Математическое моделирование и компьютерный анализ генных сетей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.28, доктор биологических наук Лихошвай, Виталий Александрович

• Лихошвай, Виталий Александрович
• доктор биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор биологических наук Лихошвай, Виталий Александрович

Введение

1. Краткая характеристика генных сетей как объектов теоретического анализа

2. Методы моделирования молекулярно-генетических систем

3. Подходы к моделированию элементарных подсистем

3.1. Химико-кинетический подход.

3.2. Стационарный химико-кинетический подход

3.3. Метод Обобщенных функций Хилла

4. MGSmodeller- компьютерная система для разработки генетического конструктора, моделирования и анализа природных и искусственных генных сетей

4.1. Требования к MGSmodeller

4.2. Краткое описание компьютерной системы MGSmodeller

4.2.1. Моделирование элементарных подсистем в MGSmodeller

4.2.2. Формализация моделей генных сетей в MGSmodeller

4.2.3. Конструирование моделей генных сетей в MGSmodeller

4.3. Расчет динамики моделей генных сетей

4.4. Связь с другими компьютерными средствами

5. Моделирование и компьютерный анализ генных сетей

5.1. Виртуальный генетический конструктор: компьютерный ресурс для моделирования сложных биологических систем и процессов

5.1.1. База моделей элементарных подсистем прокариот

5.1.1.1. Модели генетических элементов 68 Подсистема элонгации и терминации репликации

Подсистема элонгации и встречной терминации транскрипции

Подсистема суперспирализации ДНК

Подсистема деградации ДНК

Подсистема элонгации трансляции мРНК

Подсистема инициации трансляции и деградации мРНК

Подсистема терминации трансляции

Универсальный промотор 76 Подсистема инициации транскрипции с промоторов Рт и Рг фага X

Регуляция экспрессии гена ругС в клетке E.coli

Регуляция экспрессии оперона cyoABCDE

Регуляция экспрессии оперона cydAB

5.1.1.2. База моделей негенетических элементов прокариот 95 Подсистемы мультимеризации и деградации белков 95 Подсистемы ферментативных реакций прокариот 96 Модель функционирования фермента аденилосукцинатсинтетазы 97 Модель реакции, катализируемой триптофан-чувствительной 3деокси^-арбино-гептулосонат-7-фосфатсинтетазой 107 Модель регуляции активности аденинфосфорибозилтрансферазы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Математическое моделирование и компьютерный анализ генных сетей»

Актуальность проблемы

Конец ХХ-го столетия был ознаменован значительным научным достижением в области молекулярной биологии - расшифровкой генома человека. Это событие считается началом нового периода в развитии наук о жизни, часто называемым постгеномной эрой. Постгеномная эра характеризуется, с одной стороны, разработкой скоростных методов секвенирования геномов, в результате чего быстро растет количество организмов, геномы которых секвенированы, а с другой развитием высокоэффективных экспериментальных методик изучения динамических профилей организмов, построения карт белок-белковых, ДНК-белковых и иных классов взаимодействий. Разработанные ДНК-чиповые технологии позволяют изучать динамику экспрессии тысяч генов одновременно. Новое поколение методов высокоразрешающей масс-спектрометрии позволяют наблюдать за динамикой изменения РНК, белков, изучать потоки низкомолекулярных соединений и т.п.

Разработка новых методик привела к взрывообразному росту объемов экспериментальных данных, получаемых в молекулярной биологии и генетике, которое нельзя характеризовать иначе как информационный "взрыв". Систематизация и анализ беспрецедентно огромных объемов экспериментальных биологических данных является сложнейшей проблемой наук о жизни на новом этапе их развития. Данные вызовы привели к формированию в 21 веке новой комплексной науки - системной биологии. Системная биология ставит перед собой цель изучения закономерностей функционирования живых систем на всех уровнях их организации с использованием комплексного подхода, комбинирующего теоретические и экспериментальные методы. Составной частью системной биологии является информационная биология, которая применяет, в качестве основного, теоретический подход для анализа живых систем. В частности, информационная биология занимается разработкой компьютерных технологий анализа структуры секвенированных геномов, экспериментальных данных о строении живых систем на генетическом, молекулярном, клеточном и других уровнях организации, а также структуры и функции биологических систем.

Область моделирования генетических систем по праву считается важнейшим разделом информационной и системной биологии, который методами математического моделирования и численного эксперимента изучает закономерности функционирования живых систем в пространстве и времени и теоретические проблемы реализации генетических программ развития на уровне биохимических, физиологических и морфологических характеристик живых систем, а также разрабатывает методы решения целевых задач, стоящих перед биотехнологией, фармакологией и другими прикладными разделами биологии и т.д.

Основы математической биологии, как науки, которая занимается теоретическим анализом закономерностей функционирования живых систем с учетом генетического уровня организации, были заложены в начале шестидесятых годов прошлого столетия Ратнером, Кауфманом и рядом других исследователей (Ратнер, 1966, 1975, Kauffman, 1969a,b Simon, 1965, Simon, Ruckenstein,1966). Значительный вклад в развитие математической биологии в 70-80-е внесли Чернавский, Ратнер, Чураев, Колчанов, Тома, Саваже, Гласс, Кауфман (Чернавский, 1975, Чураев, Ратнер, 1975, Чураев, 1975, Thomas, 1973, Savageau, 1974, Glass, Kauffman, 1973, Kauffman, 1974, 1977, Mackey,Glass, 1977,). Многие из них до сих пор активно работают в данной области (Tchuraev et al., 1991, 2000, 2003; Kauffman, 1995; Andrecut, Kauffman,2008; Edwards, Glass, 2000). На современном этапе масштабы задач, стоящие перед системной биологией многократно возросли. В частности, на повестке дня стоят две сверхзадачи: (1) разработка нового поколения методов функциональной расшифровки генетических программ и (2) разработка виртуальных клеток - молекулярно-биологических лабораторий in silico. В связи с этим, работы в области математического моделирования молекулярно-генетических систем становятся особенно актуальными, так как математические модели целевых биологических систем, несомненно, будут ядром нового поколения экспериментально-компьютерных технологий анализа живых систем.

Математические модели обладают двумя очевидными достоинствами, которые позволяют рассматривать их в качестве универсальной платформы для разработки нового поколения эффективных технологий анализа биологических данных. Во-первых, они позволяют естественным образом объединять в рамках единой концептуальной схемы экспериментальные данные, касающиеся закономерностей строения и функционирования биологических систем на всех уровнях их организации, начиная с молекулярного и заканчивая уровнями организмов, популяций и экосистем. Метод математического моделирования позволяет эффективно решать одну из самых трудных общедисциплинарных проблем -проведение синтеза экспериментальных данных, полученных для разных уровней организации биологических систем, в разных экспериментальных условиях и часто, являющихся несопоставимыми друг с другом в обычных шкалах измерения. Фактически по способности эффективно решать данную проблему метод математического моделирования не имеет альтернативы. Во-вторых, в рамках динамической модели все уровни организации целевой биологической системы объединяются самым естественным образом. В результате возникает возможность проводить анализ причинно-следственных связей между молекулярной структурой, динамикой и фенотипическими характеристиками живых систем и их подсистем. Важным также является возможность разработки на базе моделей компьютерных систем для проведения экспериментов т йШсо - виртуальных лабораторий исследования целевых биологических систем в пространстве и времени. Следовательно, построение адекватных математических моделей целевых биологических объектов способно вывести на новый качественно более высокий уровень решение многих фундаментальных задач биологии и прикладных задач биомедицины и биотехнологии. Цель исследования

Целыо данной работы является теоретическое изучение закономерностей функционирования молекулярно-генетических систем и выявление взаимосвязи структурно-функциональной организации генных сетей (ГС) с их динамическими свойствами и фенотипическими характеристиками живых систем. Поставленные цели достигаются путем решения следующих задач: разработка методологии моделирования, алгоритмов и программного обеспечения, ориентированного на поддержку технологической цепочки процесса моделирования генных сетей с учетом специфики их строения на генетическом, клеточном и надклеточном уровнях организации;

- разработка и компьютерный анализ математических моделей природных и искусственных генных сетей, имеющих фундаментальное и прикладное значения;

- исследование вопросов теории генных сетей.

Новизна полученных результатов

В области методологии математического и компьютерного моделирования разработаны и программно реализованы:

- оригинальный обобщенный химико-кинетический метод моделирования и новый стандарт спецификации моделей 81ВМЬ молекулярно-генетических систем;

- новые алгоритмы и программное обеспечение для конструирования моделей по картам связных компартментов и генетическим картам с учетом полиаллельности, взаимного расположения и ориентации генов друг относительно друга.

В области моделирования генных сетей:

- впервые разработана база математических моделей элементарных подсистем прокариот и эукариот природного и искусственного происхождения;

- разработаны новые математические модели: онтогенеза бактериофага лямбда, репрессилятора Еловица - Лейблера, генной сети, контролирующей кругооборот холестерина в клетке, транспорта ауксина из побега в корень, простейшей самовоспроизводящейся системы;

- проведен компьютерный анализ разработанных математических моделей, получены новые теоретические результаты и биологически значимые интерпретации.

В области теории генных сетей получены следующие новые результаты:

- впервые сформулированы предельные теоремы, которые обосновывают адекватность моделирования матричных процессов уравнениями с запаздывающими аргументами, что является новым результатом в области теории моделирования ГС;

- впервые для специальных классов гипотетических генных сетей проблема поиска стационаров сведена к проблеме анализа ориентированных графов;

- впервые для специальных классов симметричных гипотетических генных сетей (ГГС) сформулирован (л,/с)-критерий, который позволяет предсказать, не прибегая к расчетам, наличие или отсутствие у ГГС устойчивых стационаров или циклов, подсчитать их количество и указать конструктивную процедуру выхода на каждый аттрактор;

- впервые разработаны алгоритмы построения устойчивых и неустойчивых симметричных циклов для циклических ГГС. Впервые для циклических ГГС четной размерности, численно открыты ассимметричные циклы;

- впервые для специального класса дискретных генетических автоматов, моделирующих симметричные ГГС, доказано, что при расширении разнообразия механизмов регуляции в условиях неизменности структурного графа ГГС, число точек покоя уменьшается до двух или меньше.

Практическая значимость. Разработанная методология моделирования динамики функционирования молекулярно-генетических систем, созданные базы элементарных моделей подсистем прокариот и эукариот и математические модели ряда генетических систем природного и искусственного происхождения могут быть использованы для решения фундаментальных проблем геномики, а также прикладных задач, в том числе задач конструирования генных сетей с заранее заданными свойствами, разработки суперпродуцентов, геносенсоров и т. д. Материалы диссертационной работы используются при чтении лекционного курса по системной биологии (НГУ).

Положения, выносимые на защиту.

- Разработанный комплекс методов, алгоритмов и программного обеспечения является эффективным инструментом для моделирования и компьютерного анализа динамики функционирования генных сетей.

- Математические модели и результаты компьютерного анализа математических моделей позволили получить новые биологически-значимые теоретические результаты, в том числе относительно характеристик

- онтогенеза бактериофага лямбда, □- репрессилятора Еловица-Лейблера,

- генной сети, контролирующей кругооборот холестерина в клетке

- распределения концентрации ауксина в клетках, расположенных вдоль центральной оси корня растения,

- простейшей самовоспроизводящейся системы. Совокупность теоретических результатов является новым достижением в области функционирования молекулярно-генетических систем природного и искусственного происхождения.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на 18 международных конференциях: BGRS (Novosibirsk, 2000, 2002, 2004, 2006, 2008), 1С Human and Computer (Japan, 2003, 2004, 2005), 1С on Comput. Mol. Biol. (Moscow, 2003), 1С on the Bioscience of Lipids, Chemistry and Physics of Lipids (2004), ISMB (2004), ECCB (2004), 1С on Inverse Problems: Modeling and Simulation (Turkey, 2004), MHK «Современные проблемы генетики» (Минск, 2005), FEBS Congress «Molecular Machines» (Austria, 2007), YSF «Molecular Networks» (Austria, 2007), ICSB (Sweden, 2005, USA, 2007); на 12 российских конференциях: Biodiversity and Dynamics of ecosystems in North Eurasia (Novosibirsk, 2000), Электронные библиотеки: перспективные методы и технологии, электронные коллекции (Протвино, 2000), Моделирование неравновесных систем-2000 (Красноярск, 2000), Wita (Novosibirsk, 2001), Modelling and Analysis of Logic Controlled Dynamic Systems (Irkutsk, 2003), MK «Информационные системы и технологии» (Новосибирск, 2003), Актуальные проблемы генетики (Москва, 2003), Съезд биофизиков России (Воронеж, 2004), ССМВ (Москва, 2005), МКВМ (Moscow, 2007), МК «Фундаментальные науки -медицине» (Новосибирск, 2007), Проблемы молекулярной и клеточной биологии (Томск, 2007), IV съезд Российского общества биохимиков и молекулярных биологов (Новосибирск, 2008). Результаты выступлений на конференциях опубликованы в 91 тезисах, из них 54 - в рецензируемых трудах конференций. Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, шести глав, заключения, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 381 наименования. Работа изложена на 364 страницах и иллюстрирована 20 таблицами и 119 рисунками. По теме диссертации опубликовано 43 научные публикации, из них 25 входят в список ВАК, 2 являются авторскими свидетельствами. Вклад автора в получение результатов диссертации.

Заключение диссертации по теме «Биоинформатика», Лихошвай, Виталий Александрович

Выводы

1. Разработаны: методология моделирования молекулярно-генетических систем, включающая обобщенный химико-кинетический метод моделирования элементарных подсистем в терминах биохимических схем и обобщенных функций Хилла, оригинальный стандарт спецификации моделей биологических систем, алгоритмы и программное обеспечение, реализующие иерархический подход к конструированию моделей генных сетей с учетом генетического и компартментного уровней организации.

2. Разработана база элементарных моделей подсистем транскрипции, трансляции, деградации РНК и белков в прокариотах и эукариотах; созданы модели молекулярно-генетических и биохимических подсистем природного и искусственного происхождения, в том числе модели генетических элементов бактериофага X и его мутантов, модели примерно одной трети общего числа ферментативных реакций базового метаболизма E.coli, модели генетических и ферментативных подсистем, обеспечивающих гомеостаз холестерина в клетке.

3. Разработаны математические модели природных и искусственных молекулярно-генетических систем:

- генетической системы, управляющей онтогенезом бактериофага X,

- репрессилятора Еловица - Лейблера,

- генной сети, контролирующей кругооборот холестерина в клетке,

- системы транспорта ауксина из побега в корень.

Математические модели адаптированы к экспериментальным данным и позволяют вычислять динамику синтеза различных форм ДНК, РНК, белков, низкомолекулярных соединений и других компонентов молекулярно-генетических систем, их мутационных и генетических вариантов при функционировании в различных условиях внешней среды.

4. Проведен компьютерный анализ разработанных моделей, которые позволили получить новые биологически значимые результаты, а именно: нормальное созревание потомства гибридов Xgt-XE, A,gt-XD бактериофага X в литических условиях развития блокируется наличием встречной транскрипции, подавляющей наработку физиологических количеств белков хвоста, и подавлением репликации соответственно; длина периода и амплитуда колебаний концентрации репортерного белка О/р-аау в клетке, несущей репрессилятор Еловица-Лейблера, чувствительна к случайным изменениям копийности плазмид; стационарная концентрация свободного холестерина наиболее чувствительна к мутациям, затрагивающим регуляторные процессы, и относительно слабо чувствительна к изменениям скоростей протекания других процессов; адаптация генной сети к среде с пониженным уровнем поступления экзогенного холестерина в клетку достигается в результате изменения параметров подсистем, умеренно и слабо меняющих стационарную концентрацию холестерина, в том числе подсистемы биосинтеза рецепторов ЛНП в клетке; однонаправленный авторегулируемый активный транспорт ауксина достаточен для формирования экспериментально наблюдаемого максимума концентрации ауксина в кончике корня; спонтанное формирование максимумов концентраций ауксина в начале и середине корня объясняет случайность расположения латеральных корней.

5. Разработана математическая модель простейшей самовоспроизводящейся системы. Теоретически показано, что формирование нового фенотипа может предшествовать стадии его фиксации на генетическом уровне.

6. Получены новые результаты в области теории генных сетей, в том числе: сформулированы предельные теоремы, устанавливающие ранее неизвестную взаимосвязь специальных систем обыкновенных дифференциальных уравнений и уравнений с запаздывающими аргументами, строго обосновывающие правомочность применения в моделях генных сетей запаздывающих аргументов для учета лаг-периода в появлении активных форм ДНК, РНК и белков, считая от начала инициации их синтеза; сформулирован («,£)-критерий, позволяющий, на основе анализа делимости числа п на к (п - количество генетических элементов в регуляторном контуре генной сети, (£-1) - количество ингибиторов экспрессии генетического элемента), минуя стадию компьютерного расчета динамики функционирования модели, устанавливать у симметричных гипотетических генных сетей устойчивые стационары и циклы.

7. Предельные теоремы показывают, что адекватное моделирование более высоких иерархических уровней (в данном случае, функционирование макромолекул в составе генной сети) возможно в условиях ограниченности знаний о механизмах функционирования систем на нижележащих иерархических уровнях (в данном случае - систем матричного синтеза, сплайсинга, транспорта и т.д.), что является новым вкладом в развитие теории моделирования генных сетей.

8. Исследована взаимосвязь структурно-функциональной организации специальных классов моделей регуляторных контуров генных сетей с их динамическими свойствами. Сформулированы критерии, сводящие проблему поиска устойчивых стационаров к проблеме анализа соответствующих структурных графов.

9. Описаны симметричные циклы гипотетических генных систем с циклическими структурными графами Оп2 (молекулярный триггер, репрессилятор и т. д.). Разработан геометрический алгоритм построения симметричных циклов. Для четных значений п численно открыты 2-симметричные циклы. Предсказано, что в молекулярном триггере переход из одного устойчивого положения в другое может протекать по колебательному режиму сколь угодно большой длительности.

10. Исследованы генетические автоматы - дискретные модели генетических контуров генных сетей. Для аддитивных и мультипликативных автоматов, подклассов генетических автоматов доказана теорема, строго обосновывающая критерий числа стационаров и (п,к)-критерий.

11. Сформулированы теоремы, устанавливающие, что для аддитивно-мультипликативных автоматов, построенных на симметричных ориентированных графах С„:ь максимальное количество точек покоя не может быть больше двух. Полученный результат показывает, что, при постоянстве строения регуляторных контуров генных сетей на структурном уровне, увеличение разнообразия строения на функциональном уровне ведет к уменьшению динамического разнообразия их поведения. Данный вывод имеет важное методологическое значение для решения проблем конструирования генных сетей с заранее заданными свойствами.

Заключение

В постгеномную эру, наступившую после расшифровки нуклеотидного состава генома человека, вслед за разработкой методов сверхскоростного секвенирования геномов, наступил необходимый этап развития методов быстрого и сверхбыстрого анализа динамики их функционирования при различных условиях внешней среды.

В настоящее время объем информации по разным аспектам функционирования живых систем настолько велик, что работы в области систематизации и формализации данных в специализированных базах составляет важнейшее направление системной биологии. Каждый год журнал Nucl.Acids Res. посвящает базам данных специализированный выпуск, не говоря о том, что существует огромное количество закрытых, коммерческих баз. В связи с этим, работы в области математического моделирования молекулярно-генетических систем становятся особенно актуальными, так как математические модели целевых биологических систем, несомненно, призваны выступить в качестве основы для разработки нового поколения экспериментально-компьютерных технологий анализа живых систем. Математические модели обладают двумя замечательными свойствами: (1) позволяют объединять, в рамках единой концептуальной схемы, экспериментальные данные, касающиеся закономерностей строения и функционирования биологических систем на всех уровнях их организации, начиная с молекулярного, генетического, клеточного и заканчивая уровнями организмов, популяций и экосистем; (2) позволяют эффективно решать одну из самых трудных общедисциплинарных проблем -осуществлять динамический синтез экспериментальных данных, полученных для разных уровней организации биологических систем, в разных экспериментальных условиях и часто, являющихся несопоставимыми друг с другом в обычных шкалах измерения. Фактически, по способности эффективно решать проблему динамического синтеза биологических данных, математический подход не имеет альтернативы. Только метод математического, компьютерного моделирования позволяет объединять все уровни организации целевой биологической системы в рамках единой платформы - динамической модели. В результате возникает возможность проведения анализа причинно-следственных связей между молекулярной структурой, динамикой, морфологическими и фенотипическими характеристиками живых систем и их подсистем. Важным также является возможность разработки на базе моделей компьютерных систем для проведения экспериментов т яШсо - виртуальных лабораторий исследования закономерностей функционирования целевых биологических систем в пространстве и времени. Разработка математических моделей целевых биологических объектов способна вывести на новый качественный уровень решение многих фундаментальных задач биологии и прикладных задач биомедицины и биотехнологии.

В диссертации представлена компьютерная моделирующая система ]УЮ8тос1е11ег, проведено математическое моделирование и компьютерный анализ динамики функционирования молекулярно-генетических систем природного и искусственного происхождения. Изучены взаимосвязи между структурно-функциональной организацией генных сетей и их динамическими свойствами. Исследованы причинно-следственные связи между структурой ряда генных сетей и морфологическими/фенотипическими характеристиками живых систем, функционирующих под их управлением. В диссертации решены следующие задачи. Разработана методология математического моделирования, алгоритмы и программное обеспечение, ориентированное на поддержку технологической цепочки процесса моделирования генных сетей с учетом специфики строения ГС на генетическом, клеточном и межклеточном уровнях организации. ■- Разработан оригинальный язык моделирования 81ВМЬ, учитывающий специфику строения ГС на генетическом, клеточном и надклеточном уровнях организации.

- Разработан алгоритм описания элементарных подсистем в терминах стандартных блоков (моно-, бимолекулярные биохимические реакции, биохимические реакции более высокого порядка, обобщенные реакции типа Михаэлиса-Ментен и т.д.) и обобщенных функций Хилла. м- Разработан алгоритм конструирования моделей по генетическим картам, автоматического учета полиаллельности генов и многокомпартментной организации области функционирования генных сетей.

Разработана база моделей ряда элементарных генетических и ферментативных подсистем прокариотов и эукариотов.

Разработаны математические модели ряда природных и искусственных молекулярно-генетических систем, в том числе:

- генетической системы, управляющей онтогенезом бактериофага X,

- репрессилятора Еловица-Лейблера,

- генной сети, контролирующей кругооборот холестерина в клетке,

- системы транспорта ауксина из побега в корень,

- простейшей самовоспроизводящейся системы.

Проведен компьютерный анализ разработанных математических моделей и получены новые результаты, имеющие биологически значимые интерпретации.

- Доказаны предельные теоремы, которые обосновывают адекватность моделирования матричных процессов уравнениями с запаздывающими аргументами, что является новым результатом в области теории моделирования генных сетей.

- Для гипотетических генных сетей, моделей регуляторных контуров генных сетей, проблема поиска точек покоя сведена к проблеме поиска специальных покрытий ориентированных графов.

- Изучены колебательные режимы функционирования циклических гипотетических генных систем (цГГС). Доказано, что все циклы кусочно-линейных моделей (у=со) являются симметричными. При условии учета в моделях длительности протекания матричных процессов (т>0), системы имеют счетное количество циклов. Для непрерывных моделей (у<оо) наряду с симметричными, выявлены 2-симметричные циклы.

- Для построения симметричных циклов в непрерывных моделях разработан численный геометрический алгоритм. Подсчитано, что в непрерывных моделях, не учитывающих длительность протекания матричных процессов (т=0), количество симметричных циклов, в зависимости от значения параметров а и у, варьирует от 0 до

2-симметричные циклы выявляются только для четных значений п. ^-симметричные циклы для к>2 не выявлены.

- Предсказано, что молекулярный триггер может иметь полуустойчивые колебательные переходные режимы сколь угодно большой длительности. ■- Для симметричных гипотетических генных сетей первого класса сформулирован (я,&)-критерий, который позволяет, не прибегая к расчетам, предсказать наличие или отсутствие у ГГС устойчивых стационаров или циклов (одновременное существование циклов и точек покоя запрещено), подсчитать их количество и для каждого аттрактора указать начальные данные, которые находятся в области его притяжения.

- Для дискретных аддитивных/мультипликативных генетических автоматов, моделирующих ГГС на симметричных орграфах Опк, строго доказан (п,к)-критерий.

- Описаны стационары дискретных аддитивно-мультипликативных генетических автоматов, моделирующих ГГС на симметричных орграфах Доказано, что число точек покоя не может превосходить двух.

В совокупности представленные результаты полностью обосновывают положения, вынесенные на защиту и выводы, сделанные в диссертации.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Лихошвай, Виталий Александрович, 2008 год

1. Бажан С.И., Лихошвай В.А., Математическая модель регуляции внутриклеточного онтогенеза вируса гриппа // Тез. докл. Всесоюз. конф. Математическое моделирование системы иммунитета и инфекционного процесса. 1989, С. 9-10.

2. Бажан С.И., Лихошвай В.А., Белова O.E. Теоретический анализ возможных механизмов индукции интерферона при прайминге и блокинге // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1993, Т. 116, N. 9, С. 279-283.

3. Бажан С. И., Кашеварова Н. А., Хлебодарова Т. М., Лихошвай В. А., Колчанов H.A. Математическая модель внутриклеточного размножения вируса гриппа. // Биофизика, 2008, принята в печать.

4. Голубятников В.П., Лихошвай В.А. Одномерная модель развития популяции земноводных. Сибирский журнал индустриальной математики // 2002, том V, №1(Ю), стр.53-60.

5. Григоренко Е.Д., Евдокимов A.A., Лихошвай В.А., Лобарева И.А.Неподвижные точки и циклы автоматных отображений, моделирующих функционирование генных сетей. // Вестник ТГУ, № 14, 2005, стр. 206-212.

6. Демиденко Г.В., Лихошвай В.А. О дифференциальных уравнениях с запаздывающим аргументом// Сибирский математический журнал, 2005, Vol. 46, No. 3, с. 538-552.

7. Демиденко Г.В., Лихошвай В.А., Котова Т.В., Хропова Ю.Е. Об одном классе систем дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом // Сиб. Мат. Журн., 2006, т.47(1б), с.58-68.

8. Демиденко Г.В., Лихошвай В.А., Мудров A.B. О связи между решениями дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом и бесконечномерных систем дифференциальных уравнений. // Диф. Уравн., 2008, принята в печать.

9. Жаботинский A.M. Концентрационные автоколебания. М.: Наука, 1974, 180с.

10. Кананян Г.Х., Ратнер В.А., Чураев Р.Н. Расширенная модель онтогенеза фага X II В: Математические модели молекулярно-генетических систем управления. Новосибирск, ИЦиГ СО АН СССР, 1979, С. 102-123.

11. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения // Руководство для врачей. Санкт-Питербург: Питер Ком, 1999, 512 с.

12. Колчанов H.A., Ананько Е.А., Колпаков Ф.А., Подколодная O.A., Игнатьева Е.В., Горячковская Т.Н., Степаненко И.Л. Генные сети // Молекулярная биология, 2000, Т. 34, №4, С. 449-460.

13. Лихошвай В.А., Матушкин Ю.Г., Ратушный A.B., Ананько Е.А., Игнатьева Е.В., Подколодная О.В. Обобщенный химико-кинетический метод моделирования генных сетей // Молекулярная биология, 2001а, Т. 35, № 6, С. 1072-1079.

14. Лихошвай В.А., Матушкин Ю.Г., Фадеев С.И. О связи графа генной сети с качественными режимами ее функционирования //Молекулярная биология, 2001b, 35(6),1080-1087.

15. Лихошвай В.А, Матушкин Ю.Г., Фадеев С.И. Задачи теории функционирования генных сетей. Журнал индустриальной математики, 2003, 6; 6480.

16. Лихошвай В.А., Фадеев С.И., Демиденко Г.В., Матушкин Ю.Г. Моделирование многостадийного синтеза вещества без ветвления уравнением с запаздывающим аргументом // Сибирский журнал индустриальной математики, 2004, том 7, №1, 73-94

17. Лихошвай В.А., Омельянчук H.A., Миронова В.В., Фадеев С.И., Мелснесс Э.Д., Колчанов H.A. Математическая модель паттерна распределения ауксина в корне растения. Онтогенез, 2007, Т. 38, № 6, с. 446-456.

18. Лихошвай В.А., Казанцев Ф.В., Акбердин И.Р., Безматерных К.Д. Программа автоматической генерации математических моделей генных сетей (MGSgenerator). Авторское свидетельство №2008611941, 2008b.

19. Эльсгольц Л.Э., Норкин С.Б. Введение в теорию дифференциальных уравнений с отклоняющимся аргументом. М.: «Наука», 1971,296с.

20. Ратнер В.А. Генетические системы управления. Н.: «Наука», 1966, 181 с.

21. Ратнер В.А. Молекулярно-генетические системы управления. Н.: Наука, 1975, 288 с.

22. Ратнер В.А., Куличков В.А. Возможный путь возникновения сцепленных многооперонных систем путем объединения кольцевых плазмид // Исследования по математической генетике. Н.: изд. ИЦиГ СО АН СССР, 1975, с. 169-190.

23. Ратнер В.А., Шамин В.В. Сайзеры. II. Мини-сайзер со сцепленными матрицами // В тематическом сборнике «Математические модели эволюционной генетики» под ред. В.А. Ратнера, И: Изд. ИЦиГ СО АН СССР, 1980b, с.91-110.

24. Ратушный А. В., Лихошвай В. А., Игнатьева Е. В., Матушкин Ю. Г., Горянин И. И., Колчанов И. А. Компьютерная модель генной сети регуляции биосинтеза холестерина в клетке: анализ влияния мутаций. //Доклады Академии Наук, 2003, Том 389, № 2, С. 90-93

25. Ратушный A.B., Лихошвай В.А. Математическое моделирование внутриклеточного мембранного транспорта: рецептор-опосредованный эндоцитози деградация липопротеинов низкой плотности. // Биофизика 2006, 51, доп.вып.1, р. 95-99.

26. Стент Г., Келиндар Р. Молекулярная генетика // М.: Мир, 1981, 681с.

27. Фадеев С. И., Покровская С. А., Березин А. Ю. и др. Пакет программ STEP для численного исследования систем нелинейных уравнений и автономных систем общего вида. Новосибирск: Издательство НГУ, 1998. 188 с.

28. Фадеев С.И., Лихошвай В.А. О гипотетических генных сетях. // Сибирский журнал индустриальной математики, 2003, т. 6, N 3, с. 134-153

29. Фадеев С.И., Лихошвай В.А., Штокало Д.Н. Исследование модели синтеза линейных биомолекул с учетом обратимости процессов// Сибирский журнал индустриальной математики, 2005, том 8, №3, 149-162.

30. Фадеев С.И., Когай В.В., Омельянчук H.A., Лихошвай В.А. О математическом моделировании паттерна распределения ауксина в корне растений Сибирский журнал индустриальной математики, Сибирские электронные математические известия, 2008, 5, 25-41.

31. Фадеев С.И., Омельянчук H.A., Лихошвай В.А. Исследование математической модели авторегуляции синтеза белка Hes7. Сибирский журнал индустриальной математики, 2008, т. 11, с. 131-140.

32. Харари Ф. Теория графов. М.: Мир, 1973, 300с.

33. Чернавский A.C. Модели клеточного переключения // В: Математическое моделирование в биофизике. Москва: Наука, 1975, С. 98-121.

34. Чураев Р.Н. Математико-логические модели молекулярных систем управления// Исследования по теоретической генетике. Новосибирск: изд. ИЦиГ СО АН СССР, 1975а, С. 67-76.

35. Чураев Р.Н. Гипотеза об эпигене// Исследования по теоретической генетике. Новосибирск: изд. ИЦиГСО АН СССР, 1975b. С. 77-94.

36. Чураев Р.Н., Ратнер В.А. Моделирование молекулярно-генетических систем управления на языке теории автоматов. Сообщ. I. Опероны и оперонные системы // Исследования по теоретической генетике. Новосибирск: изд. ИЦиГ СО АН СССР, 1972, С. 210-228.

37. Чураев Р.Н., Ратнер В.А. Моделирование динамики системы управления развитием ^-фага // Исследования по теоретической генетике. Новосибирск: изд. ИЦиГ СО АН СССР, 1975, С. 5-66.

38. Чураев Р.Н. Гипотеза об эпигене. В сб. «Исследования по математической генетике», ИЦиГ, Новосибирск, 1975, 77с.

39. Шмальгаузен, Избранные труды. Организм как целое в индивидуальном и историческом развитии. М.: Наука, 1982, 382С.

40. Эйген М., Шустер П. Гиперцикл: принципы самоорганизации макромолекул // М.: Мир, 1982, 270с.

41. Яшина J1.H., Лихошвай В.А., Малыгин Э.Г. Молекулярно-весовое распределение полимерных продуктов, образующихся при действии матричных ферментов// Молекулярная биология, 1989, Т.23(3), с.727-738.

42. Ananko Е.А., Podkolodny N.L., Stepanenko I.L., Podkolodnaya O.A., Rasskazov D.A., Miginsky D.S., Likhoshvai V.A., Ratushny A.V., Podkolodnaya N.N. and Kolchanov N.A. GeneNet in 2005.// Nucleic Acids Res. 2005, v.l; 33 (Database issue), p.D425-427.

43. Adams C.M., Goldstein J.L., Brown M.S. Cholesterol-induced conformational change in SCAP enhanced by Insig proteins and mimicked by cationic amphiphiles // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, V. 100(19), P. 10647-10652.

44. Aiba H. Autoregulation of the Escherichia coli crp gene: CRP is a transcriptional repressor for its own gene. // Cell, 1983, v.32, P.141-149.

45. Alcberdin I., Ozonov E., Mironova V., Gorpinchenko D., Omelyanchuk N., Likhoshvai V., Kolchanov N. Modeling morphogenesis of Arabidopsis thaliana in terms of cellular automaton. Biophysics. 2006, 51, доп.вып.1, с. 91-94.

46. Akowski J.P., Bauerle R., Steady-state kinetics and inhibitor binding of 3-deoxy-D-arabino-heptulosonate-7-phosphate synthase (tryptophan sensitive) from Escherichia coli. Biochemistry. 1997, V.36, p. 15817-15822.

47. Andrianantoandro E., Basu S., Karig D.K., Weiss R. Synthetic biology: new engineering rules for an emerging discipline // Mol. Syst. Biol. 2006, V.2, P.2006.0028.

48. Andrecut M„ Kauffman S.A. On the sparse reconstruction of gene networks. // J Comput Biol., 2008, V.l 5, p. 21-30.

49. Aviv M., Giladi H., Schreiber G., Oppenheim A.B., Glaser G. Expression of the genes coding for the Escherichia coli integration host factor are controlled by growth phase, rpoS, ppGpp and by autoregulation. // Mol Microbiol 1994, v.14(5), p.1021-31.

50. Baker D., Church G., Collins J., Endy D., Jacobson J., Keasling J., Modrich P., Smolke C., Weiss R., Bio FAB Group. Engineering life: building a fab for biology // Sci. Am. 2006, V. 294(6), P. 44-51.

51. Barnard G.F., Popjak G. Human liver prenyltransferase and its characterization // Biochim. Biophys. Acta, 1981, V. 661(1), P. 87-99.

52. Bastia D., Sucoka N., Cox E.C. Studies on late replication of phage Lambda: rolling circle replication of the wild type and a partially suppressed strain, Oam29, Pam80. J.Mol.Biol., 98, 1975, 305-320.

53. Bazhan S.I., Likhoshvay V.A., Belova O.E. Theoretical analysis of the regulation of interferon expression during priming and blocking //J. Theor. Biol., 1995, V. 175, P. 149-160.

54. Beg Z.H., Brewer H.B. Jr. Modulation of rat liver 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase activity by reversible phosphorylation // Fed. Proc., 1982, V. 41, P. 26342638.

55. Beg Z.H., Stonik J.A., Brewer H.B. Jr. Modulation of the enzymic activity of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase by multiple kinase systems involving reversible phosphorylation: a review//Metabolism, 1987b, V. 36(9), P. 900-917.

56. Belova O.E., Likhoshvai V.A., Bazhan S.I., Kulichkov V.A. Computer system for investigation and integrated description of molecular-genetic system regulation of interferon induction and action //CABIOS, 1995, V.ll, No.2, p.213-218.

57. Belfort M., Wulff D. The roles of the Lambda CIII gene and Escherichia Coli catabolite gene activation system in the establishment of lysogeny by bacteriophage Lambda. Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 71, 1974, 779-782. (Belfort или Belford? 5.2 стр.3, 37)

58. Belfort M, Oppenheim A.B. Efficient suppression of the requirement for N function of bacteriophage lambda by a Rho-defective E.coli suA mutant. // Mol Gen Genet. 1976, V.48, p.171-173.

59. Benfey P.N., Scheres B. Root development // Curr Biol. 2000, V.10, P. 813-815.

60. Better M., Freifelder D. Studies an the replication of Escherichia coli phage DNA. I. The kinetics of DNA replication and requrements for the generation of rolling circles. // Virology, 1983, V.126, p.168-182.

61. Bezmaternikh K.D., Mishchenko E.L., Ratushny A.V., Likhoshvai V.A., Khlebodarova T.M., Ivanisenko V.A. Mathematical model of HCV RNA replicon reproduction in cell culture. Potential drugs effects modeling. // Biophisics, 2006, v.51(supl.l), 95-99/

62. Bessho Y, Hirata H, Masamizu Y, Kageyama R. Periodic repression by the bHLH factor Hes7 is an essential mechanism for the somite segmentation clock. // Genes Dev. 2003 v.17(12),p. 1451-1456.

63. Bianco C., Imperlini E., Calogero R. et al. Indole-3-acetic acid regulates the central metabolic pathways in Escherichia coli II Microbiology, 2006, V. 152, P. 24212431.

64. Blattner F.R., Fiandt M., Hass K.K., Twose P.A., Szybalski W. Deletion and insertion in the immunity region of coliphage lambda: revised measurement of the promoto-start-point distence. // Virology, 1974, 2, 458-471.

65. Blilou I, Xu J, Wildwater M, Willemsen V, Paponov I, Friml J, Heidstra R, Aida M, Palme K, Scheres B. The PIN auxin efflux facilitator network controls growth and patterning in Arabidopsis roots //Nature, 2005, V.433, P. 39-44.

66. Blinov ML, Faeder JR, Goldstein B, Hlavacek WS. BioNetGen: software for rule-based modeling of signal transduction based on the interactions of molecular domains. // Bioinformatics. 2004, V.20, p.3289-3291.

67. Bliss R.D., Painter P.R., Marr A.G. Role of feedback inhibition in stabilizing the classical operon // J. Theor. Biol., 1982, V.97(2), P. 177-193.

68. Brent R, Ptashne M. The lexA gene product represses its own promoter. // Proc Natl Acad Sci USA. 1980, v.77(4), p.1932-1936.

69. Britton N.F. Reaction-Diffusion Equations and Their Applications to Biology. London: Academic Press, 1986, 277p.

70. Brown M.S., Goldstein J.L. Receptor-mediated endocytosis: insights from the lipoprotein receptor system //PNAS USA, 1979, V.76(7), P. 3330-3337.

71. Casimiro I., Beeckman T., Graham N. et al. Dissecting Arabidopsis lateral root development//Trends Plant Sci., 2003, V.8, P. 165-171.

72. Collins TJ. ImageJ for microscopy// Biotechniques. 2007. V. 43(1 Suppl). P.25-30.

73. Cooke TJ, Poli D, Sztein AE, Cohen JD. Evolutionary patterns in auxin action. Plant Mol Biol. 2002 Jun-Jul;49(3-4):319-38.

74. Costacurta A., Vanderleyden J. Synthesis of phytohormones by plant-associated bacteria// Crit Rev Microbiol., 1995, V.21, P. 1-18.

75. Carrier T.A., Keasling J.D. Investigating autocatalytic gene expression systems through mechanistic modeling // J. Theor. Biol., 1999, V. 201(1), P. 25-36.

76. Chen K.C., Calzone L., Csikasz-Nagy A., Cross F.R., Novak B., Tyson J.J. Integrative analysis of cell cycle control in budding yeast // Mol. Biol. Cell., 2004, V. 15, P. 3841-3862.

77. Chen K.C., Csikasz-Nagy A., Gyorffy B„ Val J. Novak B., Tyson J.J. Kinetic analysis of a molecular model of the budding yeast cell cycle // Mol. Biol. Cell., 2000, V. 11, P. 369-391.

78. Cheng J., Scharenbroich L., Baldi P., Mjolsness E. Sigmoid: Towards a Generative, Scalable, Software Infrastructure for Pathway Bioinformatics and Systems Biology. // IEEE Intelligent Systems, May/June 2005, V. 20, p. 68-75.

79. Churaev R.N., Galimzyanov A.V. Modeling real eukaryotie control gene subnetworks based on generalized threshold models. Mol Biol (Mosk). 2001, V. 35, p. 1088-1094.

80. Cleland W.W. The kinetics of enzyme-catalyzed reactions with two or more substrates or products. I. Nomenclature and rate equations // Biochim. Biophys. Acta, 1963, V.67, P. 104-137.

81. Cornish-Bowden A. Principles of enzyme kinetics. Butterworth, 1976, 206p.

82. Cornish-Bowden A. An automatic method for deriving steady-state rate equations //Biochem. J., 1977, V. 165, P. 55-59.

83. Cotter PA, Gunsalus RP. Contribution of the fnr and arcA gene products in coordinate regulation of cytochrome o and d oxidase (cyoABCDE and cydAB) genes in Escherichia coli. // FEMS Microbiol Lett, 1992, V.l, p.31-36.

84. Court D, Brady C, Rosenberg M. et al. Control of transcription termination: a RNO-dependent termination site in bacteriophage lambda. // J. Mol. Biol, 1980, 138(2), p.231-254.

85. Covert M.W, Palsson B.O. Constraints-based models: regulation of gene expression reduces the steady-state solution space // J. Theor. Biol. 2003. V. 221, N 3. P. 309-325.

86. Covert M.W, Knight E.M, Reed J.L, Herrgard M.J, Palsson B.O. Integrating high-throughput and computational data elucidates bacterial networks // Nature. 2004. V. 429, (6987). P. 92-96.

87. Dale J.K, Maroto M. A Hesl -based oscillator in cultured cells and its potential implications for the segmentation clock. // Bioessays. 2003, v.25(3), p.200-203

88. Dambly C, Court D, Brachet P. Specifity of polarity suppression in E.coli: correction of defects in gene N, but not in gene Q of phage lambda. // Molec. Gen. Genet, 1976, v.148, p.175-182.

89. Dharmasiri N., Estelle M. Auxin signaling and regulated protein degradation // Trends Plant Sci., 2004, V. 9, № 6, P. 302-308.

90. Doi A., Fujita S., Matsuno H., Nagasaki M., Miyano S. Constructing biological pathway models with hybrid functional Petri nets // In Silico Biol., 2004, V. 4(3), P. 271291.

91. Dolan L., Janmaat K., Willemsen V. Linstead P, Poethig S, Roberts K, Scheres B. Cellular organisation of the Arabidopsis thaliana root // Development, 1993, V.119, P. 71-84.

92. Dottin R.P., Cutter L.S., Pearson M.L. Repression and autogenous stimulation in vitro by bacteriophage lambda repressor. PNAS USA, 1975, 72(3), 804-808.

93. Dove W.F., Hargrove E., Ohashi M. et al. Replication activation in lambda. // J. Genet. (Japan), 1969, v.44, p.l 1-22.

94. Dove W.F., Inocuchi H., Stevens W.F. Replication control in phage lambda. In: The bacteriophage lambda. Ed. Hershey A.D., Cold Spring Harbor Laboratory, N.-Y., 1971, p.747-771.

95. Drahos D., Galluppi G.R., Caruthers M., Szybalski W. Synthesis of the NUTL DNA sequents and analysis of autotermination and termination function in coliphage lambda. //Gene, 1982, 18. 343-354.

96. Echols H. Regulation of litic development. In "The bacteriophage Lambda" ed. By A.D.Hershy, Cold Spring Harbor Laboratory, New York, 1971, 747-771.

97. Edwards R. Analysis of continuous-time switching networks // Physica D., 2000, V. 146, P.165-199.

98. Edwards R., Glass L. Combinatorial explosion in model gene networks // Chaos, 2000, V. 10(3), P. 691-704.

99. Edwards R., Siegelmann H.T., Aziza K., Glass L., 2001. Symbolic dynamics and computation in model gene networks // Chaos, V. 11(1), P. 160-169.

100. Eisen H., Ptashne M. Regulation of repression synthesis. In "The bacteriophage Lambda" ed. By A.D.Hershy, Cold Spring Harbor Laboratory, New York, 1971, 239246.

101. Elowitz MB, Leibler S, A synthetic oscillatory network of transcriptional regulators. //Nature, 2000, v.403, p.335-338.

102. Endy D., Brent R. Modelling cellular behaviour // Nature, 2001, V. 409, P. 391395.

103. Endy D., Kong D., Yin J. Intracellular kinetics of a growing virus: a genetically structured simulation for bacteriophage T7 // Biotechnol. Bioeng., 1997, V. 55(2), P. 375389.

104. Erdili L.F., Schnos M., Inman R.B. Physical evidence for the temporal transition of transcription in bacteriophage lambda. Mol. Gen. Genet., 1982, 186, 558-565.

105. Fadeev S.I., Likhoshvai V.A., Shtokalo D.N., Study of a Model of Linear Biomolecular Synthesis with Reversible Processes.// Journal of Applied and Industrial Mathematics, vol.1, Number 2, April-June 2007, pp. 178-189

106. Feiss M., Bublitz A. Polarized packaging of bacteriophage Lambda chromosomes. // J.Mol.Biol., 94, 1975, 583-594.

107. Folkmanis A., Takeda Y., Simuth J. Purification and properties of DNA-binding protein with characteristics expected for the cro protein of bacteriophage. A repressor essential for lytic growth. // PNAS USA, 1976, v.73(7), 2249-2253.

108. Folkmanis A., Maltzman W., Mellon P. et al. The essential role of the cro gene in lytic development by bacteriophage lambda. //Virology, 1977, 81, 352-362.

109. Fourie A.M., Van der Westhuyzen D.R., Coetzee G.A. LDL receptor mutations in South African FH patients // In: Atherosclerosis IX. Ed. by O. Stein, S. Eisenberg, Y. Stein. Tel Aviv, Israel: R. a. L. Creative Communications Ltd., 1992, P. 153-156.

110. Friedman D.I., Wilgus G.S., Mural R.J. Gene N regulator function of IMM 21: evidence that a site of N action differs from a site of N recognition. // J. Mol. Biol., 1973, v.81(4), p.505-516.

111. Friedman N., Linial M., Nachman I., Pe'er D. Using Bayesian networks to analyze expression data // J. Comput. Biol., 2000, V. 7, P. 601-620.

112. Friml J., Vieten A., Sauer M. et al. Efflux-dependent auxin gradients establish the apical-basal axis of Arabidopsis //Nature, 2003, V. 426, № 6963, P. 147-153.

113. Fromm H.J. Initial Rate Enzyme Kinetics. New York: Springer-Verlag, 1975.

114. Furth M.E., Blattner F.R., McLeester C., Dove W.F. Genetic structure of the replication origin of bacteriophage Lambda. // Science, 1977, v. 198, p. 1046-1051.

115. Funahashi A., Morohashi M., Kitano H., Tanimura N. CellDesigner: a process diagram editor for gene-regulatory and biochemical networks. // BIOSILICO, 2003,Vl(5), 159-162

116. Funahashi A., Jouraku A., Matsuoka Y., Kitano H. Integration of CellDesigner and SABIO-RK. In Silico Biology, 2007, 7 SI, 10.

117. Gardner T.S., Cantor C.R., Collins J.J. Construction of a genetic toggle switch in Escherichia coli. // Nature, 2000, v.403(6767), p.339-342.

118. Gear C.W. The automatic integration of ordinary differential equations // Communs. ACM, 1971, V. 14, № 1. P. 176-190.

119. Geldner N., Friml J, Stierhof YD, Jiirgens G, Palme K. Auxin transport inhibitors block PIN1 cycling and vesicle trafficking. //Nature, 2001, v.413(6854), p.425-428.

120. Geisler M., Murphy A.S. The ABC of auxin transport: the role of p-glycoproteins in plant development // FEBS Lett. 2006. V. 580. № 4. P. 1094-1102.

121. Georgopoulos C.P., Swindle J., Kepped F et al. Studies on the E.coli GRO NB (NUS B) gene which affects bacteriophage N gene function. // Mol. Ge. Genet., 1980, v.179(1), p.55-61.

122. Gibson M.A., Bruck J. Efficient exact stochastic simulation of chemical systems with many species and many channels // J. Phys. Chem., 2000, V. 104, P. 1876-1889.

123. Gierer A. Generation of biological patterns and form: Some physical, mathematical, and logical aspects // Prog. Biophys. Mol. Biol., 1981, V. 37, P. 1-47.

124. Gillespie D. Exact stochastic simulation of coupled chemical reactions // J. Phys. Chem., 1977, V. 81, P. 2340-2361.

125. Gillespie D.T. Approximate accelerated stochastic simulation of chemically reacting systems//J. Chem. Phys., 2001,V. 115, P. 1716-1733.

126. Gimpl G., Burger K., Fahrenholz F. A closer look at the cholesterol sensor // Trends Biochem. Sci., 2002, V. 27(12), P. 596-599.

127. Glass L. Classification of biological networks by their qualitative dynamics // J. Theor. Biol., 1975(a), V. 54(1), P. 85-107.

128. Glass L. Combinatorial and topological methods in nonlinear chemical kinetics // J. Chem. Phys., 1975(b), V. 63(4), P. 1325-1335.

129. Glass L., Hill C. Ordered and disordered dynamics in random networks // Europhys. Lett., 1998, V. 41(6), P. 599-604.

130. Glass L., Kauffman S.A. The logical analysis of continuous, non-linear biochemical control networks //J. Theor. Biol., 1973, V. 39, P. 103-129.

131. Glass L., Pasternack J.S. Prediction of limit cycles in mathematical models of biological oscillations // Bull. Math. Biol., 1978(a), V. 40, P. 27-44.

132. Glass L., Pasternack J.S. Stable oscillations in mathematical models of biological control systems // J. Math. Biol., 1978(b), V. 6, P. 207-223.

133. Goldbeter A.A model for circadian oscillations in the Drosophila period protein (PER) // Proc. R. Soc. Lond B Biol. Sci., 1995, V. 261(1362), P. 319-324.

134. Goldstein J.L., Brown M.S. The low-density lipoprotein pathway and its relation to atherosclerosis // Annu Rev. Biochem., 1977, V. 46, P. 897-930.

135. Goldstein J.L., Brown M.S. Regulation of the mevalonate pathway // Nature, 1990, V. 343, P. 425-430.

136. Gonzalez-Gil G., Kahmann R., Muskhelishvili G. Regulation of crp transcription by oscillation between distinct nucleoprotein complexes. // EMBO J. 1998, V.17(10), P.2877-2885.

137. Goss P.J., Peccoud J. Quantitative modeling of stochastic systems in molecular biology by using stochastic Petri nets // Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1998, V. 95(12), P. 6750-6755.

138. Gottesman S., Gottesman M., Tocelin E. Et al. Protein degradation in E.coli: the LON mutant and bacteriophage Lambda N and CII protein stability. // Cell, 1981, v.24(l), p.225-233.

139. Grodzicker T., Ardifti R., Eisen N. Establishment of repression by lambdoid phage in catabolite activator protein and adenilate cyclose mutants of Escherichia Coli. // PNAS USA, 1972, v.69, p.366-370.

140. Gussin G.N., Yen K.-M. Reichardt LF. Repressor synthesis in vivo after infection of E.coli by PRM mutant of bacteriophage lambda. // Virology, 1975, v.63(l), p.273-277.

141. Hajjar D.P., Minick C.R., Fowler S. Arterial neutral cholesteryl esterase. A hormone-sensitive enzyme distinct from lysosomal cholesteryl esterase // J. Biol. Chem., 1983, V. 258(1), P. 192-198.

142. Hanai T., Honda H. Application of knowledge information processing methods to biochemical engineering, biomedical and bioinformatics fields // Adv. Biochem. Eng. Biotechnol., 2004, V. 91, P. 51-73.

143. Hasty J. McMillen D., Isaacs F., Collins J.J. Computational studies of gene regulatory networks: in numero molecular biology // Nat. Rev. Genet., 2001, .V. 2(4), P. 268-279.

144. Hirata H, Bessho Y, Kokubu H, Masamizu Y, Yamada S, Lewis J, Kageyama R. Instability of Hes7 protein is crucial for the somite segmentation clock. // Nat Genet. 2004 v.36(7), p.750-754.

145. Hlavacek WS., Faeder JR., Blinov ML., Posner RG., Hucka M, Fontana W. Rules for Modeling Signal-Transduction Systems. Sei. STKE, 18 July 2006 Vol. 2006, Issue 344, p. re6.

146. Holley SA, Jülich D, Rauch GJ, Geisler R, Nüsslein-Volhard C. herl and the notch pathway function within the oscillator mechanism that regulates zebrafish somitogenesis. //Development. 2002, v.129(5), p.l 175-1183.

147. Ho Y., Rosenberg M. Characterisation of the phage lambda regulatory protein CII. // Ann. Microbiol. (inst. Pasteur), 1982, v. 133, p.215-218.

148. Ho Y.-S., Lewis M., Rosenberg M. Purification and properties of a transcriptional activator. The CII protein of phage lambda. // J. Biol. Cham., 1982, v.257(15), p. 9128

149. Ho Y.-S, Wulff D.L, Rosenberg M. Bacteriophage lambda protein CII binds promoters on the opposite face of the DNA halix from RNA polymerase. // Nature, 1983, v.304(5928), p.703-708.

150. Hobom G, Grossenedl A., Lusky M. Et al. Functional analysis of the replicator structure of lambdoid bacteriophage DNAs. In "Cold Spring Harbor Symposia on quantitative biology", 1979, XLIII, part 1, p. 165-178.

151. Hobbs H.H, Russell D.W, Brown M.S., Goldstein J.L. The LDL receptor locus in familial hypercholesterolemia: mutational analysis of a membrane protein // Annu. Rev. Genet, 1990, V. 24, P.133-170.

152. Hofestadt R, Meineke F. Interactive modelling and simulation of biochemical networks // Comput. Biol. Med, 1995, V. 25(3), P. 321-334.

153. Hommais F, Krin E, Coppee J.Y, Lacroix C, Yeramian E, Danchin A, Bertin P. GadE (YhiE): a novel activator involved in the response to acid environment in Escherichia coli // Microbiology, 2004, V. 150(1), P. 61-72.

154. Hong J, Smith G, Ames B. Adenosite 3:5-cyclic monophosphate concentration in bacterial host regulates the viral decision between lysogeny and lysis.

155. Proc. Natl. Ac ad. Sci. USA, 68, 1971, 258-261.

156. Hoops S, Sahle S, Gauges R, Lee C, Pahle J, Simus N, Singhal M, Xu L, Mendes P, Kummer U. COPASI a COmplex PAthway Simulator. // Bioinformatics. 2006, v.22(24), p.3067-74.

157. Hopkins A.S. Murray N.E, Brammar W.J. Characterization of lambda TRP-transducing bacteriophage made in vitro. // J. Mol. Biol, 1976, 107(4), 549-569.

158. Hornt T, Wells R.D, The leftward promoter of bacteriophage lambda. Structure, biological activity and influence by adjacent regions. // J. Biol. Chem, 1980, v.256(4), p.2003-2009.

159. Hu S.-L., Szybalsky W. Control of rightward transcription in coliphage lambda by the regulatory functions of phage genes N and cro. // Virology, 1979, v.98, p.424-432.

160. Hu S.-L, Salstrom J.S., Szybalsky W. Stimulation of TOF function an Pl-proximal transcription by the N gene product of Coliphage lambda. // Virology, 1979, v.98, p.411-423.

161. Huang S. Gene expression profiling, genetic networks, and cellular states: An integrating concept for tumorigenesis and drug discovery // J. Mol. Med, 1999, V. 77, P. 469-480.

162. Inman R.B, Schnos M. Structure of branch points in replicating DNA: presence of single-stranded connections in X DNA branch points. J.Mol.Biol., 56, 1971, 319-325.

163. Inman R.B, Schnos M. D-loops in intracellular DNA. In: DNA synthesis in vitro. Ed. R.D. Wells, R.B. Inman. Lancaster, 1973, p. 195-214.

164. Ishii S, Kuroki K, Sugino Y, Imamoto F. Purification and characterization of the N gene product of bacteriophage lambda. // Gene, 1980, v. 10(4), p.291-300.

165. Jacob F, Monod J. Genetic regulatory mechanisms in the synthesis of proteins // J. Mol. Biol, 1961, V. 3, P. 318-356.

166. Jacob F, Monod J. Genetic repression, allosteric inhibition and cellular differentiation // Cytodifferential and macromolecular synthesis, Acad. Press. Inc., New York, 1963, P. 30-64.

167. Jiang K, Feldman J.L. Regulation of Root Apical Meristem Development // Annu. Rev. Cell Dev. Biol, 2005, V.21, P. 485-509.

168. Johnson AD, Meyer BJ, Ptashne M. Interactions between DNA-bound repressors govern regulation by the lambda phage repressor. // Proc Natl Acad Sci USA, 1979, V.76, p.5061-5065.

169. Jones M.O., Herskowitz. Mutants of bacteriophage lambda which do not require the CIII gene for efficient lysogenization. // Virology, 1978, v.88(2), p. 199-212.

170. Kananyan G.Kh., Ratner V.A., Tchuraev R.N. Enlarged model of lambda phage ontogenesis // J. Theor. Biol., 1981, V. 88(3), P. 393-407.

171. Kang C, Fromm HJ: Identification of an essential second metal ion in the reaction mechanism of Escherichia coli adenylosuccinate synthetase // J. Biol. Chem., 1995, V. 270, P.15539-15544.

172. Kauffman S.A. Metabolic stability and epigenesis in randomly constructed genetic nets // J. Theor. Biol., 1969a, V. 22(3), P. 437-467.

173. Kauffman S.A. Homeostasis and differentiation in random genetic control networks//Nature, 1969b, V. 224(215), P. 177-178.

174. Kauffman S.A. The large scale structure and dynamics of gene control circuits: an ensemble approach//J. Theor. Biol., 1974, V. 44(1), P. 167-190.

175. Kauffman S.A. Gene regulation networks: A theory for their global structure and behaviors // Current Topics in Developmental Biology. N.Y.: Academic Press, 1977, V. 6, P. 145-182.

176. Kauffman S.A. The origins of order: self-organization and selection in evolution. N.Y.: Oxford Univ. Press, 1993, 223p.

177. Kepler T.B., Elston T.C. Stochasticity in transcriptional regulation: origins, consequences, and mathematical representations // Biophys. J., 2001, V. 81(6), P. 31163136.

178. Keseler I.M., Collado-Vides J., Gama-Castro S., Ingraham J., Paley S., Paulsen I.T., Peralta-Gil M., Karp P.D. EcoCyc: a comprehensive database resource for Escherichia coli. // Nucleic Acids Res. 2005 , v.33(Database issue), D334-337.

179. Khandurina J., Guttman A. Microchip-based high-throughput screening analysis of combinatorial libraries // Curr. Opin. Chem. Biol. 2002. V. 6, N 3. P. 359-366.

180. Kim S., Imoto S., Miyano S. Dynamic Bayesian network and nonparametric regression for nonlinear modeling of gene networks from time series gene expression data // Biosystems, 2004, V. 75, P. 57-65.

181. King E.L., Altman C.A. Schematic method of deriving the rate laws for enzyme-catalyzed reactions //J. Phys. Chem., 1956, V. 60, P. 1375-1378.

182. Kleckner N., Signer E.R. Genetic characterization of plasmid formation by N mutants of bacteriophage lambda. Virology, 1977, 79, 160-173.

183. Klein A., Lanka E., Schuster H. Isolation of a complex between the P protein of phage X and the DNA B protein of Escherichia Coli. // Eur.J.Biochem, 1980, v. 105, p.l-6.

184. Klinkert J., Klein A. Roles of bacteriophage Lambda gene products O and P during early and late phases of infection cycle.// J. Virology, 1978, v.25(3), p.730-737.

185. Knoll B.J. Interaction of the lambda CIIISL and the E.coli HFL-1 mutations. // Virology, 1980, v. 105(1), p.270-272.

186. Koh B.T., Tan R.B., Yap M.G. Genetically structured mathematical modeling of trp attenuator mechanism // Biotechnol. Bioeng., 1998, V. 58(5), P. 502-509.

187. Kolchanov N.A., Matushkin Yu.G.,. A biological self-reproducing system: principles of organization and evolution // Russ. J. Genet., 1997, V.33 (8), P. 889-897.

188. Kolpakov F.A., Ananko E.A., Kolesov G.B., Kolchanov N.A. GeneNet: a database for gene networks and its automated visualization // Bioinformatics, 1998, V. 14, P. 529-537.

189. Kourilsky P. Lysogenization by bacteriophage lambda I. Multiply infection and the lysogenic response. // Mol. Gen. Genet. 1973, v. 122, p. 183-195

190. Kramer E.M., Bennett M.J. Auxin transport: a field in flux // Trends Plant Sci., 2006, V.l 1, № 8, P. 382-386.

191. Kumar S., Bentley P.J. The ABCs of evolutionary design: Investigating the evolvability of embryogenies for morphogenesis // Proc. of GECCO. 1999.

192. Landahl H.D. Some conditions for sustained oscillations in biochemical chaines // B. Math. Biophys., 1969, V. 31, P. 775-787.

193. Lebowitz P., Weissman S.H., Radding C.M. Nucleotide sequence of ribonucleic acid transcribed in vitro from lambda phage deoxyribonucleic acid. // J. Biol. Chem., 1971, v.246, p.512-539.

194. Lewis J.E., Glass L. Steady states, limit cycles, and chaos in models of complex biological networks // Int. J. Bifurcat. Chaos, 1991, V. 1(2), P. 477-483.

195. Likhoshvai V.A. Rare codons: fortunity or regularity? // in "Modeling and computer methods in molecular biology and genetics" (ed.by V.A.Ratner and N.A.Kolchanov, Nova Science Publishers, Inc., USA), 1992, p.463-469.

196. Likhoshvai V.A., Matushkin Yu.G. Vatolin Yu.N., Bazhan S.I. A generalized chemical kinetic method for simulating complex biological systems. A computer model of X phage ontogenesis // Comput. Technologies, 2000, v.5(2), p.87-99.

197. Likhoshvai V.A., Matushkin Yu.G. Theoretical analysis of possible evolutionary trends in codon distribution along the mRNA // Proc. of the 1st Intern. Conf. on Bioinformatics of Genome Regulation and Structure, 1998, V. 2, P. 341-344.

198. Likhoshvai V.A., Matushkin Yu.G. Computer model for analysis of evolutionary drift of synonymous codons along mRNA // Comput. Technol., 2000, V. 5(2), P. 57-63.

199. Likhoshvai V.A., Matushkin Yu.G. Differentiation of single-cell organisms according to elongation stages crucial for gene expression efficacy // FEBS Letters, 2002, V. 516, P. 87-92.

200. Likhoshvai V.A., Matushkin Yu.G., Vatolin Yu.N., Bazhan S.I. A generalized chemical kinetic method for simulating complex biological systems. A computer model of A. phage ontogenesis // Comput. Technol., 2000, V. 5(2), P. 87-99.

201. Likhoshvai V., Ratushny A. Generalized Hill function method for modeling molecular processes. Journal of Bioinformatics and Computational Biology, 2007, V5, N2(b), p. 521-531.

202. Lynch A.S., Lin E.C. Transcriptional control mediated by the ArcA two-component response regulator protein of Escherichia coli: characterization of DNA binding at target promoters. // J Bacterid., 1996, V.178, p.6238-6249.

203. Liu J., Chang C.C., Westover E.J., Covey D.F., Chang T.Y. Investigating the allosterism of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT) by using various sterols: in vitro and intact cell studies // Biochem. J., 2005, V. 391(2), P. 389-397.

204. Ljung K., Hull A.K., Celenza J. et al. Sites and regulation of auxin biosynthesis in Arabidopsis roots // Plant Cell, 2005, V. 17, № 4, P. 1090-1104.

205. Lowe D.M., Tubbs P.K. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A synthase from ox liver. Purification, molecular and catalytic properties // Biochem. J., 1985, V. 227(2), P. 591-599.

206. Luk K.C., Szybalski W. Characterization of the cloned terminators TRI, TL3 and TI and the NUTR antiterminator site of coliphage lambda. // Gene, 1982a, v.20, p. 127134.

207. Luk K.C., Szybalski W. Transcription termination: sequence and function of the RHO-independent T13 terminator in the major leftward operon of bacteriophage lambda. //Gene, 1982b, v.17, p.247-258.

208. Luk K.C, Szybalski W. Tandem transcription-termination sites in the late rightward operon of bacteriophage lambda. // Mol. Gen. Genet, 1983a, 189, 289-297.

209. Luk K.C, Szybalski W. The TL2 cluster of transcription sites between genes bet and ral of Coliphage lambda. // Virology, 1983b, 125(2), 403-418.

210. Lusky M, Hobom G. Inceptor and origin of DNA replication in lambdoid coliphages. Gene, 1979a, 6(2), 137-172. (5.2 4)

211. Luski M, Hobom G. Inceptor and origin of DNA replication in lambdoid coliphages. II. The X DNA maximal replication system. // Gene, 1979b, v.6(2), p. 173197.

212. MacDonald N. Biological Delay Systems: Linear Stability Theory. Cambridge: Cambr. Univ. Press, 1989.

213. Mackey M.C, Glass L. Oscillation and chaos in physiological control systems. // Science, 1977, v. 197, p.287-289.

214. Mahaffy J.M. Cellular control models with linked positive and negative feedback and delays: I. The models //J. Math. Biol, 1984, V. 106, P. 89-102.

215. Mara A, Holley SA. Oscillators and the emergence of tissue organization during zebrafish somitogenesis. // Trends Cell Biol. 2007, v. 17(12), p.593-599.

216. Mason J, Linsay P.S, Collins J.J, Glass L. Evolving complex dynamics in electronic models of genetic networks // Chaos, 2004, V. 14(3), P. 707-715.

217. Matsuno H, Doi A, Nagasaki M, Miyano S. Hybrid Petri net representation of gene regulatory network//Pac Symp Biocomput. 2000. P. 341-352.

218. Maurer R, Meyer B.J, Ptashne M. Gene regulation at the right operator <0R> of bacteriophage X. I. 0R3 and autogenous nagative control by repressor. // J. Mol. Biol. 1980, v,139(2), p.147-161.

219. McAdams H.H, Arkin A. Simulation of prokaryotic genetic circuits // Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct, 1998, V. 27, P. 199-224.

220. McAdams H.H, Arkin A. Stochastic mechanisms in gene expression // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, V. 94(3), P. 814-819.

221. Meyer B.J, Maurer R, Ptashne M. Gene regulation at the right operator (OR) of bacteriophage lambda. II. OR1, OR2, and OR3: their roles in mediating the effects of repressor and cro. // J Mol Biol. 1980, v. 139(2), p. 163-194.

222. Meyer B.J, Ptashne M, Gene regulation at the right operator (OR) of bacteriophage lambda. III. lambda repressor directly activates gene transcription. // J Mol Biol. 1980, v. 139(2), p.195-205.

223. Meinhardt H. A model of pattern formation in insect embryogenesis // J. Cell Sci, 1977, V. 23, P. 177-139.

224. Meinhardt H. Models of Biological Pattern Formation. London: Academic Press, 1982.

225. Meinhardt H. Models for the generation of the embryonic body axes: ontogenetic and evolutionary aspects //Curr. Opin. Genet. Dev., 2004, V. 14(4), P. 446-454.

226. Meinhardt H, Gierer A. Pattern formation by local self-activation and lateral inhibition //Bioessays. 2000. V. 22, N 8. P. 753-760.

227. Mendoza L, Thieffry D, Alvarez-Buylla E.R. Genetic control of flower morphogenesis in Arabidopsis thaliana: a logical analysis // Bioinformatics, 1999, V. 15, P. 593-606.

228. Mestl T, Plahte E, Omholt S.W. A mathematical framework for describing and analysing gene regulatory networks // J. Theor. Biol, 1995(a), V. 176(2), P. 291-300.

229. Mestl T, Plahte E, Omholt S.W. Periodic solutions in systems of piecewise-linear differential equations //Dynam. Stabil. Syst, 1995(b), V. 10(2), P. 179-193.

230. Mjolsness E, Sharp D.H, Reinitz J. A connectionist model of development // J. Theor. Biol, 1991, V. 152(4), P. 429-453.

231. Moore D.D, Denniston K.J, Blather F.R. Sequence organization of the origing of DNA replication in lambdoid coliphages. Gene, v.14, 1981, 91-101

232. Moore J.H, Hahn L.W. Petri net modeling of high-order genetic systems using grammatical evolution //Biosystems, 2003, V. 72, P. 177-186.

233. Murray R.K., Granner D.K., Mayes P.A., Rodwell V.W. Harpers Biochemistry. Appleton & Lange, Norwalk, Connecticut/San Mateo, California, 1988, V. 1, 381 p.

234. Naono S., Tokuyama K. On the mechanism of DNA transcription in vitro. In: Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol., 1970, 35, 375-381.

235. Ness G.C., Chambers C.M. Feedback and hormonal regulation of hepatic 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase: the concept of cholesterol buffering capacity // Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 2000, V. 224(1), P. 8-19.

236. Nijkamp H.J.J., Bovere K., Szybalski W. Controls of right-ward transkription in coliphage lambda. //J.Mol.Biol., 1970, v.54, p.599-604.

237. Novak B., Pataki Z., Ciliberto A., Tyson J.J. Mathematical model of the cell division cycle of fission yeast // Chaos, 2001, V. 11(1), P. 277-286.

238. Ogawa T. Analysis of the DNAB function of E.Coli K12 and the DNAB-like function of PI prophage. II J.Mol.Biol., 1975, v.94(3), p.327-340.

239. Ong I.M., Glasner J.D., Page D. Modelling regulatory pathways in E.coli from time series expression profiles // Bioinformatics, 2002, V. 18. Suppl 1. P. 241-248.

240. Oshchepkova-Nedosekina E.A., Likhoshvai V.A. A mathematical model for the adenylosuccinate synthetase reaction involved in purine biosynthesis. // Theoretical Biology and Medical Modelling, 2007, v.4:l 1.

241. Paciorek T., Zazimalova E., Ruthardt N. et al. Auxin inhibits endocytosis and promotes its own efflux from cells // Nature, 2005, V.435, № 7046, P. 1251-1256.

242. Peleg M., Yeh I., Altman R.B. Modelling biological processes using workflow and Petri Net models // Bioinformatics, 2002, V. 18(6), P. 825-837.

243. Petrasek J., Mravec J., Bouchard R. et al. PIN Proteins Perform a Rate-Limiting Function in Cellular Auxin Efflux // Science, 2006, V. 312, № 5775, P. 914-918.

244. Plahte E., Mestl T., Omholt S.W. A methodological basis for description and analysis of systems with complex switch-like interactions // J. Math. Biol., 1998, V. 36(4), P. 321-348.

245. Plahte E., Mestl T., Omholt S.W. Global analysis of steady points for systems of differential equations with sigmoid interactions // Dynam. Stabil. Syst., 1994, V. 9(4), P. 275-291.

246. Pirrotta V. The lambda repressor and its action. // Curr Top Microbiol Immunol. 1976, v.74, p.21-54.

247. Pirrotta V. Operators and promoters in the OR region of phage 434. // Nucleic Acids Res. 1979, v.6(4), p.1495-1508.

248. Pogliano J., Ho Q.T., Zhong Z., Helinski D.R. Multicopy plasmids are clustered and localized in Escherichia coli// PNAS, 2001, vol. 98, 4486^1491.

249. Pratt T.S., Steiner T., Feldman L.S., Walker K.A., Osuna R. Deletion analysis of the fis promoter region in Escherichia coli: antagonistic effects of integration host factor and Fis. // J Bacteriol. 1997, v. 179(20), p.6367-77.

250. Price N.D., Papin J.A., Schilling C.H., Palsson B.O. Genome-scale microbial in silico models: the constraints-based approach // Trends Biotechnol., 2003, V. 21, P. 162169.

251. Prusty R., Grisafi P., Fink G.R. The plant hormone indoleacetic acid induces invasive growth in Saccharomyces cerevisiae // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004, V.101, № 12, P.4153-4157.

252. Ptashne M. In: Bacteriophage lambda. Ed. By A.D.Hershey, N.-Y., Cold Spring Harbor Laboratory, 1971, p.221-237.

253. Rao C.V., Arkin A.P. Stochastic chemical kinetics and the quasi-steady-state assumption: Application to the Gillespie algorithm // J. Chem. Phys., 2003, V. 118, P. 4999-5010.

254. Rathinam M., Petzold L.R., Cao Y., Gillespie D.T. Stiffness in stochastic chemically reacting systems: The implicit tau-leaping method // J. Chem. Phys., 2003, V. 119, P. 12784-12794.

255. Ratushny A.V., Likhoshvai V.A., Ignatieva E.V., Matushkin Yu.G., Kolchanov N.A. Computer modeling of Gene Netework: the Action of Mutation. //Brasler Memoriel Lectures. Molecular Genenics Biophisiks and Medicine to-day. St.Peterburg, 2002, 169217.

256. Ratushny A.V., Likhoshvai V.A., Ignatieva E.V., Goryanin I.I., Kolchanov N.A., Resilience of Cholesterol Concentration to a Wide Range of Mutations in the Cell. //Complexus 2003, V.l, p. 142-148

257. Reddy V.N., Mavrovouniotis M.L., Liebman M.N. Petri net representations in metabolic pathways // Proc. Intern. Conf. Intell. Syst. Mol. Biol., 1993, V. 1, P. 328-336.

258. Reichardt L., Kaiser A.D. Control of repressor synthesis. // Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1971, v.68, p.2185-2189.

259. Reichardt L. Control of bacteriophage Lambda repressor synthesis after phage infection: the role of the N, CII, CIII and Cro gene products. // J.Mol.Biol., 1975, v.93, p.267-288.

260. Reinitz J., Mjolsness E., Sharp D.H. Model for cooperative control of positional information in Drosophila by bicoid and maternal hunchback // J. Exp. Zool., 1995, V. 271(1), P. 47-56.

261. Reinitz J., Sharp D,H. Mechanism of eve stripe formation // Mech. Dev., 1995, V. 49, P. 133-58.

262. Richardson J.P., Fink P., Blanchard K. et al. Bacteria with defective RHO factors suppress the effects of N mutations in bacteriophage lambda. // Mol. Gen. Genet., 1977, v.l53(1), p.81-85.

263. Roberts J.W. Termination factor for RNA synthesis. // Nature, 1969, v.224, p. 168-1174.

264. Roberts J. Transcription termination and late control in phage lambda. // PNAS USA, 1975, v.72, p.3300-3304.

265. Rosenberg M., Court D., Shimatake H. et al. The relationship between function and sequence in an intercisronic regulatory region in phage lambda. // Nature, 1978, v.272, p.414-422.

266. Ruckenstein E., Simon Z. Regulation and synthesis in the living cell. I. Kinetics of ribonucleic acid synthesis // J. Theor. Biol., 1966, V. 11(2), P. 282-298.

267. Rudolph F.B., Fromm H.J: Initial rate studies of adenylosuccinate synthetase with product and competitive inhibitors // J. Biol. Chem., 1969, V. 244, P. 3832-3839.

268. Russel D.W., Esser V., Hobbs H.H. Molecular basis of familiar hypercholesterolemia//Ateriosclerosis, 1989, V. 9, P. 8-13 (Suppl).

269. Sabatini S., Beis D., Wolkenfelt H. et al. An Auxin-Dependent Distal Organizer of Pattern and Polarity in the Arabidopsis Root // Cell, 1999, V. 99, № 5, P. 463-472.

270. Sachs K., Gifford D., Jaakkola T., Sorger P., Lauffenburger D.A. Bayesian network approach to cell signaling pathway modeling // Sci. STKE., 2002, V. 148, P. e38.

271. Salmon K.A., Hung S.P., Steffen N.R., Krupp R., Baldi P., Hatfield G.W., Gunsalus R.P. Global gene expression profiling in Escherichia coli K12: effects of oxygen availability and ArcA. //J Biol Chem., 2005, V.15, p. 15084-15096.

272. Salstrom J.S., Szybalski W. Coliphage lambda nutL~: a unique class of mutants defective in the site of gene N product utilization for antitermination of leftward transcription. Hi Mol Biol, 1978, V.5, p. 195-221.

273. Sanchez L., van Helden J., Thieffry D. Establishement of the dorso-ventral pattern during embryonic development of Drosophila melanogasater: a logical analysis // J. Theor. Biol. 1997. V. 189, N 4. P. 377-389.

274. Savageau M.A. Comparison of classical and autogenous systems of regulation in inducible operons //Nature, 1974, V. 252, P. 546-549.

275. Sauer M., Balla J., Luschnig C. et al. Canalization of auxin flow by Aux/IAA-ARF-dependent feedback regulation of PIN polarity // Genes Dev, 2006, V. 20. № 20, P. 2902-2911.

276. Scallen TJ, Sanghvi A. Regulation of three key enzymes in cholesterol metabolism by phosphorylation/dephosphorylation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1983, V. 80(9), P. 2477-80.

277. Skalka A, Enquist L.M. Overlaping pathways for replication, recombination and repair in bacteriophage lambda. In: Mech. and regulat. DNA replicat, N.-York.-London, 1974, 181-200.

278. Sever N, Yang T., Brown M.S., Goldstein J.L, DeBose-Boyd R.A. Accelerated degradation of HMG CoA reductase mediated by binding of insig-1 to its sterol-sensing domain//Mol. Cell, 2003, V. 11(1), P. 25-33.

279. Shinomija S, Sakaki Y. Artifitial control of the initiation of late-type replication of bacteriophage X using temperature-sensitive RecBC-DNAse. // J.Gen.Appl.Microbiol, 1978a, v.24, p.349-353.

280. Shinomija S, Sakaki Y. Role of gam protein and RecBC-DNAse un the growth of bacteriophage X on PolA"host// J.Gen.Appl.Microbiol, 1978b, v.24, p.355-358.

281. Shmulevich I, Dougherty E.R, Kim S, Zhang W. Probabilistic Boolean networks: a rule-based uncertainty model for gene regulatory networks // Bioinformatics, 2002(a), V. 18(2), P. 261-274.

282. Shmulevich I, Dougherty E.R, Zhang W. Gene perturbation and intervention in probabilistic Boolean networks//Bioinformatics, 2002(b), V. 18(10), P. 1319-1331.

283. Shmulevich I, Kauffman S.A. Activities and sensitivities in boolean network models // Phys. Rev. Lett, 2004, V. 93(4). P. 048701 (1-4).

284. Shuster R.C. On the role of the DNAB protein of Escherichia Coli in the replication ofX bacteriophage DNA. //Mol. Gen. Genet. 1980, v. 178(2), p.429-435.

285. Sieberer T, Seifert G.J, Hauser M.T. et al. Post-transcriptional control of the Arabidopsis auxin efflux carrier EIR1 requires AXR1 // Curr. Biol, 2000, V. 10, P. 15951598.

286. Signer E.R. Plasmid formation: a new mode of lysogeny by phage lambda. // Nature, 1969, 223, 158-160.

287. Simon Z. Multi-steady-state model for cell differentiation // J. Theor. Biol, 1965, V. 8(2), P. 258-263.

288. Simon Z. Bacterial cell model. Cell cycle parameters and macromolecular synthesis // J. Theor. Biol., 1973, V. 38(1), P. 39-49.

289. Simon Z, Ruckenstein E. Regulation and synthesis processes in the living cell. 3. Interrelated operon triggers as elements of the cellular automaton // J. Theor. Biol, 1966, V. 11(2), P. 314-333.

290. Smolen P, Baxter D.A, Byrne J.H. Modeling transcriptional control in gene networks methods, recent results, and future directions // Bull. Math. Biol, 2000, V. 62(2), P. 247-292.

291. Shapiro, BE, Levchenko, A, Meyerowitz, EM, Wold, BJ, and Mjolsness, ED. "Cellerator: extending a computer algebra system to include biochemical arrows for signal transduction simulations. // Bioinformatics, 2003, v. 19(5), p.677-678.

292. Snoussi E.H. Qualitative dynamics of piecewise-linear differential equations: A discrete mapping approach // Dynam. Stabil. Syst, 1989, V. 4, P. 189-207.

293. Snoussi E.H, Thomas R. Logical identification of all steady states: The concept of feedback loop characteristic states //Bull. Math. Biol, 1993, V. 55(5), P. 973-991.

294. Sogo J.M, Greenstain M, Skalka A. The circle mode of replication of bacteriophage Lambda: the role of covalently closed templates and the formation of mixed catenated dimers. // J.Mol.Biol, 1976, v. 103, p.537-562.

295. Somogyi R, Sniegoski C.A. Modeling the complexity of genetic networks: Understanding multigenic and pleiotropic regulation // Complexity, 1996, V. 1, P. 45-63.

296. Soutar A.K. Familial hypercholesterolaemia and LDL receptor mutations // J. Intern. Med, 1992, V. 231(6), P. 633-641.

297. Spiro, S, Guest, J.R. Adaptive responses to oxygen limitation in Escherichia coli //Trends Biochem. Sci, 1991, V. 16(8), P. 310-314.

298. Stayton M.M, Fromm H. Guanosine 5'-diphosphate-3'-diphosphate inhibition of adenylosuccinate synthetase //J. Biol. Chem, 1979, V. 254, P. 2579-2581.

299. Sugita M. Functional analysis of chemical systems in vivo using a logical circuit equivalent//J. Theor. Biol, 1961, V. 1, P. 415-430.

300. Sugita M. Functional analysis of chemical systems in vivo using a logical circuit equivalent. II. The idea of a molecular automation // J. Theor. Biol, 1963, V. 4(2), P. 179-192.

301. Sugita M, Fukuda N. Functional analysis of chemical systems in vivo using a logical circuit equivalent. 3. Analysis using a digital circuit combined with an analogue computer//J. Theor. Biol, 1963, V. 5(3), P. 412-425.

302. Swarup R, Kramer E.M, Perry P. et al. Root gravitropism requires lateral root cap and epidermal cells for transport and response to a mobile auxin signal // Nat. Cell Biol, 2006, V.7, № 11, P. 1057-1065.

303. Szybalski W. et al. Transcripyional units and their control in Escherichia coli phage: operons and scriptous. // In: Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol., 1970, v.35, p.341-355.

304. Szibalski W. Transcription and replication in E.coli bacteriophage lambda. // In: Uptake of information molecules by livung cells. Ed. By Ledoux. 1972, 59-82.

305. Szybalski W. Inithiation and Regulation of Transcription in coliphage lambda. // In "Control of transcription" ed.by B.B.Biswas, R.K.Mondal, A.Stenvens and W.E.Cohn., N.-Y.: Plenum press, 1974, p.201-212

306. Takahashi S. The starting point and direction of rolling circle replication intermediates of coliphage X DNA. // Mol. Gen. Genet., 1975a, v. 142, p. 137-153.

307. Takahashi S. Role of genes O and P in the replication of bacteriophage X DNA. // J.Mol.Biol., 1975b, v.94, p.385-396.

308. Takahashi K., Hattori T., Nakanishi T., Nohno T., Fujita N., Ishihama A., Taniguchi S. Repression of in vitro transcription of the Escherichia coli fnr and nar X genes by FNR protein. // FEBS Lett. 1994, v.340(l), P.59-64.

309. Takahashi K, Ishikawa N, Sadamoto Y, Sasamoto H, Ohta S, Shiozawa A, Miyoshi F, Naito Y, Nakayama Y, Tomita M. E-Cell 2: multi-platform E-Cell simulation system. // Bioinformatics, 2003, V.l, p.1727-1729.

310. Tamasawa N, Takebe K. Analytical examination of oxidized free and esterified 7-ketocholesterol and related oxysterols in human plasma incubated with copper // Tohoku J. Exp. Med., 1992, V. 168(1), P. 37-45.

311. Taylor J.G., Beiu V. On the Circuit Complexity of Sigmoid Feedforward Neural Networks//Neural Netw., 1996, V. 9(7), P. 1155-1171.

312. Tchuraev R.N. A new method for the analysis of the dynamics of the molecular genetic control systems. I. Description of the method of generalized threshold models // J. Theor. Biol., 1991, V. 151(1), P. 71-87.

313. Tchuraev R.N. Stupak IV, Tropynina TS, Stupak EE. Epigenes: design and construction of new hereditary units. // FEBS Lett. 2000, v.486(3), p.200-2.

314. Tchuraev R.N., Galimzyanov A.V., Parametric stability evaluation in computer experiments on the mathematical model of Drosophila control gene subnetwork. // In Silico Biol. 2003, v.3(1-2), p.101-115.

315. Thieffry D., Thomas R. Dynamical behaviour of biological regulatory networks— II. Immunity control in bacteriophage lambda. // Bull Math Biol., 1995, V. 57, P. 277297.

316. Thomas R. Boolean formalization of genetic control circuits // J. Theor. Biol., 1973, V. 42(3), P. 563-585.

317. Thomas R., d'Ari R. Biological Feedback. // Boca Raton, FL: CRC Press, 1990

318. Thomas R., Thieffry D., Kaufman M. Dynamical behavior of biological regulatory networks—I. Biological role of feedback loops and practical use of the concept of the loop-characteristic state // Bull. Math. Biol., 1995, V. 57(2), P. 247-276.

319. Tomita M, Hashimoto K, Takahashi K, Shimizu T, Matsuzaki Y, Miyoshi F, Saito K, Tanida S, Yugi K, Venter JC, Hutchison CA. E-CELL: Software Environment for Whole Cell Simulation. // Genome Inform Ser Workshop Genome Inform. 1997, v.8, p.147-155

320. Tomita M, Hashimoto K, Takahashi K, Shimizu TS, Matsuzaki Y, Miyoshi F, Saito K, Tanida S, Yugi K, Venter JC, Hutchison CA 3rd. E-Cell: Software Environment for Whole Cell Simulation. //Bioinformatics, 1999, v. 15(1), p.72-84.

321. Tomizava J. Functional cooperations of genes O and P. // In "Bacteriophage Lambda" ed. by A.D.Hershey, New York, Cold Spring Harbor Laborotary, 1971, 549552

322. Tsurimoto T., Matsubara K. Replication of bacteriophage X DNA. // In "Cold Spring Harbor Symposia on quantitative biology", Cold Spring Harbor, New York, 1983, v.47, part 2, p.681-691.

323. Turing A.M. The chemical basis of morphogenesis // Philos. T. Roy. Soc. B., 1951, V. 237, P. 37-72.

324. Turner T.E., Schnell S., Burrage K. Stochastic approaches for modelling in vivo reactions // Comput. Biol. Chem, 2004, V. 28(3), P. 165-178.

325. Ulmasov T., Hagen G., Guilfoyle T.J. Dimerization and DNA binding of auxin response factors // Plant J., 1999, V. 19, № 3, P. 309-319.

326. Valenzuela MS, Freifelder D. Lack of a unique termination site for the first round of bacteriophage lambda DNA replication. // J Mol Biol, 1976, V.15, p. 569-589.

327. Van Berkel T.J, Vaandrager H, Kruijt J.K, Koster J.F. Characteristics of acid lipase and acid cholesteryl esterase activity in parenchymal and non-parenchymal rat liver cells // Biochim Biophys Acta, 1980, V. 617(3), P. 446-57.

328. Vieten A, Vanneste S, Wisniewska J. et al. Functional redundancy of PIN proteins is accompanied by auxindependent cross-regulation of PIN expression // Development, 2005, V. 132, № 20, P. 4521-4531.

329. Vladimirov N.V, Likhoshvai V.A. Stochastic model of translation elongation based on continuous time Monte Carlo method // Proc. IV Intern. Conf. on Bioinformatics of Genome Regulation and Structure, 2004, V. 2, P. 159-162.

330. Walter C, Parker R, Yeas M. A model for binary logic in biochemical systems // J. Theor. Biol, 1967, V. 15(2), P. 208-217.

331. Wang J.W, Wang L.J, Mao Y.B. et al. Control of root cap formation by MicroRNA-targeted auxin response factors in Arabidopsis II Plant Cell, 2005, V.17(8), P. 2204-2216.

332. Ward D.F, Murray N.E. Convergent transcription in bacteriophage lambda: interference with gene expression. // J. Mol. Biol, 1979, v. 133(2), p.249-266.

333. Ward D.F, Gottesman M.E. Suppression of transcription termination by phage lambda.//Science, 1982, v.216(4549), p.946-951.

334. Weisbuch G. A model of the evolution of species on three levels, based on the global properties of Boolean networks. IIC R Acad Sci III. 1984;298(14):375-8.

335. Wilson H.R, Archer C.D, Liu J.K, Turnbough C.L. Jr. Translational control of pyrC expression mediated by nucleotide-sensitive selection of transcriptional start sites in Escherichia coli II J. Bacterid, 1992, V. 174(2), P. 514-524.

336. Woodward A.W, Bartel B. Auxin: Regulation, Action, and Interaction // Ann. Bot, 2005, V.95, № 5, P. 707-735.

337. Wulff D., Behter M., Isumi S. et al. Structure and function of the CY control region of bacteriophage lambda. //J. Mol. Biol., 1980, 138(2), 209-230.

338. Wyngaarden J.B., Greenland R.A. The inhibition of succinoadenylate kinosynthetase of Escherichia coli by adenosine and guanosine 5'-monophosphates // J. Biol. Chem., 1963, V. 238, P. 1054-1057.

339. Wyngaarden J.B., Greenland R.A. The inhibition of succinoadenylate kinosynthetase of Escherichia coli by adenosine and guanosine 5'-monophosphates. // J Biol Chem. 1963, v.238, p.1054-1057.

340. Xu J., Hofhuis H., Heidstra R. et al. A molecular framework for plant regeneration // Science, 2006, V. 311, № 5759, P. 385-388.

341. Yu C„ Zhang Y, Lu X., Chen J., Chang C.C., Chang T.Y. Role of the N-terminal hydrophilic domain of acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferase 1 on the enzyme's quaternary structure and catalytic efficiency // Biochemistry, 2002, V. 41, P. 3762-3769.

342. Zubay G., Schwartz D.D., Beckwith J. Mechanizm of activation of catabolite-sensitive genes: positive control system. // Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1970, v.66, p.104-110.