Математическое моделирование процессов возбуждения и сокращения в клетках сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат физико-математических наук Типанс, Игорь Ольгертович

• Типанс, Игорь Ольгертович
• кандидат физико-математических наук
• 1984

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Типанс, Игорь Ольгертович

ВВЕДЕНИЕ

1. ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПОСТРОЕНИЯ МОДЕЛЕЙ ЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ

АКТИВНОСТИ И МЛЕЧНОГО СОКРАЩЕНИЯ СЕРДЦА. II

1.1. Введение . II

1.2. Качественное исследование сердца как колебательной системы.

1.3. Моделирование электрического пола сердца и процесса генерации электрокардиограмм, и их автоматизированный анализ

1.4. Феноменологические модели процесса возбуждения отдельных клеток.

1.5. Модели процесса сокращения сердечной мышцы

1.6. Моделирование электромеханической связи

1.7. Выводы по главе

2. ПОСТРОЕНИЕ МОДЕЛЕЙ ПОТЕНЦИАЛОВ ДЕЙСТВИЯ КЛЕТОК

ПРОВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ СЕРДЦА

2.1. Введение

2.2. Характеристики ионных токов, порождающих потенциал действия клеток волокон Пуркинье

2.3. Моделирование потенциалов действия клеток переходной области "волокна Пуркинье - желудочки41, проводящей системы предсердий, желудочков и синусового узла

2.4. Модель потенциала действия пучка Гиса

2.5. Зависимость основных характеристик потенциала действия клетки волокна Пуркинье от ионных токов и

2.6. Выводы по главе

3. МОДЕЛИРОВАНИЕ ПРОЦЕССА СОКРАЩЕНИЯ СЕРДЕЧНОЙ МЫШЦЫ

3.1. Определение численных значений коэффициентов уравнении, описывающих процесс, по кривом Хилла.

3.2. Нахождение оптимальных значений коэффициентов уравнений по экспериментально известной зависимости "смещение - время"

3.3. Моделирование электромеханической связи в миокарде

3.4. Выводы по главе

4. МОДЕЛЬ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ВОЗБУЖДЕНИЯ ПО ПРОВОДЯЩЕЙ

СИСТЕМЕ СЕРДЦА.

4.1. Основа для построения модели

4.2. Описание программы 3//?/ „интегрирования системы дифференпдальных уравнении ."."Г.

4.3. Описание програмт СЦОЙ1 моделирования распространения возбуждения и мышечного сокращения.

4.4. Определение параметра "сопротивления связи"

4.5. Выводы по главе

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Математическое моделирование процессов возбуждения и сокращения в клетках сердца»

Актуальность работы

К настоящему времени в общих чертах выяснены механизмы активации клеток сердца, установлены ионные механизмы изменений электрической поляризации клеточных мембран и их связь с сократительным процессом, выявлены основные характеристики межклеточного проведени возбуждения в миокарде. В клинической практике широкое применение нашли эмпирические принципы анализа суммарной электрической активности сердца и непрямые методы оценки механической насосной функции различных камер сердца и органа в целом по измерениям таких результирующих параметров, как объем наполнения, объем выброса, давление и скорость выброса.

Иными словами, в клинической практике непосредственному определению доступны лишь параметры, характеризующие макроскопические, органные функции сердца. Поэтому клинические методы не позволяют непосредственно раскрыть механизмы обнаруженных патологических процессов, так как они, как правило, локализованы на уровне отдельных клеток, межклеточных контактов и клеточных мембран. В то же время имеющиеся фармакотерапевтические средства уже дают возможность врачу избирательно и целенаправленно вмешаться в работу этих клеточных механизмов. Построение единой математической модели процессов возбуждения и мышечного сокращения, количественное определение влияния изменений клеточных ионных токов на интегральные, клинически измеряемые характеристики является шагом на пути преодоления этого разрыва к построению научно обоснованной связи между клеточным и органным уровнями функционирования миокарда.

Цель работы

1. Используя известные экспериментальные данные и математические модели потенциала действия клетки волокна Пуркинье и сократительного процесса скелетной мышцы, смоделировать потенциалы действия клеток других характерных областей проводящей системы - предсердий, желудочков, пучка Гиса и синусового узла, а также процесс сокращения в полоске миокарда.

2. На основе полученных моделей построить дискретную модель распространения возбуждения по проводящей системе сердца и последующего мышечного сокращения.

3. Использовать эти модели для решения следующих задач физиологии:

3.1. Провести количественное исследование влияния отдельных ионных токов на основные характеристики потенциала действия - его длительность, уровень и максимальную скорость деполяризации, уровень зоны плато. Используя полученные зависимости этих характеристик от токов и известные экспериментальные данные, определить возможный механизм воздействия некоторых лекарственных препаратов на клетки проводящей системы.

3.2. Определить условия возникновения поздних следовых потенциалов действия - источника медленных пароксизмаль-ных тахикардий.

3.3. Исследовать феномен предавтоматической паузы.

На защиту выносится:

1. Разработанные методы количественного определения изменений электропроводящих свойств мембраны клеток различных областей сердца, которые получены с помощью построенной единой дискретной модели распространения возбуждения и мышечного сокращения.

2. Гипотезы возможного механизма воздействия лекарственных препаратов - лидокаина, новокаинамида, аймалина, риосидина, ни-федипина, дилтиазема, верапамила на клетки сердца.

Методы исследований

Исследования свойств клеток проводящей системы сердца проводятся методами численного моделирования, используя и видоизменяя феноменологические модели потенциала действия и мышечного сокращения, предложенные соответственно Ноблом и Дещеревским. Для интегрирования систем уравнений, с помощью которых описываются эти модели, на ЭЦВМ ЕС-1033 и ЕС-1050 применены метод Рун-ге-Кутта с переменным шагом, а также метод, описанный Дж.Холлом -Дж. Уаттом, который более приспособлен для решения "жестких" систем дифференциальных уравнений и требует меньшее время счета. В работе использованы некоторые стандартные программы, разработанные в Рижском политехническом институте им. А.Я.Пельше: - для интегрирования систем дифференциальных уравнений, АОЕХ -для нахождения оптимальных значений коэффициентов уравнений,

ЕХР1А

- для планирования эксперимента, - для получения аналитических выражений для построенных зависимостей; а также нами разработанные программы:3//?/ - для интегрирования систем дифференциальных уравнений, Л/0М1 - для описания уравнений Нобла и их модификаций, /Ш4/7 - для полиномиальной аппроксимации уравнений Нобла, MUSI - для описания мышечного сокращения, CU0RI - для дискретного моделирования распространения возбуждения по проводящей системе сердца и последующего мышечного сокращения, IERI - для континуального моделирования распространения возбуждения, V0HI - для нахождения оптимальных значений проводимостей ионных токов по экспериментально определенной форме потенциала действия. Перечисленные программы применены для разработки методов решения задач идентификации изменения электропроводящих свойств клеточных мембран по экспериментально известным основным характеристикам потенциала действия, мышечного сокращения.

Научная новизна

Построена единая дискретная модель распространения возбуждения по клеткам проводящей системы сердца и последующего мышечного сокращения, на которой показан один из возможных механизмов появления следовых потенциалов действия - источника медленных пароксизмальных тахикардий, а также на примере лидокаина, ново-каинамида, аймалина, риосидина, нифедипина, дилтиазема, верапа-мила проведена количественная оценка воздействия лекарственных препаратов на клетки проводящей системы сердца. Дано обяснение феномена предавтоматической паузы.

Апробация работы

Результаты работы докладывались и обсуждались на Всесоюзной летней школе ученых - механиков (г. Даугавпилс - июнь 1980 г., июнь 1981 г.), городском научном семинаре по проблемам биомеханики при институте Механики полимеров АН Латвийской ССР(г. Рига - ноябрь 1980 г.), 2-м Всесоюзном совещании "Теория и практика автоматизации ЭКГ и клинических исследований" (г. Каунас октябрь 1981 г.), УШ Республиканской конференции терапевтов (г. Рига - декабрь 1981 г.)» Республиканской конференции молодых ученых - медиков, посвященной 60-и летию образования СССР (г. Рига - март 1982 г.)» I Всесоюзном биофизическом съезде (г. Москва - август 1982 г.)» III Всесоюзной конференции по проблемам биомеханики (г. Юрмала - апрель 1983 г.), на II Всесоюзном симпозиуме "Метаболизм, структура и функция сердечной клетки" (г. Ташкент - октябрь 1983 г.), на научном семинаре лаборатории автоволновых процессов возбуждения Института биологической физики АН СССР (г. Пущино - ноябрь 1981 г., июнь 1984 г.), на семинарах по общетехнической механики и вибротехники Рижского политехнического института им. А.Я.Пельше (г. Рига - 1979*1984 гг.)«

Объем работы

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, четырех глав, описывающих результаты исследований, списка литературы (104 наименования), и содержит 128 страниц машинописного текста и 39 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Типанс, Игорь Ольгертович

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ ПО РАБОТЕ

1. На основе уравнений Д.Нобла построена единая математическая модель процесса возбуждения в клетках различных областей сердца. Получены конкретные модификации этих уравнений для моделирования потенциалов действия клеток синусового узла, предсердий, желудочков, пучка Гиса, которые по своим основным характеристикам согласуются с экспериментом.

2. Модель процесса сокращения - расслабления скелетной мышцы В.И.Дещеревского модифицирована таким образом, чтобы описать этот же процесс у сердечной мышцы. Введение зависимости параметра сократительного аппарата - начального числа тянущих актомиозиновых мостиков, от основных характеристик потенциала действия позволило непосредственно связать электрические и механические явления в сердце, определять зависимость амплитуды сокращения мышечной полоски от проводимостей клеточных ионных токов.

3. Построенные модели применены для решения задач фармакологии. Установлено, что на некоторые характеристики потенциала действия (максимальную скорость и уровень деполяризации, уровень зоны плато, время 50^-ной реполяризации) основное влияние имеет только один ионный ток и влиянием других можно пренебречь. Это снижает число варьируемых параметров в задаче идентификации изменений ионных токов при воздействии лекарственных препаратов по экспериментально известным основным характеристикам потенциала действия.

4.Получена качественная оценка, позволяющая по измененной форме потенциала действия различать лекарственные препараты, являющиеся специфическими блокаторами кальциевого тока, либо обладающие комбинированным воздействием. Применяя эту оценку, проведено количественное сравнение антагонистов кальция - нифедипина и риосидина при их воздействии на клетки предсердий. Показано, что риосидин является более сильным специфическим блокатором, чем нифедипин, что согласуется с экспериментальными данными. С помощью модели предсказано, что при воздействии верапамила и дилтиазема снижается проводимость кальциевого, а также составляющей ¿^ калиевого тока.

5. Проведенная количественная оценка роли кальциевого, составляющей калиевого ¿х и фонового натриевого токов на процесс появления, частоту следования и исчезновение следовых потенциалов действия в клетках предсердий выявляет один из возможных механизмов возникновения медленных пароксизмальных тахикардий, возникающих при увеличении пассивного входа натрия в клетку, а также при однонаправленных изменениях токов ¿^ и ¿^ ь. Предсказан не описанный в литературе режим появления следовых потенциалов действия при од-временном подавлении токов ¿¿¿, ¿^ и ¿^ ^ .

6. Модель объясняет феномен предавтоматической паузы, которая вызвана повышением активности А/а -/("^насоса при частоте стимуляции, превышающей естественный ритм. Это сопровождается появлением наружу направленного гиперполяризационного тока, который при прекращении стимуляции затрудняет достижения порога возбуждения.

7. Модель описывает экспериментально известный противоположный эффект воздействия аймалина на клетки предсердий,желудочков и волокон Пуркинье, который возникает из-за изменения проводимости составляющей калиевого тока, имеющегося только у клетки волокна Пуркинье.

8. С помощью континуальной модели распространения возбуждения на примере лидокаина и новокаинамида показана возможность исследования препарата по экспериментально определенным форме потенциала действия и времени начала декрементного проведения.

9. На дискретной модели связанных клеток соседних областей показано, что при значениях сопротивления связи ниже определенного значения, существенно изменяется форма потенциала действия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Типанс, Игорь Ольгертович, 1984 год

1. Антонов Ю.Г., Котова А.Б. Введение в структурно-функциональную теорию нервной клетки. - Киев: Наукова думка, 1976. -264 с.

2. Архипенко В.И., Гербильокий Л.В., Черненко ЮЛ., Чуич Г.А. Структура и функции межклеточных контактов. В кн.: Структура и функции биологических мембран. М., 1975, с. 77-95.

3. Барр Л., Бергер В., Дивей М. Электрическая передача в нексусе между гладкомышечными и миокардиальными клетками. В кн.: Общая физиология сердца (Механизмы межклеточной передачи возбуждения в миокарде). М., 1972, с. 34-46.

4. Бердяев С.Ю. Особенности ионной проницаемости мембран клеток водителей ритма синусового узла. - В кн.: Проблемы общей и клинической физиологии сердечно-сосудистой системы. Киев, 1976, с. 7-15.

5. Беркинблит М.Б. Математическое описание поведения мембран. Биофизика, 1968, т. ХШ, вып. 4, с. 712-717.

6. Беркинблит М.Б., Калинин Д.И., Ковалев С.А., Чайлахян Л.М. Изучение на модели Нобла синхронизации спонтанно активных миокар-диальных клеток, связанных высокопроницаемым контактом. Биофизика, 1975, т. XX, вып. I, с. 121-125.

7. Беркинблит М.Б., Калинин Д.И., Ковалев С.А., Чайлахян I. М. Изучение электрического взаимодействия спонтанно активных клеток на модели Нобла. Клетки, отличающиеся анионной проводимостью. Биофизика, 1974, т. XIX, вып. 4, с. 771-773.

8. Беркинблит М.Б., Ковалев O.A., Смолянинов В.В., Чайлахян Л.М. Модель клеточных контактов (электрические свойства). Биофизика, 1971, т. ХУ1, вып. 3, с.504-511.

9. Беркинблит М.Б., Калинин Д.М., Чайлахян Л.М., К вопросу о формировании ритма сердца. В кн.: Проблемы общей и клинической физиологии сердечно-сосудистой системы. Киев, 1976, с. 15-26.

10. Биомеханика сердечной мышцы / Под ред. Г.Р.Иваницкого и др. М.: Наука, 1981.- 325 с.

11. Дпехман И.И. Синхронизация в природе и в технике. М.: Наука, 1981. - 352 с.

12. Браунвальд Е., Росс Дж., Зонненблик Е.Х. Механизмы сокращения сердца в норме и при недостаточности. М.: Медицина, 1974. - 176 с.

13. Бредпи Д.Ф. Многоуровневые системы в биологии. В кн.: Теория систем и биология. М., 1971, с. 59-90.

14. Букаускас Ф.Ф., Ветейкис Р.П., Гутман А.М. Электрическая связь между волокнами миокарда и генез ЭКГ. Биофизика, 1975, т. XX, вып. I, с. II8-I20.

15. Владимиров Ю.А. Биологические мембраны и патология клетки. М.: Знание, 1979. - 48 с.

16. Гнитько Р.В, 0 возможном механизме регуляции сократимости миокарда. В кн.: Клеточные механизмы регуляции сократимости миокарда. Свердловск, 1974, с. 97-108.

17. Гудзенко Л.И., Соркина А.Е. 0 корреляционных методах медицинской диагностики. В кн.: Труды ордена Ленина Физического института им. П.Н.Лебедева АН СССР. M., 1976, с. 143-153.

18. Гулько Ф.Б., Петров A.A. Механизмы образования замкнутых путей проведения в возбудимых средах. Биофизика, 1972, т.ХУЛ, вып. 2, с. 261-270.

19. Гулько Ф.Б., Петров A.A. 0 математической модели процессов возбувдения в волокне Пуркинье. Биофизика, 1970, т. ХУ, вып. 3, с. 513-519.

20. Дещеревский В.И. Математические модели мышечного сокращения. М. : Наука, 1977. - 160 с.

21. Джонгсма Х.Д., Холландер С.С. Синхронизация пейсмекерных клеток. В кн.: Общая физиология сердца (Механизмы межклеточной передачи возбуждения в миокарде). M., 1972, с. I20-I2I.

22. Жаботинский A.M. Концентрационные автоколебания, М.: Наука, 1974. - 179 с.

23. Иваницкий Г.Р., Кринский В.И., Сельков Е.Е. Математическая биофизика клетки. М.: Наука, 1978. - 312 с.

24. Изаков В.Я., Мархасин B.C., Цивьян П.Б. Кальций механическая связь в предсердиях и желудочках сердца теплокровных и холоднокровных животных. - В кн.: Структурные основы и регуляция биологической активности. М., 1980, с. 276-279.

25. Капальды Р. Динамическая модель клеточных мембран. Молекулы и клетки, 1977, вып. 6, с. 184-198.

26. Конев C.B., Мажуль В.М. Межклеточные контакты. Минск: Наука и техника, 1977. - 288 с.

27. Косицкий Г.И. Современные проблемы общей физиологии сердца. В кн.: Общая физиология сердца. Механизмы межклеточнойпередачи возбуждения в миокарде. М., 1972, с. 3-II.

28. Лавендел Э.Э., Мачабели Л.И., Типанс И.О. Моделирование процесса сокращения сердечной мышцы. Механика композитных материалов, 1981, № 6, с. I088-1092.

29. Лавендел Э.Э., Мачабели Л.И., Типанс И.О. Построение функциональной модели деятельности миокарда. В кн.: Функциональные пробы в исследованиях сердечно-сосудистой системы. Рига, 1982, с. II8-I23.

30. Леднев В.В. Некоторые аспекты регуляции мышечного сокращения. В кн.: Структурные основы и регуляция биологической активности. М., 1980, с. 221-271.

31. Мак-Кракен Д., Дорн У. Численные методы и программирование на ФОРТРАНе. М.: Мир, 1977. - 584 с.

32. Маленков А.Г., Чуич Г.А. Межклеточные контакты и реакции ткани. М.: Медицина, 1979. - 136 с.

33. Медвинский A.B., Перцов A.M. Взаимодействие волокон при распространении возбуждения.в гладкомышечной и миокардиальной тканях.Электротоническое взаимодействие.-Биофизика, 1979, т. ХХ1У, вып. I, с. 135-140.

34. Меерсон Ф.З. Адаптация, деадаптация и функциональная недостаточность сердца. М.: Медицина, 1978. 344 с.38. %кумов М.Р., Паутов В.А., Исаева С.А., Сорокин Л.В, Ионный механизм лестницы Вудворса. Биофизика, 1983, т.ХШ1,вып. I, с. I08-113.

35. Осипенко A.A., Проценко Ю.Л., Изаков В.Я. Активация изометрических сокращений при изменении длины полосок желудочка лягушки. В кн.: Структурные основы и регуляция биологической активности. М., 1980, с. 291-295.

36. Перцов A.M., Медвинский А.Б. Влияние специализированных контактов на взаимодействие волокон при распространении возбуждения в гладкомышечной и миокардиальной тканях. Биофизика,1979, т. ШУ, вып. 2, с. 293-298.

37. Прудникова И.Ф., Чайлахян Л.М. Влияние работы А/а,К* насоса на величину мембранного потенциала клетки и внутренние ионные концентрации. Биофизика, 1981, т. ХХУ1, вып. 5, с.822 -829.

38. Регирер С.А., Усик П.И., Чернова И.В. Математическое описание свойств мышечной ткани. Механика полимеров, 1977, № 4, с. 579-584.

39. Решетшгов А., Перцов А., КринскийВ.Параметры миокарда, контролирующие уязвимость. Анализ математических моделей. Биофизика, 1979, т. ШУ, вып. I, с. 129-134.

40. Романовский Ю.М., Пентегова Л.И. О распространении возмущений в активных средах, обладающих автоколебательными свойствами. Биофизика, 1978, т. ХХШ, вып. I, с. 114-119.

41. Романовский Ю.М., Степанова Н.В., Чернавский Д.С. Математическое моделирование в биофизике. М.: Наука, 1975. - 343 с.

42. Руководство по физиологии. Физиология кровообращения. Физиология сердца / Под ред. Е.Б.Бабского и др. Л.: Наука,1980, с. 24.

43. Сперелакис Н. Отсутствие электрической связи между соседними клетками миокарда в сердце позвоночных. В кн.: Общая физиология сердца (Механизмы межклеточной передачи возбуждения в миокарде). М., 1972, с. 90-120.

44. Студитский А.Н. Механизм сокращения мышц. М.: Наука, 1979. - 319 с.

45. Тасаки И. Нервное возбуждение. М.: Мир, 1971. - 224 с.

46. Теоретические основы электрокардиологии / Под ред. К.В. Нельсона и Д.Б.Гезеловица. М.: Медицина, 1979. - 470 с.

47. Титомир JI.И. Электрический генератор сердца. М. : Наука, 1980. - 372 с.

48. Томов Л., Томов И. Нарушения ритма сердца. София: Медицина и физкультура, 1976. - 432 с.

49. Усик П.И. Континуальная механо-химическая модель мышечной ткани. Прикладная механика и математика, 1973, т.37, вып. 3, с. 448-458.

50. Хилл А. Механика мышечного сокращения. М.: Мир, 1972.- 183 с.

51. Ходоров Б.И. Проблема возбудимости. Л.: Медицина, 1969.- 304 с.

52. Холл Дж., Уатт Дж. Современные численные методы решения обыкновенных дифференциальных уравнений. М: Мир, 1979. - 312 с.

53. Холопов A.B. Распространение возбуждения в волокне, реф-рактерность которого зависит от периода возбуждения. Биофизика, 1968, т. ХШ, вып. 4, с. 670-678.

54. Цатурян А.К., Келамский C.B. 0 взаимосвязи деформации и активации мышцы. В кн.: Тезисы докладов второй Всесоюзной конференции по проблемам биомеханики. Рига, 1979, т. I, с. 240-243.

55. Шумаков В.М., Изаков В.Я. Мархасин B.C. и др. Анализ вяз-коупругого поведения мышцы в состоянии покоя. В кн.: Тезисы докладов второй Всесоюзной конференции по проблемам биомеханики. Рига, 1979, т. I, с. 198-200.

56. Шумаков В.М., Штейнгольд Е.Ш., Изаков В.Я., Иткин Г.П. Моделирование сокращения предсердий и желудочков сердечной мышцы.- Биофизика, 1978, т. ХХШ, вып. 2, с. 318-325.

57. Adler D., Mahler J. The Contractile Element Behaviour as Force Generator and Shortening Generator a Well - Defined Representation of the Contractile Element in Hill's Model .

58. Journal of Biomechanics, 1979, vol. 12, N 4, p. 239-243.

59. Alanis I., Benitez D. The Decrease in the Automatism of the Purkirg'e Pacemaker Fibers Provoked Ъу High Frequencies of Stimulation. The Japanese Journal of Physiology,1967»IT,p. 556-571.

60. Arnsdorf M.J. The Effect of Antiarrhythmic Drugs on

61. Triggered Sustained Rhythmic Activity in Cardiac Purkinje Fibers.- The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,1977, vol. 201, N 3, p. 689-700.

62. Beeler G.W. , Reuter H. Reconstruction of the Action Potential of Ventricular Myocardial Fibres. Journal of Physiology, 1977, vol. 268, p. 177-210.

63. Bigger J. Th., Mandel W.J. Effect of Lidocaine on Conduction in Canine Purkinje Fibers and at the Ventricular Muscle -Purkinje Fiber Junction. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1969, vol. 172, N 2, p.239-254.

64. Blange Т., Karemaker J.M., Kramer A.E. A Simplified Sliding Filament Muscle Model for Simulation Purposes. Kybernetik, 1973, N 12, p. 94-1ol.

65. Braveny P., Sumbera J. Interrelation between Action Potential and Contractile Response of Heart Muscle» Cardiovascular Research, Supplement, 1971, N 1, p. 1о9-Ш.

66. Bristow D.Y., Clark J.W. A Mathematical Model of the Vagally Driven Primary Pacemaker. American Journal of Physiology, 1983, vol. 244, N 1, p. 150-161.

67. Brown H.J., Giles W., Noble S.J. Membrane Currents Underlying Activity in Prog Sinus Venosus. Journal of Physiology, 1977, vol. 271, N 3, P. 784-813.

68. Brutsaert D.L., Sonnenblick E.H. Nature of the ForceVelocity Relation in Heart Muscle. Cardiovascular Research, Supplement, 1971, N 1, p. 18-33.

69. Colatsky Th. J. Voltage Clamp Measurements of Sodium Channel Properties in Rabbit Cardiac Purkinge Fibres. Journal of Physiology, 198o, vol. 305, p. 215-234.

70. Cranefield P.J. Action Potentials, Afterpotentials and Arrhythmias. Circulation Research, 1977, vol. 41, N 4,p. 415-423.

71. Cranefield P.J., Aronson R.S., Wit A.L. Effect of Verapamil on the Normal Actien Potential and on a Calcium Dependent Slow Response of Canine Purkinje Fibers. - Circulation Research, 1974, vol. 34, N 2, p. 2o4-213.

72. Editorials Thoughts of Computerfobe. Circulation, 1980, vol. 61, N 6, p. 1225-1226.

73. Fleckenstein A. Pharmacology and Electrophysiology of Calcium Antagonists. In: Calcium Antagonism in Cardiovascular Therapys Experience with Verapamil: International Symposium in Florence. Amsterdam etc., 1980, p. 10-29.

74. Goto M., Kimoto Y, Kato Y. A Study of the Excitation -Contraction Coupling of the Bullfrog Ventricle with Voltage Clamp Technique. Japanese Journal of Physiology, 1971, vol. 21, N 1, p. 159-173.

75. Harary I., Farley B. In Vitro Studies on Single Beating Rat Heart Cells. Experimental Cell Research, 1962, vol. 29,1. N 3, p. 451-474.

76. Hodgkin A. Ii., Huxley A.J. A Quantitive Description of Membrane Current and its Application to Conduction and Excitation in Herve. Journal of Physiology, 1952, vol. 117, P.500-544.

77. Hondeghem L., Katzung B. Test of a Model of Antiarrhyth« mic Drug Action. Effects of Quinidine and Lidocaine on Myocardial Conduction. Circulation, 198o, vol. 61, N 6, p.1217-1224.

78. Kaufman R.L., Lab M.J., Hennekes R., Krause H. Feedback Interaction of Mechanical and Electrical Events in the Isolated Mammalian Ventricular Myocardium. Pfluegers Archiv, 1971, Bd. 324, s. 100-123.

79. Kohlhardt M., Figulla H.-R., Tripathi 0. The Slow Membrane Channel as the Predominant Mediator of the Excitation ofthe Sinoatrial Pacemaker Cell. Basic Research in Cardiology, 1976, vol. 71, p. 17-26.

80. Mc Allister R.E., Noble D., Tsien R.W. Reconstructionof the Electrical Activity of Cardiac Purkinje Fibers. Journal of Physiology, 1975, vol. 251, p. 1-59.

81. Moe G., Reinholdt W.t Abildskov J. A Computer Model of Atrial Fibrillation. American Heart Journal, 1964, vol. 67, N 2, p. 200-220.

82. Moore J, Ramon F. On Numerical Integrations of the Hodgkin and Huxley Equations for a Membrane Action Potential.- Journal of Theoretical Biology, 1974, vol. 45, p. 24-9-273.

83. Noble D. A Modification of the Hodgkin Huxley Equations Applicable to Purkinje Fibre Action and Pacemaker Potentials. - Journal of Physiology, 1962, vol. 16o, p. 317-352.

84. Noble D. The Initiation of the Heartbeat. Oxford: Clarendon Press, 1979. - 186 p.

85. Noma A., Irisawa H. Electrogenic Sodium Pump in Rabbit Sinoatrial Node Cell. Pfluegers Archiv, 1974, Bd. 351, s.177 - 182.

86. Plonsey R. Source Field Relationships for a Single Myocardial Model. - In: Proceedings of 4-th Congress of Cardiology in Balatonftired, Budapest etc., 1978» p. 13-15»

87. Rosen M.R. Cellular Electrophysiologic Basis of Cardiac Arrhythmias. Angiology, 1977, vol. 28, N 5, p.289-299.

88. Rosen M.R.t Merker Ch., Gelband H., Hoffman B.J. Effects of Procaine Amide on the Electrophysiologic Properties of the Canine Ventricular Conducting System. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1973, vol. 185, N 3,p. 438-446.

89. Saikawa T., Nagamoto Y., Arita M. Electrophysiological Effects of Diltiazem, a New Slow Channel Inhibitor, on Canine Cardiac Fibers. Japanese Heart Journal, 1977» vol. 18, N 2, p. 235-245.

90. Strauss H.C., Prystowski E.N., Scheinman M.M. Sinoatrial and Atrial Electrogenesis. Progress in Cardiovascular Diseases, 1977, vol. 19, N 5, p. 385-4o4.

91. Tritthart H., Koidl B. Diltiazem Effects on Cardiac Impulse Generation. In; New Calcium Antagonists. Recent Developments and Prospects: Diltiazem Workshop Hold on May, LO-th 1982 in Freiburg, Breisgau. Stuttgart etc, 1983, p. 53-62.

92. Torre V. Theory of Synchronization of Heart Pacemaker Cells. Journal of Theoretical Biology, 1976, vol. 61, p, 55-71.

93. Van der Pol B., Van der Mark J. The Heartbeat Considered! as a Relaxation Oscillation, and an Electric Model of the Heart.- Archives Nederlandaises de Physiologie de l1Homme et des Animaux, 1928, Vol. XIII, p. 418-443.

94. Woodbury J.W., Crill W.l. On the Problem of Impulse Conduction in the Atrium. In: Nervous Inhibition. Oxford,1961, p. 124—135.

95. Xanagihara K., Noma A., Irisawa H. Reconstruction of Sinoatrical Node Pacemaker Potential Based on the Voltage Clamp Experiment. Japanese Journal of Physiology, 1980, vol. 30, N 6, p. 841-857.