Математическое моделирование динамики развития изолированной клеточной популяционной системы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.01, кандидат физико-математических наук Виноградова, Марина Станиславовна

• Виноградова, Марина Станиславовна
• кандидат физико-математических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Виноградова, Марина Станиславовна

Оглавление

стр.

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИНЕЙНАЯ МОДЕЛЬ ДИНАМИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВУЮЩИХ КЛЕТОЧНЫХ ПОПУЛЯЦИЙ

1.1. Анализ процесса и исходные допущения

1.2. Математическая модель

1.3. Анализ сценариев развития

Глава 2. НЕЛИНЕЙНАЯ МОДЕЛЬ ДИНАМИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВУЮЩИХ КЛЕТОЧНЫХ ПОПУЛЯЦИЙ

2.1. Учет зависимости доли делящихся клеток от численности популяций

2.2. Исследование поведения траекторий

2.3. Точки покоя в множестве

2.4. Точки покоя в множествах Сг, Сз,

2.5. Исследование устойчивости вырожденных точек покоя в множестве (?1

2.5.1. Устойчивость точки 0\

2.5.2. Особые случаи для точки

2.5.3. Анализ устойчивости точки О2

2.6. Анализ сценариев развития клеточных популяций

Глава 3. ПАРАМЕТРИЧЕСКАЯ ИДЕНТИФИКАЦИЯ ЛИНЕЙНОЙ МОДЕЛИ

3.1. Задача оценивания параметров модели

3.2. Основные принципы байесовского подхода

3.3. Нахождение точечных оценок параметров линейной модели

3.4. Проверка статистической гипотезы о виде закона распределения случайных возмущений

3.4.1. Алгоритм проверки статистической гипотезы о нормальном распределении невязок

3.5. Законы распределения параметров и их интервальное оценивание

3.5.1. Построение функции плотности распределения вероятностей параметра а0

3.5.2. Построение функций плотности распределения вероятностей параметров модели а1 и б1

стр.

3.5.3. Построение маргинальных функций плотности распределения вероятностей параметров модели а1 и б1

3.5.4. Построение доверительных интервалов для параметров модели

3.6. Определение вероятностей реализаций возможных сценариев изменения численностей взаимодействующих популяций

нормальных и аномальных клеток

Глава 4. ПАРАМЕТРИЧЕСКАЯ ИДЕНТИФИКАЦИЯ МАТЕМАТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ, УЧИТЫВАЮЩЕЙ ОГРАНИЧЕННОСТЬ РЕСУРСОВ

4.1. Нахождение точечных оценок параметров нелинейной модели

4.2. Проверка статистической гипотезы о виде закона распределения случайных возмущений исходной модели состояния

4.3. Построение функций плотности распределения вероятностей

4.3.1. Построение функции плотности распределения вероятностей вектора параметров модели

4.3.2. Построение функции плотности распределения вероятностей вектора параметров модели Н^

4.4. Построение маргинальных апостериорных функций плотности распределения вероятностей параметров математической модели

4.4.1. Маргинальные апостериорные функции плотности распределения вероятностей элементов вектора параметров Щ

4.4.2. Маргинальные апостериорные функции плотности распределения вероятностей элементов векторов параметров Яд и Н{

4.5. Построение доверительных интервалов для параметров нелинейной модели

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Математическое моделирование динамики развития изолированной клеточной популяционной системы»

Введение

Актуальность. Современные информационные технологии, основанные на использовании методов математического моделирования и методов обработки информации, полученной на основе натурных экспериментов, во многих случаях позволяют получить такое описание процессов функционирования сложной системы, на основании которого возможен анализ дальнейших сценариев ее развития и принятие решения о вмешательстве с целью исключения нежелательных последствий. Так, активно разрабатываются информационные системы медицинского назначения, предназначенные для формализации процесса постановки диагноза при различных заболеваниях и контроля процесса лечения.

Клеточная терапия (трансплантология) — новое быстро развивающееся направление в современной лечебной практике. Одним из перспективных методов клеточной терапии является метод, основанный на использовании стволовых клеток, поскольку эти клетки обладают способностями к самообновлению, плюрипотентности и дифференцировке в различные типы тканей организма. В последнее десятилетие проводятся широкие исследования стволовых клеток с целью изучения механизмов их пролиферации, диффе-ренцировки, а также возможностей применения этих клеток в регенеративной медицине и клеточной терапии [7,8,39,90].

Предназначенные для пересадки клетки получают в нужном количестве путем их культивирования в лабораторных условиях (in vitro), поскольку исходного количества клеток, взятых из организма пациента, недостаточно.

В процессе размножения в силу естественной изменчивости в культуре клеток могут появиться клетки с хромосомными мутациями (аномальные клетки), причем клоны аномальных клеток могут обладать селективным преимуществом по сравнению с нормальными клетками [9, 10,91]. При трансплантации такого материала имеется риск возникновения канцерогенеза (рака) у пациента, поэтому остро встает проблема безопасности при проведении клеточной терапии у широкой категории пациентов [33,38].

Именно соображения безопасности сдерживают в настоящее время широкое применение клеточной терапии. При этом одной из важных проблем, существенно влияющей на безопасность, является проблема разработки критериев «отбраковывания» культур, в которых идет селективное размножение

клеток с аномальными хромосомными наборами (клонообразование) с подавлением развития нормальных клеток. Клонообразование аномальных клеток может начинаться с ранних пассажей (посевов), но с ростом времени культивирования увеличивается вероятность их возникновения.

Выращивание культуры клеток in vitro является дорогой и длительной процедурой. Выявление клонообразующей популяции аномальных клеток непосредственно лабораторными методами трудоемко, а его результаты не всегда соответствуют действительности [9,10]. Стандартные методики отбраковки аномальных клеток на ранних стадиях культивирования клеточной популяции в настоящее время отсутствуют. Методики определения возможных сценариев развития клеточной популяции также не разработаны [38].

Выявление факта преобладания аномальных клеток на поздних стадиях выращивания ведет к необходимости повторения процесса, что связано со значительным увеличением материальных и временных затрат и, что самое важное, к увеличению времени ожидания операции, а задержка операции трансплантации может нести опасность для жизни пациента. Поэтому возникает необходимость использования методов системного анализа для исследования процессов клонообразования, а также методов математического моделирования и обработки информации для прогнозирования возможной динамики размножения аномальных клеток в культуре стволовых клеток человека [12-14].

Для отбраковки культуры клеток на ранних стадиях развития возможно использование современных информационных технологий, основанных на методах математического моделирования, методах параметрической идентификации моделей на ограниченных выборках экспериментальных данных о значениях вектора состояния изучаемой системы и статистических методах. Для решения указанной задачи необходимо адаптировать к особенностям создаваемых математических моделей известные алгоритмы параметрической идентификации моделей на ограниченных выборках, а также найти законы распределения оценок параметров моделей.

Использование методов математического моделирования в биологии и медицине получает все более широкое распространение [43,45]. Здесь можно выделить различные модели межвидовой конкуренции в биологии, модели различных заболеваний человека или процессов, происходящих в организме. Широко применяются методы системного анализа и математического моделирования при качественном исследовании процессов, происходящих в организме человека при онкологических заболеваниях (раке). Среди известных

моделей можно отметить различные модели роста опухолей, учитывающие иммунный ответ организма и воздействие химиотерапии [59,67,75,81,82,84]. Наличие таких моделей позволяет лучше понять природу исследуемых явлений и выработать рекомендации по лечению. Известны также модели развития клеточных популяций и популяций микроорганизмов, ориентированные на оценку влияния среды на рост популяции [44].

Необходимость проведения широких фундаментальных исследований стволовых клеток для тканевой инженерии, а также системного анализа процессов развития различных клеточных популяций и построения их математических моделей подчеркивается многими авторами [65,77,86]. Объектами исследования являются различные процессы в самой клетке, такие как пролиферация, дифференциация и смерть клетки [59,63,71,72,93,95], процессы функционирования клеток различной природы в организме человека [2,66,68,79,83], а также процессы взаимодействия клеток организма и лекарственных средств [60,84].

С использованием методов математического моделирования исследуется работа биореакторов, предназначенных для выращивания клеточных популяций, в том числе на каркасах [70,85,92]. Однако в этом семействе моделей изучается характер движения жидкости в рабочей полости, вихревые процессы и другие явления, характерные для инженерного анализа конструкции биореакторов. Известны результаты, касающиеся анализа и математического моделирования процесса кроветворения, процесса роста тканей организма, а также процесса взаимодействия тканей организма с имплантатом [55,57,76].

Анализ развития различных клеточных популяций [56,58,59,63,73,85,93] как правило проводится методами стохастического моделирования, что не позволяет проводить параметрический анализ.

Исключение составляет работа [81], где рассматриваются две популяции клеток, нормальных и раковых, причем клетки второй популяции обладают селективным преимуществом. В указанной работе представлена простейшая линейная нестационарная одномерная модель динамики численности популяции нормальных клеток, учитывающая изменение частоты деления клеток во времени. Модель учитывает вероятности перерождения нормальных клеток в раковые, но при этом не рассматривается параллельный рост клонообразующей популяции раковых клеток и межпопуляционное взаимодействие.

Отметим, что исследования [54,56,74], направленные на системный анализ процессов развития клеточной популяции и математическое моделирование ее динамики в лабораторных условиях, не учитывают возможность возникновения и развития хромосомных аномалий, и как следствие — развитие клонообразующей популяции аномальных клеток.

Таким образом, частью иследований по обеспечению безопасности при проведении терапии стволовыми клетками является анализ факторов, определяющих развитие изолированной клеточной популяционной системы, состоящей из нормальных и аномальных клеток, и разработка математических моделей, позволяющих провести параметрическое исследование и получить описание основных сценариев развития указанной системы.

Для анализа возможных сценариев развития конкретной клеточной популяционной системы необходимо получить оценки параметров модели. Методы параметрической идентификации математической модели, позволяющие получить оценки параметров модели с использованием достаточно малых массивов измерений, в настоящее время известны [21,22,25], однако для конкретных моделей необходима их доработка и адаптация с учетом особенностей этих моделей.

Знание теоретических законов распределения, а также точечных и интервальных оценок для параметров модели позволяет методами математического моделирования получить оценки вероятностей реализации различных сценариев дальнейшего развития изучаемой клеточной популяционной системы. Эти оценки могут использоваться для принятия решения о воздействии на процесс развитие указанной системы или о прекращении культивирования.

Один из подходов к получению законов распределения оценок параметров математических моделей базируется на байесовском подходе и теории инвариантности Джеффриса [64]. Указанный подход активно применяется в задачах параметрической идентификации математических моделей экономических процессов [30]. Распространение указанного подхода на модели процессов, протекающих в биологических системах, должно позволить получить информацию, требуемую для оценки вероятностей реализации различных сценариев развития популяционной системы.

Основная цель исследований состоит в проведении системного анализа процесса развития изолированной клеточной популяционной системы в лабораторных условиях, разработке математических моделей функционирования этой системы и решении задачи их параметрической идентификации на ограниченных выборках экспериментальных данных.

Для достижения поставленной цели потребовалось решение следующих основных задач:

— проведение системного анализа процесса развития изолированной клеточной популяции в лабораторных условиях и выявление его основных «механизмов»;

— построение математических моделей динамики развития изолированной клеточной популяционной системы в лабораторных условиях;

— параметрический анализ разработанных моделей с привлечением аналитических и численных методов;

— разработка алгоритма идентификации параметров моделей по ограниченным массивам данных наблюдений;

— теоретический анализ законов распределения оценок параметров модели;

— получение точечных и интервальных оценок для параметров математических моделей развития популяции.

Методы исследования. При решении задач, возникших в ходе выполнения диссертационной работы, использовались различные классы математических методов: системного анализа, теории дифференциальных уравнений, теории устойчивости, теории вероятностей и математической статистики.

Научная новизна. В диссертации получены следующие научные результаты, которые выносятся на защиту.

1. Линейная математическая модель развития взаимодействующих клеточных популяций нормальных и аномальных стволовых клеток при стандартных лабораторных условиях культивирования при отсутствии конкуренции за ресурсы.

2. Нелинейная математическая модель развития взаимодействующих клеточных популяций нормальных и аномальных стволовых клеток в лабораторных условиях, учитывающая ограничения на ресурсы.

3. Условия существования положений равновесия нелинейной модели, зависимости их характера от параметров модели.

4. Теоретические функции плотности распределения вероятностей параметров линейной и нелинейной математических моделей, полученные на основе байесовского подхода и теории инвариантности Джеффриса.

5. Маргинальные функции плотности распределения вероятностей параметров математической модели, интервальные оценки этих параметров.

Достоверность результатов подтверждена строгими доказательствами и результатами математического моделирования. Результаты диссертационной работы согласуются с известными результатами других авторов.

Практическая ценность полученных результатов состоит в том, что разработанные математические модели позволяют провести качественный анализ возможных сценариев развития клеточных популяций и могут быть использованы для анализа последствий различных внешних воздействий на развитие клеточных популяций.

Теоретические результаты доведены до конструктивных методов, позволяющих для разработанных математических моделей получать точечные и интервальные оценки параметров разработанных моделей. Указанные оценки могут быть использованы для анализа вероятностей реализации различных сценариев развития клеточных популяций.

Апробация результатов работы. Результаты работы докладывались на 18-й Международной конференции «Математика. Компьютер. Образование» (Пущино, 2011), VIII Международной конференции «Молекулярная генетика соматических клеток» (Звенигород, 2011), научном семинаре кафедры «Математическое моделирование» МГТУ им. Н.Э. Баумана.

Диссертация является составной частью фундаментальных исследований, проводимых в рамках грантов грантов РФФИ № 09-04-00948, № 1007-00468, № 12-07-00329, № 13-07-00720 и проекта 2.1.1/227 аналитической ведомственной программы «Развитие научного потенциала высшей школы на 2009-2011 гг.».

Публикации. Основные результаты диссертации опубликованы в 6 научных статьях [11,13-17], которые включены в Перечень ведущих научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертации, рекомендованных ВАК РФ, и 2 тезисах конференций [18,19]. Общий объем 5,56 п.л.

Личный вклад соискателя. Все исследования, результаты которых изложены в диссертации, проведены лично соискателем в процессе научной деятельности. Из совместных работ в диссертацию включен лишь тот материал, который непосредственно принадлежит соискателю.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы. Работа изложена на 128 страницах и содержит 25 иллюстрации. Библиография включает 95 наименований.

Заключение диссертации по теме «Системный анализ, управление и обработка информации (по отраслям)», Виноградова, Марина Станиславовна

Основные результаты диссертационной работы

В диссертации получены следующие результаты:

1. Разработана и исследована линейная модель развития клеточных популяций нормальных и аномальных клеток при культивировании в стандартных лабораторных условиях, отражающая поведение клеточных популяций при отсутствии ограничений на ресурсы.

2. Разработана и исследована нелинейная модель, предназначенная для моделирования динамики развития клеточной популяционной системы в условиях ограниченных ресурсов.

3. На основе баесовского подхода при ограниченных выборках экспериментальных данных получены совместные апостериорные функции плотности распределения вероятностей параметров предложенных математических моделей, а также маргинальные плотности распределения вероятностей этих параметров.

4. Получены интервальные оценки для параметров моделей с использованием найденных маргинальных функций плотности распределения вероятностей.

5. Разработана методика использования точечных оценок параметров линейной модели и законов распределения параметров для анализа возможных сценариев развития изолированной популяционной системы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Виноградова, Марина Станиславовна, 2013 год

Литература

1. Алберт А. Регрессия, псевдоинверсия и рекурентное оценивание. М.: Наука, 1977. 224 с.

2. Как регулируется объем эритроцита, или что могут и чего не могут математические модели в биологии / Ф.И. Атауллаханов [и др.] // Биологические мембраны. 2009. Т. 26, № 3. С. 163-179.

3. Базыкин А.Д. Математическая биофизика взаимодействующих популяций. М.: Наука, 1985. 181 с.

4. Баутин H.H., Леонтович Е.А. Методы и приемы качественного исследования динамических систем на плоскости. М.: Наука, 1976. 468 с.

5. Беллман Р. Введение в теорию матриц. М.: Наука, 1969. 368 с.

6. Боровков А. А. Математическая статистика. М.: Наука, 1984. 472 с.

7. Бочков Н.П., Никитина В.А. Цитогенетика стволовых клеток человека // Молекулярная медицина. 2008. № 3. С. 40-47.

8. Клеточная терапия наследственных болезней /Н.П. Бочков [и др.] // Вестник РАМН. 2008. № 10. С. 20-28.

9. Анеуплоидия в стволовых клетках, выделенных из жировых тканей человека / Н.П. Бочков [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2008. Т. 146, № 9. С. 320-323.

10. Методическое пособие по тестированию клеточных трансплантатов на генетическую безопасность / Н.П. Бочков [и др.] // Клеточные технологии в биологии и медицине. 2009. № 4. С. 183-189.

11. Статистический анализ клонообразования в культурах стволовых клеток человека / М.С. Виноградова [и др.] // Клеточные технологии в биологии и медицине. 2011. № 2. С. 63-66.

12. Построение математической модели для оценки соотношения клеток, прошедших разное число делений в культуре / Н.П. Бочков [и др.] // Доклады АН СССР. 1984. Т. 274, № 1. с. 186-189.

13. Математическая модель суммарных численостей взаимодействующих клеточных популяций / М.С. Виноградова [и др.] // Вестник Моск. гос. техн. ун-та им. Н.Э. Баумана. Сер.: Естественные науки. 2011. № 1. С. 18-24.

14. Бочков Н.П., Виноградова М.С., Волков И.К. Оценка вероятности реализации вариантов развития взаимодействующих клеточных популяций // Вестник Моск. гос. техн. ун-та им. Н.Э. Баумана. Сер.: Естественные науки. 2011, № 3. С. 31-43.

15. Виноградова М.С. Качественный анализ модели функционирования взаимодействующих клеточных популяций// Наука и образование. Электрон, журнал. МГТУ им. Н.Э. Баумана. 2011. №11. С. 1-20. Режим доступа: http://technomag.edu.ru/doc/251409.html.

16. Виноградова М.С. Параметрическая идентификация модели взаимодействующих клеточных популяций на основе байсовско-го подхода // Наука и образование. Электрон, журнал. МГТУ им. Н.Э. Баумана. 2012. №11. С. 155-182. Режим доступа: http://technomag.edu.ru/doc/490900.html.

17. Виноградова М.С. Построение маргинальных плотностей распределения вероятности параметров модели клеточной популяции// Наука и образование. Электрон, журнал. МГТУ им. Н.Э. Баумана. 2012. № 12. С/ 121-134. Режим доступа: http://technomag.edu.ru/doc/500575.html.

18. Виноградова М.С. Математическая модель клеточной популяции // Математика. Компьютер. Образование: тез. докл. XVIII Международ, конф. Пущино, 2011. С. 25.

19. Статистическое обоснование критериев клонообразования в культурах стволовых клеток человека М.С. Виноградова [и др.] // Молекулярная генетика соматических клеток: тезисов VIII Международ, конф. Звенигород, 2011. С. 79-80.

20. Вольтерра В. Математическая теория борьбы за существование. М.: Наука, 1976. 286 с.

21. Волков И.К. Условия идентифицируемости математических моделей эволюционных процессов по дискретных косвеннах измерений вектора состояния // Известия РАН. Техническая кибернетика. 1994. № 6. С. 55-72.

22. Волков И.К. Идентифицируемость математических моделей эволюционных процессов // Вестник Моск. гос. техн. ун-та им. Н.Э. Баумана. Сер.: Естественные науки. 2005. № 3. С. 64-73.

23. Волков И.К., Загоруйко Е. А. Исследование операций. М.: Изд-во МГТУ им. Н.Э. Баумана, 2004. 440 с.

24. Волков И.К., Крищенко А.П. Качественный анализ модели развития популяции // Дифференциальные уравнения. 1996. Т. 32, № 11. С. 14571465.

25. Волков И.К. Математическое моделирование эволюционных процессов в системе генетического мониторинга по экспериментальным данным. Дисс. ...докт. физ.-мат. наук: 05.13.16: защищена 15.09.1992. - М., 1992. - 280 с. - Библиог.: С. 262-280.

26. Гантмахер Ф.Р. Теория матриц. М.: Наука, 1988. 552 с.

27. Демиденко Е.З. Линейная и нелинейная регрессии. М.: Финансы и статистика. 1981. 302 с.

28. Демидович В. П., Марон И. А. Основы вычислительной математики. М.: ГИФМЛ, 1960. 660 с.

29. Закс Ш. Теория статистических выводов. М.: Мир, 1975. 776 с.

30. Зельнер А. Байесовские методы в эконометрии. М.: Статистика, 1980. 440 с.

31. Зуев С.М. Статистическое оценивание параметров математических моделей заболеваний. М.: Наука, 1988. 176 с.

32. Ивченко Г.И., Медведев Ю.И. Математическая статистика. М.: Высшая школа, 1984. 248 с.

33. Ипатов С.Е., Румянцев С.А. Вопросы безопасности генной терапии // Онкогематология. 2010, № 1. С.57-63

34. Канатников А.Н., Крищенко А.П. Линейная алгебра. М.: Изд-во МГТУ им. Н.Э. Баумана, 1998. 336 с.

35. Кремер Н.Ш. Теория вероятностей и математическая статистика. М.: Юнити, 2006. 574 с.

36. Малкин И.Г. Теория устойчивости движения. М.: Наука, 1966. 530 с.

37. Моран П. Статистические процессы эволюционной теории. М.: Наука, 1973.288 с.

38. Динамика скорости роста, иммунофенотипа и генетическая стабильность мезенхимальных стволовых клеток костного мозга человека на ранних и поздних пассажах при культивировании ex vivo / Е.Ю. Оси-пова [и др.] // Онкогематология. 2009. № 1. С. 44-50.

39. Культивирование мезенхимальных стволовых клеток ex vivo в различных питательных средах (обзор литературы и собственный опыт) / Е.Ю. Осипова [и др.] // Онкогематология. 2010. № 3. С. 65-71.

40. Осипова Е.Ю., Шаманская Т.В., Румянцев С.А. Технологии культивирования мезенхимальных стволовых клеток ex vivo для клинического использования // Онкогематология. 2009. № 3. С.69-76.

41. Осипова Е.Ю., Татаринова О.С., Румянцев С.А. Влияние аллогенных мезенхимальных стволовых клеток на чувствительность лейкемиче-ских клеток к противолейкемическим препаратам in vitro // Онкогематология. 2010. № 4. С.33-38.

42. Прудников А.П., Брычков Ю.А., Маричев О.И. Интегралы и ряды. М.: Наука, 1981. 800 с.

43. Ризниченко Г.Ю., Рубин A.B. Математические модели биологических продукционных процессов. М.: Изд-во МГУ, 1993. 301 с.

44. Романовский Ю.М., Степанова Н.В., Чернавский Д.С. Математическая биофизика. М.: Наука, 1984. 304 с.

45. Романюха A.A. Математические модели в иммунологии и эпидимиоло-гии инфекционных заболеваний. М.: Бином. Лаборатория знаний, 2011. 293 с.

46. Мезенхимальные стволовые клетки жировой ткани: характеристика и аспекты использования при трансплантации гемопоэтических клеток / Е.С. Рябцева [и др.] // Изв. нац. академии наук Беларуси. Сер.: Медиц. науки. 2006. № 1.С. 81-87.

47. Таха X. Введение в исследование операций: в 2 т. М.: Мир, 1985. Т.1.: 479 с.

48. Тихонов А.Н., Васильева А.Б., Свешников А.Г. // Дифференциальные уравнения. М.: Наука, 1980. 232 с.

49. Тюрин Ю.Н. Непаметрические методы статистики. М.: Знание, 1978. 64 с.

50. Тюрин Ю.Н. О предельном распределении Колмогорова — Смирнова для сложной гипотезы // Известия АН СССР. Математика. 1984. Т. 48, №6. С. 1314-1343.

51. Ченцов Ю.С. Введение в клеточную биологию. М.: ИКЦ "Академкнига", 2004. 495 с.

52. Шметтерер JI. Введение в математическую статистику. М.:Наука, 1976. 520 с.

53. Эльсгольц Л.Э. Дифференциальные уравнения и вариационное исчисление. М.: Наука, 1969. 424 с.

54. Numerical integration of a mathematical model of hematopoietic stem cell dynamics / M. Adimya [et al.] // Computers and Mathematics with Applications. 2008. V. 56, N 3. P. 594-606.

55. Computational simulation methodologies for mechanobiological modelling: a cell-centred approach to neointima development in stents / C.J. Boyle [et al.] // Philosophical Transactions of the Royl Society. Series A. Mathematical, physical, and engineering sciences. 2010. V. 368. P. 2919-2935.

56. Flow-based cytometric analysis of cell cycle via simulated cell populations / M.R. Brown [et al.] // PLoS Computational Biology. Electr. journ. 2010. V. 6, N 4. Accessed at: http://www.ploscompbiol.org/article/info%3Adoi%2F 10.1371 %2F journal.pcbi. 1000741 (dataofapp.: 03.02.2013).

57. On the biomechanics of stem cell niche formation in the gut-modelling growing organoids / P. Buske [et al.] // The FEBS journal. 2012. V. 279, N 18. P. 3289-3528.

58. Christley S., Alber M. S., Newman S. A. Patterns of Mesenchymal condensation in a multiscale, discrete stochastic model // PLoS Computational Biology. Electr. journ. 2007. V. 3, N 4. Accessed at: http://www.ploscompbiol.org/article/info%3Adoi%2F 10.1371 %2Fjournal.pcbi.0030076 (dataofapp.: 03.02.2013).

59. Conolly R. B., Kimbell J. S. Computer simulation of cell growth governed by stochastic processes: application to clonal growth cancer models // Toxicology and Applied Pharmacology. 1994. V. 124, № 2. P. 284-295.

60. George K. A two-dimensional mathematical model of non-linear dualsorption of percutaneous drug absorption // Biomed Eng Online. Electr. journ. 2005. V 3. Accessed at: http://www.biomedical-engineering-online.com/content/3/1/18 (dataofapp.: 03.02.2013).

61. Artificial niche microarrays for probing single stem cell fate in high throughput / S. Gobaa [et al.] // Nature Methods. 2011. № 8. P. 949-955.

62. Heller G.Z., Dunlop L.C. A modelling approach for blood units transfused after stem cell transplantation // Statistics in Medicine. 2012. V. 31, № 28. P. 3649-3655.

63. Noise-driven stem cell and progenitor population dynamics/ M. Hoffmann [et al.] // PLoS ONE. Electr. journ. 2008. V. 3, № 8. Accessed at: http://www.plosone.Org/article/info:doi/10.1371/

journal.pone.0002922 (data of app.: 03.02.2013).

64. Jeffreys H. Theoty of probability. Oxford: Clarendon Press, 1983. 459 c.

65. Stem cell niche dynamics: from homeostasis to carcinogenesis / S. Kevin [et al.] // Stem Cells International. Electr. journ. . 2012 V. 2012. Accessed at: http://www.hindawi.com/journals/sci/2012/367567/ (data of app.: 02.02.2013).

66. Early gene regulation of osteogenesis in embryonic stem cells / G.R. Kirkham // Integrative Biology. 2012. N 4. P. 1470-1477.

67. Kirschner D., Panetta J.C. Modeling immunotherapy of the tumor-immune interaction // Journal of Mathematical Biology. 1998. V. 37, № 3. P. 235-252.

68. Kowald A., Kirkwood T.B.L. Modelling the population dynamics of mitochondria // Mutation Research. 1993. V. 295, N 3. P. 93-103.

69. Krause D.S., Scadden D.T., Preffer F.I. The hematopoietic stem cell niche-home for friend and foe? // Cytometry B: Clin Cytom. 2013. V. 84B, N 1. P. 7-20.

70. Kresnowati M.T., Forde G.M., Chen X.D. Model-based analysis and optimization of bioreactor for hematopoietic stem cell cultivation // Bioprocess and Biosystems Engineering. 2011. V. 34, № 1. P. 81-93.

71. Kuwamura M., Maeda K., Adachi-Yamada T. Mathematical modelling and experiments for the proliferation and differentiation of Drosophila intestinal tem cells I // Journal of Biological Dynamics. 2010. V. 4, № 3. p. 248-257.

72. Kuwamura M., Maeda K., Adachi-Yamada T. Mathematical modelling and experiments for the proliferation and differentiation of Drosophila intestinal stem cells II // Journal of Biological Dynamics. 2012. V. 6, № 2. P. 267-276.

73. Cell signalling regulates dynamics of Nanog distribution in embryonic stem cell populations/ Y. Luo [et al.] // Journal of The Royal Society Interface. Electr. journ. 2012. V. 78, N 10. Accessed at: http://rsif.royalsocietypublishing.org/content/10/78/20120525. full.pdf+html (dataofapp.: 03.02.2013).

74. Numerical modelling of label-structured cell population growth using CFSE distribution data / T. Luzyanina [et al.] // Theoretical Biology and Medical Modelling. Electr. journ. 2007. V. 4. Accessed at: http://www.tbiomed.eom/content/4/l/26 (data of app.: 05.02.2013).

75. Glial progenitor cell recruitment drives aggressive glioma growth: mathematical and exper-imental modelling / S.C. Massey [et al.] // Journal of The Royal Society Interface. Electr. journ. 2012 V. 9, N 73. Accessed at: http://rsif.royalsocietypublishing.org/content/early/2012/02/06/

rsif.2012.0030 (data of app.: 03.02.2013).

76. Dynamical modelling of haematopoiesis: an integrated view over the system in homeostasis and under perturbation / E. Manesso [et al.] // Journal of The Royal Society Interface. Electr. journ. 2013. V. 10, N 80. Accessed at: http://rsif.royalsocietypublishing.org/content/10/80.toc (data of app.: 03.02.2013).

77. Evaluation of Multitype Mathematical Models for CFSE-Labeling Experiment Data /H. Miao [et al.] // Bulletin of Mathematical Biology. 2012. V. 74, N 2. P.300-326.

78. Martinez-Morales P.L., Liste I. Stem cells as in vitro model of Parkinson's disease // Stem Cells International. Electr. journ. 2012. V. 2012. Accessed at: http://www.hindawi.com/journals/sci/2012/980941/ (data of app.: 03.02.2013).

79. Nakaoka S., Aihara K. Mathematical study on kinetics of hematopoietic stem cells — theoretical conditions for successful transplantation// Journal of Biological Dynamics. 2012. V. 6, № 2. P.836-854.

80. Nissan X., Blondel S., Peschanski M. In vitro pathological modelling using patient-specific induced pluripotent stem cells: the case of progeria // Biochemical Society Transactions. 2011. V. 39, N 6. P. 1775-1779.

81. A Clonal growth model: time-course simulations of liver foci growth following penta- or hexachlorobenzene treatment in a medium-term bioassay Y.C. Ou // Cancer Research. 2001. V. 61, N 5. P. 1879-1889.

82. Owen M.R., Sherratt J.A. Pattern formation and spatiotemporal irregularity in a model for macrophage-tumour interactions // Journal of Theoretical Biology. 1997. V. 189, N 1. P. 63-80.

83. Mathematical modelling of the action potential of human embryonic stem cell derived cardiomyocytes / M. Paci [et al.] // BioMedical Engineering OnLine. Electr. journ. 2012. V. 11, N 61. Accessed at: http://www.biomedical-engineering-online.com/content/11/1/61 (data of app.: 02.02.2013).

84. De Pillis L.G. , Radunskaya A. The dynamics of an optimally controlled tumor model // Mathematical and Computer Modelling. 2003. V. 37, №11. P. 1221-1244.

85. Pin C., Watson A.J., Carding S.R. Modelling the spatio-temporal cell dynamics reveals novel insights on cell differentiation and proliferation in the small intestinal crypt // PLoS One. Electr. journ. 2012. V. 7, N 5. Accessed at: http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371 (data of app.: 03.02.2013).

86. Stem cell bioprocessing: fundamentals and principles / M.R. Placzek [et al.] // Journal of The Royal Society Interface. 2009. Electr. journ. V. 6, № 32. P. 209-232. Accessed at: http: http://rsif.royalsocietypublishing.Org/content/6/32/209.full.pdf+html (data of app.: 03.02.2013).

87. Roccio M., Gobaa S., Lutolf M.P. High-throughput clonal analysis of neural stem cells in microarrayed artificial niches // Integrated Biology. 2012. V. 4, N4. P. 391-400.

88. Sigvardsson M. New light on the biology and developmental potential of haematopoietic stem cells and pro-genitor cells // J. Intern. Med. 2009. V. 266, N4. P. 311-324.

89. DLK1 promotes neurogenesis of human and mouse pluripotent stem cell-derived neural progenitors via modulating Notch and BMP signalling / B. Surmacz [et al.] // Stem Cell Rev. 2012. V. 8, № 2. P. 459^71.

90. Teoh H.K., Cheong S.K. Induced pluripotent stem cells in research and therapy // The Malaysian Journal of Pathology. 2012. V. 34, № 1. P. 1-13.

91. Torres E.M. [et al.] Aneuploidy: Cells Losing Their Balance // Genetics. 2008. V. 179, №. 2. P. 737-746.

92. Winkler D.A., Burden F.R. Robust, quantitative tools for modelling exvivo expansion of haematopoietic stem cells and progenitors // Molecular BioSystems. 2012. V. 8, №3. P. 913-920.

93. Reconstruction of cell population dynamics using CFSE / A. Yates [et al.] // BMC Bioinformatics. Electr. journ. 2007. V. 8. Accessed at: http://www.biomedcentral.com/! 471 -2105/8/196 (data of app.: 03.02.2013).

94. Zilman A., Ganusov V.V., Perelson A.S. Stochastic models of lymphocyte proliferation and death // PLoS ONE. Electr. journ. 2010. V. 5, N 9. Accessed at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2948000/ (data of app.: 03.02.2013).

95. ON/OFF and beyond — a boolean model of apoptosis / R. Schlatter [et al.] // PLoS Computational Biology. Electr. journ. 2009. V. 5. N 12. Accessed at: http://www.ploscompbiol.org/article/info%3Adoi%2F 10.1371 %2Fjournal.pcbi. 1000595 (data of app.: 05.02.2013)