Исследование динамики функционирования генных сетей методами математического моделирования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.28, кандидат биологических наук Ратушный, Александр Владимирович

• Ратушный, Александр Владимирович
• кандидат биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Ратушный, Александр Владимирович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Особенности структурно-функциональной организации генных сетей

1.2 Генная сеть, контролирующая гомеостаз холестерина в клетках позвоночных.

1.3 Молекулярно-генетические механизмы регуляции дыхания Escherichia coli.

1.3.1 Аэробное дыхание.

1.3.2 Глобальные регуляторы аэробного дыхания у E.coli.

1.3.3 Анаэробное дыхание.

1.3.4 Глобальные регуляторы анаэробного дыхания у E.coli.

1.3.5 Генная сеть регуляции дыхания у E.coli.

1.4 Методы моделирования динамики молекулярно-генетических систем.

1.4.1 История развития и обзор современных подходов и методов моделирования МГС

1.4.2 Обзор математических моделей исследуемых в работе молекулярно-генетических систем.

ГЛАВА 2. РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ МОДЕЛИРОВАНИЯ И АНАЛИЗА

ДИНАМИКИ ГЕННЫХ СЕТЕЙ.

2.1 Обобщенный химико-кинетический метод моделирования динамики генных сетей.

2.2 Технология моделирования генетически регулируемого метаболизма бактериальной клетки: метод обобщенных функций Хилла.

2.3 База данных по динамике и равновесным состояниям генных сетей

2.4 Методы верификации моделей.

2.4.1 Замещение отдельных частей модели их более простыми аналогам или таблицами.

2.4.2 Проецирование модели на частные задачи.

2.4.3 Эволюционные методы верификации моделей.

ГЛАВА 3. КОМПЬЮТЕРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ И ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

ДИНАМИКИ ГЕННОЙ СЕТИ, КОНТРОЛИРУЮЩЕЙ ГОМЕОСТАЗ

ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО ХОЛЕСТЕРИНА.

3.1 Компьютерная модель генной сети, контролирующей гомеостаз внутриклеточного холестерина.

3.1.1 Процессы поступления и утилизации низкомолекулярных веществ в системе внутриклеточного синтеза холестерина.

3.1.2 Моделирование метаболического пути синтеза холестерина в клетке

3.1.2.1 Математическая модель регуляции активности ацетоацетил-СоА тиолазы (ЕС 2.3.1.9).

3.1.2.2 Математическая модель регуляции активности HMG-CoA синтазы (ЕС 2.3.3.10)

3.1.2.3 Математическая модель регуляции активности пренилтрансферазы (ЕС 2.5.1.1, ЕС 2.5.1.10).

3.1.3 Моделирование процессов регуляции транспорта SREBP из эндоплазматического ретикулума в аппарат гольджи и дальнейшая транспортировка активных транскрипционных факторов (ТФ) в ядро

3.1.4 моделирование процессов регуляции транскрипции генов, продукты которых участвуют в поддержании гомеостаза внутриклеточного холестерина, ТФ SREBP-Ia и SREBP-2.

3.1.5 Моделирование процессов созревания синтезированных мРНК и синтеза белков.

3.1.6 Моделирование процессов поступления и утилизации липопротеинов низкой плотности (ЛНП) в плазме крови.

3.1.7 Моделирование процессов рецептор-опосредованного эндоцитоза частиц ЛНП.

3.1.8 Моделирование процессов депонирования холестерина в клетке в виде олеата.

3.1.9 Моделирование модуляции активности HMG-CoA редуктазы

3.1.10 Моделирование холестерин-чувствительного процесса регуляции деградации HMG-CoA редуктазы.

3.1.11 Моделирование процессов утилизации и деградации высокомолекулярных веществ в клетке.

3.1.12 Верификация общей математической модели генной сети, контролирующей гомеостаз внутриклеточного холестерина.

3.2 Моделирование влияния мутаций в генной сети, контролирующей гомеостаз внутриклеточного холестерина.

3.2.1 моделирование влияния мутаций в гене рецептора лнп на равновесные и динамические характеристики генной сети гомеостаза внутриклеточного холестерина.

3.2.2 Анализ мутационного портрета генной сети, контролирующей гомеостаз холестерина в клетке.

3.3 моделирование эволюции диплоидной генной сети, контролирующей гомеостаз холестерина в клетке.

3.2.1 Процедура имитации эволюции.

3.2.2 Моделирование эволюции генной сети при переходе из нормальной среды в среду с низким уровнем поступления экзогенного холестерина.

3.2.3 Моделирование скрещиваний особей, имеющих диплоидные генные сети, адаптированные к различным средам.

ГЛАВА 4 КОМПЬЮТЕРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ И ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ РЕГУЛЯЦИИ ДЫХАНИЯ КЛЕТКИ E.COLI.

4.1 Математическая модель регуляции оперона ыиоА-И.

4.2 Математическая модель регуляции экспрессии оперона тн.

4.3 Математическая модель регуляции экспрессии оперона сувАВ. 4.5.1 Построение модели в терминах концентраций регуляторов.

I 4.5.2 Построение модели, описывающей активность промотора cydAB в vзависимости от концентрации кислорода.

4.4 Математическая модель регуляции экспрессии оперона cyoabcde.

4.5.1 Построение модели в терминах концентраций регуляторов.

4.5.2 Построение модели, описывающей активность промотора cyoABCDE в зависимости от концентрации кислорода.

4.5 Построение потоковых моделей основных катаболических путей клетки Е.сои.

4.5.1 Математическая модель скорости наработки ацетата в зависимости от уровня кислорода в среде в клетках дикого типа и мутанте ЛагсА.

4.5.2 Математические модели скорости наработки этанола и муравьиной кислоты

4.5.3 Математическая модель зависимости потока углерода через цикл трикарбоновых кислот от содержания кислорода в среде.

4.5.4 Математическая модель скорости потока углерода через пируватдегидрогеназный комплекс.

4.5.5 Суммарная потоковая модель интенсивности дыхания клетки в зависимости от насыщенности среды кислородом.

4.5.6 Математические модели скоростей потребления кислорода цитохром bd- и цитохром Ьо-оксидазами.

4.6 Предсказание с помощью модели скорости потребления кислорода цитохром bd-оксидазой мутанта Afnr.

4.7 Предсказание с помощью модели скорости потребления кислорода цитохром во-оксидазой мутанта Afnr.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование динамики функционирования генных сетей методами математического моделирования»

Актуальность проблемы

Одной из фундаментальных проблем постгеномной молекулярной биологии и генетики является исследование принципов организации и функционирования генных сетей (ГС) - молекулярио-генетических систем (МГС), обеспечивающих формирование фенотипических (молекулярных, биохимических, физиологических, морфологических, поведенческих и др.) характеристик организмов.

Появление высокопроизводительных методов молекулярной биологии привело к накоплению огромных объемов экспериментальных данных по структурно-функциональной организации генных сетей и их молекулярио-генетических компонент (генов, РНК, белков, ДНК-белковых, РНК-белковых, белок-белковых взаимодействий, генетически контролируемых метаболических путей, путей передачи сигналов и др.). Эта информация представлена в большом количестве публикаций и компьютерных базах данных (БД), описывающих различные аспекты функционирования генных сетей. Особенно быстрыми тепами накапливаются экспериментальные данные по биомедицински-значимым генным сетям, нарушение функционирования которых связаны с возникновением у человека различных заболеваний, а также по биотехнологически-значимым бактериальным генным сетям. Анализ этих экспериментальных данных принципиально невозможен без использования современных информационных технологий и эффективных математических методов анализа данных и моделирования биологических систем и процессов.

Для обобщения, систематизации и анализа информации о генных сетях требуется проведение широкомасштабных теоретических и компьютерных исследований. Это необходимо для понимания принципов их организации, молекулярных механизмов функционирования, закономерностей эволюции, оценки влияния мутаций на функцию генных сетей, реконструкции генных сетей на основе экспериментальных данных, для создания генетически-модифицированных генных сетей с заданными характеристиками их функционирования. Именно поэтому теоретическое исследование динамики генных сетей методами математического моделирования приобретает в настоящее время фундаментальное и первоочередное значение.

Цели и задачи работы

Целью настоящей работы является исследование динамических особенностей функционирования генных сетей, контролирующих гомеостаз внутриклеточного холестерина (ХС) и процессы дыхания в клетке Е.соП, на основе методов математического моделирования, а также проведение компьютерного анализа влияния мутаций па функцию генных сетей.

Для достижения этой цели решались следующие задачи:

1. Построение математической модели генной сети, контролирующей гомеостаз холестерина в клетке на основе обобщенного химико-кинетического подхода.

2. Исследование влияния мутаций, изменяющих функцию рецептора липопротеинов низкой плотпости (ЛНП) на стационарные и динамические характеристики генной сети, контролирующей гомеостаз холестерина в клетке.

3. Исследование мутационного портрета генной сети, контролирующей гомеостаз внутриклеточного холестерина на основе анализа чувствительности стационарного содержания свободного холестерина в клетке к мутационным изменениям молекулярно-генетических процессов, протекающих в этой генной сети.

4. Исследование эволюции генной сети, контролирующей гомеостаз холестерина в клетке, в условиях изменения поступления экзогенного холестерина в систему.

5. Моделирование и анализ молекулярно-генетических механизмов регуляции экспрессии основных компонентов генной сети, контролирующей дыхание в клетке Е.соИ, оперонов суоАВСЭЕ, сусЫВ, пиоА-Ы и пйЪ, кодирующих цитохром Ьо-оксидазу, цитохром Ьс1-оксидазу, ЫАОН-дегидрогеназу I и II, соответственно.

6. Моделирование динамики функционирования системы регуляции дыхания в клетках дикого типа и АагсА и А/пг мутантах в зависимости от концентрации кислорода в среде.

Научная новизна

В рамках обобщенного химико-кинетического подхода, с использованием информации, представленной в базе данных СепеЫе! http://wvvwmgs.bionet.nsc.ru/systems/mgI/genenet/), впервые построена и исследована математическая модель генной сети, контролирующей гомеостаз внутриклеточного холестерина. Впервые проведен компьютерный анализ чувствительности стационарного содержания свободного холестерина в клетке к мутационным изменениям скоростей молекулярно-генетических процессов в генной сети, контролирующей гомеостаз внутриклеточного холестерина. Показано, что наибольшее влияние на концентрацию свободного холестерина в клетке оказывают мутации, затрагивающие регуляторные процессы. Впервые с помощью компьютерного моделирования исследованы закономерности эволюции генной сети, контролирующей гомеостаз внутриклеточного холестерина, в условиях изменения поступления экзогенного холестерина в систему.

Впервые построены математические модели, описывающие в терминах обобщенных функций Хилла влияние кислорода на регуляцию экспрессии оперонов пиоА-Ы, пс1И, сус!АВ и суоАВСйЕ, кодирующих основные ферментативные комплексы системы дыхания клетки. Показано, что в функционировании оперонов су^АВ и суоЛВСИЕ важную роль играют синергические взаимодействия между транскрипционными факторами АгсА и Рпг. Впервые построены потоковые модели основных катаболических путей в клетке Е.соИ в зависимости от насыщенности среды кислородом. С помощью математического моделирования показано, что вклад различных катаболических путей в суммарное потребление кислорода клеткой Е.соИ зависит от его содержания во внешней среде. Впервые построены и исследованы математические модели эффективности функционирования цитохром Ьс1- и цитохром Ьо-оксидаз в клетках дикого типа и мутантов ЛагсА и Л/пг в зависимости от насыщенности среды кислородом.

Теоретическая и практическая ценность работы

Математические модели генных сетей, построенные в настоящей работе, являются инструментом для анализа функционирования МГС, контролирующих гомеостаз внутриклеточного холестерина и процессы дыхания в клетке Е.соИ. Компьютерные эксперименты, проводимые с помощью этих моделей, позволяют предсказывать динамику процессов, протекающих в рассматриваемых системах, исследовать их механизмы, выявлять ключевые звенья в генных сетях, анализировать влияние мутаций на МГС.

Математическая модель генной сети, контролирующей гомеостаз холестерина в клетке, может быть полезна для изучения ее функционирования в норме и при различных патологических состояниях. В работе с помощью математической модели показано, что мутации, затрагивающие регуляторные процессы генной сети, контролирующей гомеостаз внутриклеточного холестерина, наибольшим образом сказываются на стационарной концентрации свободного холестерина в клетке. К изменениям в других процессах генной сети стационарная концентрация холестерина в клетке достаточно устойчива. Особую ценность результаты исследования «мутационных портретов» генных сетей представляют при решении задач, направленных на выявление оптимальных мишеней фармакологической регуляции и планирования экспериментов по генотипированию биомедицински-значимых МГС.

В работе развит метод обобщенных функций Хилла, главная особенность которого состоит в том, что он позволяет строить адекватные математические модели молекулярно-генетических систем и процессов при ограниченной информации о тонких механизмах их протекания. и

Практическая значимость построенных в работе моделей компонентов генной сети дыхания клетки E.coli состоит в том, что они могут быть использованы при исследовании факторов, отвечающих за переключение режимов функционирования цепи переноса электронов на генетическом и метаболическом уровнях. Модели могут быть использоваиы для проведения компьютерных экспериментов по анализу функционированию системы дыхания клетки E.coli в различных условиях внешней среды. Представленный в работе подход построения обобщенных потоковых моделей является одним из способов создания мииимальных моделей функционирования МГС, контролирующих жизненно-важные функции прокариотической клетки в зависимости от различных характеристик среды. Создание такого рода моделей очень перспективно в плане решения проблем оптимизации биотехнологических процессов.

Апробация работы

Материалы работы были представлены на отчетных сессиях Института цитологии и генетики СО РАН 2002 и 2004 годов. Основные результаты работы были представлены па следующих научных конференциях и семинарах: Dagstuhl Seminar "Functional Genomics" Information and Simulation Systems for the Analysis of Gene Regulation and Metabolic Pathways (Дагштуль, Германия, 2001); the Gordon Research Conference "Bioinformatics: From Inference to Predictive Models" (Тилтон, Нью Хэмпшир, США, 2001); 10th and 12th International Conference on Intelligent Systems for Molecular Biology (Эдмонтон, Канада, 2002; Глазго, Великобритания, 2004); 2nd, 3rd, 4th European Conference on Computational Biology (Париж, Франция, 2003; Глазго, Великобритания, 2004; Мадрид, Испания, 2005); 2nd, 3rd and 4th International Conferences on Bioinformatics of Genome Regulation and Structure (Новосибирск, Россия, 2000, 2002, 2004); Moscow Conferences on Computational Molecular Biology (Москва, Россия, 2003, 2005); German Conference on Bioinformatics (Мюнхен, Германия, 2003); 43rd and 45th International Conferences on the Bioscience of Lipids (Грац, Австрия, 2002; Иоаннина, Греция, 2004).

Публикации

По теме диссертации опубликовано: одиннадцать работ в рецензируемых журналах, три в рецензируемых коллективных монографиях, двадцать в рецензируемых трудах конференций и двадцать тезисов конференций.

Структура работы

Работа состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, списка литературы (278 наименований), четырех приложений, а также списка используемых в работе сокращений. Материал изложен на 179 страницах, содержит 70 рисунков и 12 таблиц. Первая глава носит обзорный характер. В ней рассмотрены особенности структурнофункциональной организации генной сети, контролирующей гомеостаз холестерина в клетках позвоночных, и молекулярно-генетические механизмы регуляции дыхания E.coli. Представлен обзор современных подходов и методов моделирования МГС и история их развития.

Вторая глава носит методический характер, в ней дается описание обобщенного химико-кинетического метода моделирования динамики генных сетей, технологии моделирования генетически регулируемого метаболизма бактериальной клетки, на основе метода обобщенных функций Хилла, а также рассмотрены некоторые методы верификации математических моделей.

В третьей и четвертой главах проведено компьютерное моделирование и теоретический анализ динамики генных сетей, контролирующих гомеостаз внутриклеточного холестерина и процессы дыхания в клетке E.coli.

Благодарности

Выражаю свою искреннюю благодарность научному руководителю диссертации Н.А.Колчанову. Считаю своим приятным долгом поблагодарить В.А.Лихошвая, моего учителя в области математического моделирования молекулярно-генетических систем, без которого не состоялось бы настоящей работы. Выражаю свою благодарность Е.В.Игнатьевой, на основе реконструированной ею генной сети, было начато математическое моделирование молекулярно-генетической системы, контролирующей гомеостаз внутриклеточного холестерина. Выражаю свою благодарность Т.М.Хлебодаровой и Н.В.Апасьевой за оказанную ими неоценимую помощь в написании литературного обзора по системе респирации клетки E.coli. Выражаю свою благодарность К.Д.Безматерных за оказанную им помощь в идентификации параметров моделей ферментативных реакций метаболического пути биосинтеза холестерина в клетке. Выражаю свою благодарность Ю.Г.Матушкину и И.И.Титову за ценные замечания и предложения, сделанные в ходе плодотворного обсуждения работы.

Заключение диссертации по теме «Биоинформатика», Ратушный, Александр Владимирович

ВЫВОДЫ

1. В рамках обобщенного химико-кинетического подхода построена математическая модель генной сети, контролирующей гомеостаз внутриклеточного холестерина. Создана база данных, содержащая экспериментальную информацию о динамике компонент этой генной сети. На основе численных экспериментов определены параметры моделей. Показано соответствие результатов расчетов равновесных и динамических характеристик генной сети, полученных с помощью модели, экспериментальным данным.

2. Проведено моделирование влияния мутаций в гене рецептора липопротеинов низкой плотности на генную сеть, контролирующую гомеостаз внутриклеточного холестерина. Показано, что стационарная концентрация свободного холестерина в клетке мало чувствительна к мутациям в гене рецептора ЛНП, в то время как уровень ЛНП в плазме крови может увеличиваться в несколько раз.

3. Проведен анализ чувствительности стационарной концентрации свободного холестерина в клетке к изменениям скоростей 139 молекулярных процессов, протекающих в генной сети. Показано, что мутации, затрагивающие регуляторные процессы, наибольшим образом сказываются на стационарной концентрации свободного холестерина в клетке. Показано, что к изменениям в других процессах генной сети стационарная концентрация свободного холестерина в клетке достаточно устойчива.

4. Показано, что эволюционная адаптация генной сети гомеостаза холестерина к среде со сниженным в два раза (по сравнению с нормой) уровнем поступления экзогенного холестерина достигалась за счет фиксации мутаций, увеличивающих скорость биосинтеза рецепторов ЛНП в клетке, в то время как эволюционная адаптация к среде с более низким (в 4 раза по сравнению с нормой) уровнем поступления экзогенного холестерина требовала изменения интенсивности протекания еще 4 других процессов.

5. В рамках метода обобщенных функций Хилла построены математические модели молекулярно-генетических компонент генной сети дыхания и катаболических процессов Е.соИ (оперонов пиоА-Ы, пс!И, сус!АВ и суоАВСйЕ и цитохром Ьс1- и цитохром Ьо-оксидаз, цикла Кребса, распада пирувата, формирования ацетата, этанола и муравьиной кислоты). Создана база данных, содержащая экспериментальную информацию о динамике этих компонент. На основе численных экспериментов определены параметры моделей. Показано соответствие результатов моделирования функционирования данных систем при различных концентрациях кислорода в среде экспериментальным данным.

6. С помощью математической моделей проведен анализ регуляторных механизмов, контролирующих функцию оперонов сус1АВ и суоАВСБЕ в диком типе и мутантах Л/пг и ЛагсА. Показано, что в функционировании этих оперонов важную роль играют сипергичные взаимодействия между транскрипционными факторами АгсА и Рпг.

7. С помощью математического моделирования установлены зависимости распределения потоков углерода по катаболическим путям (цикл Кребса, распад пирувата, формирование ацетата, этанола и муравьиной кислоты) в клетке Е.соП. Показано, что вклад различных катаболических путей в суммарное потребление кислорода клеткой Е.соП зависит от его содержания во внешней среде.

8. На основе математических моделей исследовано влияние мутаций Л/пг и ЛагсА на функционирование цитохром Ьс1- и цитохром Ьо-оксидаз. Показано, что: (1) активность цитохром Ьс1-оксидазы в мутанте Л/пг значительно понижается по сравнению с диким типом и не значительно по сравнению с мутантом ЛагсА; (2) в мутанте Л/пг при высоких концентрациях кислорода цитохром Ьо-оксидаза обладает очень низкой активностью по сравнению с диким типом и мутантом ЛагсА.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящая работа посвящена компьютерному моделированию и теоретическому анализу динамики генных сетей, контролирующих гомеостаз внутриклеточного холестерина и процессы дыхания в клетке Е.соИ. В работе проведено моделирование динамических особенностей поведения данных МГС в норме и при различных мутациях.

Компьютерный анализ влияния различных мутаций в гене рецептора ЛНП на систему регуляции биосинтеза холестерина в клетке показал, что стационарная концентрация холестерина в клетке мало чувствительна к рассмотренным мутациям, в то время как уровень ЛНП, а соответственно и холестерина, в плазме крови, при некоторых мутациях может достаточно сильно изменяться. Такие мутации, как 2 и 4 (см. рис. 46), могут значительно повышать концентрацию ЛНП в плазме крови, которые у мутантных особей могут циркулировать в ней на протяжении 4 — 6 суток (вместо 2,5 в норме), при этом процессы их модификации (химических изменений — перекисного окисления, гликозилирования и т.д.) облегчаются, т.к. именно измененные, а не нативные ЛНП, приобретают атерогенные свойства (Климов, Никульчева, 1999). Такие изменения играют ключевую роль в развитии гиперхолестеринемии и атеросклероза в организме человека и различных видов животных. Математическое моделирование и компьютерный анализ системы регуляции биосинтеза холестерина, позволяет разрабатывать новые подходы к прогнозированию развития этих болезней, а также планировать оптимальные стратегии и методы терапевтических воздействий при решении задач их коррекции.

В работе проведен анализ чувствительности стационарного содержания свободного холестерина в клетке к мутационным изменениям скоростей молекулярных процессов, протекающих в генной сети регуляции биосинтеза холестерина в клетке. Показано, что для модели существует 5 качественно разных типов кривых поведения равновесной концентрации холестерина в клетке в зависимости от мутационного варьирования констант реакций. Показано, что мутации, затрагивающие регуляторные процессы, наибольшим образом сказываются на стационарной концентрации свободного холестерина в клетке. Особую ценность результаты исследования мутационных портретов генных сетей представляют при решении задач?направленных на выявление оптимальных мишеней фармакологической регуляции. Уже сейчас величины констант некоторых реакций, протекающих в организме, могут быть изменены средствами доступными современной фармакологии. Нет сомнения, что в будущем возможности коррекции функции генных сетей путем направленного воздействия на отдельные ее части будут только расширяться и теоретический анализ закономерностей функционирования генных сетей, в том числе и мутационных портретов генных сетей, станет важным элементом новейших методик биотехнологии.

В работе развит подход к построению математических моделей различных процессов, протекающих в бактериальной клетке, основанный на использовании обобщенных функций Хилпа. Его достоинство состоит в том, что он позволяет строить адекватные математические модели с минимальной сложностью описания моделируемых молекулярно-генетических процессов в условиях недостатка знаний о тонких механизмах их протекания.

В работе построены математические модели, описывающие в терминах обобщенных функций Хилла влияние кислорода на регуляцию экспрессии 4 оперонов (nuoA-N, rtdh, cydAB и cyoABCDE), кодирующих основные ферментативные комплексы системы дыхания клетки: NADH дегидрогеназы (I и II) и терминальные цитохром bd- и цитохром Ьо-оксидазы. Построены потоковые модели (1) основных катаболических путей в клетке E.coli в зависимости от насыщенности среды кислородом; (2) цитохром-оксидаз в клетках дикого и мутантных типов в зависимости от насыщенности среды кислородом; (3) дыхания клетки дикого типа в зависимости от уровней функционирования основных катаболических путей клетки при изменении концентрации кислорода в среде.

Оригинальность построенных моделей в сравнении с опубликованными ранее (Korzeniewski, Froncisz, 1991; Varma et al., 1993) заключается в том, что моделирование динамики функционирования ферментов дыхательной цепи проводилось с учетом влияния кислорода на уровень регуляции экспрессии соответствующих генов. Практическая значимость построенных моделей состоит в том, что они могут быть использованы при исследовании факторов, отвечающих за переключение режимов функционирования цепи переноса электронов на генетическом и метаболическом уровнях. Модели могут быть использованы для проведения компьютерных экспериментов по анализу функционированию респираторной системы клетки в различных условиях внешней среды, а также для проверки альтернативных гипотез механизмов функционирования различных регуляторных процессов и при планировании новых экспериментов.

Подводя итог вышесказанному, надо отметить, что математические и компьютерные модели генных сетей являются незаменимым инструментом для анализа функционирования сложных биологических систем. С их помощью можно предсказывать динамику тех или иных процессов в рассматриваемых системах, исследовать механизмы их протекания, выявлять ключевые звенья в генных сетях, анализировать влияние различных мутаций на живые системы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Ратушный, Александр Владимирович, 2006 год

1. Бажан С.И., Лихошвай В.А., 1989. Математическая модель регуляции внутриклеточного онтогенеза вируса гриппа // Тез. докл. Всесоюз. конф. "Математическое моделирование системы иммунитета и инфекционного процесса", с. 9-10.

2. Бажан С.И., Лихошвай В.А., Белова O.E., 1993. Теоретический анализ возможных механизмов индукции интерферона при прайминге и блокинге // Бюл. Эксперим. биологии и медицины, т. 116, № 9. с. 279-283.

3. Кананян Г.Х., Ратнер В.А., Чураев Р.Н., 1979. Расширенная модель онтогенеза фага X II Математические модели молекулярно-генетических систем управления. Новосибирск: ИЦиГ, с. 102-123.

4. Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1999. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. Руководство для врачей. Санкт-Питербург «Питер Ком», 512 с.

5. Колчанов H.A., Ананько Е.А., Колпаков Ф.А., Подколодная О.В., Игнатьева Е.В., Горячковская Т.Н., Степаненко И.Л., 2000. Генные сети // Молекулярная биология, т. 34, №4, с. 449-460.

6. Крыжановский А.В, 1995. Диагностика и лечение дислипидемий. Университет Вирджинии, 105 с.

7. Лихошвай В.А., Матушкин Ю.Г., Ратушный A.B., Ананько, Е.А., Игнатьева Е.В., Подколодная О.В., 2001. Обобщенный химико-кинетический метод моделирования генных сетей // Молекулярная биология, т. 35, № 6, с. 1072-1079.

8. Мецлер Д., 1980. Биохимия. Москва «Мир», т. 2, 606 с.

9. Полетаев И.А., 1973. Модели Вольтерра <хищник-жертва> и некоторые их обобщения с использованием принципа Либиха // Журнал общей биологии, т. 34, № 1.43.

10. Ратнер В.А., 1966. Генетические системы управления. Новосибирск «Наука», 181с.

11. Ратнер В.А., 1975. Молекулярно-генетические системы управления. Новосибирск «Наука», 288 с.

12. Ратнер В.А., Куличков В.А., 1975. Возможный путь возникновения сцепленных многооперонных систем путем объединения кольцевых плазмид // Исследования по математической генетике. Новосибирск: ИЦиГ СО АН СССР, с. 169-190.

13. Спирин A.C., 1986. Молекулярная биология: Структура рибосомы и биосинтез белка: Учеб. Для студентов биол. спец. вузов. Москав «Высшая школа», 303 с.

14. Чернавский A.C., 1975. Модели клеточного переключения. в кн.: Математическое моделирование в биофизике. Москва «Наука», с. 98-121.

15. Чураев Р.Н., 1975. Математико-логические модели молекулярных // Исследования по теоретической генетике. Новосибирск: ИЦиГ СО АН СССР, с. 67-76.

16. Чураев Р.Н., Ратнер В.А., 1975. Моделирование динамики системы управления развитием А,-фага // Исследования по теоретической генетике. Новосибирск: ИЦиГ СО АН СССР, с. 5-66.

17. Чураев Р.Н., Ратнер В.А., 1972. Моделирование молекулярно-генетических систем управления на языке теории автоматов. Сообщ. I. Опероны и оперонные системы //

18. Исследования по теоретической генетике. Новосибирск: ИЦиГ СО АН СССР, с. 210228.

19. Яненко H.H., 1967. Метод дробных шагов для решения многомерных задач математической физики. Новосибирск «Наука», 167 с.

20. Abe I., Seki T., Umehara K., Miyase T., Noguchi H., Sakakibara J., Ono T., 2000. Green tea polyphenols: novel and potent inhibitors of squalene epoxidase // Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 268(3), pp. 767-771.

21. Adams C.M., Goldstein J.L., Brown M.S., 2003. Cholesterol-induced conformational change in SCAP enhanced by Insig proteins and mimicked by cationic amphiphiles // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 100(19), pp. 10647-10652.

22. Alexeeva S., de Kort B., Sawers G., Hellingwerf K.J., Teixeira de Mattos M.J., 2000. Effects of limited aeration and of the ArcAB system on intermediary pyruvate catabolism in Escherichia coli // J. Bacterid., vol. 182(17), pp. 4934-4940.

23. Alexeeva S., Hellingwerf K.J., Teixeira de Mattos M.J., 2003. Requirement of ArcA for redox regulation in Escherichia coli under microaerobic but not anaerobic or aerobic conditions // J. Bacteriol., vol. 185(1), pp. 204-209.

24. Anderson R.G., Brown M.S., Goldstein J.L., 1977. Role of the coated endocytic vesicle in the uptake of receptor-bound low density lipoprotein in human fibroblasts // Cell, vol. 10(3), pp. 351-364.

25. Aragon J.J., Lowenstein J.M., 1983. A survey of enzymes which generate or use acetoacetyl thioesters in rat liver // J. Biol. Chem., vol. 258(8), pp. 4725-4733.

26. Ashmarina L.I., Robert M.F., Elsliger M.A., Mitchell G.A., 1996. Characterization of the hydroxymethylglutaryl-CoA lyase precursor, a protein targeted to peroxisomes and mitochondria // Biochem. J., vol. 315(1), pp.71-75.

27. Bae S.H., Paik Y.K., 1997. Cholesterol biosynthesis from lanosterol: development of a novel assay method and characterization of rat liver microsomal lanosterol delta 24-reductase // Biochem. J., vol. 326(2), pp. 609-616.

28. Balliano G., Viola F., Ceruti M., Cattel L., 1992. Characterization and partial purification of squalene-2,3-oxide cyclase from Saccharomyces cerevisiae // Arch.Biochem.Biophys., vol. 293(1), pp. 122-129.

29. Barnard G.F., Popjak G., 1981. Human liver prenyltransferase and its characterization // Biochim. Biophys. Acta., vol. 661(1), pp. 87-99.

30. Batagelj V., Mrvar A., 1998. Pajek program for large network analysis // Connections, vol. 21. pp. 47-57.

31. Bazaes S., Beytia E., Jabalquinto A.M., Solis de Ovando F., Gomez I., Eyzaguirre J., 1980. Pig liver phosphomevalonate kinase. 2. Participation of cysteinyl and lysyl groups in catalysis // Biochemistry, vol. 19(11), pp. 2305-2310.

32. Bazhan S.I., Likhoshvay V.A., Belova O.E., 1995. Theoretical analysis of the regulation of interferon expression during priming and blocking // J. Theor. Biology, vol. 175, pp. 149-160.

33. Beg Z.H., Brewer H.B. Jr., 1982 Modulation of rat liver 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase activity by reversible phosphorylation// Fed. Proc., vol. 41(10), pp. 2634-2638.

34. Beg Z.H., Stonik J.A., Brewer H.B. Jr., 1987(b). Modulation of the enzymic activity of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase by multiple kinase systems involving reversible phosphorylation: a review//Metabolism, vol. 36(9), pp. 900-917.

35. Belova O.E., Likhoshvai V.A., Bazhan S.I., Kulichkov V.A., 1995. Computer system for investigation and integrated description of molecular-genetic system regulation of interferon induction and action // CABIOS, vol. 11(2), pp. 213-218.

36. Bennett M.K., Toth J.I., Osborne T.F., 2004. Selective association of sterol regulatory element-binding protein isoforms with target promoters in vivo // J. Biol. Chem., vol. 279(36), pp. 37360-37367.

37. Billheimer J.T., Alcorn M., Gaylor J.L., 1981. Solubilization and partial purification of a microsomal 3-ketosteroid reductase of cholesterol biosynthesis // Arch. Biochem. Biophys., vol. 211(1), pp. 430-438.

38. Birkmann A., Zinoni F., Sawers G., Bock A., 1987. Factors affecting transcriptional regulation of the formate-hydrogen-lyase pathway of Escherichia coli // Arch. Microbiol., vol. 148, pp. 44-51.

39. Bliss R.D., Painter P.R., Marr A.G., 1982. Role of feedback inhibition in stabilizing the classical operon // J. Theor. Biol., vol. 97(2), pp. 177-193.

40. Brondsted L., Atlung T., 1994. Anaerobic regulation of the hydrogenase 1 (hya) operon of Escherichia coli //J. Bacterid., vol. 176, pp. 5423-5428.

41. Brown M.S., Goldstein J.L., 1979. Receptor-mediated endocytosis: insights from the lipoprotein receptor system. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., vol. 76(7), pp. 3330-3337.

42. Brown M.S., Goldstein J.L., 1988. The LDL receptor concept: clinical and therapeutic implications // Atheroscler. Rev., vol. 18, pp. 85-93.

43. Brown M.S, Goldstein J.L., 1997. The SREBP pathway: regulation of cholesterol metabolism by proteolysis of a membrane-bound transcription factor// Cell, vol. 89(3), pp. 331-40.

44. Carrier T.A., Keasling J.D., 1999. Investigating autocatalytic gene expression systems through mechanistic modeling // J. Theor. Biol., vol. 201(1), pp. 25-36.

45. Cavicchioli R, Chiang R.C., Kalman L.V., Gunsalus R.P., 1996. Role of the periplasmic domain of the Escherichia coli NarX sensor-transmitter protein in nitrate-dependent signal transduction and gene regulation // Mol. Microbiol., vol. 21, pp. 901-911.

46. Chambers C.M., Ness G.C., 1997. Translational regulation of hepatic HMG-CoA reductase by dietary cholesterol. Biochem Biophys Res Commun., vol. 232(2), pp. 278-81.

47. Chen K.C., Calzone L., Csikasz-Nagy A., Cross F.R., Novak B., Tyson J.J., 2004. Integrative analysis of cell cycle control in budding yeast // Mol. Biol. Cell., vol. 15(8), pp. 3841-3862.

48. Chen K.C., Csikasz-Nagy A., Gyorffy B., Val J., Novak B., Tyson J.J., 2000. Kinetic analysis of a molecular model of the budding yeast cell cycle // Mol. Biol. Cell., vol. 11(1), pp. 369-391.

49. Chu X., Li D., 2003. Cloning, expression, and purification of His-tagged rat mevalonate kinase // Protein Expr Purif., vol. 27(1), pp. 165-170.

50. Churaev R.N., Galimzianov A.V., 2001. Modeling real eukaryotic control gene subnetworks based on generalized threshold models // Mol. Biol. (Mosk.), vol. 35(6), pp. 1088-1094.

51. Cleland W.W., 1963. The kinetics of enzyme-catalyzed reactions with two or more substrates or products. I. Nomenclature and rate equations // Biochim. Biophys. Acta., vol. 67, pp. 104137.

52. Colland F., Barth M., Hengge-Aronis R., Kolb A., 2000. sigma factor selectivity of Escherichia coli RNA polymerase: role for CRP, IHF and lrp transcription factors // EMBO J., vol. 19(12), pp. 3028-3037.

53. Compan I., Touati D., 1994. Anaerobic activation of arcA transcription in Escherichia coli: roles of Fnr and ArcA // Mol. Microbiol., vol. 11(5), pp. 955-964.

54. Cornish-Bowden A., 1977. An automatic method for deriving steady-state rate equations. Biochem. J., 165, pp. 55-59.

55. Cotter P.A., Gunsalus R.P., 1992. Contribution of the fnr and arcA gene products in coordinate regulation of cytochrome o and d oxidase (cyoABCDE and cydAB) genes in Escherichia coli //FEMS Microbiol. Lett., vol. 70(1), pp. 31-36.

56. Cotter P.A., Melville S.B., Albrecht J.A., Gunsalus R.P., 1997. Aerobic regulation of cytochrome d oxidase (cydAB) operon expression in Escherichia coli: roles of Fnr and ArcA in repression and activation // Mol.Microbiol., vol. 25, pp. 605-615.

57. Covert M.W., Knight E.M., Reed J.L., Herrgard M.J., Palsson B.O., 2004. Integrating high-throughput and computational data elucidates bacterial networks // Nature, vol. 429, pp. 9296.

58. Covert M.W., Palsson B.O., 2003. Constraints-based models: regulation of gene expression reduces the steady-state solution space // J. Theor. Biol., vol. 221(3), pp. 309-325.

59. Crampin E.J., Hackborn W.W., Maini P.K., 2002. Pattern Formation in Reaction-Diffusion Models with Nonuniform Domain Growth // Bull. Math. Biol., vol. 64(4), pp. 747-769.

60. Cunningham L., Guest J.R., 1998. Transcription and transcript processing in the sdhCDAB-sucABCD operon of Escherichia coli // Microbiology, vol. 144(8), pp. 2113-2123.

61. Delgado J., Liao J.C., 1997. Inverse flux analysis for reduction of acetate excretion in Escherichia coli // Biotechnol. Prog., vol. 13(4), pp. 361-367.

62. Doi A., Fujita S., Matsuno H., Nagasaki M., Miyano S., 2004. Constructing biological pathway models with hybrid functional Petri nets // In Silico Biol., vol. 4(3), pp. 271-291.

63. Edwards R., 2000. Analysis of continuous-time switching networks // Physica D., vol. 146, pp. 165-199.

64. Edwards R., Glass L., 2000. Combinatorial explosion in model gene networks // Chaos, vol. 10(3), pp. 691-704.

65. Edwards R., Siegelmann H.T., Aziza K., Glass L., 2001. Symbolic dynamics and computation in model gene networks // Chaos, vol. 11(1), pp. 160-169.

66. Endy D., Brent R., 2001. Modelling cellular behaviour // Nature, vol. 409, pp. 391-395.

67. Endy D., Kong D., Yin J., 1997. Intracellular kinetics of a growing virus: a genetically structured simulation for bacteriophage T7 // Biotechnology and Bioengineering, vol. 55(2), pp. 375389.

68. Fang, H., Gennis, R.B., 1993. Identification of the transcriptional start site of the cyd operon from Escherichia coli // FEMS Microbiol.Lett., vol. 108, pp. 237-242.

69. Fourie A.M., Van der Westhuyzen D.R., Coetzee G.A., 1992. LDL receptor mutations in South African FH patients. Atherosclerosis IX/ Ed. by O. Stein, S. Eisenberg, Y. Stein. Tel Aviv, Israel: R. a. L. Creative Communications Ltd., pp. 153-156.

70. Friedman N., Linial M., Nachman I., Pe'er D., 2000. Using Bayesian networks to analyze expression data // J. Comput. Biol., vol. 7, pp. 601-620.

71. Fu H.A., Iuchi S., Lin E.C., 1991. The requirement of ArcA and Fnr for peak expression of the cyd operon in Escherichia coli under microaerobic conditions // Mol.Gen.Genet., vol. 226, pp. 209-213.

72. Gear C.W., 1971. The automatic integration of ordinary differential equations // Communs. ACM, vol. 14, pp. 176-190.

73. Gibson M.A., Bruck J., 2000. Efficient exact stochastic simulation of chemical systems with many species and many channels // J. Phys. Chem. vol. 104, pp. 1876-1889.

74. Gierer A., 1981. Generation of biological patterns and form: Some physical, mathematical, and logical aspects // Prog. Biophys. Mol. Biol., vol. 37, pp. 1-47.

75. Gil G., Sitges M., Hegardt F.G., 1981. Purification and properties of rat liver hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase phosphatases. // Biochim. Biophys. Acta., vol. 663(1), pp. 211-221.

76. Gillespie D., 1977. Exact stochastic simulation of coupled chemical reactions // J. Phys. Chem., vol. 81, pp. 2340-2361.

77. Gillespie D.T., 2001. Approximate accelerated stochastic simulation of chemically reacting systems // J. Chem. Phys., vol. 115, pp. 1716-1733.

78. Gimpl G., Burger K., Fahrenholz F., 2002. A closer look at the cholesterol sensor // Trends Biochem. Sci., vol. 27(12), pp. 596-599.

79. Glass L., 1975(a). Classification of biological networks by their qualitative dynamics // J. Theor. Biol., vol. 54(1), pp. 85-107.

80. Glass L., 1975(b). Combinatorial and topological methods in nonlinear chemical kinetics // J. Chem. Phys., vol. 63(4), pp. 1325-1335.

81. Glass L., 1977. Global analysis of nonlinear chemical kinetics // Statistical Mechanics. Part B: Time Dependent Processes. / Ed. B. Berne. New York: Plenum Press, pp. 311-349.

82. Glass L., Hill C., 1998. Ordered and disordered dynamics in random networks // Europhys. Lett, vol. 41(6), pp. 599-604.

83. Glass L., Kauffman S.A., 1973. The logical analysis of continuous, non-linear biochemical control networks // J. Theor. Biol., vol. 39, pp. 103-129.

84. Glass L., Pasternack J.S., 1978(a). Prediction of limit cycles in mathematical models of biological oscillations // Bull. Math. Biol., vol. 40, pp. 27-44.

85. Glass L., Pasternack J.S., 1978(b). Stable oscillations in mathematical models of biological control systems // J. Math. Biol., vol. 6, pp. 207-223.

86. Goldbeter A., 1995. A model for circadian oscillations in the Drosophila period protein (PER) // Proc. R. Soc. Lond B Biol. Sci., vol. 261(1362), pp. 319-324.

87. Goldstein J.L., Brown M.S., 1990. Regulation of the mevalonate pathway // Nature, vol. 343, pp. 425-430.

88. Goldstein J.L., Brown M.S., 1977. The low-density lipoprotein pathway and its relation to atherosclerosis // Annu Rev. Biochem., vol. 46, pp. 897-930.

89. Goss P. J., Peccoud J., 1998. Quantitative modeling of stochastic systems in molecular biology by using stochastic Petri nets // Proc. Natl. Acad. Sci. USA., vol. 95(12), pp. 6750-6755.

90. Goss P.J., Peccoud J., 1998. Quantitative modeling of stochastic systems in molecular biology by using stochastic Petri nets //Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 95(12), pp. 6750-6755.

91. Govantes F., Albrecht J.A., Gunsalus R.P., 2000. Oxygen regulation of the Escherichia coli cytochrome d oxidase (cydAB) operon: roles of multiple promoters and the Fnr-1 and Fnr-2 binding sites // Mol. Microbiol., vol. 37, pp. 1456-1469.

92. Govantes F., Orjalo A.V., Gunsalus R.P., 2000. Interplay between three global regulatory proteins mediates oxygen regulation of the Escherichia coli cytochrome d oxidase (cydAB) operon //Mol. Microbiol., vol. 38, pp. 1061-1073.

93. Green J., Anjum M.F., Guest J.R., 1997. Regulation of the ndh gene of Escherichia coli by integration host factor and a novel regulator, Arr// Microbiology., vol. 143(9), pp. 2865-2875.

94. Green J., Bennett B., Jordan P., Ralph E.T., Thomson A.J., Guest J.R., 1996. Reconstituten of the 4Fe-4S. cluster in FNR and demonstration of the aerobic-anaerobic transcription switch in vitro // Biochem. J., vol. 316, pp. 887-892.

95. Hahn F.M., Xuan J.W., Chambers A.F., Poulter C.D., 1996. Human isopentenyl diphosphate: dimethylallyl diphosphate isomerase: overproduction, purification, and characterization // Arch. Biochem. Biophys., vol. 332(1), pp. 30-34.

96. Hajjar D.P., Minick C.R., Fowler S., 1983. Arterial neutral cholesteryl esterase. A hormonesensitive enzyme distinct from lysosomal cholesteryl esterase // J. Biol. Chem., vol. 258(1), pp. 192-198.

97. Hanai T., Honda H., 2004. Application of knowledge information processing methods to biochemical engineering, biomedical and bioinformatics fields // Adv. Biochem. Eng. Biotechnol., vol. 91, pp. 51-73.

98. Hasty J. McMillen D., Isaacs F., Collins J.J., 2001. Computational studies of gene regulatory networks: in numero molecular biology //Nat. Rev. Genet., vol. 2(4), pp. 268-279.

99. Hidalgo E., Bollinger J.M. Jr., Bradley T.M., Walsh C.T., Demple B., 1995. Binuclear (2Fe-2S) clusters in the Escherichia coli SoxR protein and role of the metal centers in transcription // J.Biol.Chem., vol. 270, pp. 20908-20914.

100. Hidalgo E., Demple B., 1994. An iron-sulfur center essential for transcriptional activation by the redox-sensing SoxR protein //EMBO J., vol. 13, pp. 138-146.

101. Hidalgo, E., Demple, B., 1997. Spacing of promoter elements regulates the basal expression of the soxS gene and converts SoxR from a transcriptional activator into a repressor // EMBO J., vol. 16, pp. 1056-1065.

102. Hidalgo E., Leautaud V., Demple B., 1998. The redox-regulated SoxR protein acts from a single DNA site as a repressor and an allosteric activator // EMBO J., vol. 17, pp. 2629-2636.

103. Hobbs H.H., Russell D.W., Brown M.S., Goldstein J.L., 1990. The LDL receptor locus in familial hypercholesterolemia: mutational analysis of a membrane protein // Annu. Rev. Genet., vol. 24, pp. 133-170.

104. Hofestadt R., Meineke F., 1995. Interactive modelling and simulation of biochemical networks // Comput. Biol. Med., vol. 25(3), pp. 321-334.

105. Hommais F., Krin E., Coppee J.Y., Lacroix C., Yeramian E., Danchin A., Bertin P., 2004. GadE (YhiE): a novel activator involved in the response to acid environment in Escherichia coli // Microbiology, vol. 150(1), pp. 61-72.

106. Horton J.D., Goldstein J.L., Brown M.S., 2002. SREBPs: activators of the complete program of cholesterol and fatty acid synthesis in the liver // J. Clin. Invest., vol. 109(9), pp. 1125-1131.

107. Huang S., 1999. Gene expression profiling, genetic networks, and cellular states: An integrating concept for tumorigenesis and drug discovery // J. Mol. Med., vol. 77, pp. 469-480.

108. Jacob F., Monod J., 1961. Genetic regulatory mechanisms in the synthesis of proteins // J. Mol. Biol., vol. 3, pp. 318-356.

109. Jacob F., Monod J., 1963. Genetic repression, allosteric inhibition and cellular differentiation // 0 Cytodifferential and macromolecular synthesis, Acad. Press. Inc., New York, pp. 30-64.

110. Kananyan G.Kh., Ratner V.A., Tchuraev R.N., 1981. Enlarged model of lambda phage ontogenesis // J. Theor. Biol., vol. 88(3), pp. 393-407.

111. Kauffman S., 1969. Metabolic stability and epigenesis in randomly constructed genetic net // J. Theor. Biol., vol. 22(3), pp. 437-467.

112. Kauffman S.A., 1977. Gene regulation networks: A theory for their global structure and ^ behaviors // Current Topics in Developmental Biology. N.Y.: Academic Press, vol. 6, pp.145.182.

113. Kauffman S.A., 1969(b). Homeostasis and differentiation in random genetic control networks // Nature, vol. 224(215), pp. 177-178.

114. Kauffman S.A., 1969(a). Metabolic stability and epigenesis in randomly constructed genetic nets // J. Theor. Biol., vol. 22(3), pp. 437-467.

115. Kauffman S.A., 1974. The large scale structure and dynamics of gene control circuits: an ensemble approach// J. Theor. Biol., vol. 44(1), pp. 167-190.

116. Kauffman S.A., 1993. The Origins of Order: Self-Organization and Selection in Evolution. N.Y.: Oxford Univ. Press.

117. Kawata S., Trzaskos J.M., Gaylor J.L., 1985. Microsomal enzymes of cholesterol biosynthesis from lanosterol. Purification and characterization of delta 7-sterol 5-desaturase of rat liver microsomes // J Biol Chem., vol. 260(11), pp. 6609-6617.

118. Kepler T.B., Elston T.C., 2001. Stochasticity in transcriptional regulation: origins, consequences, and mathematical representations // Biophys J., vol. 81(6), pp. 3116-3136.

119. Khandurina J., Guttman A., 2002(a). Bioanalysis in microfluidic devices // J. Chromatogr. A., vol. 943(2), pp. 159-183.

120. Kim S., Imoto S., Miyano S., 2004. Dynamic Bayesian network and nonparametric regression • for nonlinear modeling of gene networks from time series gene expression data // Biosystems,vol. 75, pp. 57-65.

121. King E.L., Altman C.A., 1956. Schematic method of deriving the rate laws for enzyme-catalyzed reactions // J. Phys. Chem., vol. 60, pp. 1375-1378.

122. King P.W., Przybyla A.E., 1999. Response of hya expression to external pH in Escherichia coli //J.Bacteriol., vol. 181, pp. 5250-5256.

123. Kleinsek D.A., Porter J.W., 1979. An alternate method of purification and properties of rat liver beta-hydroxy-beta-methylglutaryl coenzyme A reductase. J Biol Chem., vol. 254(16), pp. 7591-7599.

124. Koh B.T., Tan R.B., Yap M.G., 1998. Genetically structured mathematical modeling of trp attenuator mechanism // Biotechnol Bioeng., vol. 58(5), pp. 502-509.

125. Kolchanov N.A., Matushkin Yu.G., 1997. A biological self-reproducing system: principles of organization and evolution // Russian Journal of Genetics, vol.33 (8), pp. 889-897.

126. Kolpakov F.A., Ananko E.A., Kolesov G.B., Kolchanov N.A., 1998. GeneNet: a database for gene networks and its automated visualization. Bioinformatics, vol. 14, pp. 529-537.

127. Korzeniewski B., Froncisz W., 1991. An extended dynamic model of oxidative phosphorylation // Biochim. Biophys. Acta., vol. 1060(2), pp.210-223.

128. Kovacs W.J., Olivier L.M., Krisans S.K., 2002. Central role of peroxisomes in isoprenoid biosynthesis // Prog Lipid Res., vol. 41(5), pp. 369-391.

129. Math. Biophys., vol. 31, pp. 775-787.1.wis J.E., Glass L., 1991. Steady states, limit cycles, and chaos in models of complex biological networks // Int. J. Bifurcat. Chaos, vol. 1(2), pp. 477-483.

130. Mahaffy J.M., 1984. Cellular control models with linked positive and negative feedback and delays: I. The models // J. Math. Biol., vol. 106, pp. 89-102.

131. Mason J., Linsay P.S., Collins J.J., Glass L., 2004. Evolving complex dynamics in electronic models of genetic networks // Chaos., vol. 14(3), pp. 707-715.

132. Matsuno H., Doi A., Nagasaki M., Miyano S., 2000. Hybrid Petri net representation of gene regulatory network// Pac. Symp. Biocomput., pp. 341-352.

133. McAdams H.H., Arkin A., 1998. Simulation of prokaryotic genetic circuits // Annu Rev. Biophys. Biomol. Struct., vol. 27, pp. 199-224.

134. McAdams H.H., Arkin A., 1997. Stochastic mechanisms in gene expression //Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 94(3), pp. 814-819.

135. McAdams H.H, Arkin A., 1998. Simulation of prokaryotic genetic circuits // Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct., vol. 27, pp. 199-224.

136. Meinhardt H., 1977. A model of pattern formation in insect embryogenesis // J. Cell Sci., vol. 23, pp. 177-139.

137. Meinhardt H., 2004. Models for the generation of the embryonic body axes: ontogenetic and evolutionary aspects // Curr Opin Genet Dev., vol. 14(4), pp. 446-454.

138. Meinhardt H., 1982. Models of Biological Pattern Formation. London: Academic Press.

139. Meinhardt H., Gierer A., 2000. Pattern formation by local self-activation and lateral inhibition // Bioessays, vol. 22(8), pp. 753-760.

140. Menahan L.A., Hron W.T., Hinkelman D.G., Miziorko H.M., 1981. Interrelationships between 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase, acetoacetyl-CoA and ketogenesis // Eur. J. Biochem., vol. 119(2), pp. 287-94.

141. Mendoza L., Thieffry D., Alvarez-Buylla E.R., 1999. Genetic control of flower morphogenesis in Arabidopsis thaliana: a logical analysis //Bioinformatics., vol. 15, pp. 593-606.

142. Mestl T., Plahte E., Omholt S.W., 1995(a). A mathematical framework for describing and analysing gene regulatory networks // J. Theor. Biol., vol. 176(2), pp. 291-300.

143. Mestl T., Plahte E., Omholt S.W., 1995(b). Periodic solutions in systems of piecewise-linear differential equations // Dynam. Stabil. Syst., vol. 10(2), pp. 179-193.

144. Middleton B., 1974. The kinetic mechanism and properties of the cytoplasmic acetoacetyl-coenzyme A thiolase from rat liver // Biochem J., vol. 139(1), pp. 109-121.

145. Mjolsness E., Sharp D.H., Reinitz J., 1991. A connectionist model of development // J. Theor. Biol., vol. 152(4), pp. 429-453.

146. Moore J.H., Hahn L.W., 2003. Petri net modeling of high-order genetic systems using grammatical evolution // Biosystems, vol. 72, pp. 177-186.

147. Moore W.R., Schatzman G.L., 1992. Purification of 2,3-oxidosqualene cyclase from rat liver // J. Biol. Chem., vol. 267(31), pp. 22003-22006.

148. Murray R.K., Granner D.K., Mayes P.A., Rodwell V.W., 1988. Harpers Biochemistry. Appleton & Lange, Norwalk, Connecticut/San Mateo, California, vol. 1,381p.

149. Ness G.C., Chambers C.M., 2000. Feedback and hormonal regulation of hepatic 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase: the concept of cholesterol buffering capacity // Proc. Soc. Exp. Biol. Med., vol. 224(1), pp. 8-19.

150. Ness G.C., Eales S., Lopez D., Zhao Z., 1994. Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase gene expression by sterols and nonsterols in rat liver // Arch. Biochem. Biophys., vol. 308(2), pp. 420-425.

151. Nes W.D., Zhou W., Dennis A.L., Li H., Jia Z., Keith R.A., Piser T.M., Furlong S.T., 2002. Purification, characterization and catalytic properties of human sterol 8-isomerase // Biochem J., vol. 367(3), pp. 587-599.

152. Niemiro R., Fumagalli R., 1965. Studies on the inhibitory mechanism of some hypocholesterolemic agents on 7-dehydrocholesterol delta-7-bond reductase activity // Biochim. Biophys. Acta., vol. 98(3), pp. 624-31.

153. Novak B., Pataki Z., Ciliberto A., Tyson J.J., 2001. Mathematical model of the cell division cycle of fission yeast // Chaos, vol. 11(1), pp. 277-286.

154. Ong I.M., Glasner J.D., Page D., 2002. Modelling regulatory pathways in E. coli from time series expression profiles // Bioinformatics, vol. 18. Suppl 1. P. 241-248.

155. Oppenheim A.B., Rudd K.E., Mendelson I., Teff D., 1993. Integration host factor binds to a unique class of complex repetitive extragenic DNA sequences in Escherichia coli // Mol.Microbiol., vol. 10, pp. 113-122.

156. Osborne T.F., 1995. Transcriptional control mechanisms in the regulation of cholesterol balance. // Crit Rev Eukaryot Gene Expr., vol. 5(3-4), pp. 317-335.

157. Park S.J., Tseng C.P., Gunsalus R.P., 1995. Regulation of succinate dehydrogenase (sdhCDAB) operon expression in Escherichia coli in response to carbon supply and anaerobiosis: role of ArcA and Fnr // MoLMicrobiol, vol. 15, pp. 473-482.

158. Pearse B.M., 1975. Coated vesicles from pig brain: purification and biochemical characterization. J Mol Biol., vol. 97(1), pp. 93-98.

159. Peleg M., Yeh I., Altman R.B., 2002. Modelling biological processes using workflow and Petri Net models // Bioinformatics, vol. 18(6), pp. 825-837.

160. Plahte E., Mestl T., Omholt S.W., 1998. A methodological basis for description and analysis of systems with complex switch-like interactions // J. Math. Biol., vol. 36(4), pp. 321-348.

161. Plahte E., Mestl T., Omholt S.W., 1994. Global analysis of steady points for systems of differential equations with sigmoid interactions //Dynam. Stabil. Syst., vol. 9(4), pp. 275-291.

162. Price N.D., Papin J.A., Schilling C.H., Palsson B.O., 2003. Genome-scale microbial in silico models: the constraints-based approach // Trends Biotechnol., vol. 21(4), pp. 162-169.

163. Rao C.V., Arkin A.P., 2003. Stochastic chemical kinetics and the quasi-steady-state assumption: Application to the Gillespie algorithm // J. Chem. Phys., vol. 118, pp. 4999-5010.

164. Rathinam M., Petzold L.R., Cao Y., Gillespie D.T., 2003. Stiffness in stochastic chemically reacting systems: The implicit tau-leaping method // J. Chem. Phys., vol. 119, pp. 1278412794.

165. Ravid T., Doolman R., Avner R., Harats D., Roitelman J., 2000. The ubiquitin-proteasome pathway mediates the regulated degradation of mammalian 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase // J Biol Chem., vol. 275(46), pp. 35840-35847.

166. Reddy V.N., Mavrovouniotis M.L., Liebman M.N., 1993. Petri net representations in metabolic pathways // Proc. Intern. Conf. Intell. Syst. Mol. Biol., vol. 1, pp. 328-336.

167. Reed B.C., Rilling H.C., 1975. Crystallization and partial characterization of prenyltransferase from avian liver // Biochemistry, vol. 14(1), pp. 50-54.

168. Reed W.D., Clinkenbeard K.D., Lane M.D., 1975. Molecular and catalytic properties of mitochondrial (ketogenic) 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A synthase of liver // J. Biol. Chem., vol. 250(8), pp. 3117-3123.

169. Reinitz J., Mjolsness E., Sharp D.H., 1995. Model for cooperative control of positional information in Drosophila by bicoid and maternal hunchback // J. Exp. Zool., vol. 271(1), pp. 47-56.

170. Reinitz J., Sharp D.H., 1995. Mechanism of eve stripe formation // Mech. Dev., vol. 49, pp. 13358.

171. Repa J.J., Turley S.D., Lobaccaro J.A., Medina J., Li L., Lustig K., Shan B., Heyman R.A., Dietschy J.M., Mangelsdorf D.J., 2000. Regulation of absorption and ABCl-mediated efflux of cholesterol by RXR heterodimers // Science, vol. 289, pp. 1524-1529.

172. Richard D.J., Sawers G., Sargent F., McWalter L., Boxer D.H., 1999. Transcriptional regulation in response to oxygen and nitrate of the operons encoding the (NiFe) hydrogenases 1 and 2 of Escherichia coli // Microbiology, vol. 145, pp. 2903-2912.

173. Richardson D.J., 2000. Bacterial respiration: a flexible process for a changing environment // Microbiology., vol. 146, pp. 551-571.

174. Rilling H.C., Chayet L.T., 1985. In: Danielsson H, Stovall J, editors. Sterols and Bile Acids. New York: Elsevier Scientific Publishing, pp. 17-23.

175. Roth T.F., Porter K.R., 1964. Yolk protein uptake in the oocyte of the mosquito Aedes Aegypti. L. // J. Cell. Biol., vol. 20, pp. 313-332.

176. Ruckenstein E., Simon Z., 1966. Regulation and synthesis in the living cell. I. Kinetics of ribonucleic acid synthesis // J. Theor. Biol., vol. 11(2), pp. 282-298.

177. Russel D.W., Esser V., Hobbs H.H., 1989. Molecular basis of familiar hypercholesterolemia // Ateriosclerosis. Suppl., vol. 9, pp. 8-13.

178. Sachs K., Gifford D., Jaakkola T., Sorger P., Lauffenburger D.A., 2002. Bayesian network approach to cell signaling pathway modeling // Sci. STKE. 2002(148):PE38.

179. Salmon K., Hung S.P., Mekjian K., Baldi P., Hatfield G.W., Gunsalus R.P., 2003. Global gene expression profiling in Escherichia coli K12. The effects of oxygen availability and FNR // J. Biol Chem., vol. 278, pp. 29837-29855.

180. Salmon, K.A., Hung, S.P., Steffen, N.R., Krupp, R., Baldi, P., Hatfield, G.W., Gunsalus R.P., 2005. Global gene expression profiling in Escherichia coli K12: effects of oxygen availability and ArcA // J. Biol. Chem., vol. 280(15), pp. 15084-15096.

181. Sanchez L., van Helden J., Thieffry D., 1997. Establishement of the dorso-ventral pattern during embryonic development of Drosophila melanogasater: a logical analysis // J. Theor. Biol., vol. 189(4), pp. 377-389.

182. Sasiak K., Rilling H. C. Purification to homogeneity and some properties of squalene synthetase. Archives of Biochemistry and Biophysics, 1988,260(2), 622-627.

183. Savageau M.A., 1974. Comparison of classical and autogenous systems of regulation in inducible operons // Nature, vol. 252, pp. 546-549.

184. Scallen TJ, Sanghvi A., 1983. Regulation of three key enzymes in cholesterol metabolism by phosphorylation/dephosphorylation// Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 80(9), pp. 2477-80.

185. Schneider R., Lurz R., Luder G., Tolksdorf C. Travers A., Muskhelishvili G., 2001. An architectural role of the Escherichia coli chromatin protein FIS in organising DNA // Nucleic. Acids. Res., vol. 29(24), pp. 5107-5114.

186. Sever N„ Yang T., Brown M.S., Goldstein J.L., DeBose-Boyd R.A., 2003. Accelerated degradation of HMG Co A reductase mediated by binding of insig-1 to its sterol-sensing domain // Mol. Cell, vol. 11(1), pp. 25-33.

187. Shen J., Gunsalus R.P., 1997. Role of multiple ArcA recognition sites in anaerobic regulation of succinate dehydrogenase (sdhCDAB) gene expression in Escherichia coli // Mol.Microbiol., vol. 26, pp. 223-236.

188. Shiga, Y., Sekine, Y., Kano, Y., Ohtsubo, E., 1997. Involvement of H-NS in transpositional recombination mediated by IS1 // Microbiology, vol. 143, pp. 2865-2875.

189. Shmulevich I., Dougherty E.R., Kim S., Zhang W., 2002(a). Probabilistic Boolean networks: a rule-based uncertainty model for gene regulatory networks // Bioinformatics, vol. 18(2), pp. 261-274.

190. Shmulevich I., Dougherty E.R., Zhang W., 2002(b). Gene perturbation and intervention in probabilistic Boolean networks // Bioinformatics, vol. 18(10), pp. 1319-1331.

191. Shmulevich I., Kauffman S.A., 2004. Activities and sensitivities in boolean network models // Phys. Rev. Lett., vol. 93(4). pp. 048701 (1-4).

192. Simon Z., 1973. Bacterial cell model. Cell cycle parameters and macromolecular synthesis // J. Theor. Biol., vol. 38(1), pp. 39-49.

193. Simon Z., 1965. Multi-steady-state model for cell differentiation // J. Theor. Biol., vol. 8(2), pp. 258-263.

194. Simon Z., Ruckenstein E., 1966. Regulation and synthesis processes in the living cell. 3. Interrelated operon triggers as elements of the cellular automaton // J. Theor. Biol., vol. 11 (2), pp. 314-333.

195. Simonet W.S., Ness G.C., 1989. Post-transcriptional regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase mRNA in rat liver. Glucocorticoids block the stabilization caused by thyroid hormones // J. Biol. Chem., vol. 264(1), pp. 569-573.

196. Simons K., Ikonen E., 2000. How cells handle cholesterol // Science, vol. 290, pp. 1721-1726.

197. Smolen P., Baxter D.A., Byrne J.H., 2000. Modeling transcriptional control in gene networks -methods, recent results, and future directions // Bull. Math. Biol., vol. 62(2), pp. 247-292.

198. Snoussi E.H., 1989. Qualitative dynamics of piecewise-linear differential equations: A discrete mapping approach//Dynam. Stabil. Syst., vol. 4, pp. 189-207.

199. Snoussi E.H., Thomas R., 1993. Logical identification of all steady states: The concept of feedback loop characteristic states // Bull. Math. Biol., vol. 55(5), pp. 973-991.

200. Somogyi R., Sniegoski C.A., 1996. Modeling the complexity of genetic networks: Understanding multigenic and pleiotropic regulation // Complexity, vol. 1(6), pp. 45-63.

201. Soutar A.K., 1992. Familial hypercholesterolaemia and LDL receptor mutations // J. Intern. Med., vol. 231(6), pp. 633-641.

202. Spiro, S., Guest, J.R., 1991. Adaptive responses to oxygen limitation in Escherichia coli // Trends. Biochem. Sci., vol. 16(8), pp. 310-314.

203. Stathopoulos A., Levine M., 2002. Dorsal gradient networks in the drosophila embryo // Developmental Biology., vol. 246 (1), pp. 57-67.

204. Sugano M., Okamatsu H., Ide T., 1978. Properties of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase in villous and crypt cells of the rat small intestine // Agricultural and Biological Chemistry, vol. 42(11), pp. 2009-2014.

205. Sugita M., Fukuda N., 1963. Functional analysis of chemical systems in vivo using a logical circuit equivalent. 3. Analysis using a digital circuit combined with an analogue computer // J. Theor. Biol., vol. 5(3), pp. 412-425.

206. Sugita M., 1961. Functional analysis of chemical systems in vivo using a logical circuit equivalent//J. Theor. Biol., vol. 1, pp. 415-430.

207. Sugita M., 1963.Functional analysis of chemical systems in vivo using a logical circuit equivalent. II. The idea of a molecular automation // J. Theor. Biol., vol. 4(2), pp. 179-192.

208. Sugita M., Fukuda N., 1963. Functional analysis of chemical systems in vivo using a logical circuit equivalent. 3. Analysis using a digital circuit combined with an analogue computer // J. Theor. Biol., vol. 5(3), pp. 412-25.

209. Takaishi K., Duplomb L., Wang M., Li J., Unger R., 2004. Hepatic insig-1 or -2 overexpression reduces lipogenesis in obese Zucker diabetic fatty rats and in fasted/refed normal rats. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 101, pp. 7106-7111.

210. Tamasawa N, Takebe K., 1992. Analytical examination of oxidized free and esterified 7-ketocholesterol and related oxysterols in human plasma incubated with copper // Tohoku J. Exp. Med., vol. 168(1), pp. 37-45.

211. Taylor J.G., Beiu V., 1996. On the Circuit Complexity of Sigmoid Feedforward Neural Networks //Neural Netw., vol. 9(7), pp. 1155-1171.

212. Tchuraev R.N., 1991. A new method for the analysis of the dynamics of the molecular geneticcontrol systems. I. Description of the method of generalized threshold models // J. Theor. Biol., vol. 151(1), pp. 71-87.

213. Tchuraev R.N., Galimzyanov A.V., 2003. Parametric stability evaluation in computer experiments on the mathematical model of Drosophila control gene subnetwork // In Silico Biol., vol. 3, pp. 101-15.

214. Thieffry D., Thomas R., 1995. Dynamical behaviour of biological regulatory networks—II. Immunity control in bacteriophage lambda. Bull Math Biol., vol. 57(2), pp. 277-297.

215. Thomas R., 1973. Boolean formalization of genetic control circuits // J. Theor. Biol., vol. 42(3), pp. 563-585.

216. Thomas R., d'Ari R., 1990. Biological Feedback. Boca Raton, FL: CRC Press.

217. Thomas R., Thieffry D., Kaufman M., 1995. Dynamical behaviour of biological regulatory networks—I. Biological role of feedback loops and practical use of the concept of the loop-characteristic state // Bull. Math. Biol., vol. 57(2), pp. 247-276.

218. Toth M.J., Huwyler L., Park J., 1996. Purification of rat liver mevalonate pyrophosphatedecarboxylase // Prep Biochem Biotechnol., vol. 26(1), pp. 47-51.

219. Tran Q.H., Unden G., 1998. Changes in the proton potential and the cellular energetics of Escherichia coli during growth by aerobic and anaerobic respiration or by fermentation // Eur. J. Biochem., vol. 251, pp. 538-543.

220. Turing A.M., 1951. The chemical basis of morphogenesis // Philos. T. Roy. Soc. B., vol. 237, pp. 37-72.

221. Turner T.E., Schnell S., Burrage K., 2004. Stochastic approaches for modelling in vivo reactions // Comput. Biol. Chem., vol. 28(3), pp. 165-178.

222. Unden G., Bongaerts J., 1997. Alternative respiratory pathways of Escherichia coli: energetics and transcriptional regulation in response to electron acceptors // Biochim. Biophys. Acta., vol. 1320, pp. 217-234.

223. Van Berkel T.J., Vaandrager H., Kruijt J.K., Koster J.F., 1980. Characteristics of acid lipase and acid cholesteryl esterase activity in parenchymal and non-parenchymal rat liver cells. Biochim

224. Biophys Acta., vol. 617(3), pp. 446-57.

225. Varma A., Boesch B.W., Palsson B.O., 1993. Stoichiometric interpretation of Escherichia coli glucose catabolism under various oxygenation rates // Appl. Environ. Microbiol., vol. 59(8), pp. 2465-2473.

226. Vladimirov N.V., Likhoshvai V.A. (2004) Stochastic model of translation elongation based on continuous time Monte Carlo method // Proc. IV Intern. Conf. on Bioinformatics of Genome Regulation and Structure, vol. 2, pp. 159-162.

227. Walter C., Parker R., Yeas M., 1967. A model for binary logic in biochemical systems // J. Theor. Biol., vol. 15(2), pp. 208-217.

228. Wang X., Sato R., Brown M.S., Hua X., Goldstein J.L., 1994. SREBP-1, a membrane-bound transcription factor released by sterol-regulated proteolysis // Cell, vol. 77(1), pp. 53-62.

229. Wilde R.J., Guest J.R., 1986. Transcript analysis of the citrate synthase and succinate dehydrogenase genes of Escherichia coli K12 // J.Gen.Microbiol., vol. 132, pp. 3239-3251.

230. Williamson, J. R., 1969. In The EnergyLevel and Metabolic Control in Mitochondria (Papa, S., Tager, J. M., Quagliariello, E. & Slater, E. C., eds.), pp. 385-400.

231. Wilson H.R., Archer C.D., Liu J.K., Turnbough C.L. Jr., 1992. Translational control of pyrC expression mediated by nucleotide-sensitive selection of transcriptional start sites in Escherichia coli // J. Bacterid., vol. 174(2), pp. 514-524.

232. Wing, H.J., Green, J., Guest, J.R., Busby, S.J., 2000. Role of activating region 1 of Escherichia coli FNR protein in transcription activation at class II promoters // J. Biol. Chem, vol. 15, pp. 29061-29065.

233. Wititsuwannakul R., Wititsuwannakul D., Suwanmanee P., 1990. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase from the latex of Hevea brasiliensis // Phytochemistry, vol. 29(5), pp. 1401-1403.

234. Yokoyama S., 2000. Release of cellular cholesterol: molecular mechanism for cholesterol homeostasis in cells and in the body // Biochim. Biophys. Acta., vol. 1529(1-3), pp. 231-244.

235. Yuan F., Weinbaum S., Pfeffer R., Chien S., 1991. A mathematical model for the receptor mediated cellular regulation of the low density lipoprotein metabolism // J. Biomech. Eng., vol. 113(1), pp. 1-10.

236. Список работ, опубликованных по теме диссертации в рецензируемых журналах:

237. Ратушный А.В., Лихошвай В.А., Игнатьева Е.В., Матушкин Ю.Г., Горянин И.И., Колчанов Н.А. Компьютерная модель генной сети регуляции биосинтеза холестерина в клетке: анализ влияния мутаций. Доклады Академии Наук, 2003, том 389, №2, с. 90-93.

238. Ratushny AV, Likhoshvai VA, Ignatieva EV, Kolchanov NA. Resilience of Cholesterol Concentration to a Wide Range of Mutations in the Cell. Complexus, 2003;1:142-148.

239. Лихошвай В.А., Матушкин Ю.Г., Ратушный А.В., Ананько Е.А., Игнатьева Е.В., Подколодная О.А. Обобщенный химико-кинетический метод моделирования генных сетей. Молекулярная Биология, 2001, т.35(6), 919-925.

240. Ananko ЕА, Podkolodny NL, Stepanenko IL, Podkolodnaya OA, Rasskazov DA, Miginsky DS, Likhoshvai VA, Ratushny AV, Podkolodnaya NN, Kolchanov NA. GeneNet in 2005. Nucleic Acids Res. 2005 Jan 1;33 Database Issue:D425-7.

241. Н.А. Колчанов, А.Ф. Латыпов, В.А. Лихошвай, Ю.Г. Матушкин, Ю.В. Никуличев, А.В. Ратушный. Задачи оптимального управления в динамике генных сетей и методы их решения. Известия РАН. Теория и системы управления, 2004, №6, с.36-45

242. Фадеев С.И., Гайнова И.А., Березин А.Ю., Ратушный А.В., Матушкин Ю.Г., Лихошвай В.А. Исследование стационарных решений в моделях генных сетей методом гомотопии // Сибирские Электронные Математические Известия (SEMR). Т.1 (2004), с.с. 64-75.

243. Golubyatnikov V., Likhoshvai V., Ratushny A. Existence of Closed Trajectories in 3-D Gene Networks: The journal of three dimensional images 3D forum. Vol.18 N.4, 2004.12, p. 96-101.

244. Список работ, опубликованных по теме диссертации в рецензируемых коллективных монографиях:

245. Ратушный A.B., Лихошвай B.A., Игнатьева E.B., Матушкин Ю.Г., Колчанов Н.А. Компьютерное моделирование генных сетей: исследование влияния мутаций. В сб.:

246. Молекулярная генетика, биофизика и медицина сегодня (Бреслеровские чтения), ред. В.А. Ланцов, изд. ПИЯФ РАН, С.Петербург / Гатчина, 2002, с. 169-184.

247. Список работ, опубликованных по теме диссертации в рецензируемых трудахконференций:

248. Golubyatnikov V.P., Likhoshvai V.A., Ratushny A.V. Oscillatory gene networks modeling and Hopf bifurcation. Proceedings of the 7-th International Conference Human and Computer (HC-2004), September 1-3, 2004, University of Aizu, Japan, 2004, pp.7277.

249. Ratushny A.V., Likhoshvai V.A., Kolchanov N.A. (2002) Analysis of mutational portraits of gene networks. Proc. of the 3rd Intern. Conference on Bioinformatics of Genome Regulation and Structure, Novosibirsk, Russia, Vol. 2, pp. 157-159.

250. Latypov A.F., Nikulichev Yu.V., Likhoshvai V.A., Ratusbny A.V., Matushkin Yu.G., ^ Kolchanov N.A. (2002) Problems of control of gene networks in space of stable states.

251. Proc. of the 3rd Intern. Conference on Bioinformatics of Genome Regulation and Structure, Novosibirsk, Russia, Vol. 2, pp. 195-198.

252. Kolchanov N.A. Podkolodny N.L., Ananko E.A., Ignatieva E.V., Podkolodnaya O.A., T Stepanenko I.L., Merkulova T.I., Lavryushev S.V., Grigorovich D.A., Kochetov A.V.,

253. Ф технологии, электронные коллекции. Сборник докладов Второй Всеросийскойнаучной конференции. Протвино, 26-28 сентября 2000г. — Протвино: ГНЦ ИФВЭ, с. 66-72.

254. Список работ, опубликованных по теме диссертации в тезисах конференции:

255. Ратушный A.B., Лихошвай B.A. Математическое моделирование и компьютерный анализ гомеостатических генных сетей. // III Съезд биофизиков России, 24-29 июня 2004 г., г.Воронеж, Воронежский госуниверситет, Тезисы докладов, Т.2, с. 794-795.

256. Лашин С.А., Ратушный А.В., Лихошвай В.А. Эволюционные методы идентификации параметров математических моделй генных сетей. // III Съезд биофизиков России, 24-29 июня 2004 г., г.Воронеж, Воронежский госуниверситет, Тезисы докладов, Т.2, с. 771-772.

257. Ratushny A.V., Likhoshvai V.A., Ignatieva E.V., Kolchanov N.A. (2002) Analysis of the ^ influence of mutations in the gene network regulating cholesterol synthesis in the cell. //

258. Abstracts from the 43rd International Conference on the Bioscience of Lipids September 11-14, Graz, Austria, Chemistry and Physics of Lipids 118 (1-2), pp. 61 - 62.