo

96. Ishikawa K. Flexible triempler for use as a medical bag // US Patent № 5 480 394. 1996.

97. Jackson F.A., Dawes E.A. Regulation of the tricarboxylic acid cycle and poly-P -hydroxybutyrate metabolism in Azotobacter beijerinkii// J. Gen. Microbiol., 1976, v. 97, pp. 303-312.

98. Jendrossek D. Microbial degradation of polyesters// Adv. Biochem. Engin. Biotechnol. 2001. - V. 71. - P. 293-325.

99. Jendrossek D., Handrick R. Microbial degradation of polyhydroxyalkanoates // Annu. Rev. Microbiol. 2002. - V. 56. - P. 403-432.

100. Jendrossek D., Schirmer A., Schlegel H.G. Biodegradation of polyhydroxyalkanoic acids. Appl. Microbiol. Biotechnol. 1996; 46:451-463.

101. Jensen Т.Е., Sicko L.M. Fine structure of poly-J3 -hydroxybutyric acid granules in a blue-green alga Chlorogloea fritschii// J. Bacteriol., 1971, v. 106, pp. 683-686.

102. Junge K., Klinge U., Rosch R., Klosterhalfen В., Schumpelick V.V

103. Funnctional and morphologic properties of a modified mesh for inguinal hernia repair. World J. Surg 2002; 26, 1472-1480.

104. Junge K., Klinge U., Rosch R., Klosterhalfen В., Schumpelick V., Mertens P. Decreased collagen type I/III ratio in patients with reccurring hernia after implantation of alloplastic prostheses. Arch. Surg. 2004; 389, 17-22.

105. Kadouri D, Jurkevitch E, Okon Y, Castro-Sowinski S. Ecological and agricultural significance of bacterial polyhydroxyalkanoates. Crit Rev Microbiol. 2005; 31(2):55-67.

106. Khouw I.M., van Wachem P.B., de Leij L.F., van Luyn M.J. Inhibition of the tissue reaction to a biodegradable biomaterial by monoclonal antibodies to IFN-gamma. J. Biomed. Mater. Res., 1998, 41, 202-210.

107. Kil'deevaN.R., Vikhoreva G.A., Gal'braikh L.S., Mironov A.V., Bonartseva G.A., Perminov P. A., Romashova A.N. Preparation of biodegradable porous films for use as wound coverings. Prikl. Biokhim. Mikrobiol. 2006, 42(6): 716-720. [Article in Russian].

108. Kim D. Y., Kim Y. В., Rhee Yha. Bacterial poly(3-hydroxyalkanoates) bearing carbon-carbon triple bonds // Macromol. 1998. - V. 32. - P. 4760-4763.

109. Kiraly R.J., Hillegas D.V. In: Synthetic biomaterial polymer: concept and applications.- Technomic. Publishing Co.,Inc.: Westport, 1980.

110. Klinge U., Klosterhalfen В., Conze J. Modified mesh for hernia repair that is adapted to the physiology of the abdominal wall. Evr. J. Surg. 1998; 164, 951-960.

111. Klosterhalfen В., Klinge U., Hermans B. Patology of traditional surgical nets for hernia repair after long-term implantation in humans. Chirurg 2000; 71, 43-51.

112. Kominek L.A., Halvorson H.O. Metabolism of poly-P -hydroxybutyrate and acetoin in Bacillus cereus// J. Bacterid., 1965, v. 90, pp. 1251-1259.

113. Kostopoulos I., Karring T. Guided bone regeneration in mandibular defects in rats using a bioresorbable polymer // Clin. Oral Impl. Res. 1994 - V. 5. -P. 66-74.

114. Koyama N. and Doi Y. Morphology and biodegradability of a binary blend of poly((R)-3-hydroxybutyric acid) and poly((R,S)-lactic acid). Can. J. Microbiol., 1995 a,41(Suppl. 1): 316-322.

115. Koyama N., Doi Y. Continuous production of poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) by Alcaligenes eutrophus // Biotechnol. Lett. 1995 b. - V. 17. — P. 281-284.

116. Koyama N., Doi Y. Miscibillity of binary blends of poly(R)-3-hydroxybutyric acid). // Polymer. 1997. - V. 38. - P. 1589-1593.

117. Kuijer R., Bouwmeester S.J.M., Drees M.M.W.E., et al. // J.Mater.Sci. Mater. Med., 1998, 9, № 8, 449-455.

118. Kumagai Y., Doi Y. Physical properties and biodegradbillity of blends of isotactic and atactic poly(3-hydroxybutyrate) // Macromol. Chem. Rapid. Commun. 1992. - V. 13. - P. 179-183.

119. Kurcok P., Kowalczuk M., Adamus G., Jedlinrski Z., Lenz R.W. Degradability of poly (b-hydroxybutyrate) s. Correlation with chemical microstucture. JMS-Pure Appl. Chem. 1995, A32:875-880.

120. Larsen Т., Nielsen N.I. Fluorometric detennination of beta-hydroxybutyrate in milk and blood plasma. J. Daily Sci., 2005, 88(6), 2004-2009.

121. Law J. H., Slepecky R.A. Assay of poly-(3-hydroxybutyric acid// J. Bacterid., 1961, v. 82, pp. 33-36.

122. Lee S. Y., Choi Ji., Han K., Song J. Y. Removal of endotoxin during purification of poly(3-hydroxybutyrate) from gram-negative bacteria // Appl. Environ. Microbiol. 1999. - V. 65, № 6. - P. 2762-2764.

123. Leenstra T. S., Maltha J. C., Kuijpers-Lagtman A. Biodegration of non-porous films after submucoperiostead implantation on the palate of Heagle dogs // J. Mater. Sci. Mater. Med. 1995. - V. 6. - P. 445^150.

124. Lemoigne M. Produit de deshydratation et de polymerisation de l'acide J3-oxybutyrique//Bull. Soc. Chhn. Biol., 1926, v. 8, pp. 770-82.

125. Lenz R.W., Marchessault R.H. Bacterial Polyesters: Biosynthesis, Biodegradable Plastics and Biotechnology. Biomacromolecules, 2005, 6(1): 1-8

126. Li S.-T.- In: Polym.Mater.Sci. and Eng.Proc. ACS Div.Polym.Mater.: Sci.and Eng, Vol.53: Fall Meet., Chicago, ILL, 1985.- Washington, DC, 1985, 3036.

127. Lickorish D., Chan J., Song J., Davies J.E. An in-vivo model to interrogate the transition from acute to chronic inflammation. Eur. Cell. Mater., 2004, 8, 1219.

128. Lobler M., Sass M., Kunze C., Schmitz K.P., Hopt U.T. Biomaterial patches sutured onto the rat stomach induce a set of genes encoding pancreatic enzymes. Biomaterials, 2002, 23:577-583.

129. Lobler M., Sass M., Schmitz K.P., Hopt U.T. Biomaterial implants induce the inflammation marker CRP at the site of implantation. J. Biomed. Mater. Res., 2003, 61, 165-167.

130. Luizier W. D. Materials derived from biomass/biodegradable materials // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992. - V. 89. - P. 839-842.

131. Luklinska ZB, Bonfield W., Morphology and ultrastructure of the interface between hydroxyapatite-polyhydroxybutyrate composite implant and bone. J Mater Sci Mater Med. 1997 Jun;8(6):379-83.

132. Lundgren D.G., Alper R., Schnaitman C., Marchessault R. M. Characterization of poly-р -hydroxybutyrate extracted from different bacteria// J. Bacterid., 1965, v. 89, pp. 245-251.

133. Lundgren D.G., Pfister R.M., Merrick J.M. Structure of poly-P -hydroxybutyric acid granules// J. Gen. Microbiol., 1964, v. 34, pp. 441-446.

134. Lusty C.J., Doudoroff M. Poly-P -hydroxybutyrate depolymerase of Pseudomonas lemoignei// Biochemistry, 1966, v. 56, pp. 960-965.

135. Macrae R. M., Wilkinson J. F. The influence of cultural conditions on poly-hydroxybutyrate synthesis in Bacillus megaterium // Proc. R. Phys. Edin. 1958. -V. 27. - P. 73-78.

136. Maekawa M., Pearce. R., Marchessault R. H., Manley R. S. J. Miscibility and tensile of poly(P-hydroxybutyrate) cellulose propionate blends // Polymer. -1999. -V. 40. -P. 1501 -1505.

137. Malm T, Bowald S, Bylock A and Busch C. Prevention of postoperative pericardial adhesions by closure of the pericardium with absorbable polymer patches. An experimental study. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 1992, 104: 600-607. (c)

138. Malm T, Bowald S, Bylock A, Busch C, Saldeen T (1994). Enlargement of the right ventricular outflow tract and the pulmonary artery with a new biodegradable patch in transannular position. European Surgical Research, 26: 298-308.

139. Malm T, Bowald S, Karacagil S, Bylock A, Busch C. A new biodegradable patch for closure of atrial septal defect. An experimental study. Scand J Thorac Cardiovasc Surg. 1992; 26(1): 9-14 (a).

140. Marois Y., Chakfe N., Guidoin R., et al. // Biomaterials, 1996, 17, № 1, 3-14.

141. Marois Y., Zhang Z., Vert M., Deng X., Lenz R., Guidoin R. Effect os sterilization on the physical and structural characteristics of polyhydroxyoctanoate (PHO) // J. Biomater. Sci. Polymer. Edn. 1999a. - V. 10. - P. 469-482.

142. Marois Y., Zhang Z., Vert M., Deng X., Lenz R., Guidoin R. Hydrolytic and enzymatic incubation of polyhydroxyoctanoate (PHO): a short-term in vitro study of a degradable bacterial polyester. J. Biomater. Sci. Polym. Ed., 1999, 10, 483499.

143. Marois Y., Zhang Z., Vert M., Lenz R., Guidoin R. In vivo biocompatibility and degradation studies of polyhydroxyoctanoate in the rat: A new sealant for the polyeatere arterial prothesis // Tissue Eng. 1999b. - V. 5. - P. 369-386.

144. Marois Y., Zhang Z., Vert M., Lenz R., Guidoin R. In vivo biocompatibilityIand degradation studies of polyhydroxyoctanoate in the rat: A new sealant for the polyeatere arterial prothesis // Tissue Eng. 1999b. - V. 5. - P. 369-386.

145. Meng W„ Kim S.Y., Yuan J., Kim J.C., KwonO.H., Kawazoe N., Chenг

146. G., Ito Y. and Kang I.K. Electrospun PHBV/collagen composite nanofibrous scaffolds for tissue engineering // . Biomater 2007. -V. 18-№ 1-P. 81-94.

147. Mergaert J., Webb A., Anderson C., Wouters A., Swings J. Microbial degradation of poly (3 -hy droxy butyrate) and poly(3-hydroxy butyrate-co-3-hydroxyvalerate) in soils // Appl. Environ. Microbiol. 1993. - V. 59. - P. 3233-3238.

148. Merrick J.M., Doudoroff M. Depolymerization of poly-P-hydroxybutyrate by an intracellular enzyme system// J. Bacteriql., 1964, v. 88, pp. 60-71.

149. Merrick J.M., Doudoroff M. Enzymatic synthesis of poly-P-hydroxybutyric ' acid in bacteria//Nature, 1961, v. 189, pp. 890-892.

150. Merrick J.M., Lundgren D.G., Pfister R.M. Morphological changes in poly-P-hydroxybutyrate granules associated with decreased susceptibility to enzymatic hydrolysis// J. Bacterid., 1965, v. 89, pp. 234-239.

151. Merrick J.M., Yu C.J. Purification and properties of a D(-)-P-hy droxy butyric acid dimer hydrolase from Rhodospirillum rubrum// Biochemistry, 1966, v. 5, pp. 3563-3568.

152. Meyer A. Praktikum der botanischen bakterienkunde// Jena, 1903.

153. Miller N.D, Williams D.F. On the biodegradation of poly-beta-hydroxybutyrate (PHB) homopolymer and poly-beta-hydroxybutyrate-hydroxyvalerate copolymers. Biomaterials. 1987 Mar: 8(2): 129-137.

154. Mohapatra C.R. // Colourage, 1985, 32, № 12, 19-23.

155. More G. S., Sauders S. M. Advances in biodegradable polymer // UK, Kapra. Shiropshire. 1998. - 1000 p.

156. Muhamad 1.1., Joon L.K., Noor M.A.M. Comparing the degradation of poly-p-(hydroxybutyrate), poly-p-(hydroxybutyrate-co-valerate)(PHBV) and PHBY / Cellulose triacetate blend. Malaysian Polymer Journal, 2006, 1:39-46.

157. Miiller H.M., Seebach D. Polyhydroxyalkanoates: a fifth class of physiologically important organic biopolymers? Angew Chemie, 1994, 32, 477502.

158. Nagata M, Machida T, Sakai W., Tsutsumi N. Synthesis, characterization, and enzymatic degradation studies on novel network aliphatic polyester // Macromol. -1998. V. 32. - P. 6450-6454.

159. Nebe В., Forster C., Pommerenke H., Fulda G., Behrend D., Bernewski U., Schmitz K.P., Rychly J. Structural alterations of adhesion mediating components in cells cultured on poly-beta-liydroxy butyric acid. Biomaterials 2001, 22(17): 2425-2434.

160. Nitschke M., Schmack G., Janke A., Simon F., Pleul D., Werner C. Low pressure plasma treatment of poly(3-hydroxybutyrate): toward tailored polymer surfaces for tissue engineering scaffolds. J. Biomed. Mater. Res., 2002, 59(4), 632638.

161. Noisshiki Y., Komatsuzaki S. Medical materials for soft tissue use // Japanese Patent Application. № JP 7275344 A2. 1995.

162. Norris K.P., Greenstreet J.E.S. On the infrared absorption spectrum of Bacillus megaterium// J. Gen. Microbiol., 1958, v. 19, pp. 198-209.

163. Novikov L.N., Novikova L.N., Mosahebi A., Wiberg M., Terenghi G., Kellerth J.O. A novel biodegradable implant for neuronal rescue and regeneration after spinal cord injury. Biomaterials, 2002, 23, 3369-3376.

164. Oeding V., Schlegel H. G. (3-ketothiolase from Hydrogenomonas eutropha H16 and its significance in the regulation of poly-(3-hydroxybutyrate metabolism// Biochem. J., 1973, v. 134, pp. 239-248.

165. Olsen D., Unger F., Oster H., et al. // J.Thorac. Cardiovasc.Surg., 1975, 70, 248-257

166. Ostwald J., Dommerich S., Nischan C., Kramp B. In vitro culture of cells from respiratory mucosa on foils of collagen, poly-L-lactide (PLLA) and poly-3-hydroxy-butyrate (PHB). Laryngorhinootologie, 2003, 82(10), 693-699 [Article in German],

167. Pavlov E., Zakharian E., Bladen C., Diao С. Т. M., Grimbly C., Reusch R.N., French R. J. A large, voltage-dependent channel, isolated from mitochondria by water-free chloroform extraction. Biophysical Journal, 2005, 88, 2614-2625.

168. Pazur R. J., Hocking P. J., Raymond S., Marchessault R. H. Crystal structure of syndiotactic poly(-hydroxybutyrate) from X-ray fiber and powder diffraction analyses and molecular modeling // Macromol. 1998. - V. 32. -P. 6485-6492.

169. Poirier Y., Nawrath C., Somerville C. Production of polyhydroxyalkanoates, a family of biodegrabable plastics and elastomers, in bacteria and plants // Bio-Technol. 1995. -V. 13. - P. 142-150.

170. Pompe Т., Keller K., Mothes G., Nitschke M., Teese M., Zimmermann R., Werner C. Surface modification of poly(hydroxybutyrate) films to control cell-matrix adhesion. Biomaterials. 2007, 28(1), 28-37.

171. Qu X.-H., Wu Q., Chen G.-Q. In vitro study on hemocompatibility and cytocompatibility of poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate) J. Biomater. Sci. Polymer Edn., 2006, 17(10), 1107-1121 (a).

172. Qu X.-H., Wu Q., Liang J., Zou В., Chen G.-Q. Effect of 3-hydroxyhexanoate content in poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate) on in vitro growth and differentiation of smooth muscle cells. Biomaterials. 2006 May; 27(15):2944-2950 (b).

173. Qu X.H., Wu Q., Zhang K.Y., Chen G.Q. In vivo studies of poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate) based polymers: biodegradation and tissue reactions. Biomaterials, 2006, 27(19):3540-3548 (c).

174. Rebrov A.V., Dubinskii V.A., Nekrasov Y.P., Bonartseva G.A., Shtamm M., Antipov E.M. Structure phenomena at elastic deformation of highly oriented polyhydroxybutyrate. Vysokomol. Soedin. (Russian) 2002, 44, 347-351 [Article in Russian].

175. Reusch R.N. Biological complexes of poly-P-hydroxybutyrate. FEMS Microbiol. Rev., 1992, 103, 119-130.

176. Reusch R.N. Low molecular weight complexed poly(3-hydroxybutyrate): a dynamic and versatile molecule in vivo. Can. J. Microbiol., 1995, 41(Suppl. 1), 50-54.

177. Reusch R.N. Poly-p-hydroxybutryate/calcium polyphosphate complexes in eukaryotic membranes. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1989, 191, 377-381.

178. Reusch R.N., Bryant E.M., Henry D.N. Increased poly-(R)-3-hydroxybutyrate concentrations in streptozotocin (STZ) diabetic rats. Acta Diabetol., 2003, 40(2), 91-94.

179. Reusch R.N., Huang R., Kosk-Kosicka D. Novel components and enzymatic activities of the human erythrocyte plasma membrane calcium pump. FEBS Lett., 1997, 412(3), 592-596.

180. Rihova B. Biocompatibility of biomaterials: hemocompatibility, immunocompatibility and biocompatibility of solid polymeric materials and soluble targetable polymeric carriers. Adv Drug. Delivery Rev., 1996, 21, 157176.

181. Rivard С. H., Chaput С., DesRosiers Е. A., Yahia L. Н., Selmani А. Fibroblast seeding' and culture in biodegradable porous substrates // J. Appl. Biomater.1995. V. 6, № l.-P. 65-68.

182. Rivard С. H., Chaput C., Rhalmi S., Selmani A. Bio resorbable synthetic polyesters and tissue regeneration. A study of three-dimensional proliferation of ovine chondrocytes and osteoblasts // Ann. Chir. -1996. - V. 50, № 8. - P. 651658.

183. Rizzi S.C., Heath D.J., Coombes A.G.A., et al. // J.Biomed. Mater. Res., 2001, 55, №5, 475-486.

184. Rubin L.R.- In: Biomaterials in Reconstructive Surgery./ Ed.L.R.Rubin.-St.Louis: Mostly, 1982, 474-493.

185. Saad В., Hirt T. D., Welti M., Uhlschmid G. K., Neuenschwander P., Suter U. W. Development of degradable polyesterurerethans for medical applications: in vitro and in vivo evaluations // J. Biomed. Mater. Res. 1997b. - V. 36, № 1. -P. 65-74.

186. Saad В., Keiser О. M., Welti M., Uhlschmid G. K., Neuenschwander P., Suter U. W. Multiblock copolymers as biomaterials in vitro biocompatibility testing // J. Materials. Sci.: Materials in Medicine. 1997a. -V. 8, № 4. - P. 497-505.

187. Saito Т., Nakamura S., Hiramitsu M., Doi Y. Microbial synthesis and properties of poly(3-hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate) // Polym. Int. 1996. -V. 39, №3.-P. 169-174.

188. Saito Т., Takizava K., Saegusa H. Intracellular of poly(3-hydroxybutyrate) depolymerase in Alcaligenes eutrophus // Can. J. Microbiol. -1995. V. 41 (Suppl. 1).-P. 187-191.

189. Saito Т., Tomita K., Juni K., Ooba K. In vivo and in vitro degradation of poly( 3-hydroxybutyrate) in rat. Biomaterials. 1991, 12(3):309-312.

190. Schlegel H.G. Die Speicherstoffe von Chromatium okenii// Arch. Mikrobiol., 1962, v. 42, pp. 110-116.

191. Schlegel H.G., Gottschalk G., Bartha R. Formation and utilization of poly-P-hydroxybutyric acid by knallgas bacteria (Hydrogenomonas)// Nature, 1961, v. 191, pp. 463-465.

192. Schliecker G., Schmidt C., Fuchs S., Wombacher R., Kissel T. Hydrolytic degradation of poly(Iactide-co-glycolide) films: effect of oligomers on degradation rate and crystallinity. Int. J. Pharm. 2003, 266(1-2): 39-49.

193. Schumpelick V., Conze J., Klinge U. Preperitoneal mesh-plasty in incisional hernia repair: a comparative retrospective study of 272 operated incisional hernias. Chirurg 1996 ; 67, 1028-1035.

194. Schuster R. F. A new method for the staged repair of large omphaloceles. Surg. Gynecol. Obstet. 1967; 125, 837-841.

195. Senior P.J., Beech G.A., Ritchie G.A.F., Dawes E.A. The role of oxygen limitation in the formation of poly-P-hydroxybutyrate during batch and continuous culture of Azotobacter beijerinkii// Biochem. J., 1972, v. 128, pp. 1193-1201.

196. Senior P.J., Dawes E.A. Poly-P-hydroxybutyrate biosynthesis and the regulation of glucose metabolism in Azotobacter beijerinkii// Biochem. J., 1971, v. 125, pp. 55-66.

197. Senior P.J., Dawes E.A. The regulation of poly-p-hydroxybutyrate metabolism in Azotobacter beijerinkii// Biochem. J., 1973, v. 134, pp. 225-238.

198. Sevastianov V.I., Perova N.V., Shishatskaya E.I., Kalacheva G.S., Volova T.G. Production of purified polyhydroxyalkanoates (PHAs) for applications in contact with blood. J. Biomater. Sci. Polym. Ed., 2003, 14, 1029-1042.

199. Shahin M. M., Olley R. H. Novel etching phenomena in poly(3-hydroxy butyrate) and poly(oxymethylene) spherulites // J. Polymer Science: Polymer Physics. 2002. - V. 40. - P. 124-133.

200. Shishatskaya E.I., Volova T.G. A comparative investigation of biodegradable polyhydroxyalkanoate films as matrices for in vitro cell cultures. J. Mater. Sci-Mater. M., 2004, 15, 915-923.

201. Shishatskaya E.I., Volova T.G., Gordeev S.A., Puzyr A.P. Degradation of P(3HB) and P(3HB-co-3HV) in biological media. J Biomater Sci Polym Ed. 2005;16(5):643-657.

202. Shishatskaya EI, Khlusov I A, Volova TG. A hybrid PHB-hydroxyapatite composite for biomedical application: production, in vitro and in vivo investigation. // J Biomater 2006 -V. 17 (5)-P. 481-498.

203. Shumway N.E., Gliedman M.D., Lewis F.J. // Surg. Gynec. Obstet., 1955, 100, №6, 703-706.

204. Solheim E., Sudmann В., Bang G., Sudmann E. Biocompatibility and effect on osteogenesis of poly(ortho ester) compared to poly(DL-lactic acid). J. Biomed. Mater. Res. 2000, 49(2), 257-263.

205. Spyros A., Kimmich R., Briese В., Jendrossek D. NMR imaging study of enzymatic degradation in poly(3-hydroxybutyrate) and poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate). Evidence for preferential degradation of amorphous phase by

206. PHB depolymerase В from Pseudomonas lemoignei // Macromol. — 1997. V. 30. -P. 8218-82 25.

207. Stapp C. Uber die reserveinhaltstoffe und den schlein von Azotobacter chroococcum//Zentbl Bakteriol II, 1924, v. 61, pp. 276-92.

208. Steel M. L., Norton-Berry P. Non-wowen fibrous materials // US Patent № 4 603 070. 1986.

209. Steinbuchel A., Valentin H. E. Diversity of bacterial polyhydroxyalkanoic acids // FEMS Microbiol. Lett. 1995. - V. 128. - P. 219-228.

210. Steinbuchel A. and Lutke-Eversloh, T. Metabolic engineering and pathway construction for biotechnological production of relevant polyhydroxyalkanoates in microorganisms. Biochem. Eng. J. 2003, 16, 81-96.

211. Stockdale H., Ribbons D.W., Dawes E.A. Occurence of poly-P-hydroxybutyrate in the Azotobacteriaceae// J. Bacterid., 1968, v. 95, pp. 17981803.

212. Sudesh K., Abe H., Doi Y. Synthesis, structure and properties of polyhydroxyalkanoates: biological polyesters // Prog. Polym. Sci. 2000. - V. 25. -P. 1503-1555.

213. Tang S., Ai Y., Dong Z., Yang Q. Tissue response to subcultaneous implanting poly-3-hydroxybutyrate in rats // Disi fienyi daxue Xuebuo. -1999. -V. 20. P. 87-89.

214. Taylor M. S., Daniels A. U., Andriano K. P., Heller J. Six bioabsorbable polymers: in vitro acute toxicity of accumulated degradation products // J. Appl. Biomater. 1994. - V. 5, № 2. - P. 151-157.

215. Timm A., Steinbuchel A. Formation of polyesters consisting of medium-chain-length 3-hydroxyalkanoic acids from gluconate by Pseudomonas aeruginosa and other fluorescent pseudomonads// Appl. Environ. Microbiol., 1990, v. 56, pp. 3360-3367.

216. Tokiwa Y, Suzuki T, Takeda K. Hydrolysis of polyesters by Rhizopus arrhizus lipase. Agric. Biol. Chem.1986; 50:1323-1325.

217. Turner R.G., Hofman H.L., Weinberg S.L.- In: Biological and Synthetic vascular prostheses./ Ed. Stanley J.C. Grune and Stratton: New York, NY. 1982, 509-522.

218. Usher F.C., Coganj E., Lowry T.I. A new technique for ,the repair of inguinal and incisional hernias. Arch Surg. 1960; 81, 847-854.

219. Usher F.C., Ochsner J., Tuttle L.L. Use of marlex mesh in the repair of incisional hernias. Am Surg. 1958; 24, 969-974.

220. Velitchkov N. C., Losanoff J. E., Kjosses K. The Lichtenstein open tension-free inguinal hernia repair using a new prosthetic mesh Bulgarian Irresorhahle Ampoxen. Int. Surg. 1996; 81, 205-217.

221. Vogel C, Wessel E, Siesler HW. FT-IR imaging spectroscopy of phase separation in blends of poly(3-hydroxybutyrate) with poly(L-lactic acid) and poly(epsilon-caprolactone). // Biomacromolecules 2008. -V. 9 (2)-P. 523-527.

222. Vrijland W.W., Bonthuis F., Steyerberg E.W., Marquet R.L., Jeekel J., Bonjer H.J. Peritoneal adhesions to prosthetic materials: choice of mesh for incisional hernia repair. Surg Endosc. 2000; 14, 960-962.

223. Waddington D. S. Polyhydroxyalkanoates and film formation thereform // US Patent № WO 94/16000. 1994.

224. Wallen L. L., Rohwedder W. K. Poly-j-hydroxyalkanoate from activated sluge // Environ. Sci. Technol. 1974. - V. 8. - P. 576-579.

225. Wang H.T., Palmer H., Linhardt R.J., Flanagan D.R., Schmitt E. Degradation of poly(ester) microspheres. Biomaterials. 1990; ll(9):679-685.

226. Wang Y.-W, Wu Q., Chen G.Q. Attachment, proliferation and differentiation of osteoblasts on random biopolyester poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate) scaffolds. Biomaterials, 2004, 25(4), 669-675.

227. Wang Y.-W., Wu Q., Chen J., Chen G.-Q. Evaluation of three-dimensional scaffolds made of blends of hydroxyapatite and poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate) for bone reconstruction Biomaterials. 2005, 26(8), 899-904 (a).

228. Wang Y.-W., Yang F., Wu Q., Cheng Y.C., Yu P.H., Chen J., Chen G.-Q. Effect of composition of poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate) on growth of fibroblast and osteoblast. Biomaterials. 2005, 26(7), 755-761 (b).

229. Webb A., Adsetts J. R. Wound dressings // UK Patent Appplication №2 166 354,- 1986.

230. Williams S. F., Martin D. P., Horowitz D. M., Peoples О. P. PHA applications: addressing the price performance issue. I. Tissue engineering // Int. J. Biol. Macromol. 1999. -V. 25, № 1-3. - P. 11-121.

231. Williams S.F., Martin D.P. Applications of PHAs in medicine and farmacy// in Series of Biopolymers in 10 vol. Ed. A. Steinbuchel, Wiley-VCY Verlag GmbH, 2002, v. 4, pp. 91-121.

232. Williamson D.H., Wilkinson J.F. The isolation and estimation of poly-P-hydroxybutyrate inclusions of Bacillus species// J. Gen. Microbiol., 1958, v. 19, pp. 198-209.

233. Winet H., Bao J.Y. // J. Biomater.Sci., Polym. Ed., 1997, 8, №7, 517532.

234. Winkler F.K., D'Arcy A., Hunziker W. Structure of human pancreatic lipase. Nature 1990; 343: 771-774.

235. Yang X., Zhao K., Chen G.Q. Effect of surface treatment on the biocompatibility of microbial polyhydroxyalkanoates. Biomaterials. 2002; 23(5):1391-1397.

236. Yoon J. S, Lee W. S., Jin H.-J., Chin I-J., Kim M.-N., Go Jin-H. Toughening of poly(3-hydroxybutyrate with poly(cis-l,4-isporen) // Europ. Polymer J. 1999. - V. 35. - P. 781-788.

237. Yoon J. S., Lee W. S., Kim K., Chin In. Kim M., Kim C. Effect of poly(ethyleneglycol)-block-poly(L-lactide) on the poly(R)-3-hydroxybutyrate./ poly(L-lactid) blends // Eur. Polymer J. 2000. - V. 36. - P. 435^142.

238. Yoon J. S., Oh S. H., Kim M. N. Compatibility of poly(3-hydroxybutyrate)/ poly (ethylene-co-vinyl acetate) blends // Polymer. 1998. - V. 39. - P. 2479 -2487.

239. Yoshie N., Goto Y.,Inoe Y., Chujo R. Biosynthesis and NMR studies of poly(3-hydroxybutyrate) produced by Alcaligenes eutrophus H16 // Int. J. Biol. Macromol. 1992. - V. 14. - P. 118-121.

240. Yu Ga-er., Marchessault R. H. Characterization of low molecular weight poly(poly-hydroxybutyrate)s from alkaline and acid hydrolis // 2000. - V. 41. -P. 1087-1098.t

241. Yuan. Y., Ruckenstein. E. Miscibility and transesterification of phenoxy with biodegradable poly(3-hydroxybutyrate) // Polymer. 1997. - V. 39. -P. 1893-1897.

242. Zhao K., Yang X., Chen G.Q., Chen J.C. Effect of lipase treatment on the biocompatibility of microbial polyhydroxyalkanoates. J. material science: materials in medicine. 2002; 13:849-854.

243. Zevenhuisen L.P. Cellular glycogen, P-l,2-glucan, poly-P-hydroxybutyric acid and extracellular polysaccharides in fast-growing species of Rhisobium// Antonie van Leeuwenhoek, J. Microbiol, and Serol., 1981, v. 47, pp. 481-497.

244. Zheng Z., Bei F.-F., Tian H.-L., Chen G.-Q. Effects of crystallization of polyhydroxyalkanoate blend on surface physicochemical properties and interactions with rabbit articular cartilage chondrocytes, Biomaterials, 2005, 26, 3537-3548. „

245. Лебедев Л.В., Плоткин Л.Л., Смирнов А.Д. Протезы кровеносного сосуда,- М.: Медицина, Л.О.- 1981.- 192 с.

246. Севастьянов В. И., Лаксина О. В., Новикова С. П. и др. Современные гемосовместимые материалы для сердечно-сосудистой хирургии. Под ред. В. И. Шумакова. // М.:ВНИИМИ. Медицина и здравоохранение, серия хирургия. 1987. - выпуск 2.

247. Севастьянов В. И., Перова Н. В.,. Довжик И. А, Титушкин И. А.,

248. Немец Е. А, Беломестная 3. М., Шишацкая Е. И, Волова Т. Г. Медико/биологические свойства полиокси-алканоатов — биодеградируемыхIбактериальных полимеров// Перспективные материалы 2001 - №.5. -С. 47-55.

249. Севастьянов В.И. Биосовместимость. // М.: ИЦ ВНИИгеосистем. — 1999.-368 с.

250. Троценко Ю.А., Белова Л.Л. Организация и регуляция биосинтеза полигидроксибутирата/валерата у бактерий// Микробиология, 2000, т. 69(6), с. 753-763.

251. Фрешни 3. Культура животных клеток // М.: Мир. 1989. - 322 с.

252. Шехтер А.Б., Розанова И.Б. Тканевая реакция на имплантат //1

253. Биосовместимость./Ред. В.И.Севастьянов. М., 1999., 174-211.

254. Штильман М. И.: Полимеры медико-биологического назначения // Изд-во: Академкнига, 2006.

255. Шумаков В.И., Зимин Н.К. В: Искусственные органы. / Ред. В.И.Шумаков.- М.: Медицина, 1990, 9-36.