Стохастическая модель динамики неконъюгативных бактериальных плазмид с учетом особенностей клеточного цикла бактерий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат физико-математических наук Шуваев, Андрей Николаевич

• Шуваев, Андрей Николаевич
• кандидат физико-математических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Шуваев, Андрей Николаевич

Введение

1 Динамика плазмид в бактериальных популяциях

1.1 Плазмиды как молекулярная структура клетки.

1.2 Математическое моделирование популяциоштой динамики плазмид

1.3 Моделирование внутриклеточной динамики плазмид с учетом контроля репликации

1.4 Клеточный цикл Escherichia coli.

1.4.1 Основные периоды. Роль белка, инициирующего репликацию хромосомы - DnaA.

1.4.2 Математические модели динамики DnaA.

1.5 Взаимосвязь продолжительности клеточного цикла с количеством плазмид (идея модели).

2 Математическая модель клеточного цикла плазмидсодержащих бактерий

2.1 Конкурентная модель накопления DnaA.

2.1.1 Параметр Л. Различия в динамике накопления DnaA плазмидсодержащими и бесплазмидными клетками.

2.1.2 Определение интенсивности связываний рибосом с мРНК

- параметр m(t).

2.2 Модель продолжительности клеточного цикла плазмидсодержащих и бесплазмидных клеток Е. coli

2.3 Расчет «стоимости» плазмид.

2.3.1 Быстрый рост клетки {ЬаоиЪ <

2.3.2 Медленный рост клетки (¿¿оиъ >

3 Стохастическая модель динамики плазмид в популяции бактерий. Описание процесса посредством уравнения Фоккера

Планка

3.1 Построение стохастической модели.

3.1.1 Определение вероятностей перехода д(х) и г(х)

3.2 Вывод уравнения Фоккера-Планка.

3.3 Решение уравнения Фоккера-Планка в случае малых изменений числа копий плазмид.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Стохастическая модель динамики неконъюгативных бактериальных плазмид с учетом особенностей клеточного цикла бактерий»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. В настоящее время значительный интерес в микробиологии и биотехнологии представляет исследование плазмидсо-держащих штаммов микроорганизмов с точки зрения сохранения их свойств при длительном культивировании. Несмотря на длительный период исследований в этой области, целый ряд аспектов остается невыясненным.

В случае патогенных бактерий до сих пор единственным методом снижения резистентности является поиск новых форм антибактериальных препаратов, к которым еще не существует соответствующих резистивных плаз-мид. Существует специальная группа антибиотиков (так называемая группа резерва), применение препаратов из которой сильно ограничено. Такой шаг направлен на удлинение времени эффективного применения данных бактерицидных веществ (до возникновения соответствующего резистентного штамма). Однако, эти подходы к проблеме плазмид-обусловленной резистентности не решают проблему ее снижения (или элиминации) у таких штаммов микроорганизмов. Поэтому, представляется актуальным изучение механизмов по-пуляционной и внутриклеточной динамики плазмид с целью прогнозирования путей повышения антибиотикочувствительности популяции патогенных бактерий.

В многочисленных экспериментальных исследованиях было показано, что нестабильность плазмидсодержащих штаммов резко возрастает при низких скоростях роста в хемостате. Причем этот эффект наблюдается при любых типах лимитирования роста бактерий, для различных плазмид (в том числе и с клонированными генами) и до сих пор не получил приемлемого объяснения. Одной из причин этого феномена может быть возрастание эффективности экспрессии плазмидных генов при снижении скорости роста за счет снятия катаболитной репрессии промоторов клонированных генов при лимитировании роста источниками углерода и энергии. Однако, существует целый ряд экспериментальных данных, свидетельствующих о возрастании селективного коэффициента даже при постоянной экспрессии. Таким образом, изучение внутриклеточных механизмов, приводящих к такого рода динамике, является необходимым и весьма актуальным для поиска путей повышения стабильности генно-инженерных плазмидсодержащих штаммов.

ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью настоящей работы является разработка стохастической модели популяционной динамики неконъюгативных бактериальных плазмид с, учетом особенностей клеточного цикла бактерий для оценки стоимости плазмид при изменении селективных условий.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Разработать математическую модель клеточного цикла плазмидсодер-жащей клетки на основе оценки времени накопления белка БпаА, которое определяет момент начала инициации репликации хромосомы.

2. С помощью разработанной модели провести анализ влияния метаболической нагрузки, количества и размеров плазмид, а также эффективности экспрессии их генов па продолжительность клеточного цикла плазмидсодержащих клеток в сравнении с бесплазмидными.

3. Разработать математическую модель динамики неконъюгативных бактериальных плазмид при кратковременном изменении активности селективного фактора среды с учетом особенностей их клеточного цикла и контроля репликации плазмид.

4. Проанализировать динамику числа плазмид при импульсном изменении условий существования плазмидсодержащей популяции. Исследовать влияние параметров, определяющих продолжительность клеточного цикла на стабильность плазмидсодержащего штамма.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. В работе использовалось математическое моделирование на основе вероятностных подходов к описанию конкурирующих систем. Построены математические модели клеточного цикла на основе методов комбинаторного анализа, обыкновенных дифференциальных уравнений и теории вероятностей. Для исследования популяционной динамики плазмид использовалась аппроксимация одношаговым процессом с последующим выводом уравнения Фоккера-Планка. Для решения этого уравнения вблизи стационарного состояния был применен подход Бюргесса. Основные результаты расчетов были сравнены с соответствующими экспериментальными данными.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ.

1. Предложен вероятностный подход, который впервые связывает метаболическую нагрузку плазмид с определенным клеточным механизмом - динамикой белка, инициирующего репликацию хромосомы. Данный подход позволяет исследовать влияние числа плазмидных белок - кодирующих генов и эффективности их экспрессии на продолжительность клеточного цикла плазмидсодержащих клеток.

2. Модель впервые позволила объяснить эффект возрастания селективного преимущества бесплазмидных клеток в случае низких скоростей роста при неизменной эффективности экспрессии плазмидттых генов.

3. Построенная модель динамики плазмид в популяции впервые позволила связать макроскопически наблюдаемый эффект стабильности плазмид с внутриклеточными причинами метаболической нагрузки этих молекул. Показано, что время элиминации плазмид из популяции зависит от отношения числа молекул-ингибиторов и молекул-инициаторов репликации плазмид.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Возрастание селективного преимущества бесплазмидных штаммов при низких скоростях роста бактерий в хемостате (возрастание популяци-оиной стоимости плазмид) является следствием наличия в этом случае дополнительного (предрепликативного) периода клеточного цикла бактерий.

2. При кратковременном изменении уровня селективного фактора, система, описывающая поведение плазмидсодержащей популяции бактерий, возвращается к изначальному состоянию в виде процесса Орнштейпа - Уленбека. Время релаксации к стационарному состоянию пропорциональна отношению числа молекул-ингибиторов и молекул-инициаторов репликации плазмид. Изменение инициирующего уровня БпаА в клетках плазмидсодержащих бактерий влияет на скорость релаксации возмущенной системы. Увеличенная концентрация молекул-ингибиторов инициации репликации плазмид увеличивает скорость элиминации плазмид из бактериальной популяции.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ. Результаты исследования, касающиеся увеличения селективного преимущества бесплазмидных клеток могут быть использованы при культивировании рекомбинантных штаммов микроорганизмов с целыо отбора или создания стабильных вариантов. Данные исследования динамики плазмид при кратковременном изменении селективного фактора могут быть востребованы в медицине при поиске новых методов терапии инфекционных заболеваний, вызванных резистентными штаммами микроорганизмов.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты работы докладывались на:

• XXXV Научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых-физиков (Красноярск, 2006);

• XIII Международном симпозиуме «Сложные системы в экстремальных условиях» (Красноярск, 2006);

• I Международной конференции «Математическая биология и биоип-форматика» (Пущино, 2006);

• на конференциях молодых ученых в институте биофизики СО РАН.

ПУБЛИКАЦИИ. По результатам работы опубликовано 8 работ. Из них 3 статьи в центральных журналах. 5 тезисов докладов на конференциях.

БЛАГОДАРНОСТИ. Автор выражает благодарность научному руководителю Брилькову А. В. за научную и психологическую поддержку и Гану-сову В.В. за помощь в исследованиях.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Шуваев, Андрей Николаевич

4 Заключение

В настоящей работе предложен новый подход к исследованию стабильности плазмидсодержащих клеток. Условно всю работу можно разделить на две части - исследование клеточных механизмов, влияющих на стабильность плазмид и на непосредственное исследование динамики плазмид на популя-ционном уровне. В первой части было предложено объяснение метаболической нагрузки, вызванной экстрахромосомными молекулами на основе предположения о конкуренции хромосомных и плазмидных мРНК за рибосомы. Данный механизм реализуется через моделирование динамики БпаА - белка, инициирующего репликацию хромосомы (он также может участвовать в инициации репликации некоторых плазмид, таких как Со1Е1). Адекватность такой модели была подтверждена посредством сравнения с экспериментами. Это позволяет предложить ряд дальнейших экспериментов для исследования метаболической нагрузки плазмид. В частности, для уточнения меры вероятностного пространства, использованного нами для определения параметра А (см. разд. 2.1.1) можно предложить исследование накопления БпаА с плазмидами равными по числу белок-кодирующих генов, но разными по величине.

Необходимость клеточных механизмов в описании популяционной динамики плазмид была продиктована самой структурой стохастической модели. Определенные при этом параметры обретают более ясный физический смысл, и поддаются экспериментальной проверке. При исследовании был использован подход, основанный на моделировании малых смещений из стационарного состояния. К практической значимости второй части работы можно отнести возможность применения в медицине, где метод лечения в виде «ударных» доз антибиотика в начале терапии пока не имеет достаточного теоретического обоснования.

1 Результаты и выводы

1. Показано, что конкуренция плазмидных и хромосомных мРНК удлиняет время накопления белка, ответственного за инициацию репликации хромосомы, и, как следствие, время генерации клетки, содержащей плазмиды, увеличивается. Степень этого увеличения зависит от общего числа белок-кодирующих генов плазмид и относительной эффективности их экспрессии.

2. С помощью математической модели впервые показано, что возрастание селективного коэффициента при низких скоростях роста бактерий (то есть возрастание популяционной стоимости плазмид) является следствием наличия в этом случае дополнительного (предрепликативного) периода клеточного цикла. Представленный подход позволил объяснить возрастание селективного преимущества независимо от эффективности экспрессии плазмидных генов.

3. Показано, что после выведения системы из равновесного состояния импульсным воздействием, система возвращается в первоначальное стационарное состояние в виде процесса Орнштейна-Уленбека. Время релаксации при этом зависит от отношения молекул-ингибиторов и молекул-инициаторов репликации плазмид. Для расчетов, относящихся к плаз-мидам резистентности к антибиотику число копий плазмид уменьшается в е раз за период времени, равный нескольким суткам.

4. С помощью подхода, учитывающего популяционный и клеточный уровни показано, что стабильность плазмидсодержащих штаммов зависит от таких внутриклеточных параметров как величина уровня БпаА, необходимая для инициации репликации хромосомы и количество молекул-ингибиторов репликации плазмид.

4.2 Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Шуваев А.Н., Брильков A.B. (2006) Математическая модель эволюционной динамики бактериальных плазмид.-В сб.: XXXV конференции студентов, аспирантов и молодых ученых-физиков.-Красноярск: Изд-во КрасГУ.-С.70.

2. Шуваев А.Н., Брильков A.B. Стохастическая модель динамики бактериальных илазмид//Вестник КГУ, серия ф.-м. нау ки.-2006.-по.7.-С Л5-49.

3. Шуваев А.Н., Брильков A.B. (2006) Модель динамики бактериальных плазмид при изменении внешних условий существования бактериальной популяции.-В сб.: XIII Междунар. симп. «Сложные системы в экстремальных условиях».-Красноярск: Изд-во КНЦ.-С. 36.

4. Шуваев А.Н., Ганусов В.В. (2006) Оценка изменения времени инициации репликации ДНК у плазмидсодержащих и бесплазмидных штаммов бактерий.-В сб.: XIII междунар. симп. «Сложные системы в экстремальных условиях».-Красноярск: Изд-во КНЦ.-С. 104.

5. Шуваев А.Н., Брильков A.B. (2006) Стохастическая модель внутриклеточной динамики бактериальных R-плазмид при малых изменениях концентрации антибиотика.-В сб.: I междунар. конф. «Математическая биология и биоинформатика».-М: Макс-пресс.-С. 91-92.

6. Шуваев А.Н., Ганусов В.В., Брильков A.B. (2006) Оценка популяцион-ной стоимости бактериальных плазмид с помощью математической модели внутриклеточной динамики белка DnaA.-B сб.: I междунар. конф. «Математическая биология и биоинформатика».-М: Макс-пресс.-С. 9394.

7. Шуваев А.Н., Брильков A.B. Стохастическая модель внутриклеточной динамики многокопийных бактериальных плазмид с учетом контроля репликации// Математическая биология и биоинформатика\ - 2007. -Vol.2, no.l. - С.66-72.

8. Шуваев А.Н., Брильков A.B. Моделирование продолжительности клеточного цикла бактерий на основе динамики DnaA с оценкой популя-ционной стоимости бактериальных плазмид//Доклады академии наук-2007.-Vol.416, no.l.-C.119-122.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Шуваев, Андрей Николаевич, 2008 год

1. Баев, А. Новые направления биотехнологии // Биотехнология. 1985.- Т. 2. С. 8-14.

2. Баев, А., Быков, В. Биотехнология союз науки и производства. - М., Сов. Россия, 1987. - С. 128.

3. Базыкин, А.Д. Математическая биофизика взаимодействующих популяций. М., Наука, 1985. - С. 181.

4. Воронин, A.M., Филонов, А.Е. Стабильность плазмид биодеградации нафталина npl-1 и npl-41 в популяциях Pseudomonas putida в условиях непрерывного культивирования // Микробиология. 1985. - Т. 54. № 4. - С. 610-615.

5. Брода, П. Плазмиды. М.; Мир, 1982. - С. 224.

6. Бельков, В. В. Нестабильность рекомбинантных молекул // Генетика.- 1983. Т. 19, № 10. - С. 1575-1581.

7. Маделунг, Э. Математический аппарат физики. М.,Физ.-мат. лит. 1961. - С. 618.

8. Печуркин, Н. С. Популяционная микробиология. Новосибирск. Наука, 1978. - С. 278.

9. Феллер, У. Введение в теорию вероятностей и ее приложения (в 2 томах).- М., Мир. 1964.

10. Andersson D., Levin В. The biological cost of antibiotic resistance // Curr Opin Microbiol 1999. - Vol. 2, no. 5. - Pp. 489-493.

11. Antisense RNA regulation by stable complex formation in the Enterococcus faecalis plasmid pADl par addiction system / K. Weaver, E. Ehli, J. Nelson, S. Patel //J Bacteriol 2004. - Vol. 186, no. 19. - Pp. 6400-6408.

12. Ataai M., Shuler M. Mathematical model for the control of ColEl type plasmid replication // Plasmid. 1986. - Vol. 16, no. 3. - Pp. 204-212.

13. Bergstrom C, Lipsitch M., Levin B. Natural selection, infectious transfer and the existence conditions for bacterial plasmids // Genetics. 2000. - Vol. 155, no. 4. - Pp. 1505-1519.

14. Bouma J., Lenski R. Evolution of a bacteria/plasmid association // Nature.- 1988. Vol. 335, no. 6188. - Pp. 351-352.

15. Boye E., Ltfbner Olesen A., Ska.rstad K. Limiting DNA replication to once and only once // EMBO Rep. 2000. - Vol. 1, no. 6. - Pp. 479-483.

16. Boye E., Nordstrom K. Coupling the cell cycle to cell growth // EMBO Rep.- 2003. Vol. 4, no. 8. - Pp. 757-760.

17. Brendel V., Perelson A. Quantitative model of ColEl plasmid copy number control // J Mol Biol. 1993. - Vol. 229, no. 4. - Pp. 860-872.

18. Brenner M., Tomizawa J. Quantitation of ColEl-encoded replication elements // Proc Natl Acad Sci USA. 1991. - Vol. 88, no. 2. - Pp. 405-409.

19. Browning S., Castellanos M., Shuler M. Robust control of initiation of prokaryotic chromosome replication: essential considerations for a minimal cell // Biotechnol Bioeng. 2004. - Vol. 88, no. 5. - Pp. 575-584.

20. Burgess R. The statistics of charge carrier fluctuations in semiconductors // Proc Phys Soc B. 1956. - Vol. 69. - Pp. 1020-1027.

21. Campbell J., Kleckner N. E. coli oriC and the dnaA gene promoter are sequestered from dam methyltransferase following the passage of the chromosomal replication fork // Cell. 1990. - Vol. 62, no. 5. - Pp. 967-979.

22. Chiaramello A., Zyskind J. Expression of Escherichia coli dnaA and mioC genes as a function of growth rate // J Bacteriol. 1989. - Vol. 171, no. 8.- Pp. 4272-4280.

23. Control of initiation of pMBl replication: purified Rop protein and RNA I affect primer formation in vitro / R. Lacatena, D. Banner, L. Castagnoli, G. Cesareni // Cell. 1984. - Vol. 37, no. 3. - Pp. 1009-1014.

24. Control of replication and segregation of R plasmid Rtsl / Y. Terawaki, K. Ishizu, S. Horiuchi, N. Goto, R. Nakaya // J Bacteriol 1976. - Vol. 128, no. 3. - Pp. 693-700.

25. Cooper S., Helmstetter C. Chromosome replication and the division cycle of Escherichia coli B/r // J Mol Biol 1968. - Vol. 31, no. 3. - Pp. 519-540.

26. Creager A. Adaptation or selection? Old issues and new stakes in the postwar debates over bacterial drug resistance / / Stud Hist Philos Biol Biomed S ci- 2007. Vol. 38, no. 1. - Pp. 159-190.

27. Dahlberg C., Chao L. Amelioration of the cost of conjugative plasmid carriage in Eschericha coli K12 // Genetics. 2003. - Vol. 165, no. 4. -Pp. 1641-1649.

28. The datA locus predominantly contributes to the initiator titration mechanism in the control of replication initiation in Escherichia coli / T. Ogawa, Y. Yamada, T. Kuroda et al. // Mol Microbiol. 2002. - Vol. 44, no. 5. - Pp. 1367-1375.

29. DeNap J., Hergenrother P. Bacterial death comes full circle: targeting plasmid replication in drug-resistant bacteria // Org Biomol Chem. 2005. - Vol. 3, no. 6. - Pp. 959-966.

30. Donachie W. Relationship between cell size and time of initiation of DNA replication 11 Nature. 1968. - Vol. 219, no. 5158. - Pp. 1077-1079.

31. Donachie W., Blakely G. Coupling the initiation of chromosome replication to cell size in Escherichia coli. // Curr Opin Microbiol 2003. - Vol. 6, no. 2. - Pp. 146-150.

32. Dong H., Nilsson L., Kurland C. Gratuitous overexpression of genes in Escherichia coli leads to growth inhibition and ribosome destruction //J Bactenol. 1995. - Vol. 177, no. 6. - Pp. 1497-1504.

33. Ederth J., Isaksson L., Abdulkarim F. Origin-specific reduction of ColEl plasmid copy number due to mutations in a distinct region of the Escherichia coli RNA polymerase // Mol Genet Genomics. 2002. - Vol. 267, no. 5. -Pp. 587-592.

34. Ehrenberg M. Hypothesis: Hypersensitive plasmid copy number control for ColEl 11 Biophys J. 1996. - Vol. 70, no. 1. - Pp. 135-145.

35. Estimating the rate of plasmid transfer: an end-point method / L. Simonsen, D. Gordon, F. Stewart, B. Levin // J Gen Microbiol 1990. - Vol. 136, no. 11. - Pp. 2319-2325.

36. The evolution of a conjugative plasmid and its ability to increase bacterial fitness / F. Dionisio, I. Conceicao, A. Marques et al. // Biol Lett. 2005. -Vol. 1, no. 2. - Pp. 250-252.

37. Fitness cost of the green fluorescent protein in gastrointestinal bacteria / C. Rang, J. Galen, J. Kaper, L. Chao // Can. J. Microbiol 2003. - Vol. 49, no. 9. - Pp. 531-537.

38. Ganusov V., Brilkov A. Estimating the instability parameters of plasmid-bearing cells. I. Chemostat culture // J Theor Biol 2002. - Vol. 219. no. 2. - Pp. 193-205.

39. Gerhart E., Wagner H., Nordstrom K. Structural analysis of an RNA molecule involved in replication control of plasmid R1 // Nucleic Acids Res. 1986. - Vol. 14, no. 6. - Pp. 2523-2538.

40. Gitelzon I., Pechurkin N., Brilkov A. Population Problems in the Biology of Unicellular Organisms. London, Harwood Academic Publ. GmbH (United Kingdom), 1989.

41. Godwin D., Slater J. The influence of the growth environment on the stability of a drug resistance plasmid in Escherichia coli K12 //J Gen Microbiol. 1979. - Vol. Ill, no. 1. - Pp. 201-210.

42. Green fluorescent protein as a marker for gene expression / M. Chalfie, Y. Tu, G. Euskirchen et al. // Science. 1994. - Vol. 263, no. 5148. - Pp. 802-805.

43. Greenfield T., Weaver K. Antisense RNA regulation of the pADl par post-segregational killing system requires interaction at the 5' and 3' ends of the RNAs // Mol Microbiol 2000. - Vol. 37, no. 3. Pp. 661-670.

44. Gustafsson P., Nordstrom K. Random replication of the stringent plasmid R1 in Escherichia coli K-12 // J Bacteriol. 1975. - Vol. 123, no. 2. - Pp. 443-448.

45. Hansen F., Hansen E., Atlung T. The nucleotide sequence of the dnaA gene promoter and of the adjacent rpmH gene, coding for the ribosomal protein L34, of Escherichia coli // EMBO J. 1982. - Vol. 1, no. 9. - Pp. 1043-1048.

46. Herrick J., Bensimon D. Gene regulation under growth conditions. A model for the regulation of initiation of replication in Escherichia coli // J Theor Biol 1991. - Vol. 151, no. 3. - Pp. 359-366.

47. In situ detection of Escherichia coli cells containing ColEl-related plasmids by hybridization to regulatory RNA II / S. Juretschko, W. Schonhuber, S. Kulakauskas et al. // Syst Appl Microbiol 1999. - Vol. 22, no. 1. - Pp. 1-8.

48. Initiator (DnaA) protein concentration as a function of growth rate in Escherichia coli and Salmonella typhimurium / F. Hansen, T. Atlung, R. Braun et al. // J Bacteriol 1991. Vol. 173, no. 16. - Pp. 5194-5199.

49. Is green fluorescent protein toxic to the living cells? / II. Liu. M. Jan, C.

50. Chou et al. // Biochemical and Biophysical Research Communications. -1999. Vol. 260, no. 3. - Pp. 712-717.

51. Isolation of a dnaA mutant of Bacillus subtilis defective in initiation of replication: amount of DnaA protein determines cells' initiation potential / S. Moriya, K. Kato, H. Yoshikawa, N. Ogasawara // EMBO J. 1990. -Vol. 9, no. 9. - Pp. 2905-2910.

52. Kato J., Katayama T. Hda, a novel DnaA-related protein, regulates the replication cycle in Escherichia coli // EMBO J. 2001. - Vol. 20, no. 15. -Pp. 4253-4262.

53. Keasting J., Palsson B. ColEl plasmid replication: a simple kinetic description from a structured model // J Theor Biol 1989. - Vol. 141. no. 4. - Pp. 447-461.

54. Keasling J., Palsson B. On the kinetics of plasmid replication //J Theor Biol. 1989. - Vol. 136, no. 4. - Pp. 487-492.

55. Levin B., Stewart F. The population biology of bacterial plasmids: a priori conditions for the existence of mobilizable nonconjugative factors // Genetics. 1980. - Vol. 94, no. 2. - Pp. 425-443.

56. Lundquist P., Levin B. Transitory derepression and the maintenance of conjugative plasmids // Genetics. 1986. - Vol. 113, no. 3. - Pp. 483-497.

57. Maal0e O., Kjeldgaard N. Control of Macromolecule Synthesis; A Study of

58. DNA, RNA, and Protein Synthesis in Bacteria. New York, W.A. Benjamin Inc., 1966. - P. 284.

59. Mahaffy J., Zyskind J. A model for the initiation of replication in Escherichia coli // J Theor Biol. 1989. - Vol. 140, no. 4. - Pp. 453-477.

60. Marr A. Growth rate of Escherichia coli // Microbiol Rev. 1991. - Vol. 55, no. 2. - Pp. 316 333.

61. Merlin S., Polisky D. Assessment of quantitative models for plasmid ColEl copy number control // J Mol Biol. 1995. - Vol. 248, no. 2. - Pp. 211-219.

62. Messer W. The bacterial replication initiator DnaA. DnaA and oriC, the bacterial mode to initiate DNA replication // FEMS Microbiol Rev. 2002. - Vol. 26, no. 4. - Pp. 355-374.

63. Messer W., Weigel C. DnaA initiator also a transcription factor // Mol Microbiol. - 1997. - Vol. 24, no. 1. - Pp. 1-6.

64. A model of antibiotic-resistant bacterial epidemics in hospitals / G. Webb, E. D'Agata, P. Magal, S. Ruan // Proc Natl Acad Sci USA. 2005. - Vol. 102, no. 37. - Pp. 13343-13348.

65. Modelling the spatial dynamics of plasmid transfer and persistence / S. Krone, R. Lu, R. Fox et al. // Microbiology. 2007. - Vol. 153, no. 8. -Pp. 2803-2816.

66. Mott M., Berger J. Dna replication initiation: mechanisms and regulation in bacteria // Nat Rev Microbiol. 2007. - Vol. 5, no. 5. - Pp. 343-354.

67. Negative control of replication initiation by a novel chromosomal locus exhibiting exceptional affinity for Escherichia coli DnaA protein / R.

68. Kitagawa, T. Ozaki, S. Moriya, T. Ogawa // Genes Dev. 1998. - Vol. 12, no. 19. - Pp. 3032-3043.

69. Nordstrom, K., Austin S. Cell-cycle-specific initiation of replication // Mol Microbiol. 1993. - Vol. 10, no. 3. - Pp. 457-463.

70. Nordstrom K., Dasgupta S. Copy-number control of the Escherichia coli chromosome: a plasmidologist's view // EMBO Rep. 2006. - Vol. 7, no. 5.- Pp. 484-489.

71. Nordstrom M., Nordstrom K. Control of replication of FII plasmids: comparison of the basic replicons and of the copB systems of plasmids R100 and Rl // Plasmid. 1985. - Vol. 13, no. 2. - Pp. 81-87.

72. A novel DnaA protein-binding site at 94.7 min on the Escherichia coli chromosome / R. Kitagawa, H. Mitsuki, T. Okazaki, T. Ogawa // Mol Microbiol. 1996. Vol. 19, no. 5. - Pp. 1137-1147.

73. Olsson J. Control of Chromosome and Plasmid Replication in Escherichia coli: Ph.D. thesis / Uppsala University. 2003.

74. Origin and sequence of chromosome replication in Escherichia coli / R. Bird, J. Louarn, J. Martuscelli, L. Caro // J Mol Biol 1972. - Vol. 70. no. 3. -Pp. 549-566.

75. Overexpression of the dnaA gene in Escherichia coli B/r: Chromosome and minichromosome replication in the presence of rifampin / O. Pierucci. C. Heimstetten M. Rickert et al. // J Bacteriol 1987. - Vol. 169, no. 5. - Pp. 1871-1877.

76. Paulsson J. Multileveled selection on plasmid replication // Genetics. 2002.- Vol. 161, no. 4. Pp. 1373-1384.

77. Paulsson J., Ehrenberg M. Trade-off between segregational stability and metabolic burden: a mathematical model of plasmid ColEl replication control // J Mol Biol. 1998. - Vol. 279, no. 1. - Pp. 73-88.

78. Paulsson J., Nordstrom K., Ehrenberg M. Requirements for rapid plasmid ColEl copy number adjustments: a mathematical model of inhibition modes and RNA turnover rates // Plasmid. 1998. - Vol. 39, no. 3. - Pp. 215-234.

79. The population biology of bacterial plasmids: A hidden markov model approach / J. Ponciano, L. Gelder, E. Top. P. Joyce // Genetics. 2007. -Vol. 176, no. 2. Pp. 957-968.

80. The population genetics of antibiotic resistance / B. Levin, M. Lipsitch, V. Perrot et al. // Clin Infect Dis. 1997. - Vol. 1. - Pp. S9-16.

81. Precise determinations of C and D periods by flow cytometry in Escherichia coli K-12 and B/r / O. Michelsen, M. de Mattos, P. Jensen, F. Hansen // Microbiology. 2003. - Vol. 149, no. Pt 4. - Pp. 1001-1010.

82. Protein associations in DnaA-ATP hydrolysis mediated by the Hda-replicase clamp complex / M. Suetsugu, T. Shimuta, T. Ishida et al. //,/ Biol Chem. 2005. - Vol. 280, no. 8. - Pp. 6528-6536.

83. Replication cycle-coordinated change of the adenine nucleotide-bound forms of DnaA protein in Escherichia coli / K. Kurokawa, S. Nishida, A. Emoto et al. // EMBO J. 1999. - Vol. 18, no. 23. - Pp. 6642-6652.

84. Riber L., Ltibner Olesen A. Coordinated replication and sequestration of oriC and dnaA are required for maintaining controlled once-per-cell-cycle initiation in Escherichia coli //J Bacterial. 2005. - Vol. 187, no. 16. - Pp. 5605-5613.

85. Risken H. The Fokker-Planck equation. Methods of solution and applications. 2nd edition. - Springer-Verlag, Berlin New York Heidelberg, 1989. - P. 472.

86. R.obicsek A., Jacoby G., Hooper D. The worldwide emergence of plasmid-mediated quinolone resistance // Lancet Infect Dis. 2006. - Vol. 6, no. 10. - Pp. 629-640.

87. Roth A., Messer W. High-affinity binding sites for the initiator protein DnaA on the chromosome of Escherichia coli // Mol Microbiol. 1998. - Vol. 28, no. 2. - Pp. 395-401.

88. Stewart F., Levin B. The population biology of bacterial plasmids: A priori conditions for the existence of conjugationally transmitted factors // Genetics. 1977. - Vol. 87: no. 2. - Pp. 209-228.

89. Summ,ers D. The biology of plasmids. 2nd edition. - Blackwell science, 1996. - P. 157.

90. Teich M. Role of the doubly stochastic Neyman type-A and Thomas counting distributions in photon detection // Applied Optics. 1981. - Vol. 20, no. 14. - Pp. 2457-2467.

91. Tomizawa J. Control of ColEl plasmid replication: The process of binding of RNA I to the primer transcript // Cell 1984. - Vol. 38, no. 3. - Pp. 861-870.

92. Tomizawa J. Control of ColEl plasmid replication: binding of RNA I to RNA II and inhibition of primer formation // Cell. 1986. - Vol. 47, no. 1.- Pp. 89-97.

93. Tomizawa J., Itoh T. Plasmid ColEl incompatibility determined by interaction of RNA I with primer transcript // Proc Natl Acad Sei U S A. 1981. - Vol. 78, no. 10. - Pp. 6096-6100.

94. Tomizawa J., Som T. Control of ColEl plasmid replication: enhancement of binding of RNA I to the primer transcript by the Rom protein // Cell. -1984. Vol. 38, no. 3. - Pp. 871-878.

95. Weinberger M., Helmstetter C. Chromosome replication and cell division in plasmid-containing Escherichia coli B/r //J Bacteriol 1979. - Vol. 137, no. 3. - Pp. 1151-1157.

96. Wrobel B., Wegrzyn G. Replication regulation of ColEl-like plasmids in amino acid-starved Escherichia coli // Plasmid. 1998. - Vol. 39, no. 1.- Pp. 48-62.

97. Zund P., Lebek G. Generation time-prolonging R plasmids: correlation between increases in the generation time of Escherichia coli caused by R plasmids and their molecular size // Plasmid. 1980. - Vol. 3, no. 1. - Pp. 65-69.