Моделирование булевскими сетями цикла клеточного деления Schizosaccharomyces pombe тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат физико-математических наук Давидич, Мария Ивановна

• Давидич, Мария Ивановна
• кандидат физико-математических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Давидич, Мария Ивановна

Введение

Глава 1. Основные подходы к моделированию биологических регуляторных сетей

1.1. Основные биологические принципы клеточной регуляции

1.2. Принципы построения математических моделей регуляторных сетей

1.3. Булевские сети.

1.4. Булевские сети в системной биологии.

Глава 2. Булевская модель нормального цикла клеточного деления дрожжей.

2.1. Клеточный цикл дрожжей

2.2. Основные узлы, регулирующие процесс деления.

2.3. Динамическая булевская модель.

2.4. Результаты моделирования нормального цикла деления клетки

2.5. Влияние малых возмущений начальных условий.

2.6. Обсуждение и выводы по главе

Глава 3. Булевская модель цикла клеточного деления дрожжей при аномальной активности управляющих белков

3.1. Введение: булевский подход к описанию мутации генов и аномальной активности управляющих белков

3.2. Раширенная булевская модель клеточного цикла 5. РотЬе

3.3. Булевское моделирование аномальной активности управляющих белков.

3.4. Обсуждение и выводы но главе

Глава 4. Взаимосвязь подходов к моделированию клеточного цикла на основе систем обыкновенных дифференциальных уравнений и булевских сетей

4.1. Введение: ОДУ модель Тайсона-Новака.

4.2. Стационарные состояния системы ОДУ.

4.3. Переход к логическим булевским функциям

4.4. Полная модель, редуцированная к булевской сети.

4.5. Результаты численного моделирования динамики модели, редуцированной к булевской сети.

4.6. Обсуждение и выводы по главе

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Моделирование булевскими сетями цикла клеточного деления Schizosaccharomyces pombe»

Актуальность работы

На сегодняшний день центральная задача системной биологии состоит в создании моделей, которые способны прогнозировать динамику сложных молекулярных взаимодействий, контролирующих функции живых организмов. В качестве примеров развитых текущих проектов, посвященных комплексному математическому моделированию процессов в клетке; можно отметить международный проект "Е-се1Г (http://www.e-cell.org). "Computational Cell Biology" (http://mpf.biol.vt.edu) и информационно-программную среду "Математическая клетка" Института математических проблем биологии РАН (http://www.mathcell.ni).

Известно, что функции, управляющие клеточными механизмами, могут быть формализованы на основе построения сотой, задающих генные и метаболические процессы. При этом анализ их динамических свойств на основе классического подхода, базирующегося на системах дифференциальных уравнений. является весьма сложным. Для него требуются обширные данные о биохимических взаимодействиях компонентов, которые, как правило, недоступны в достаточном объеме. Кроме того, решение больших систем жестких дифференциальных уравнений имеет существенную вычислительную сложность.

В то же время, существует подход, преодолевающий данную трудность. Этот подход был впервые предложен в работах С. Кауфмана [1| и основан на использовании булевских сетей. Он позволяет редуцировать пространство состояний до дискретной совокупности, каждый из элементов которой может принимать только два значения, соответствующих возбужденному и невозбужденному состояниям. При этом взаимодействия подчиняются правилам булевской алгебры. Этот подход наиболее эффективен при моделировании процессов, в которых основную информацию несет последовательность состояний клетки и влияние активности отдельных компонентов на выбор пути развития процесса. Примерами таких процессов являются цикл клеточного деления [2, 3], апонтоз и дифференциация клеток [4].

Одними из важных модельных организмов в подобных исследованиях являются различные виды дрожжей, что связано с их относительно полной изученностью с молекулярно-генетической точки зрения. В частности, в 1996 году был расшифрован полностью геном Засскаготусев евгетзгае и позднее, в 2002 - ЗсЫгон а ссЛ ато ту се я pow.be. Один из важных результатов, полученных в последние годы построение булевской сети, адекватно моделирующей цик л клеточного деления За сс к а ? п гп у ссн сегетнгае и всестороннее исследование ее динамической устойчивости [2, 3].

В то время как Засскаготуссз сегеьг.чгае является более старой и изученной стандартной моделью, исследования всЫговасскаготуссз ротЬе набирают все большую силу. Это связано с тем, что этот организм характеризуется более продолжительной фазой роста, чем у ЗассИаготусез сегеь'шае. и поэтому является более удобной моделью для экспериментальных и математических исследований. всЫгояиссЛаготусев ротЬс представляет особый интерес вследствие наличия большого количества генов-гомологов человеческого генома, в частности, генов, отвечающих различным болезням, таких как диабет, кистоз-ный фиброз и гетерохроматин. В настоящее время достигнут определенный прогресс в описании цикла клеточного деления этого организма с помощью систем обыкновенных дифференциальных уравнений. Система дифференциальных уравнений описывает временную динамику изменения активности белков в ходе реакций фосфорилирования и комплексообразования (работы группы Дж. Тай сон а [5] и Б. Новака [6]).

Создание таких моделей требует нахождения кинетических констант, точные значения которых неизвестны, и подбор которых очень трудоёмок.

Таким образом, создание полной модели клеточного цикла на основе систем дифференциальных уравнений является очень сложной задачей. Поэтому представляется актуальной задача создания булевской сети, моделирующей регуляцию ключевых белков и воспроизводящей правильную последовательность их активации и ингибирования в соответствующих фазах клеточного цикла, основываясь только на простейших экспериментально известных характеристиках.

Цели диссертационной работы Разработка булевских моделей цикла клеточного деления дрожжей Б с Ш г о в а с с Ь, а го г г I у с с я ротЪе. исследование прогностических возможностей этих моделей по воспроизведению цикла клеточного деления Зскгго.часскаготусез ротЬв при нормальной и аномальной активности управляющих белков.

Исследование; взаимосвязи моделей, основанных на системах обыкновенных дифференциальных уравнениях и моделей, основанных на булевских сетях. В частности нахождение математических критериев предельного перехода от континуального описания к дискретному.

Научная новизна Впервые разработана булевская модель цикла клеточного деления дрожжей ЗсЫговассМаготусез ротЬе. построена исключительно на базе известных взаимодействий активации и ингибирования основных белков, управляющих процессом. Она адекватно воспроизводит последовательность комбинаций активных и неактивных состояний белков для всех стадий цикла деления как для случая нормальной клетки, так и для случая аномального уровня активности управляющих белков.

Впервые обоснована процедура и сформулированы критерии соответствующего предельного перехода от модели, основанной на системе кинетических обыкновенных дифференциальных уравнениях, к модели на основе булевской сети, воспроизводящей основные регуляторные процессы полного цикла клеточного деления на примере дрожжей век гго я а ссЬ, ато ту сея ротЬе.

Разработан математический алгоритм и программное обеспечение, позволяющее оптимизировать необходимые компьютерные расчеты по скорости вычислений и удобству представления входной и выходной информации.

Практическая значимость Разработанная булевская модель цикла клеточного деления дрожжей век г г о я а с с Ь, отогну с е 8 ротпЬе может служить инструментом для моделирования гп зйгео процессов клеточной регуляции и прогнозирования результатов воздействия (например, медикаментозного) на цикл деления клетки.

Разработанное программное обеспечение применимо для оптимизированных расчетов, связанных с моделированием динамики больших булевских сетей и визуализации их результатов.

На защиту выносятся следующие результаты и положения:

• булевская модель клеточного цикла деления дрожжей ЗсЫгозассКаготу-се.ч ротЬс. сконструированная на базе известных элементарных взаимодействий активации и ингибирования основных белков, управляющих процессом;

• исследование динамических свойств модели, указывающее, что она воспроизводит нормальный цикл деления клетки всМгозасскаготусев ротЬе, и подтверждающее гипотезу об устойчивости к малым возмущениям клеточных регуляторных сетей, выдвинутую в 2004 году группой авторов во главе с Ф. Ли [3] на основе анализа цикла деления родственного организма дрожжей васхНаготусея сегелляае,

• воспроизведение особенностей аномальных путей цикла деления клетки для большинства экспериментально наблюдаемых ситуаций потери функций одного, двух и трех белков, а также ряда аномалий, соответствующих повышенной активности управляющих белков;

• процедура предельного перехода от модели, основанной на системе кинетических обыкновенных дифференциальных уравнениях к булевской сети, а также критерии допустимости такого перехода;

• математический алгоритм и программное обеспечение (библиотека программ для MATLAB. совместимая с форматом представления данных программы визуализации больших сетей PAJEK), позволяющее эффективно осуществлять моделирование динамики булевских сетей.

Апробация работы Результаты по теме диссертации были доложены на следующих научных конференциях:

• The Eighth International Conference on Systems Biology (ICSB2007), Long Beach, USA. 2007;

• 2nd Netherlands Bioinformatics Conference and 4th International Symposium on Networks in Bioinformatics (NBIC - ISNB). Amsterdam. Netherlands, 2007:

• 71. Jahrestagung der Deutschen Physikalischen Gesellschaft und DPG Frühjahrstagung des Arbeitskreises Festkörperphysik. Regensburg. Germany, 2007:

• Computational and Systems Biology Course at the; Centre for Computational and Systems Biology (CoSBi), The Microsoft Research Center. Trento, Italy, 2008;

• 72. Jahrestagung der Deutsche Physicalische Gesellschaft und DPG Frühjahrstagung des Arbeitskreises vFestkörperphysik mit anderen Fachverbänden und den Arbeitskreisen der DPG. Berlin. Germany, 2008.

Помимо этого, результаты работы докладывались на семинарах кафедр статистической физики, нелинейной динамики и стохастических процессов

Института, физики Берлинского университета имени Гумбольдта, лаборатории физики сложных систем Института теоретической физики Бременского университета, семинаре по системной биологии университета г. Неймеген (Нидерланды).

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 8 печатных работах. из них 3 статьи в рецензируемых журналах [7 9]. 1 государственное свидетельство об отраслевой регистрации разработки библиотеки компьтер-ных программ [10] и 4 тезиса докладов [11 14].

Личный вклад автора Все результаты, изложенные в диссертации, получены либо автором самостоятельно, либо при его основном, непосредственном. активном и творческом участии.

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, четырех глав и заключения. Текст изложен на 115 страницах, включая таблицы. рисунки и приложение. Список литературы состоит из 104 наименований.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Давидич, Мария Ивановна

Выводы

1. На примере моделирования цикла клеточного деления дрожжей всЫхо-зассНаготусеа ротЬе продемонстрировано, что минималистический булевский подход может быть использован для построения прогнозирующих моделей, которые способны воспроизводить последовательность активации белков без дополнительных требований, связанных с точными значениями кинетических констант.

2. На основе известной топологии связей биохимических реакций, регулирующих цикл клеточного деления дрожжей ScMzosaccharomyc.es ротЬс, построена булевская модель, адекватно воспроизводящая последовательность активности регуляторных белков в ходе нормально протекающего клеточного цикла.

3. Показано, что данная булевская модель воспроизводит также 30 типов аномальной активности белков, что соответствует 70% известных мутаций, нарушающих работу белков, включенных в модель.

4. Показан и обоснован переход от модели взаимодействия белков, основанной на кинетических обыкновенных дифференциальных уравнениях, к булевской сетевой модели.

5. На примере ОДУ модели Тайсона-Новака клеточного цикла деления дрожжей Schizosaccharomyces pombeпоказано взаимное соответствие зультатов модели ОДУ и выведенной из неё булевской сети.

Заключение

Генные и белковые регуляторные сети управляют всеми функциями в клетках и имеют сложную структуру. Предсказания динамики этих сетей является центральной задачей системной биологии. Хотя на сегодняшний день создание моделей для всего организма в целом все еще недостижимо, уже существуют успешные модели для отдельных молекулярных сетей живых клеток, что и является основным предметом активных исследований на сегодняшний день.

В данной работе; показано, что минималистический булевский подход может быть использован для построения прогнозирующих моделей, которые способны воспроизводить последовательность активации белков. При этом для построения таких моделей не требуется нахождения точных значений кинетических констант.

Это успешно продемонстрировано на примере моделирования цикла клеточного деления дрожжей ЗсЫгояассНаготусея ротЬе. Булевская модель, построенная исключительно на основе известной топологии связей биохимических реакций, адекватно воспроизводит последовательность активности регу-ляторных белков в клеточном цикле. Динамические свойства модели показывают, что соответствующая биологическая динамическая последовательность устойчива но отношению к возмущениям начальных условий.

Таким образом, биологически-реализуемая регуляторная последовательность представляет собой притягивающую траекторию, поэтому отклонение процесса от биологически корректного пути маловероятно. Соответствующее стационарное состояние, отвечающее началу фазы 01 в ожидании сигнала к началу деления, является доминантным аттрактором в пространстве состояний.

Реалистичность модели была протестирована также исследованием воспроизводимости экспериментально известных откликов на аномальную активность управляющих белков (потеря функции белка, а также еверхактив-ность). Построенная модель воспроизводит 30 типов аномальной активности белков, что составляет 70% известных мутаций, нарушающих работу белков, включенных в модель. Для сравнения, существующие на сегодняшний день модели, основанные на ОДУ, были протестированы только для 22 типов аномальных активностей белков. Таким образом, можно заключить, что модель успешно воспроизводит не только нормальный цикл клеточного деления дрожжей ЗсЫгозасскатогпусе.ч ротпЬе. но и основные механизмы процесса нарушения нормального цикла.

В работе также показан и обоснован переход от модели взаимодействия белков, основанной на кинетических обыкновенных дифференциальных уравнениях, к булевской сетевой модели. На примере модели Тайсона-Новака клеточного цикла деления дрожжей ЗсМгояасхНаготпусез ротЬе было показано взаимное соответствие результатов модели ОДУ и выведенной из неё булевской сети.

Таким образом, на примере клеточного цикла дрожжей ЗсЫгояасеАаготу-сен ротЬе продемонстрировано, что булевский подход может являться эффективным методом оценки наличия у исследуемой динамической системы аттракторов и ключевой последовательности квазистационарных состояний. Кроме, того, булевский подход может служить стартовым шагом при отборе моделей на основе ОДУ и, тем самым, облегчать последующего детальное моделирование временной эволюции исследуемой динамической системы в условиях недостатка информации о кинетических константах взаимодействия.

Результаты представленной работы, в которой сложное биохимическое поведение моделируется на основе использования очень простых пороговых правил активации, могут служить отправной точкой для построения более сложных моделей, включающих более широкий набор управляющих белков или/и генов). Этому также способствует предложенный математический алгоритм описания и расчета, предоставляющий существенные упрощения но структуре модели и использованию вычислительных ресурсов по сравнению с использовавшимися к настоящему времени методами обработки булевских сетей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Давидич, Мария Ивановна, 2011 год

1. Kauffmann S. A. Mctabolic stability and epigenesis in randomly constructed ' genetic nets // J. Theor. Biol. 2269. Vol. 19. Pp. 437 467.

2. Faure A., Naldi A., Chaouiya C., Thieffry D. Dynamical analysis of a generic Boolean model for the control of the mammalian cell cycle // Bioinformatics. 2006. Vol. 22. Pp. 124 131.

3. Li F. Long Т. Lu Y. et al. The yeast cell-cycle network is robustly designed // PNAS. 2004. Vol. 101. Pp. 4781 4786.

4. Albert R., Othmer H. G. The topology of the regulatory interactions predicts the expression pattern of the Drosophila segment polarity genes // J. Theor. Biol. 2003. Vol. 223. Pp. 1 18.

5. Tyson J. J., Chen К. C. Novak B. Network dynamics and cell physiology // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2001. Vol. 2. Pp. 908 916.

6. Novak В., Pataki Z.; Ciliberto A. Tyson J. J. Mathematical model of the cell division cycle of fission yeast // Chaos. 2001. Vol. 11. Pp. 277 286.

7. Давидич М.И. Постников Е.Б. Булевская модель цикла деления клетки дрожжей Schizosaccharojnyces ponibe: динамика в случае нормальных и возмущенных начальных условий // Математическая биология и биоинформатика. 2007. Т. 2. С. 375 384.

8. Davidich М., Bornholdt S. Boolean Network Model Predicts Cell Cycle Sequence of Fission Yeast // PLoS ONE. 2008. Vol. 3. P. el672.

9. Davidich M., Bornholdt S. The transition from differential equations to Boolean networks: A case study in simplifying a regulatory network model // Journal of Theoretical Biology. 2008. Vol. 253. Pp. 269 277.91

10. Постников Е.Б., Давидич М.И. Библиотека программ MATLAB-PAJEK для работы с булевскими сетями // Свидетельство об отраслевой регистрации разработки № 8934 от 20.08.2007 Отраслевого фонда алгоритмов и программ (ОФАП).

11. Davidich М., Bornholdt S. Robustness of the fission yeast cell cycle // The Eighth International Conference on Systems Biology (ICSB2007), October 1-7. Long Beach, USA: 2007. P. 42.

12. Davidich M., Bornholdt S. How general is the Boolean network approach for predictive models? A case study of the yeast cell-cycle // Verhandlungen der Deutschen Physikalisehen Gesellschaft. Reihe VI. 2007. Vol. 42, no. 4. P. 81.

13. Davidich M., Bornholdt S. Boolean Model of Fission Yeast Coll Cycle Predicts Mutations // Verhandlungen der Deutschen Physikalisehen Gesellschaft. Reihe VI. 2008. Vol. 43, no. 1. P. 54.

14. H.A. Колчанов, E.A. Ананько, Ф.А. Колпаков и др. Генные сети // Мол. Биология. 2000. № 34. С. 534 544.

15. Jong Н. Modeling and simulation of genetic regulatory systems: a literature review // J. Сотр. Biol. 2002. Vol. 9. Pp. 67 103.

16. Alberts В., Bray D. Lewis J. et al. Molecular biology of the cell. New York: Gorlaned Ine, 1983.

17. Brown P. О., Botstein D. Exploring the new world of the genome with DNA microarrays // Nature Genet. 1999. Vol. 21. Pp. 33 37.

18. Kahn P. From genome to protcomc: Looking at cell's proteins // Science. 1995. Vol. 270. Pp. 369 370.

19. Lipschutz R. J., Fodor S. P. A. Gingeras T. R., Lockhart D. J. High density synthetic oligonucleotide arrays // Nat. Genet. 1999. Vol. 21. Pp. 20 24.

20. Lockhart D. J., Winzeler E. A. Genomics, gene1, expression and DNA arrays // Nature. 2000. Vol. 405. Pp. 827 836.

21. Mann M. Quantitative proteomics // Nat. Bioteehnol. 1999. Vol. 17. Pp. 954 955.

22. Pandey A., Mann M. Proteomics to study genes and genomes // Nature;. 2040500. Vol. 405. Pp. 837 846.

23. Zhu H., Snyder M. Protein arrays and microarrays // Curr. Opin. Chem. Biol. 2001. Vol. 5. Pp. 40 45.

24. B.A. Лихошвай, Ю.Г. Матушкин. А.В. Ратушный и др. Обобщенный химико-кинетический метод моделирования генных сетей // Мол. Биология. 2001. № 35. С. 1021 1079.

25. Tyson J. J., Chen К. С., Novak В. Sniffers, buzzers, toggles and blinkers: dynamics of regulatory and signaling pathways in the cell // Curr. Op. Cell Biol. 2003. Vol. 15. Pp. 221 -231.

26. Bliss R. D., Painter P. R. Marr A. G. Role of feedback inhibition in stabilizing the classical operon // J. Theor. Biol. 1982. Vol. 97. Pp. 177 193.

27. Carrier T. A. Keasling J. D. Investigating autocatalytic gene expression systems through mechanistic modeling // J. Theor. Biol. 1999. Vol. 201. Pp. 25 36.

28. Mahaffy J. M. Cellular control models with linked positive and negative feedback and delays: I. The models. // J. Math. Biol. 1984. Vol. 106. Pp. 89 102.

29. Endy D., You L. Yin J., Molineux I. J. Computation, prediction, and experimental tests of robustness for bacteriophage TT mutants with permuted genomes // PNAS. 2000. Vol. 97. Pp. 5375 5380.

30. Koh B. T., Tan R. B. H.; Yap M. G. S. Genetically structured mathematical modeling of trp attenuator mechanism // Bioprocessing. 1998. Vol. 58. Pp. 502 -509.

31. Hammond B. J. Quantitative study of the control of HIV-1 gene expression. // J. Theor. Biol. 1993. Vol. 163. Pp. 199 221.

32. Toth A., Queralt E. Uhlmann P., Novak B. Mitotic exit in two dimentions // J. Theor. Biol. 2007. Vol. 248. Pp. 560 573.

33. Castagnetti S., Novak B., Nurse P. Microtubules offset- growth site from the cell center in fission yeast // Cell Sci. 2007. Vol. 120. Pp. 2205 2213.

34. Zhang A., Wu J.; Lai H. W. C., Jew D. T. Apoptosis a brief review // Neuroembryology. 2004. Vol. 5. Pp. 47- 59.

35. Leloup Goldbeter A, JC. A model for the eircadian rhythms in Drosophila incorporating the formation of a complex between the PER and TIM proteins // J. Biol. Rhythms. 1998. Vol. 13. Pp. 70 87.

36. RuofF P., Vinsjcvik M., Moimerjahn C., Reusing L. The Goodwin model: Simulating the effect of light pulses on the eircadian sporulation rhythm of Neurospora crassa // J. Theor. Biol. 2001. Vol. 209. Pp. 29 42.

37. Glass L. Kauffman S. A. Co-operative components, spatial localization and oscillatory cellular dynamics // J. Theor. Biol. 1972. Vol. 34. Pp. 219 237.

38. Glass L., Kauffman S. A. The logical analysis of continuous, nonlinear biochemical control networks // J. Theor. Biol. 1973. Vol. 39. Pp. 103 129.

39. Glass L., Perez R. Limit cycle oscillations in compartmental chemical systems // J. Chem. Phys. 1974. Vol. 61. Pp. 5242 5249.

40. Hunding A., Kauffman S. A., Goodwin B. C. Drosophila segmentation: Supercomputer simulation of prepattern hierarchy // J. Theor. Biol. 1990. Vol. 145. Pp. 369 384.

41. Lacalli T. C., Wilkinson D. A., Harrison L. G. Theoretical aspects of stripe formation in relation to Drosophila segmentation // Development. 1988. Vol. 103. Pp. 105-113.

42. Meinhardt H. A model of pattern formation in insect embryogenesis // J. Cell Sci. 1977. Vol. 23. Pp. 117 139.

43. Meinhardt H. Hierarchical inductions of cell states: A model for segmentation in Drosophila ,// J. Cell Sci. 1986. Vol. 20. Pp. 357-381.

44. Meinhardt H. Models for maternally supplied positional information and the activation of segmentation genes in Drosophila embryogenesis // Development. 1988. Vol. 104. Pp. 95 110.

45. Gillespie D. T. Exact stochastic simulation of coupled chemical reactions // J. Phys. Chem. 1977. Vol. 81. Pp. 2340 2361.

46. Ko M. S. A stochastic model for gene induction // J. Theor. Biol. 1915391. Vol. 153. Pp. 181-194.

47. McAdams H. H., Arkin A. It's a noisy business! Genetic regulation at the nanomolar scale // Trends Genet. 1999. Vol. 15. Pp. 65 69.

48. Nicolis G., Prigogine I. Self-Organizationin nonequilibrium systems: From dissipative structures to order through fluctuations. New York: Wiley-Inter-science, 1977.

49. Rigney D. R. Stochastic models of cellular variability // Kinetic Logic: A Boolean Approach to the Analysis of Complex Regulatory System. Springer, 1979. Pp. 237- 280.

50. Szallasi Z. Genetic network analysis in light of massively parallel biological data acquisition // Proc. Pac. Symp. Biocomput. (PSB-99). Vol. 4. Singapore: World Scientific, 1999. Pp. 5 -16.

51. Arkin A. Ross J. McAdams H. A. Stochastic kinetic analysis of developmental pathway bifurcation in phage-infected Escherichia coli cells // Genetics. 1998. Vol. 149. Pp. 1633 1648.

52. Gillespie Daniel T. Exact stochastic simulation of coupled chemical reactions // The Journal of Physical Chemistry. 1977. Vol. 81. no. 25. Pp. 2340 2361.57. van Kampen N. G. Stochastic processes in physics and chemistry. Elsevier. 1997.

53. Ligon D. A., Gillespie J. B., Pellegrino P. Aerosol properties from spectral extinction and backscatter estimated by an inverse Monte Carlo method // Appl Opt. 2000. Vol. 39. Pp. 4402 4410.

54. Schiff Joel L. Cellular Automata: A Discrete View of the World (Wiley Series in Discrete Mathematics & Optimization). Wiley-Intersciencc, 2008.

55. Lindenmayer Aristid. Mathematical models for cellular interaction in development: Parts I and II, // Journal of Theoretical Biology. 1968. Vol. 18.

56. Kaplan D. T.; Smith J. M.; Saxberg B. E. H., Cohen R. J. Nonlinear dynamics in cardiac conduction // Math. Biosci. 1988. Vol. 90. Pp. 19 48.

57. Pytte E. Grinstein G., Traub R. D. Cellular automaton models of the CA3region of the hippocampus. // Network: Computation in Neural Systems. 1991. Vol. 2, no. 2. Pp. 149 167.

58. Schonfisch Birgitt, Kinder Michael. A Fish Migration Model // Proceedings of the 5th International Conference on Cellular Automata for Research and Industry. ACRI '01. London, UK: Springer-Verlag, 2002. Pp. 210 219.

59. Ermentrout Bard G., Edelstein-Keshet Leah. Cellular Automata Approaches to Biological Modeling // Journal of Theoretical Biology. 1993. Vol. 160, no. 1. Pp. 97 133.

60. H. Moore J., L.W. Hahn. A cellular automata-based pattern recognition approach for identifying gene-gene and gene-environment interactions // American Journal on Human Genetics. 2002. Vol. 67, no. 52. Pp. 3 7.

61. B.A. Лихошвай, Ю.Г. Матушкин, С.И. Фадеев. Обобщенный химико-кинетический метод моделирования генных сетей // Мол. Биология. 2001. № 35. С. 1080 1087.

62. Huang S. Genomics, complexity and drug discovery: insights from Boolean network models of cellular regulation // Pharmacogenomics. 2001. Vol. 2. Pp. 203-222.

63. Bornholdt S. Boolean network models of eelular regulation: prospects and limitations // J. R. Soc. Interface. 2008. Vol. 5. Pp. 85 94.

64. Bray D. Protein molecules as computational elements in living cells // Nature. 1995. Vol. 376. Pp. 307 312.

65. Chaves M., Albert R., Sontag E. D. Robustness and fragility of boolean models for genetic regulatory networks // J. Theor. Biol. 2005. Vol. 235. P. 431.

66. Chaves M., Sonfcag E. D., Albert R. Methods of robustness analysis for Boolean models of gene control networks // IET Systems Biology. 2006. Vol. 153. Pp. 154-167.

67. Klamt Steffen. Rodriguez Julio S., Lindquist Jonathan ot al. A methodology for the structural and functional analysis of signaling and regulatory networks // BMC Bioinformatics. 2006. February. Vol. 7. no. 1. Pp. 56+.

68. Saez-Rodriguez Julio, Simeoni Luca. Lindquist Jonathan A. et al. A Logical Model Provides Insights into T Cell Receptor Signaling // PLoS Comput Biol. 2007. August. Vol. 3, no. 8. Pp. el63-K

69. Kreeger P.K. D.A. Lauffenburger. Cancer systems biology: a network modeling perspective // Carcinogenesis. 2010. Vol. 31. Pp. 2 8.

70. Sahin Ozgur. Frohlich Holger, Lobke Christian et al. Modeling ERBB receptor-regulated Gl/S transition to find novel targets for de novo trastuzumab resistance. // BMC Syst Biol. 2009. Jan. Vol. 3, no. 1. P. 1.

71. Ferreira S. C., Martins M. L., Vilela M. J. Reaction-diffusion model for the growth of avascular tumor // Physical Review E. 2002. Jan. Vol. 65, no. 2. Pp. 021907+. URL: http://dx.doi.org/10.1103/PhysRevE.65.021907.

72. Jiang Y. A Multiscale Model for Avascular Tumor Growth // Biophysical Journal. 2005. December. Vol. 89, no. 6. Pp.3884 3894. URL: http: //dx.doi.org/10.1529/biophysj.105.060640.

73. Sutherland R. M. Cell and environment interactions in tumor microregions: the multicell spheroid model // Science. 1988. April. Vol. 240, no. 4849. Pp. 177 184.

74. Mendoza L., Thieffry D., Alvarez-Buylla E. R. Genetic control of flower morphogenesis in Arabidopsis Thaliana: a logical analysis. // Bioinformatics. 1999. Vol. 15. Pp. 593 606.

75. Thum K. E., Shasha D. E., Lejay L. V., Coruzzi G. M. Light- and car-bonsignaling pathways. Modeling circuits of interactions // Plant Physiol. 2003. Vol. 132. Pp. 440-452.

76. Li S., Assmann S. M., Albert R. Predicting essential components of signal transduction networks: a dynamic model of guard cell abscisic acid signaling // PLOS Biol. 2006. Vol. e312. Pp. 1732- 1748.

77. Schmulevich I., Dougherty E.R., Yhang W. From Boolean to Probabilistic Boolean Networks as Models of Genetic Regulatory Networks // Proceedings of the IEEE. 2002. Vol. 90-11. Pp. 1778-1792.

78. Schmulevich I. Dougherty E.R., Kim S., Yhang W. Probablistic Boolean networks: a rule based uncertanty model for gene regulatory networks // Proceedings of the IEEE. 2002. Vol. 18-2. Pp. 261- 274.

79. Friedman N., Linial M. Nachman I. Pe'er D. Using Bayesian networks to analyze expression data. // Journal Computational Biolgy. 2000. Vol. 7. Pp. 601 620.

80. Pearl J. Probabilistic Reasoning in Intelligent Systems. Morgan Kaufmann. San Francisco, CA., 1988.

81. D. Aguda Baltazar. Modeling the Cell Division Cycle // Tutorials in Mathematical Biosciences III / Ed. by A. Friedman. Springer Berlin / Heidelberg. 2006. Vol. 1872 of Lecture Notes in Mathematics. Pp. 1-22.

82. Tyson J. J. Csikasz-Nagy A., Novak B. The dynamics of cell cycle regulation // Bio Essays. 2002. Vol. 24. Pp. 1095 1109.

83. Furnari B., Rhind N., Russell P. Cdc25 Mitotic Inducer Targeted by Chkl DNA Damage Checkpoint Kinase // Science. 1997. Vol. 227. Pp. 1495 1497.

84. Moreno S., Nurse P. Regulation of progression through the Gl phase of the cell cycle by the ruml+ gene // Nature. 1994. Vol. 367. Pp. 236 242.

85. Chunhui C. Network Dynamics of Budding Yeast Cell Cycle. Master's thesis. Hong Kong Baptist University, 2005.

86. Gupta. S., Bishta S. S., Kukretia R. et al. Boolean network analysis of a neurotransmitter signaling pathway // J. Theor. Biol. 2007. Vol. 244. Pp. 463 469.

87. Sveiczer A., Csikasz-Nagy A., Gyorffy B. et al. Modeling the fission yeast cell cycle: Quantized cycle times in weel-cdc25 mutant cells // PNAS. 2000. Vol. 97. Pp. 7865 7870.

88. Novak B., Tyson J. J. A model for restriction point control of the mammalian cell cycle // J. Theor. Biol. 2004. Vol. 230. Pp. 563 579.

89. Russel P., Nurse P. Negative regulation of mitosis by weelf-f ., a gene encoding a protein kinase homologue // Cell. 1987. Vol. 49. Pp. 559 567.

90. Kitamura K., Maekawa H., Shimoda C. Fission yeast Ste9, a homolog of Hctl/Cdhl and fizzy-related, is a novel negative regulator of cell cycle progression during Gl-Phase // Mol. Biol. Cell. 1998. Vol. 9. Pp. 1065 1080.

91. Kim S. H., Lin D. P. Matsumoto S. et al. Fission Yeast Slpl: An Effector of the Mad2-Dependent Spindle Checkpoint // Science. 1998. Vol. 279. Pp. 1045-1047.

92. Novak В., Tyson J. J. Numerical analysis of a comprehensive model of M-phase control in Xenopus oocyte extracts and intact embryos // J. Cell. Sci. 1993. Vol. 106. Pp. 1153 1168.

93. Novak В. Tyson J. J. Modeling the control of DNA replication in fission yeast // PNAS. 1997. Vol. 94. Pp. 9147 -9152.

94. Glass L. Hill C. Ordered and disordered dynamics in random networks // Europhys Lett. 1998. Vol. 41. Pp. 599-604.

95. Goldbeter A., Koshland D. E. An amplified sensitivity arising from covalent modification in biological systems // PNAS. 1981. Vol. 78. Pp. 6840 6844.

96. Braunewell S., Bornholdt S. Superstability of the yeast cell-cycle dynamics: Ensuring causality in the presence of biochemical stochasticity // J. Theor. Biol. 2006. Vol. 245. Pp. 638 643.