Математическое моделирование эукариотических систем управления экспрессией генов: исследование динамики генных сетей Drosophila melanogaster и arabidopsis thaliana, управляющих онтогенетическими процессами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Галимзянов, Александр Валерьевич

• Галимзянов, Александр Валерьевич
• кандидат биологических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Галимзянов, Александр Валерьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЭУКАРИОТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ УПРАВЛЕНИЯ ЭКСПРЕССИЕЙ ГЕНОВ И МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ДИНАМИКИ ГЕННЫХ СЕТЕЙ обзор литературы)

1.1. Молекулярные механизмы управления экспрессией генов эукариот

1.1.1. Регуляция экспрессии генов на уровне транскрипции

1.1.2. Синтез и процессинг молекул РНК.

1.1.3. Регуляция экспрессии генов на уровне трансляции мРНК и посттрансляционные измения свойств белков.

1.1.4. Метилирование ДНК

1.1.5. Экспрессия генов и мобильные генетические элементы

1.2. Эпигенные системы

1.3. Эукариотические генные сети.

1.4. Направления теоретических исследований в области генных сетей

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Подсистема управления морфогенезом цветка Arabidopsis thaliana

2.2. Генная сеть, управляющая ранним онтогенезом плодовой мушки Drosophila melanogaster.

2.3. Краткое описание метода обобщенных пороговых моделей

2.4. Об объектно-ориентированном программировании.

2.5. Описание автоматизированного пакета программного обеспечения "Analyzer of the Gene Network Dynamics".

2.5.1. Блоки архитектуры (модули) программы

2.5.2. Структура данных.

2.5.3. Функциональные возможности

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ДИНАМИКИ ПОДСИСТЕМЫ УПРАВЛЕНИЯ МОРФОГЕНЕЗОМ ЦВЕТКА

АЯАВЮОРЗН ТНАЫАМА

3.1. Вводные замечания.

3.2. Построение математической модели подсистемы управления морфогенезом цветка АгаЫс1орх1х ШаНапа (АТ-ПУМ-2).

3.2.1. Исходные положения

3.2.2. Описание блоков модели.

3.2.2.1. Синтетические блоки.

3.2.2.2. Блок НО формирования белок-белкового комплекса АРЗ/Р

3.2.3. Блок-схема модели

3.3. Функционирование модели. Получение кинетических кривых для молекулярных компонентов (белков) системы

3.4. Интерпретация результатов моделирования

3.5. Обсуждение

3.5.1. Краткое описание модели АТ-ПУМ-1.

3.5.2. Построение модели АТ-ПУМ-1

3.5.3. Динамика в модели АТ-ПУ М-1

3.5.4. Сопоставление методов и результатов моделирования.

ГЛАВА 4. МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ДИНАМИКИ ГЕННОЙ СЕТИ, УПРАВЛЯЮЩЕЙ РАННИМ

ОНТОГЕНЕЗОМ ШЮЗОРШЬА МЕЬАтвАЗТЕК

4.1. Вводные замечания

4.2. Построение математической модели генной сети, управляющей 80 ранним онтогенезом ИгоБоркИа (Эг-УГС-1).

4.2.1. Базовые предпосылки.

4.2.2. Описание блоков модели

4.2.3. Блок-схема модели

4.3. Функционирование модели.

4.3.1. Кинетические параметры и их значения

4.3.2. Начальные данные.

4.3.3. Результаты компьютерных экспериментов.

4.4. Интерпретация результатов: "проецирование" динамики в модели на компартменты эмбриона

4.5. Обсуждение

ГЛАВА 5. РЕШЕНИЕ ЗАДАЧ ПАРАМЕТРИЧЕСКОЙ УСТОЙЧИВОСТИ ДЛЯ ЭУКАРИОТИЧЕСКИХ ГЕННЫХ

СЕТЕЙ, УПРАВЛЯЮЩИХ ОНТОГЕНЕТИЧЕСКИМИ

ПРОЦЕССАМИ.

5.1. Постановка задачи

5.2. Тестирование параметрической устойчивости модели АТ-ПУМ

5.2.1. Описание компьютерных экспериментов

5.2.2. Результаты и их интерпретация

5.3. Тестирование параметрической устойчивости модели Ог-УГС

5.3.1. Описание компьютерных экспериментов

5.3.2. Результаты и их интерпретация

5.4. Процедура тестирования параметрической устойчивости моделей генных сетей в стационарных состояниях

5.5. Обсуждение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Математическое моделирование эукариотических систем управления экспрессией генов: исследование динамики генных сетей Drosophila melanogaster и arabidopsis thaliana, управляющих онтогенетическими процессами»

Актуальность темы. Одним из наиболее интенсивно развивающихся направлений современной молекулярной генетики является геномика, в задачи которой входит, в частности, секвенирование клеточных геномов различных про- и эукариотических организмов (расшифровка структуры геномов), а также выделение в полной нуклеотидной последовательности геномов структурных и регуляторных зон. Следующий шаг в понимании механизмов реализации наследственной информации - изучение надгенных систем, осуществляющих контроль за функциональными состояниями генов, что составляет предмет новой ветви генетики - функциональной геномики.

В основе онтогенеза многоклеточных организмов лежит деление клеток и их дифференциация. Клетки разных типов отличаются друг от друга по количеству и разнообразию содержащихся в них РНК и белков, то есть по набору экспрессирующихся генов и уровню экспрессии этих генов. Следовательно, системы управления экспрессией генов играют ключевую роль в онтогенетических процессах. Молекулярно-генетической основой систем управления экспрессией генов являются клеточные управляющие генные сети (УГС), под которыми понимается совокупность генов и функциональных связей (положительных и отрицательных) между ними.

В настоящее время стремительными темпами накапливаются экспериментальные данные, выявляющие молекулярные механизмы управления экспрессией про- и эукариотических генов, а также структуры про- и эукариотических генных сетей. Генные сети представляют собой сложные динамические системы, в силу чего для изучения их свойств становится необходимым использование математических и программных методов.

Цель и задачи работы. Цель данной работы - исследование средствами математического моделирования особенностей функционирования двух реальных эукариотических генных сетей, управляющих онтогенетическими процессами, - подсистемы управления морфогенезом цветка АгаЫсИорБгБ МаНапа и системы управления ранним онтогенезом плодовой мушки ИгозоркПа melanogaster.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Методом обобщенных пороговых моделей (ОПМ) (ТсЬигаеу, 1991) в применении к эукариотическим системам управления экспрессией генов (Чураев, 1993) построить модель подсистемы управления морфогенезом цветка АгаЫс1ор818 МаНапа (АТ-ПУМ), а также модель генной сети, управляющей ранним онтогенезом Ого8орМ1а melanogaster (Бг-УГС).

2. На основе метода обобщенных пороговых моделей разработать специализированное сопровождающее программное обеспечение для анализа динамики про- и эукариотических систем управления экспрессией генов.

3. Исследовать динамику в моделях АТ-ПУМ и Эг-УГС: выявить стационарные состояния и возможные режимы функционирования, посредством компьютерных расчетов получить кинетические кривые для молекулярных компонентов систем. Проверить адекватность моделей реальным процессам.

4. Получить качественные и количественные оценки параметрической устойчивости моделей АТ-ПУМ и Бг-УГС.

Научная новизна. Впервые построена и исследована математическая модель управляющей генной сети ОгояоркИа, в которой рассматриваются гены, играющие ключевую роль в процессе формирования клеточной бластодермы и сегментации тела БгозоркИа на ранних стадиях онтогенеза. Портретная модель подсистемы управления морфогенезом цветка АгаЫс1ор818 построена с учетом значений кинетических параметров. В моделях обеих систем получены кинетические кривые для белковых продуктов генов. Впервые для анализа динамики эукариотических управляющих генных сетей использован метод обобщенных пороговых моделей. Впервые поставлена и решена задача оценки параметрической устойчивости моделей генных сетей Drosophila и Arabidopsis, управляющих онтогенетическими процессами.

Теоретическая и практическая значимость» Пакет компьютерных программ AGENDY является эффективным инструментом для изучения in silico сложных реальных генетических систем управления экспрессией генов, а также для проектирования искусственных генных сетей с наперед заданными режимами функционирования. Применение AGENDY позволяет получать кинетические кривые для молекулярных компонентов (РНК, белков), диаграммы активности генов во времени; дискриминировать гипотезы о межгенных взаимодействиях; проводить компьютерные эксперименты, имитирующие мутации и трансгеноз. Процедуру тестирования моделей генных сетей на параметрическую устойчивость можно использовать как для выяснения адекватности моделей нормальным онтогенетическим процессам, так и для анализа самих систем - выделять в генной сети такие гены, которые дают наибольший "вклад" в нарушение параметрической устойчивости системы, определять границы компартментов эмбриона, в которых генная сеть обладает пониженной параметрической устойчивостью, а также выявлять критические стадии онтогенеза.

Апробация работы. Основные результаты исследований были представлены на американо-российском семинаре по биоинформатике (Новосибирск, 1999), II съезде Всероссийского общества генетики и селекции (Санкт-Петербург, 2000), международном семинаре по функциональной геномике "Information and simulation systems for the analysis of gene régulation and metabolic pathways" (Dagstuhl, 2001), Всероссийской конференции, посвященной 90-летию со дня рождения А.А.Ляпунова (Новосибирск, 2001), второй и третьей международных конференциях "Bioinformatics of genome régulation and structure" (Новосибирск, 2000; 2002).

Публикации. По теме диссертации опубликовано девять работ.

Структура работы. Работа состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов и списка литературы (216 наименований). Материал изложен на 154 страницах, содержит 33 рисунка и шесть таблиц. В первой главе, которая носит обзорный характер, на основе современных теоретических и экспериментальных научных данных рассматриваются базовые принципы организации и функционирования эукариотических систем управления экспрессией генов, описываются свойства эукариотических управляющих генных сетей, проводится обзор математических методов для анализа динамики генных сетей с известной структурой. Вторая глава содержит описание объектов исследований, а также носит методический характер - в ней дается краткое описание метода обобщенных пороговых моделей (Чураев, 1993), методологии объектно-ориентированного программирования (Буч, 1998) и оригинального пакета компьютерных программ AGENDY, включая структуру программы, модели данных, алгоритм и функциональные возможности (Galimzyanov, 2000). В третьей и четвертой главах построены и исследованы математические модели систем управления морфогенезом цветка Arabidopsis thaliana и ранним онтогенезом плодовой мушки Drosophila melanogaster соответственно. В пятой главе поставлена и решена на примере двух конкретных систем задача оценки параметрической устойчивости эукариотических генных сетей, управляющих онтогенетическими процессами.

Благодарности. Считаю своим приятным долгом поблагодарить научного руководителя диссертации Р.Н.Чураева (Институт биологии УНЦ РАН), Н.А.Колчанова, В.А.Лихошвая, И.И.Титова, Е.А.Ананько (Институт цитологии и генетики СО РАН), О.Л.Бандман (ИВМиМГ СО РАН) и А.В.Спирова (The University at Stony Brook, USA).

Заключение диссертации по теме «Генетика», Галимзянов, Александр Валерьевич

ВЫВОДЫ

1. На основе метода обобщенных пороговых моделей разработан автоматизированный пакет программного обеспечения "Analyzer of the Gene Network Dynamics" (AGENDY), предназначенный для исследований in silico динамики про- и эукариотических систем управления экспрессией генов.

2. Построены и исследованы математические портретные модели двух эукариотических генных сетей - подсистемы управления морфогенезом цветка Arabidopsis thaliana (АТ-ПУМ) и генной сети, управляющей ранним онтогенезом плодовой мушки Drosophila melanogaster (Dr-УГС). Посредством компьютерных расчетов получены кинетические кривые для молекулярных компонентов (РНК, белков) этих систем.

3. В модели АТ-ПУМ выявлено четыре стационарных состояния, один переходный и один синхронный режимы. Переходный режим соответствует стадии формирования репродуктивной меристемы побега. Синхронный режим может возникать на границе между областями цветковой меристемы во время инициации примордиев. В стационарных состояниях формируются органы цветка Arabidopsis.

4. Динамика в модели Dr-УГС сопоставлена пространственным компартментам эмбриона Drosophila. В компьютерных экспериментах получены модельные паттерны экспрессии генов класса gap.

5. Разработаны вычислительные процедуры для оценки параметрической устойчивости моделей эукариотических генных сетей, управляющих онтогенетическими процессами. Показана высокая степень параметрической устойчивости моделей АТ-ПУМ и Dr-УГС, что дополнительно свидетельствует в пользу их адекватности.

6. В компьютерных экспериментах на модели АТ-ПУМ показано, что устойчивость системы понижается с приближением значений порогов действия регуляторных веществ к значениям их концентраций в стационарных состояниях. Для генной подсети, управляющей морфогенезом цветка Arabidopsis, существуют такие наборы значений кинетических

133 параметров, что при одном и том же поведении на качественном уровне в системе возможны многократные различия в значениях концентраций молекулярных компонентов.

7. Получены кривые для оценки параметрической устойчивости генной подсети Drosophila, состоящей из генов классов maternal coordinate и gap, в ядрах вдоль передне-задней оси эмбриона. Показано, что эмбрион Drosophila неоднороден в смысле параметрической устойчивости генной сети в ядрах различных компартментов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящая работа посвящена изучению средствами математического моделирования особенностей функционирования двух эукариотических генных сетей, управляющих онтогенетическими процессами, - подсистемы управления морфогенезом цветка Arabidopsis ¡каНапа и системы управления ранним онтогенезом плодовой мушки ИгоБоркИа melanogaster. Решенные в работе задачи относятся к классу прямых задач - исследованию динамики систем с известной структурой.

Метод обобщенных пороговых моделей, выбранный в качестве метода исследования, позволяет корректно выразить на математическом языке основные закономерности функционирования систем управления экспрессией эукариотических генов. Поэтому его применение в исследованиях реальных генетических регуляторных систем позволяет получать адекватное представление об устройстве и особенностях функционирования этих систем. Степень достоверности полученных результатов, обоснованность положений и выводов обеспечивается также использованием современных экспериментальных данных по функциональной геномике ИгоБоркПа melanogaster и Arabidopsis ЖаНапа.

Методом обобщенных пороговых моделей построена модель подсистемы управления морфогенезом цветка Arabidopsis 7каНапа, реализованной генной подсетью, состоящей из тринадцати генов, а также модель генной подсети, управляющей ранним онтогенезом БгоБоркИа melanogaster, которая состоит из 22 генетических блоков. На моделях АТ-ПУМ-2 и Эг-УГС-1 проведены компьютерные эксперименты по исследованию динамики изучаемых генных сетей на качественном и количественном уровнях: выявлены стационарные состояния и режимы функционирования, посредством компьютерных расчетов получены кинетические кривые для молекулярных компонентов (РНК, белков), описывающие динамику систем при переходах в стационарные состояния.

В модели подсистемы управления морфогенезом цветка АгаЫс1орз1з ЖаНапа выявлены один переходный режим, один синхронный режим и четыре стационарных состояния, имеющие биологическую интерпретацию. Переходный режим соответствует стадии формирования репродуктивной меристемы побега. Синхронный режим может возникать на границе между областями цветковой меристемы во время инициации примордиев. В стационарных состояниях формируются органы цветка.

Кинетика модели Ог-УГС-1 "спроецирована" на пространственные компартменты эмбриона иго8орЫ1а\ каждому стационарному состоянию в модели Бг-УГС-1 с соответствующими наборами кинетических кривых и диаграмм активностей генетических блоков сопоставлены уникальные паттерны экспрессии генов в определенной части яйца, которые формируются в процессе реально протекающего раннего онтогенеза Огояоркйа.

Поставлена и решена задача оценки чувствительности режимов функционирования в моделях генных подсетей АгаЫ^рягя и БгоБоркИа к случайным изменениям значений кинетических параметров. Выявлена высокая степень параметрической устойчивости моделей, что является дополнительным подтверждением их адекватности. В компьютерных экспериментах показано, что флуктуации порогов действия регуляторных веществ много сильнее понижают параметрическую устойчивость систем по сравнению с флуктуациями интенсивностей синтеза и деградации РНК и белков. Предложена гипотеза о неоднородности эмбриона ОгоБоркйа в смысле параметрической устойчивости генной сети в ядрах вдоль передне-задней оси.

Разработанные вычислительные процедуры для оценки чувствительности режимов функционирования генной сети к случайным изменениям значений параметров могут применяться для выделения в генной сети таких генов, которые дают наибольший "вклад" в нарушение параметрической устойчивости системы, определять границы компартментов эмбриона, в которых генная сеть обладает пониженной параметрической устойчивостью, а также выявлять критические стадии онтогенеза.

На примере управляющей генной подсети морфогенеза цветка Arabidopsis и управляющей генной сети раннего онтогенеза Drosophila можно говорить о некоторых общих свойствах генных сетей, управляющих процессами развития. Это прежде всего иерархичность и гетерархичность структурной организации, связанная с наличием обратных связей, мультистационарность, последовательная экспрессия генов нескольких классов, единый сценарий развития, который заключается в развертывании цепи генетических событий в ответ на информационные сигналы от какого-либо источника (свет, температура - в случае Arabidopsis и первичная избирательная локализация в яйце материнских морфогенов - в случае Drosophila). Вместе с тем, на математических моделях показана возможность существования систем, способных к воспроизведению и дифференцировке исходного состояния за счет структурной организации, для которых ооплазматическая сегрегация и межклеточные взаимодействия не являются необходимыми (Tchuraev, 1980).

Управляющие генные сети являются подсетями единой клеточной сети, содержат десятки и сотни генов, а в целом геномы эукариотических организмов состоят из нескольких тысяч и десятков тысяч генов (Rubin et al, 2000). Вследствие этого для специальных математических методов, направленных на исследование реальных генных сетей, одним из критериев эффективности, наряду с адекватностью объектам исследования, следует считать возможность на их основе моделировать динамику больших систем. Такая возможность в немалой степени обеспечивается сопровождающим программным обеспечением.

На основе метода обобщенных пороговых моделей в идеологии объектно-ориентированного программирования разработан автоматизированный пакет программного обеспечения "Analyzer of the Gene Network Dynamics", который включает в себя компьютерную среду для построения и модификации моделей УГС с произвольными структурными и функциональными характеристиками, программную реализацию метода ОПМ, средства для визуализации входных и выходных, а также базу данных моделей. С помощью данного пакета, обладающим дружественным пользовательским интерфейсом, можно исследовать динамику конкретных генных сетей большой сложности (количество блоков до 104). В ряде случаев AGENDY следует применять в качестве дополнения к дорогостоящим экспериментам in vivo и in vitro. Следует отметить, что дальнейшее развитие разработанных программных средств должно быть направлено в сторону их интеграции с информационными ресурсами в области молекулярной генетики.

В настоящее время накапливаются огромные массивы экспериментальных данных по структуре и функциям эукариотических генных сетей. Однако их чрезвычайная сложность, в частности, многокомпонентность, разнородность и взаимосвязанность элементов, требует развития специальных инструментов для освоения фактического материала. В связи с этим возникает потребность в решении задач автоматизации отдельных этапов моделирования генных сетей, в частности, разработки специальных программ, поддерживающих возможность обоснованного выбора множества элементов, включаемых в модель, автоматического генерирования блок-схем моделей, предварительного анализа результатов компьютерных экспериментов, что позволит высвобождать ресурсы исследователей для творческого анализа объектов, появляющихся в поле зрения науки. При исследовании конкретных систем представляется необходимым также применять различные методы

131 моделирования, включая методы для решения обратных задач - выявления структуры регуляторных систем по временным и пространственным паттернам экспрессии генов, а также подбора значений кинетических параметров. Автору представляется, что проведенные им исследования целесообразно развивать также и в этих направлениях.

Модели АТ-ПУМ-2 и Ог-УГС-1, построенные в работе, обладают прогностической ценностью, поскольку позволяют прогнозировать вид кинетических кривых, дискриминировать гипотезы о возможных механизмах взаимодействия между генами и регуляторными веществами, а также оценивать реальные системы с точки зрения их параметрической устойчивости. Использованный подход допускает расширение моделей с учетом дополнительных информационных связей, генов других классов и может быть успешно применен для моделирования генных сетей, управляющих онтогенезом других эукариотических организмов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Галимзянов, Александр Валерьевич, 2002 год

1. Вингендер Э. Регуляция транскрипции генов эукариот: базы данных и компьютерный анализ // Молекуляр. биология. 1997. - Т. 31. - №4. - С. 584600.

2. Галимзянов A.B., Чураев Р.Н. Исследование динамики системы управления морфогенезом цветка Arabidopsis thaliana методом обобщенных пороговых моделей: Препринт. Уфа: УНЦ РАН, 2001. - 42 с.

3. Галимзянов A.B. Две математические модели генных сетей, управляющих онтогенетическими процессами // Сборник докладов Всероссийской конференции, посвященной 90-летию со дня рождения Алексея Андреевича Ляпунова. Новосибирск, 2001. - С. 148-157.

4. Галимзянов A.B., Чураев Р.Н. Математическая модель подсистемы управления ранним онтогенезом Drosophila melanogaster (построение и анализ динамики): Препринт. Уфа: Гилем, 2002. - 40 с.

5. Георгиев Г.П., Корочкин Л.И. Современные представления о структуре гена высших организмов // Генетика. 1992. - Т. 28. - №1. - С. 20-27.

6. Ельская A.B. Регуляция белкового синтеза у высших организмов: факты и гипотезы // Молекуляр. биология. 1999. - Т. 33. - №6. - С. 1043-1053.

7. Кананян Г.Х., Ратнер В.А., Чураев Р.Н. Расширенная модель онтогенеза фага лямбда. II. Описание модели // Математические модели молекулярно-генетических систем управления: Сб. науч. тр. Новосибирск: ИЦиГ, 1979. -С. 5-48.

8. Капитонов В.В., Колчанов H.A. Эволюционная значимость наличия в мобильных генетических элементах регуляторных сайтов, реагирующих на среду. Регулятотрный сайт как триггер // Генетика. 1988. - Т. 24. - №9. -С. 1696-1703.

9. Кель О.В., Кель А.Э., Ромащенко А.Г. и др. Композиционные регуляторные элементы // Молекуляр. биология. 1997. - Т. 31. - №4. - С. 601-615.

10. Колчанов H.A., Ананько Е.А., Колпаков Ф.А. и др. Генные сети // Молекуляр. биология. 2000. - Т. 34. - №4. - С. 533-544.

11. Колчанов H.A., Матушкин Ю.Г., Фролов A.C. Компьютерный анализ эволюции генетических регуляторных систем // Современные концепции эволюционной генетики: Сб. науч. тр. Новосибирск: ИЦиГ, 2000.

12. Лихошвай В.А., Матушкин Ю.Г., Фадеев С.И. О связи графа генной сети с качественными режимами ее функционирования // Молекуляр. биология. 2001 (а). - Т. 35. - №6. - С. 1080-1087.

13. Лихошвай В.А., Матушкин Ю.Г., Ратушный A.B. и др. Обобщенный химико-кинетический метод моделирования генных сетей // Молекуляр. биология. 2001(6). - Т. 35. - №6. - С. 1072-1079.

14. Ноздрачев А.Д., Поляков Е.Л., Лапицкий В.П. и др. Анатомия беспозвоночных: пиявка, прудовик, дрозофила, таракан, рак (лабораторные животные). СПб.: Лань, 1999. - 320 с.

15. Полетаев И.А. О математических моделях элементарных процессов в биогеоценозах // Проблемы кибернетики. 1966. - Т. 16. - С. 171-90.

16. Полетаев И.А. К определению понятия "информация". 1. Семантический аспект. Об информации по смыслу // Исследования по кибернетике. М.: Сов. Радио, 1970. - С. 211-227.

17. Романовский Ю.М., Степанова Н.В., Чернавский Д.С. Математичское моделирование в биофизике. М.: Наука, 1975. - 280 с.

18. Степаненко И.Л. Интерференция генных сетей апоптоза и ответа на тепловой шок // Молекуляр. биология. 2001. - Т. 35. - №6. - С. 1063-1071.

19. Тропынина Т.С., Голубев О.В., Ступак Е.Э., Чураев Р.Н. Конструирование искусственной дигенной сети, обладающейэпигенетическими свойствами // Молекуляр. биология. 2002. - Т. 36. - №4. -С. 1-5.

20. Хесин Р.Б. Непостоянство генома. М.: Наука, 1984. - 472 с.

21. Чураев Р.Н., Галимзянов A.B. Моделирование реальных эукариотических управляющих генных подсетей на основе метода обобщенных пороговых моделей // Молекуляр. биология. 2001. - Т. 35. -№6. -С. 1088-1094.

22. Чураев Р.Н., Галимзянов A.B. О параметрической устойчивости генных сетей, управляющих онтогенетическими процессами // Молекуляр. биология. 2002. В печати.

23. Чураев Р.Н., Ратнер В. А. Моделирование динамики системы управления развитием Я-фага // Исследования по математической генетике: Сб. науч. тр. Новосибирск: ИЦиГ, 1975. - С. 5-66.

24. Чураев Р.Н. Гипотеза о эпигене // Исследования по математической генетике: Сб. науч. тр. Новосибирск: ИЦиГ, 1975(а). - С. 77-94.

25. Чураев Р.Н. Математико-логические модели молекулярных систем управления // Исследования по математической генетике: Сб. науч. тр. -Новосибирск: ИЦиГ, 1975(6). С. 67-76.

26. Чураев Р.Н. Метод обобщенных пороговых моделей для анализа динамики эукариотических молекулярно-генетических систем управления: Препринт. Уфа: УНЦ РАН, 1993. - 32 с.

27. Чураев Р.Н. Элементы неканонической теории наследственности: Препринт. Уфа: УНЦ РАН, 1997. - 54 с.

28. Чураев Р.Н. Кибернетический подход как ключ к пониманию жизненных процессов. // Сборник докладов Всероссийской конференции, посвященной 90-летию со дня рождения Алексея Андреевича Ляпунова. -Новосибирск, 2001. С. 741-757.

29. Эшби У.Р. Введение в кибернетику. М.: Ин. лит-ра. - 1959. - 430 с.

30. Abel S, Blazquez M, Dangl J., Xing Wang Deng, Graham I, Harada J, Jones J, Nilsson O. Arabidopsis Research 2000 // Plant Cell. 2000. - Vol. 12. -P. 2302-2308.

31. Adams M.D, Celniker S.E, Holt R.A. et al. The genome sequence of Drosophila melanogaster II Science. 2000. - Vol. 287. - P. 2185-2195.

32. Akutsu T, Miyano S, Kuhara S. Inferring qualitative relations in genetic networks and metabolic pathways // Bioinformatics. 2000. - Vol. 16. - P. 727734.

33. Ananko E.A, Podkolodny N.L, Stepanenko I.L. et al. GeneNet: a database on structure and functional organisation of gene networks // Nucleic Acids Res. -2002. Vol. 30. - №1. - P. 398-401.

34. Archambault J, Friesen J.D. Genetics of eukaryotic RNA polymerases I, II, and III // Microbiol. Rev. 1993. - Vol. 57. - №3. - P. 703-724.

35. Ashburner M. Puffs, genes, and hormones revisited // Cell. 1990. - Vol. 61.-P. 1-3.

36. Bader G.D, Hogue C.W.V. BIND a data specification for storing and describing biomolecular interactions, molecular complexes and pathways. Bioinformatics. - 2000. - Vol. 16. - №5. - P. 465-477.

37. Balvay L, Libri D, Fiszman M.Y. Pre-mRNA secondary structure and the regulation of splicing // Bioessays. 1993. - Vol. 15. - №3. - P. 165-169.

38. Bazhan S.I, Likhoshvai V.A, Belova O.E. Theoretical analysis of the regulation of interferon expression during priming and blocking // J. theor. Biol. -1995.-Vol. 175.-P. 149-160.

39. Bird A. DNA methylation patterns and epigenetic memory // Genes & Dev. -2002.-Vol. 16.-P. 6-21.

40. Blazquez M. Flower development pathways // J. Cell Sci. 2000. - Vol. 113. -P. 3547-3548.

41. Bonen L. Trans-splicing of pre-mRNA in plants, animals, and protists // FASEB J. 1993. - Vol. 7. - № 1. - P. 40-46.

42. Bowman J.L., Smyth D.R., Meyerowitz E.M. Genetic interactions among floral homeotic genes of Arabidopsis II Dev. 1991. - Vol. 112. - P. 1-20.

43. Brand A.H., Breeden L., Abraham J. et al. Characterization of the "silencer" in yeast: a DNA sequence with properties opposite to those of a transcription enhanser // Cell. 1985. - Vol. 41. - P. 41-48.

44. Bray D. Intracellular signalling as a parallel distributed process // J. theor. Biol.-1990.-Vol. 143.-P. 215-231.

45. Britten R.J. DNA sequence insertion and evolutionary variation in gene regulation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - Vol. 93. - №18. - P. 93749377.

46. Brivanlou A.H., Darnell J.E. Signal transduction and the control of gene expression // Science. 2002. - Vol. 295. - №5556. - P. 813-818.

47. Brody T. The Interactive Fly: gene networks, development and the Internet // Trends in Genetics. 1999. - Vol. 15. - P. 333-334.

48. Bulger M, Groudine M. Looping versus linking: toward a model for longdistance gene activation // Genes & Dev. 1999. - Vol. 13. - №19. - P. 24652477.

49. Burke L.J., Baniahmad A. Co-repressors 2000 // FASEB J. 2000. - Vol. 14.-№13.-P. 1876-1888.

50. Burset M., Seledtsov I.A., Solovyev V.V. Analysis of canonical and non-canonical splice sites in mammalian genomes // Nucleic Acids Res. 2000. - Vol. 28.-№21.-P. 4364-4375.

51. Busch M.A., Bomblies K., Weigel D. Activation of a floral homeotic gene in Arabidopsis II Science. 1999. - Vol. 285. - P. 585-587.

52. Byzova M. V., Franken J., Aarts M. G. M. et al. Arabidopsis STERILE APETALA, a multifunctional gene regulating inflorenscence, flower, and ovule development // Genes & Dev. 1999. - Vol. 13. - P. 1002-1014.

53. Campos-Ortega J.A., Hartenstein V. The embryonic development of Drosophila melanogaster. Berlin: Springer-Verlag, 1985.

54. Casares F., Sánchez-Herrero E. Regulation of the infraabdominal regions of the bithorax complex of Drosophila by gap genes // Dev. 1995. - Vol. 121. - P. 1855-1866.

55. Caudevilla C., Codony C., Serra D. et al. Localization of an exonic splicing enhancer responsible for mammalian natural trans-splicing // Nucleic Acids Res. -2001.-Vol. 29.-№14.-P. 3108-3115.

56. Chalkley G.E., Verrijzer C.P. DNA binding site selection by RNA polymerase II TAFs: a TAF(II)250-TAF(II)150 complex recognizes the initiator // EMBO J. 1999. - Vol. 18. -№17. -P. 4835-4845.

57. Cherry J.L., Adler F. How to make a biological switch // J. theor. Biol. -2000.-Vol. 203.-P. 117-133.

58. Coen E.C., Meyerowitz E.M. The war of the whorls: genetic interactions controlling flower development // Nature. 1991. - Vol. 353. - P. 31-37.

59. Colgan D.F., Manley J.L. Mechanism and regulation of mRNA polyadenylation // Genes & Dev. 1997. - Vol. 11. - №21. - P. 2755-2766.

60. Conner J., Liu Z. LEUNIG, a putative transcriptional corepressor that regulates AGAMOUS expression during flower development // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - Vol. 97. - №23. - P. 12902-12907.

61. Constancia M., Pickard B., Kelsey G., Reik W. Imprinting mechanisms // Genome Res. 1998. - Vol. 8. -№9. - P. 881-900.

62. Dalgaard J.Z., Klar A.J. Orientation of DNA replication establishes mating-type switching pattern in S. pombe // Nature. 1999. - Vol. 400. - №6740. - P. 181-184.

63. Day D.A, Tuite M.F. Post-transcriptional gene regulatory mechanisms in eukaryotes: an overview // J. Endocrinol. 1998. - Vol. 157. — №3. - P. 361-371.

64. D'haeseleer P., Liang S., Somogyi R. Genetic network inference: from co-expression clustering to reverse engineering // Bioinformatics. 2000. - Vol. 16. -№8.-P. 707-726.

65. Driever W., Nusslein-Volhard C. A gradient of bicoid protein in Drosophila embryo // Cell. 1988. - Vol. 54. - P. 83-93.

66. Edgar B.A., Odell G.M., Schubiger G. A genetic switch, based on negative regulation, sharpens stripes in Drosophila embryos // Dev. Genet. 1989. - Vol. 10. -№3. - P. 124-142.

67. Elowitz M.B., Leibler S. A synthesic oscillatory network of transcriptional regulators // Nature. 2000. - Vol. 403. - №20. - P. 335-338.

68. Farabaugh P.J. Translational frameshifting: implications for the mechanism of translational frame maintenance // Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 2000. -Vol. 64.-P. 131-170.

69. Fink A.L. Chaperone-mediated protein folding // Physiol. Rev. 1999. -Vol. 79. - №2. - P. 425-449.

70. Finta C., Zaphiropoulos P.G. Intergenic mRNA molecules resulting from trans-splicing // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277. - №8. - P. 5882-5890.

71. FlyBase. The FlyBase database of the Drosophila genome projects and community literature // Nucleic Acids Res. 1999. - Vol. 27. - P. 85-88.

72. Frydman J. Folding of newly translated proteins in vivo: the role of molecular chaperones // Annu. Rev. Biochem. 2001. - Vol. 70. - P. 603-647.

73. Galimzyanov A.V. Software automated package for analyzing the dynamics of control gene networks // Proceed, of 2nd Internat. Conf. on Bioinformatics of Genome Regulation and Structure. Novosibirsk, 2000. - Vol. 1. - P. 233-234.

74. Gardner T.S, Cantor C.R, Collins J.J. Construction of a genetic toggle switch in Escherichia coli II Nature. 2000. - Vol. 403. - №20. - P. 339-432.

75. Geyer P.K. The role of insulator elements in defining domains of gene expression // Curr. Opin. Genet. Dev. 1997. - Vol. 7. - №2. - P. 242-248.

76. Glass S.A, Kauffman S. The logical analysis of continuous, non-linear biochemical control networks // J. theor. Biol. 1973. - Vol. 39. - P. 103-129.

77. Glass S.A., Kauffman S. Combinatorial and topological methods in nonlinear chemical kinetics // J. Chem. Phys. 1975. - Vol. 63. - P. 1325-1335.

78. Goldstrohm A.C, Greenleaf A.L, Garcia-Blanco M.A. Co-transcriptional splicing of pre-messenger RNAs: considerations for the mechanism of alternative splicing // Gene. 2001. - Vol. 277. - P. 31-47.

79. Goto K, Meyerowitz E.M. Function and regulation of the Arabidopsis floral homeotic genes PISPILLATA II Genes & Dev. 1994. - Vol. 8. - P. 1548-1560.

80. Green P.J. Control of mRNA stability in higher plants // Plant Phisiol. -1993.-Vol. 102.-№1065-1070.

81. Gustafson-Brown C, Savidge B, Yanofsky M.F. Regulation of the Arabidopsis floral homeotic gene APETALA1II Cell. 1994. - Vol. 76. - P. 131143.

82. Hampsey M. Molecular genetics of the RNA polymerase II general transcriptional machinery // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 1998. - Vol. 62. - №2. -P. 465-503.

83. Han K.K, Martinage A. Post-translational chemical modification(s) of proteins // Int. J. Biochem. 1992. - Vol. 24. - №1. - P. 19-28.

84. Hargrove J.L. Microcomputer-assisted kinetic modeling of mammalian gene expression//FASEB J. 1993. - Vol. 7.-№12.-P. 1163-1170.

85. Haughn G.W, Schultz E.A, Martinez-Zapater J.M. The regulation of flowering in Arabidopsis thaliana: meristems, morphogenesis, and mutants // Can. J. Bot. 1995. - Vol. 73. - P. 959-981.

86. Hirose Y., Manley J.L. RNA polymerase II and the integration of nuclear events // Genes & Dev. 2000. - Vol. 14. -№12. - P. 1415-1429.

87. Honma T, Goto K. The Arabidopsis floral homeotic gene PISTILLATA is regulated by discrete cis-elements responsive to induction and maintenance signals // Dev. 2000. - Vol. 127. - P. 2021-2030.

88. Jablonka E., Lachmann M., Lamb M.J. Evidence, mechanisms and models for the inheritance of acquired characters // J. theor. Biol. 1992. - Vol. 158. - P. 245-268.

89. Jack T., Brockman L.L., Meyerowitz E.M. The homeotic gene APETALA3 of Arabidopsis thaliana encodes a MADS box and is expressed in petals and stamens // Cell. 1992. - Vol. 68. - P. 683-697.

90. Jack T., Fox G.L., Meyerowitz E.M. Arabidopsis homeotic gene APETALA3 ectopic expression: transcriptional and post-transcriptional regulation determine floral organ identity // Cell. 1994. - Vol. 76. - P. 703-716.

91. Jackson D.A., Pombo A., Iborra F. The balance sheet for transcription: an analysis of nuclear RNA metabolism in mammalian cells // FASEB J. 2000. -Vol. 14.-P. 242-254.

92. Jankowski J.M., Dixon G.H. The GC box as a silencer // Biosci. Rep. 1987. - Vol. 7. - №12. - P. 955-963.

93. Johnston D. The intracellular localization of messengers RNAs // Cell. -1995.-Vol. 81.-P. 161-170.

94. Kananyan G.Kh., Ratner V.A., Tchuraev R.N. Enlarged model of lambda phage ontogenesis // J. theor. Biol. 1981. - Vol. 88. - P. 393-407.

95. Kaufer N.F., Potashkin J. Analysis of the splicing machinery in fission yeast: a comparison with budding yeast and mammals // Nucleic Acids Res. 2000. -Vol. 28.-№16.-P. 3003-3010.

96. Kauffman S.A. Metabolic stability and epigenesis in randomly constructed genetic nets // J. theor. Biol. 1969(a). - Vol. 22. - P. 437-467.

97. Kauffman S. Homeostatic and Differentiation in Random Genetic Control Networks // Nature. 1969(b). - Vol. 224. - №5215. - P. 177-178.

98. Keene J.D. Ribonucleoprotein infrastructure regulating the flow of genetic information between the genome and the proteome // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2001. Vol. 98. - №13. - P. 7018-7024.

99. Keller A.D. Model genetic circuit encoding autoregulatory transcription factors // J. theor. Biol. 1995. - Vol. 172. - P. 169-185.

100. Kel-Margoulis O.V., Kel A.E., Reuter I. et al. TRANSCompel: a database on composite regulatory elements in eukaryotic genes // Nucleic Acids Res. 2002. -Vol. 30.-№1.-P. 332-334.

101. Kempin S.A., Savidge B., Yanofsky M.F. Molecular basis of the cauliflower phenotype in Arabidopsis II Science. 1995. - Vol. 267. - P. 522-525.

102. Kidwell M.G., Lisch D. Transposable elements as sources of variation in animals and plants // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol. 94. - №15. - P. 7704-7711.

103. Kimball S.R. Regulation of translation initiation by amino acids in eukaryotic cells // Prog. Mol. Subcell Biol. 2001. - Vol. 26. - P. 155-184.

104. Kirkpatrick S., Gelatt C.D., Vecchi M.P. Optimization by simulated annealing // Science. 1983. - Vol. 220. - P. 671-680.

105. Klingler M., Soong J., Butler B., Gergen J.P. Disperse versus compact elements for the regulation of runt stripes in Drosophila II Dev. Biol. 1996. -Vol. 177.-P. 73-84.

106. Kolchanov N.A., Ignatieva E.V., Ananko E.A. et al. Transcription Regulatory Regions Database (TRRD): its status in 2002 // Nucleic Acids Res. -2002. Vol. 30. - № 1. - P. 312-317.

107. Kolchanov N.A., Ponomarenko M.P., Frolov A.S. et al. Integrated databases and computer systems for studying eukaryotic gene expression // Bioinformatics. -1999.-Vol. 15.-P. 669-686.

108. Kolpakov F.A., Ananko E.A., Kolesov G.B., Kolchanov N.A. GeneNet: a gene network database and its automated visualization // Bioinformatics. 1998. -Vol. 14.-P. 529-537.

109. Ma H. The unfolding drama of flower development: recent results from genetic and molecular analyses // Genes & Dev. 1994. - Vol. 8. - P. 745-746.

110. Macdonald P. Diversity in translational regulation // Curr. Opin. Cell Biol. -2001. Vol. 13. - №3. - P. 326-331.

111. Macdonald P.M., Struhl G. A molecular gradient in early Drosophila embryos and its role in specifying the body pattern // Nature. 1986. - Vol. 324. -№6097. -P. 537-545.

112. Manoukian A.S, Krause H.M. Control of segmental asymmetry in Drosophila embryos // Dev. 1993. - Vol. 118. - №3. - P. 785-796.

113. Marmorstein R. Protein modules that manipulate histone tails for chromatin regulation // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2001. - Vol. 2. - №6. - P. 422-432.

114. Marnellos G, Mjolsness E. A. Gene network approach to modeling early neurogenesis in Drosophila II Proceed, of Pacific Symposium on Biocomputing. -1998.-P. 31-41.

115. Matsumoto K, Wassarman K.M, Wolffe A.P. Nuclear history of a pre-mRNA determines the translational activity of cytoplasmic mRNA // EMBO J.1998.-Vol. 17. -№7. -P. 2107-2121.

116. Mattick J.S. Non-coding RNAs: the architects of eukaryotic complexity // EMBO Rep. 2001. - Vol. 2. - №11. - P. 986-991.

117. McAdams H.H, Arkin A. It's a noisy business! Genetic regulation at the nanomolar scale // Trends Genet. 1999. - Vol. 15. - №2. - P. 65-69.

118. McAdams H.H, Shapiro L. Circuit simulation of genetic networks // Science. 1995. - Vol. 269. - P. 650-657.

119. McKnight S.L. McBindall-a better name for CCAAT/enhancer binding proteins? // Cell. 2001. - Vol. 107. - №3. - P. 259-261.

120. Mendoza L, Alvarrez-Buylla E.R. Dynamics of the genetic regulatory network for Arabidopsis thaliana flower morphogenesis // J. theor. Biol. 1998. -Vol. 193.-P. 307-319.

121. Mendoza L, Thieffry D, Alvarez-Buylla E.R. Genetic control of flower morphogenesis in Arabidopsis thaliana: a logical analysis // Bioinformatics.1999. Vol. 15. - P. 593-606.

122. Merika M, Thanos D. Enhanceosomes // Curr. Opin. Genet. Dev. 2001. -Vol. 11.-№2.-P. 205-208.

123. Mestl T., Plahte E., Omholt S.W. A mathematical framework for describing and analysing gene regulatory networks // J. theor. Biol. 1995. - Vol. 176. - P. 291-300.

124. Mlodzik M., Gehring W.J. Expression of the caudal gene in the germ line of Drosophila: formation of an RNA and protein gradient during early embryogenesis // Cell. 1987. - Vol. 48. - №3. - P. 465-478.

125. Modrek B., Lee C. A genomic view of alternative splicing // Nature Genetics. 2002. - Vol. 30. - P. 13-19.

126. Murata Y., Wharton R. P. Binding of Pumilio to maternal hunchback mRNA is required for posterior patterning in Drosophila embryos // Cell. 1995. - Vol. 80. - P. 747-756.

127. Myasnikova E., Samsonova A., Kozlov K. et al. Registration of the expression patterns of Drosophila segmentation genes by two independent methods // Bioinformatics. 2001. - Vol. 17. - № 1. - P. 3-12.

128. Nasiadka A., Krause H.M. Kinetic analysis of segmention gene interactions in Drosophila embryos // Dev. 1999. - Vol. 126. - №7. - P. 1515-1526.

129. Nasmyth K., Shore D. Transcriptional regulation in the yeast life cycle // Science. 1987. - Vol. 237. - P. 1162-1170.

130. Nikolov D.B., Burley S.K. RNA polymerase II transcription initiation. A structural view // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol. 94. - P. 15-22.

131. Nussinov R. The eukaryotic CCAAT and TATA boxes, DNA spacer flexibility and looping // J. theor. Biol. 1992. - Vol. 155. - №2. - P. 243-270.

132. Niisslein-Volhard C., Frohnhofer H.G., Lehmann R. Determination of anteroposterior polarity in Drosophila II Science. 1987. - Vol. 238. - P. 16751681.

133. Ogbourne S., Antalis T.M. Transcriptional control and the role of silencers in transcriptional regulation in eukaryotes // Biochem J. 1998. - Vol. 331. - P. 1-14.

134. Okamuro J.K., B.G.W. den Boer, Jofuku K.R. Regulation of Arabidopsis flower development // Plant Cell. 1993. - Vol. 55. - P. 1183-1193.

135. Orphanides G., Lagrange T., Reinberg T. The general transcription factor of RNA polymerase II // Genes & Dev. 1996. - Vol. 10. - P. 2657-2683.

136. Parcy F., Nilsson O., Busch M.A. et al. A genetic framework for floral pattering // Nature. 1998. - Vol. 395. - P. 561-566.

137. Paton N.W., Khan S.A., Hayes A. et al. Conceptual modelling of genomic information // Bioinformatics. 2000. - Vol. 16. - №6. - P. 548-557.

138. Paule M.R., White R.J. Survey and summary: transcription by RNA polymerases I and III // Nucleic Acids Res. 2000. - Vol. 28. - №6. - P. 12831298.

139. Pignoni F., Baldarelli R.M., Steingrimsson E. et al. The Drosophila gene tailless is expressed at the embryonic termini and is a member of the steroid receptor superfamily // Cell. 1990. - Vol. 62. - P. 151-163.

140. Pignoni F., Steingrimsson E. and Lengyel J.A. Bicoid and the terminal system activate tailless expression in the early Drosophila embryo // Dev. 1992. -Vol. 115.-P. 239-251.

141. Plahte E., Mestl T., Omholt S.W. A Methodological basis for description and analysis of systems with complex switch-like interactions // J. math. Biol. 1998. -Vol. 36.-P. 321-348.

142. Politz J.C., Tuft R.A., Pederson T., Singer R.N. Movement of nuclear poly(A) RNA throughout the interchromatin space in living cells // Curr. Biol. -1999.-Vol. 9.-P. 285-291.

143. Pombo A., Jones E., Iborra F.J. et al. Specialized transcription factors within mammalian nuclei // Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr. 2000. - Vol. 10. - №1. - P. 21-29.

144. Proudfoot N.J., Furger A., Dye M.J. Integrating mRNA processing with transcription // Cell. 2002. - Vol. 108. - №4. - P. 501-512.

145. Ptashne M, Gann A. Transcriptional activation by recruitment // Nature. -1997. Vol. 386. - №6625. - P. 569-577.

146. Ranish J.A., Yudkovsky N., Hahn S. Intermediates in formation and activity of the RNA polymerase II preinitiation complex: holoenzyme recruitment and a postrecruitment role for the TATA box and TFIIB // Genes & Dev. 1999. - Vol. 13.-P. 49-63.

147. Reed R., Hurt E. A conserved mRNA export machinery coupled to pre-mRNA splicing // Cell. 2002. - Vol. 108. - №4. - P. 523-531.

148. Reinitz J., Sharp D.H. Mechanizm of eve stripe formation // Mech. Dev. -1995.-Vol. 49.-P. 133-158.

149. Riechmann J.L., Meyerowitz E. MADS domain proteins in plant development // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 378. - P. 1079-1101.

150. Riley G. R., Jorgensen E.M, Baker R.K., Garber R.L. Positive and negative control of the antennapedia promoter P2 // Dev. Suppl. 1991. - Vol. 1. - P. 177185.

151. Rubin G.M., Yandell M.D., Wortman J.R. Comparative genomics of the eukaryotes // Science. 2000. - Vol. 287. - №5461. - P. 2204-2215.

152. Rzhetsky A, Koike T, Kalachikov S. A knowledge model for analysis and simulation of regulatory networks // Bioinformatics. 2000. - Vol. 16. - №12. - P. 1120-1128.

153. Qureshi S.A, Jackson S.P. Sequence-specific DNA binding by the S.shibatae TFBII homolog, TFB, and its effects on promoter strength // Mol. Cell. -1998.-Vol. 1.-P. 389-400.

154. Sakai H, Krizek B.A, Jacobsen S.E, Meyerowitz E.M.Regulation of SUP expression identifies multiple regulators involved in Arabidopsis floral meristem development // Plant Cell. 2000. - Vol. 12. - P. 1607-1618.

155. Samach A, Klenz J.E, Kohalmi S.E. et al. The UNUSUAL FLORAL ORGANS gene of Arabidopsis thaliana is an F-box protein required for normal patterning and growth in the floral meristem // Plant J. 1999. - Vol. 20. - P. 433445.

156. Sánchez L, Jacques van Helden, Thieffry D. Establishment of the dorso-ventral pattern during embryonic development of Drosophila melanogaster: a logical analysis // J. theor. Biol. 1997. - Vol. 189. - P. 377-389.

157. Schultz E.A, Pickett F.B, Haughn G.W. The FLOW gene product regulates the expression domain of homeotic genes AP3 and PI in Arabidopsis flowers // Plant Cell. 1991. - Vol. 3. - P. 1221-1237.

158. Shermoen A.W, O'Farrell P.H. Progression of the cell cycle through mitosis leads to abortion of nascent transcripts // Cell. 1991. - Vol. 67. - P. 303-310.

159. Serov V.N, Spirov A.V, Samsonova M.G. Graphical interface to the genetic network database GeNet // Bioinformatics. 1998. - Vol. 14. - P. 546-547.

160. Shenk T. Transcriptional control regions: nucleotide sequence requirements for initiation by RNA polymerase II and III // Curr. Top Microbiol. Immunol. -1981.-Vol. 93.-P. 25-46.

161. Singh R. RNA-protein interactions that regulate pre-mRNA splicing // Gene Expr. 2002. - Vol. 10. - №1-2. - P. 79-92.

162. Smale S.T. Core promoters: active contributors to combinatorial gene regulation // Genes & Dev. 2001. - Vol. 15. - P. 2503-2508.

163. Smale S.T., Baltimore D. The "initiator" as a transcription control element // Cell. 1989. - Vol. 57. - P. 103-113.

164. Smyth D.R., Bowman J.L., Meyerowitz E.M. Early Flower Development in Arabidopsis // Plant Cell. 1990. - Vol. 2. - P. 755-767.

165. Spirov A.V., Borovsky M., Spirova O.A. HOX Pro DB: the functional genomics of hox ensembles. Nucleic Acids Res. 2002. - Vol. 30. - №1. - P. 351353.1. V

166. Stanojevic D., Hoey T., Levine M. Sequence-specific DNA-binding activities of the gap proteins encoded by hunchback and Kruppel in Drosophila II Nature. 1989. - Vol. 341. - №6240. - P. 331-335.

167. Struhl K. Histone acetylation and transcriptional regulatory mechanisms // Genes & Dev. 1998. - Vol.12. - №5. - P. 599-606.

168. Struhl G., Johnston P., Lawrence P.A. Control of Drosophila body pattern by the Hunchback morphogen gradient // Cell. 1992. - Vol. 69. - P. 237-249.

169. Takai-Igarashi T., Nadaoka Y, Kaminuma T. A database for cell signaling networks // J. Comput. Biol. 1998. - Vol. 5. - №4. - P. 747-754.

170. Tautz D. Regulation of the Drosophila segmentation gene hunchback by two maternal morphogenetic centres // Nature. 1988. - Vol. 332. - №6161. - P. 281— 284.

171. Tchuraev R.N. On a stochastic model of a molecular genetic system capable of differentiation and reproduction of the initial state // Biom. J. 1980. - Vol. 22. - №2. - P. 189-194.

172. Tchuraev R. N. A new method for the analysis of the dynamics of the molecular genetic control systems. I. Description of the method of generalized threshold models//J. theor. Biol. 1991. - Vol. 151.-P. 71-87.

173. Tchuraev R.N. The equations of dynamics of genes activities in a general view // Proceed, of the 1st Internat. Conf. on Bioinformatics of Genome Regulation and Structure. -Novosibirsk, 1998. P. 128-131.

174. Tchuraev R.N. On storing, coding, passing and processing the hereditary information in living system // Computational Technologies. 2000. - Vol. 5. -№2.-P. 100-111.

175. Tchuraev R.N, Stupak I.V., Tropynina T.S., Stupak E.E. Epigenes: design and construction of new hereditary units // FEBS Lett. 2000. - Vol. 486. - P. 200-202.

176. The FlyBase Consortium. FlyBase a Drosophila database // Nucleic Acids Res. - 1998. - Vol. 26. - P. 85-88.

177. Thieffry D., Romero D. The modularity of biological regulatory networks // BioSystems. 1999. - Vol. 50. - P. 49-59.

178. Thomas R. Regulatory networks seen as asynchronous automata: a logical description // J. theor. Biol. 1991. - Vol. 153. - P. 1-23.

179. Vohradsky J. Neural network model of gene expression // FASEB J. 2001. -Vol. 15. -№3. - P. 846-854.

180. Wagner D, Sablowski R.W., Meyerowitz E.M. Transcriptional activation of APETALA1 by LEAFY I I Science. 1999. - Vol. 285. - P. 582-584.

181. Weaver D.C., Workman C.T., Stormo G.D. Modeling regulatory networks with weight matrices // Procced. of Pac. Symp. Biocomput. 1999. - P. 112-123.

182. Weigel D. The genetic of flower development: from floral induction to ovule morphogenesis // Annu. Rev. Genetics. 1995. - Vol. 29. - P. 19-39.

183. Weigel D., Alvarez J., Smith D.R. et al. LEAFY controls floral meristem identity in Arabidopsis II Cell. 1992. - Vol. 69. - P. 843-859.

184. Weigel D., Meyerowitz E.M. Activation of floral homeotic genes in Arabidopsis II Science. 1993. - Vol. 261. - P. 1723-1726.

185. Wharton R. P., Struhl G. RNA regulatory elements mediate control of Drosophila body pattern by the posterior morphogen Nanos // Cell. 1991. - Vol. 67.-P. 955-967.

186. Wheeler D.L., Church D.M., Lash A.E. et al. Database resources of the National Center for Biotechnology Information: 2002 update // Nucleic Acids Res.- 2002. Vol. 30. -№1. - P. 13-16.

187. Whitmarsh A.J, Davis R.J. Regulation of transcription factor function by phosphorylation // Cell Mol. Life Sci. 2000. - Vol. 57. - №8-9. - P. 1172-1183.

188. Wingender E., Chen X., Fricke E. et al. The TRANSFAC system on gene expression regulation // Nucleic Acids Res. 2001. - Vol. 29. - №1. - P. 281-283.

189. Wu C.H., Huang H., Arminski L. The Protein Information Resource: an integrated public resource of functional annotation of proteins // Nucleic Acids Res.- 2002. Vol. 30. - №1. - P. 35-37.

190. Xenarios I., Fernandez E., Salwinski L. et al. DIP: The Database of Interacting Proteins: 2001 update // Nucleic Acids Res. 2001. - Vol. 29. - №1. -P. 239-241.154

191. Yang C.-H., Chen L.-J., Sung Z.R. Genetic regulation of shoot development in Arabidopsis: role of the EMF genes // Dev. Biol. 1995. - Vol. 169. - P. 421435.

192. Zhang Y, Reinberg D. Transcription regulation by histone methylation: interplay between different covalent modifications of the core histone tails // Genes Dev. 2001. - Vol. 15. - №18. - P. 2343-2360.

193. Zlatanova J., Caiafa P., van Holde K. Linker histone binding and displacement: versatile mechanism for transcriptional regulation // FASEB J. -2000.-Vol. 14.-№12.-P. 1697-1704.