Маркеры воспаления и показатели систем коагуляции и фибринолиза у женщин в постменопаузе с метаболическим синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат медицинских наук Берковская, Марина Ароновна

• Берковская, Марина Ароновна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Берковская, Марина Ароновна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Общее представление о гемостазе.

1.2. Метаболический синдром, воспаление и инсулинорезистентность.

12.1. Жировая ткань как эндокринный и паракринный орган.

1.2.2. Молекулярные механизмы взаимосвязи системного воспаления и инсулинорезистентности.

1.2.3. Фактор некроза опухолей-а.

1.2.4. С-реактивный белок.

1.2.5. Адипонектин.

1.3. Метаболический синдром как пропромбогенное состояние.

1.3.1. Метаболический синдром и факторы плазменного гемостаза.

1.3.2. Метаболический синдром и фибринолиз.

1.3.3. Метаболический синдром и тромбоциты.

1.4. Влияние терапевтических мероприятий на маркеры системного воспаления и показатели свертывающей системы крови при метаболическом синдроме.

1.5. Метаболический синдром у женщин в постменопаузе.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1 Объекты исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клиническое обследование.

2.2.2. Лабораторные методы исследования.

2.4. Статистический анализ.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. Результаты одномоментного обсервационного исследования.

3.1.1. Клинико-лабораторная характеристика обследованных пациенток.

3.1.2. Исследование систем гемостаза и фибринолиза.

3.1.3. Маркеры системного воспаления.

3.1.4. Адипонектин.

3.1.5. Изучение взаимосвязей между параметрами гемостаза, провоспалительными маркерами, факторами сердечно-сосудистого риска, уровнем адипонектина и показателями углеводного обмена.

3.2. Результаты анализа эффективности применения метформина для лечения МС и коррекции ассоциированных с ним провоспалительных и прокоагулянтных нарушений, в сравнении с немедикаментозной терапией ожирения и МС.

3.2.1. Результаты комбинированной терапии ожирения и МС.

3.2.2. Результаты немедикаментозной терапии ожирения и МС.

3.2.3. Сравнительный анализ эффективности терапии метформином в комбинации с модификацией образа жизни и немедикаментозной терапии МС и ассоциированных с ним провоспалительных и прокоагулянтных нарушений у женщин с МС в постменопаузе.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Маркеры воспаления и показатели систем коагуляции и фибринолиза у женщин в постменопаузе с метаболическим синдромом»

Актуальность темы

В настоящее время распространенность ожирения приобрела масштабы эпидемии, особенно в экономически развитых странах. По данным исследования ^ «Международный день оценки абдоминального ожирения» (International Day for Evaluation of Abdominal obesity, IDEA), которое проводилось в 63 странах мира, в том числе и в России, среди 168000 лиц в возрасте от 18 до 80 лет, 24% мужчин и 27% женщин имели ожирение (ИМТ > 30), а 40% мужчин и 30% женщин - избыточную массу тела (25 > ИМТ >30) [45]. Результаты исследования показали, что пандемия избыточной массы тела/ожирения охватила все регионы мира, за исключением Южной и Восточной Азии [45].

Согласно прогнозам аналитиков, к 2025 г. количество больных ожирением в мире удвоится; этим заболеванием будут страдать 40% мужчин и 50% женщин.

В связи с распространением ожирения неуклонно нарастает частота патогенетически сопряженных с ним тяжелых инвалидизирующих заболеваний, в первую очередь, сердечно-сосудистых (ССЗ) и сахарного диабета 2 типа (СД-2). Ежегодно на избыточную массу тела и ожирение приходится около 80% случаев СД-2, 35% случаев ИБС и 55% случаев гипертонической болезни. Наиболее неблагоприятным является абдоминально-висцеральное ожирение, которое характеризуется увеличением массы висцерального жира, обуславливающим комплекс взаимосвязанных метаболических факторов и маркеров риска развития ССЗ и СД-2. Согласно результатам исследования IDEA, распространенность висцерального ожирения, при использовании критериев International Diabetes Federation (IDF) (ОТ 94 см и более для мужчин и 80 см и более для женщин), имели 56% обследованных мужчин и 71% обследованных женщин [45].

В этом же исследовании ССЗ имели 16%~и 13%, СД- 13% и 11% мужчин и женщин соответственно. Распространенность этих заболеваний нарас4 тала по мере увеличения ОТ и ИМТ, причем ассоциация с ОТ была более выражена, чем с ИМТ. Следует отметить, что взаимосвязь между ОТ, ССЗ и, в особенности, СД присутствовала даже среди пациентов с нормальной массой тела (ИМТ < 25) [45].

Ключевую роль в патогенезе ассоциированных с ожирением метаболических нарушений/заболеваний играет инсулинорезистентность, неразрывно связанная с накоплением висцерального жира. Итогом прогрессирования метаболических нарушений, в том числе инсулинорезистентности, при висцеральном ожирении является развитие СД-2 и ССЗ. Однако еще до манифестации СД-2 и ССЗ у пациентов , с ожирением может быть выявлен ряд факторов и маркеров, каждый из которых вносит определенный вклад в увеличение общего кардиометаболического риска; а их совокупность значительно повышает вероятность развития ССЗ и СД-2. Эти факторы, ассоциированные с висцеральным ожирением, принято объединять понятием метаболический синдром (МС) [8, 10, 29].

Клиническая значимость МС определяется его важной прогностической ролью в развитии ССЗ и СД-2 [30]. В,проспективных исследованиях показано, что у лиц, имеющих МС, частота развития ССЗ и СД-2, а также тяжесть и смертность от этих заболеваний значительно выше, чем в остальной популяции. Так, например, в исследовании У1ек АХ. с соавт. было показано, что наличие МС увеличивает риск развития инфаркта миокарда на 40%, острого нарушения мозгового кровообращения - на 36%, а смертности от сердечно-сосудистых причин — на 41% [234]. В работе Мак К.Н. с соавт. у пациентов с МС риск сердечно-сосудистых событий был более чем в 5 раз выше, по сравнению с лицами без МС [156]. По данным трехлетнего проспективного исследования В1еЬш С. с соавт., МС вдвое увеличивал сердечнососудистую смертность у пациентов 65 лет и старше [78].

В настоящее время МС (по критериям ГОР, 2005) имеют 20-30% населения Европейского региона, а в возрастной категории от 70 лет и старше — до 40%.

Согласно современным представлениям, висцеральное ожирение и МС характеризуются протромбогенными изменениями гемостаза и фибринолиза, а также состоянием хронического подострого воспаления, что, в совокупности с лежащей в основе МС инсулинорезистентностью и компенсаторной ги-перинсулинемией, проатерогенным липидным профилем, значительно увеличивает риск возникновения и прогрессирования атеросклеротических ССЗ [1, 15, 23]. Среди протромбогенных изменений наиболее изученной является ассоциация МС с увеличением концентрации ингибитора активатора плазми-ногена 1 типа (ИАП-1), ведущая к нарушению фибринолиза и, следовательно, увеличению вероятности патологического атеротромбоза. Однако повышение ИАП-1 - не единственный механизм, обуславливающий протромбо-генное состояние при*. МС, хотя литературных данных в отношении взаимосвязи других факторов и звеньев гемостаза и фибринолиза с висцеральным ожирением и МС значительно меньше. Изучение взаимосвязи показателей гемостаза с классическими метаболическими факторами риска, ассоциированными, с МС, поможет лучше понять патогенез СС31

Особенно актуальна проблема МС и нарастания распространенности сердечно-сосудистой патологии среди женщин постменопаузального периода, охватывающего на сегодняшний день около одной трети жизни женщины. Гормональная перестройка, происходящая в климактерии, способствует и перераспределению жировой ткани по абдоминально-висцеральному типу, что создает предпосылки для формирования инсулинорезистентности и ме-нопаузального МС [18, 25, 26, 27]. В этот период риск развития СД-2 и ССЗ у женщин значительно возрастает, и именно ССЗ являются основной причиной смерти женщин в большинстве стран мира. Это обуславливает важность раннего выявления и коррекции патологических изменений в состоянии здоровья, ассоциированных с угасанием функции яичников.

Основой терапии, направленной на предотвращение возникновения и развития СД-2 и ССЗ, являются мероприятия, приостанавливающие прогрес-сирование инсулинорезистентности и МС. Ведущее место среди фармакологических средств, оказывающих положительное воздействие на чувствительность тканей к инсулину, занимают бигуаниды (метформин). Помимо анти-гипергликемического эффекта, метформин оказывает выраженные антиате-рогенное, антитромбогенное, кардиопротективное и противовоспалительное действия [22]. Учитывая широкий спектр фармакологических эффектов, большой интерес представляет изучение эффективности применения мет-формина у пациентов с инсулинорезистентностыо, МС и провоспалительны-ми и протромбогенными сдвигами.

Несмотря на рост распространенности висцерального ожирения, МС и ССЗ, патогенетические механизмы, лежащие в основе провоспалительного и прокоагулянтного состояний при данных патологиях, недостаточно изучены. Кроме того, отсутствуют общепринятые подходы к диагностике и лечению воспалительных и гиперкоагуляционных нарушений, ассоциированных с МС. Все это свидетельствует об актуальности проблемы изучения состояния свертывающей и противосвертывающей систем, а также роли провоспали-тельных маркеров у данной категории больных. В частности, представляется актуальным изучение эффективности различных терапевтических подходов для коррекции имеющихся при МС провоспалительных и прокоагулянтных нарушений. Такие исследования могут предоставить основу для разработки алгоритмов ранней доклинической диагностики и коррекции нарушений, ассоциированных с МС, с целью снижения общего кардиометаболического риска, предотвращения или максимально длительной отсрочки манифестации осложнений МС - ССЗ и СД-2.

Цель работы

Изучить состояние систем коагуляции и фибринолиза и уровень провоспали-тельных маркеров у женщин в постменопаузе с метаболическим синдромом во взаимосвязи с факторами риска развития СД-2 и ССЗ; оценить эффективность различных терапевтических подходов в отношении коррекции показателей воспаления, гемостаза и фибринолиза.

Задачи исследования

1. Оценить распространенность провоспалительных и прокоагулянтных нарушений у женщин в постменопаузе с метаболическим синдромом.

2. Изучить взаимосвязи между выявленными провоспалительными изменениями, нарушениями гемостаза, факторами сердечно-сосудистого риска (показатели липидного спектра, уровень С-реактивного белка), уровнем адипо-нектина и показателями углеводного обмена.

3. Провести сравнительный анализ уровня маркеров системного воспаления и нарушений гемостаза у пациенток с метаболическим синдромом и в контрольной группе женщин без абдоминального ожирения и метаболического синдрома.

4. Оценить динамику показателей системного воспаления, гемостаза и фибринолиза на фоне различных видов терапии у пациенток с метаболическим синдромом.

5. Провести сравнительный анализ эффективности терапии метформином в комбинации с модификацией образа жизни и немедикаментозной терапии МС и ассоциированных с ним провоспалительных и прокоагулянтных нарушений у женщин с МС в постменопаузе.

Научная новизна

Впервые проведено изучение состояния свертывающей и противосверты-вающей систем в комплексе с уровнем маркеров воспаления у пациенток с 8 менопаузальным МС; показано, что те или иные прокоагулянтные сдвиги имеют место у абсолютного большинства таких больных и, как правило, носят сочетанный характер, то есть затрагивают сразу несколько звеньев системы гемостаза. Впервые показана диагностическая значимость как скринин-говых методов оценки свертывания крови, так и более углубленных исследований для диагностики протромбогенного состояния у пациенток с МС в постменопаузе; в частности, впервые в этих целях использован' метод комплексной оценки активности системы протеина С, с помощью которого удалось выявить недостаточность данной антикоагулянтной системы при мено-паузальном: МС. Показана тесная взаимосвязь между воспалением, нарушениями гемостаза и отдельными факторами риска развития сердечнососудистых заболеваний у пациенток с МС в постменопаузе, а также продемонстрировано усугубление провоспалительного состояния и прокоагулянт-ных сдвигов по мере прогрессирования ожирения и инсулинорезистентности.

Впервые показана эффективность, применения метформина для снижения: выраженности системного воспаления и коррекции рядашротромбоген-ных нарушений у пациенток с МС в постменопаузе. Уточнены эффекты: воздействия метформина на уровень провоспалительных. маркеров^, показатели гемостаза и фибринолиза, а также такие спорные аспекты его действия, как влияние на концентрацию адипонектина в крови.

Практическая значимость

На основании полученных данных обоснована необходимость комплексного исследования систем гемостаза и фибринолиза и предложена схема ранней доклинической диагностики прокоагулянтных и провоспалительных нарушений у женщин с менопаузальным МС. Результаты, полученные при изучении взаимосвязей выявленных нарушений с маркерами висцерального ожирения и инсулинорезистентности, предоставили возможность разработки усовершенствованных подходов к оценке сердечно-сосудистого и общего кардиометаболического риска в данной группе пациенток.

Показана эффективность применения терапии метформином в комплексе с' мероприятиями по модификации образа жизни для лечения МС в постменопаузе и коррекции ассоциированных с ним провоспалительных и прокоагулянтных нарушений, что способствует снижению сердечнососудистого риска и улучшению прогноза у данной категории больных.

Апробация

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения терапии с группой ожирения ФГУ ЭНЦ. Основные положения работы доложены на Пятом российском симпозиуме с международным участием «Хирургическое лечение ожирения и метаболических нарушений» (Самара, Россия, 2527 июня 2009 г.). Апробация работы проведена на межотделенческой научной конференции ФГУ ЭНЦ 10 ноября 2010 года.

Публикации

1. Опыт применения препарата Редуксин (сибутрамин) у больных с метаболическим синдромом. С.А. Бутрова, М.А. Берковская, К.А. Комшилова // Ожирение и метаболизм 2007; 4(13): 34-9.

2. Распространенность абдоминального ожирения, метаболического синдрома, кардиометаболических факторов риска и сахарного диабета среди женщин различных возрастных групп. Тезисы. С.А. Бутрова, М.А. Берковская // Анналы хирургии. Приложение. Хирургическое лечение ожирения и метаболических нарушений. Материалы Пятого российского симпозиума с международным участием 2009: 13-4.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Берковская, Марина Ароновна

выводы

1. Прокоагулянтные сдвиги отмечаются у абсолютного большинства женщин с метаболическим синдромом (МС) в постменопаузе (96,6%), у 70,7% пациенток они носят сочетанный характер. Наиболее частыми нарушениями гемостаза являются повышение активности ИАП-1 (84,5%), отражающее недостаточность фибринолиза; повышение активности фактора коагуляции VII (51,7%>), свидетельствующее об активации внешнего каскада свертывания крови; и недостаточность антикоагулянтной системы протеина С (22,4%).

2. Хроническое подострое системное воспаление у пациенток с МС в постменопаузе проявляется значимым повышением концентрации маркеров воспаления - фибриногена и С-реактивного белка - а также снижением уровня адипонектина.

3. Выраженность провоспалительных и прокоагулянтных нарушений у женщин с МС в постменопаузе ассоциирована с антропометрическими и биохимическими маркерами ожирения и МС, что указывает на сочетанное и взаимосвязанное развитие и усугубление прокоагулянтного и провоспали-тельного состояний по мере прогрессирования ожирения и инсулинорези-стентности.

4. Немедикаментозная терапия, включающая в себя рациональное гипока-лорийное питание и мероприятия по модификации образа жизни, способствует статистически значимому снижению массы тела, однако является неэффективной для коррекции провоспалительных и прокоагулянтных сдвигов, имеющих место при МС в постменопаузе, и не позволяет предотвратить про-грессирование инсулинорезистентности и ассоциированных с пей нарушений.

5. Комбинированная терапия, включающая прием метформина, способствует более значимому снижению массы тела, по сравнению с немедикаментозной; позволяет более эффективно воздействовать на ключевые звенья патогенеза МС — висцеральное ожирение и инсулинорезистентность — а также способствует улучшению параметров липидного обмена, коррекции ассоциированных с МС провоспалительных сдвигов (концентраций СРВ и адипо-нектина) и недостаточности фибринолиза (повышения активности ИАП-1).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании женщин с метаболическим синдромом (МС) в постменопаузе целесообразно скрининговое определение параметров рутинной коа-гулограммы для максимально более раннего выявления прокоагулянтных нарушений, а в отдельных случаях (при подготовке к плановому хирургическому вмешательству, обследовании перед назначением заместительной гормональной терапии, наличии дополнительных факторов риска возникновения тромбоза - наследственных коагулопатий, тромботических заболеваний в анамнезе, пороков сердца и сосудов, длительной иммобилизации, катетеризации вен и т.п.) - исследование системы гемостаза с определением активностей ИАП-1, FVII, FVIII, vWF, АТ III и системы протеина С.

2. Учитывая тесную взаимосвязь системного воспаления и гиперкоагуляции при МС, в случае необходимости более полной оценки сердечно-сосудистого риска у женщин с МС в постменопаузе, в их комплексное обследование рекомендуется включать определение концентраций С-реактивного белка и фибриногена в циркуляторном русле.

3. Для лечения женщин с МС в постменопаузе и коррекции имеющихся у них провоспалительных и прокоагулянтных нарушений рекомендуется комбинированная терапия, включающая длительный (не менее 1 года) прием метфор-мина в эффективной дозе (1700-2000 мг в сутки) в сочетании с мероприятиями по модификации образа жизни.

4. При динамическом наблюдении женщин с МС в постменопаузе и мониторинге эффективности проводимой терапии, наряду с определением антропометрических данных и показателей углеводного и липидного обменов, целесообразно оценивать такие параметры, как снижение выраженности системного воспаления (уровни С-реактивного белка, фибриногена) и, в случае необходимости более точной оценки риска развития тромбозов (например, при

157 подготовке к плановому хирургическому вмешательству), прокоагулянтных сдвигов (активности ИАП-1, РУН, АТ III, системы протеина С) нп фоне лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Берковская, Марина Ароновна, 2011 год

1. Аметов А. С., Демидова Т. Ю., Целиковская А. Л. Ожирение и сердечно-сосудистые заболевания // Терапевтический архив 2001; 1: 66—9.

2. Аметов А. С., Кондратьева Л. В. Метформин основа терапии пациентов с метаболическим синдромом // РМЖ 2006, том 14; 26: 1905-11.

3. Балаболкин М. И., Клебанова Е. М., Креминская В. М. Современные возможности профилактики сахарного диабета // РМЖ 2007, том 15; 11: 916— 22.

4. Баркаган 3. С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий // Пробл гематол и пер крови 1996; 3: 5-15.

5. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений системы гемостаза // М.: "Ньюдиамед-АО", 1999. 224 с.

6. Бирюкова Е.В., Гарбузова М.А., Маркина Н.В., Мкртумян A.B. Уникальные эффекты метформина в лечении метаболического синдрома// РМЖ 2009; том 17, № 10: 692-7.

7. Бутрова С. А. Терапия ожирения. В кн.: Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. М.: Медицинское информационное агентство 2004; 378-406.

8. Бутрова С. А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // РМЖ 2001, том 2; 9: 56-60.

9. Бутрова С. А. Эффективность Глюкофажа в профилактике сахарного диабета 2 типа // РМЖ 2003, том 11; 27: 1494-9.

10. Бутрова С. А., Дзгоева Ф. X. Висцеральное ожирение — ключевое звено метаболического синдрома // Ожирение и метаболизм 2004; 1: 10-6.

11. Дедов И. И., Балаболкин М. И. Инсулиновая резистентность в патогенезе сахарного диабета типа 2 и медикаментозная возможность ее преодоления//Врач 2006; 11: 8-13.

12. Дедов И. И., Бутрова С. А., Дзгоева Ф. X. Динамика факторов риска сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний у больных с абдоминальным типом ожирения // Ожирение и метаболизм 2004; 2: 19-24.

13. Дедов И. И., Бутрова С. А., Мищенко Б. П. Применение метформина (сиофора) у больных с абдоминальным типом ожирения // Проблемы эндокринологии 2000, том 46; 5: 25-9.

14. Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Романцова Т. И. Патогенетические аспекты ожирения // Ожирение и метаболизм 2004; 1: 3-9.

15. Дедов И. И., Шестакова М. В. Сахарный диабет и сердечнососудистые заболевания // Сахарный диабет 2002; 4: 2-6.

16. Демидова Т. Ю., Аметов А. С., Титова О. И. Современные возможности коррекции инсулинорезистентности у пациентов с метаболическим синдромом //Терапевтический архив 2006; 10: 36-40.

17. Доброхотова Ю. Э. Менопаузальный синдром. Учебно-методическое пособие. М.: РГМУ 2005; 11.

18. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза // М. Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2005. 227 с.

19. Дубоссарская 3. М., Дука Ю.М. Генетические и приобретенные формы тромбофилии и метаболический синдром // Медицинские аспекты здоровья Женщины 2008; 10: 26-9.

20. Изможерова Н. В., Попов А. А., Тагильцева Н. В. Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность у женщин с метаболическим синдромом в климактерическом периоде // Клиническая медицина 2006, том 84; 5: 65-8.

21. Мамедов М. Н. Метформин от А до Я. Руководство для врачей// М.: ООО "ПРЕСТО", 2008. 47 с.

22. Мельниченко Г. А., Пышкина Е. А. Ожирение и инсулинорезистент-ность факторы риска и составная часть метаболического синдрома // Терапевтический архив 2001; 12: 5-8.

23. Петунина Н. А. Роль снижения веса у больных ожирением в профилактике развития сахарного диабета 2 типа // Ожирение и метаболизм 2007, том 1; 10: 8-14.

24. Романцова Т. И. Особенности патогенеза и лечения менопаузального метаболического синдрома. В кн.: Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. М.: Медицинское информационное агентство 2004; 216-33.

25. Сметник В. П. Половые гормоны и жировая ткань // Ожирение и метаболизм 2007; 3: 17-27.

26. Сметник В. П., Шестакова И. Г. Современные представления о мено-паузальном метаболическом синдроме // Consilium Medicum 2003, том 5; 9: 543-6.

27. Суханова Г. А. Тромбофилии как фактор развития тромботических состояний. В кн.: Очерки по производственной и клинической трансфузиоло-гии. Под ред. А. И. Воробьева. М: Ньюдиамед 2002; 364—72.

28. Чазова И. Е., Мычка В. Б. Метаболический синдром // Consilium Medicum 2002, том 4; 11: 587-92.

29. Шестакова М. В., Бутрова С. А., Сухарева О. Ю. Метаболический синдром как предвестник развития сахарного диабета 2-го типа и сердечнососудистых заболеваний // Терапевтический архив 2007; 10: 5-8.

30. Agewall S., Bokemark L., Wikstrand J., Lindahl A., Fagerberg B. Insulin sensitivity and hemostatic factors in clinically healthy 58-year-old men // Thromb Haemost 2000; 84(4): 571-5.

31. Aguirre V., Uchida T., Yenush L., Davis R., White M.F. The c-Jun N-terminal kinase promotes insulin resistance during association with insulin receptor substrate-1 and phosphorylation of Ser(307) // J Biol Chem 2000; 275: 9047-54.

32. Aguirre V., Werner E.D., Giraud J., Lee Y.H., Shoelson S.E., White M.F. Phosphorylation of Ser307 in insulin receptor substrate-1 blocks interactions with the insulin receptor and inhibits insulin action//J Biol Chem 2002; 277: 1531-7.

33. Ainy E., Mirmiran P., Zahedi Asl. S., Azizi F. Prevalence of metabolic syndrome during menopausal transition Tehranian women: Tehran Lipid and Glucose Study (TLGS) // Maturitas 2007; 58(2): 150-5.

34. Akira S., Uematsu S., Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity // Cell 2006; 124: 783-801.

35. Alessi M.C., Bastelica D., Mavri A., Morange P., Berthet B., Grino M., Juhan-Vague I. Plasma PAI-1 levels are more strongly related to liver steatosis than to adipose tissue accumulation // Arterioscler Thromb Vase Biol 2003; 23: 1262-8.

36. Alessi M.C., Juhan-Vague I. PAI-1 and the metabolic syndrome: links, causes, and consequences // Arterioscler Thromb Vase Biol 2006; 26(10): 2200-7.

37. Avellone G., Di Garbo V., Cordova R., Raneli G., De Simone R., Bom-piani G. Coagulation, fibrinolysis and haemorheology in premenopausal obese women with different body fat distribution // Thromb Res 1994; 75(3): 223-31.

38. Ay C., Tengler T., Vormittag R., Simanek R., Dorda W., Vukovich T., Pabinger I. Venous thromboembolism a manifestation of the metabolic syndrome // Haematologica 2007; 92(3): 374-80.

39. Barinas-Mitchell E., Kuller L.H., Sutton-Tyrrell K., Hegazi R., Harper P., Mancino J., Kelley D.E. Effect of weight loss and nutritional intervention on arterial stiffness in type 2 diabetes // Diabetes Care 2006; 29(10): 2218-22.

40. Barnett A.H. Redefining the role of thiazolidinediones in the management of type 2 diabetes // Vase Health Risk Manag 2009; 5(1): 141-51.

41. Bhagar K., Vallance P. Inflammatory cytokines impairs endothelium-dependent dilatation in human veins in vivo // Circulation 1997; 96: 3042-7.

42. Bierhaus A., Humpert P.M., Morcos M., Wendt T., Chavakis T., Arnold

43. B., Stern D.M., Nawroth P.P. Understanding RAGE, the receptor for advanced glycation end products // J Mol Med 2005; 83: 876-86.

44. Bjorkelund C.5 Lissner L., Andersson S., Lapidus L., Bengtsson C. Reproductive history in relation to relative weight and fat distribution// Int J Obes Re-lat Metab Disord 1996; 20(3): 213-9.

45. Bloomgarden Z.T. Inflammation, atherosclerosis, and aspects of insulin action // Diabetes Care 2005; 28(9): 2312-9.

46. Bodies A.M., Varma V., Yao-Borengasser A., Phanavanh B., Peterson

47. C.A., McGehee R.E. Jr., Rasouli N., Wabitsch M., Kern P.A. Pioglitazone induces apoptosis of macrophages in human adipose tissue // J Lipid Res 2006; 47(9): 2080-8.

48. Brussaard H.E., Gevers Leuven J.A., Krans H.M.J., Meijer P., Buytenhek R., Kluft C. Non-esterified fatty acids are related with hypofibrinolysis in type 2 diabetes mellitus // Fibrinolysis 1994; 8 (Suppl. 2): 25-7.

49. Bucciarelli P., Mannucci P.M. The hemostatic system through aging and menopause // Climacteric 2009; 12 Suppl 1: 47-51.

50. Bulcao C., Ribeiro-Filho F.F., Sañudo A., Roberta Ferreira S.G. Effects of simvastatin and metformin on inflammation and insulin resistance in individuals with mild metabolic syndrome // Am J Cardiovasc Drugs 2007; 7(3): 219-24.

51. Cai D., Yuan M., Frantz D.F., Melendez P.A., Hansen L., Lee J., Shoel-son S.E. Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKKP and NF-kB // Nat Med 2005; 11:183-90.

52. Carr M.C., Brunzell J.D. Increased hepatic lipase activity and intraabdominal fat across the transition from pre- to postmenopause // Program of the 85th Annual Meeting of The Endocrine Society, Philadelphia, PA 2003; Abstract: 2280.

53. Choy J.C., Granville D.J., Hunt D.W., McManus B.M. Endothelial cell apoptosis: biochemical characteristics and potential implications for atherosclerosis // J Mol Cell Cardiol 2001; 33: 1673-90.

54. Chu M.C., Cushman M., Solomon R., Lobo R.A. Metabolic syndrome in postmenopausal women: the influence of oral or transdermal estradiol on inflammation and coagulation markers // Am J Obstet Gynecol 2008; 199(5): 526-7.

55. Collins P. HDL-C in post-menopausal women: An important therapeutic target // Int J Cardiol 2008; 124(3): 275-82.

56. Dekker J.M., Funahashi T., Nijpels G., Pilz S., Stehouwer C.D., Snijder M.B., Bouter L.M., Matsuzawa Y., Shimomura I., Heine R.J. Prognostic value of adiponectin for cardiovascular disease and mortality // J Clin Endocrinol Metab 2008; 93(4): 1489-96.

57. Dentali F., Romualdi E., Ageno W. The metabolic syndrome and the risk of thrombosis // Haematologica 2007; 92(3): 297-9.

58. Devaraj S., Rosenson R.S., Jialal I. Metabolic syndrome: an appraisal of the pro-inflammatory and procoagulant status // Endocrinol Metab Clin North Am 2004; 33(2): 431-53.

59. Devaraj S., Xu D.Y., Jialal I. C-reactive protein increases plasminogen activator inhibitor-1 expression and activity in human aortic endothelial cells: implications for the metabolic syndrome and atherothrombosis // Circulation 2003; 107: 398-404.

60. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifesyill intervention or metformin // N Engl J Med 2002; 346, 393^103.

61. Diamant M., Heine R.J. Thiazolidinediones in type 2 diabetes mellitus: current clinical evidence // Drugs 2003; 63(13): 1373-405.

62. Eriksson A., Attvall S., Bonnier M., Eriksson J.W., Rosander B., Karlsson F.A. Short-term effects of metformin in type 2 diabetes // Diabetes Obes Metab 2007; 9(4): 483-9.

63. Esposito K., Pontillo A., Di Palo C., Giugliano G., Masella M., Marfella R., Giugliano D. Effect of weight loss and lifestyle changes on vascular inflammatory markers in obese women: a randomized trial // JAMA 2003; 289: 1799-804.

64. Festa A., D'Agostino R. Jr., Howard G., Mykkanen L., Tracy R.P., Haffner S.M. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) // Circulation 2000; 102(1): 42-7.

65. Festa A., D'Agostino R. Jr., Tracy R.P., Haffner S.M. Elevated levels of acute-phase proteins and plasminogen activator inhibitor-1 predict the development of Type 2 diabetes: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study // Diabetes 2002;51:1131-7.

66. Festa A., Williams K., Tracy R.P., Wagenknecht L.E., Haffner S.M. Progression of plasminogen activator inhibitor-1 and fibrinogen levels in relation to incident type II diabetes // Circulation 2006; 113: 1753-9.

67. Frystyk J., Berne C., Berglund L., Jensevik K., Flyvberg A., Zethelius B. Serum adiponectin is a predictor of coronary heart disease: a population-based 10-year follow-up study in elderly men // J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 571-6.

68. Furukawa S., Fujita T., Shimabukuro M., Iwaki M., Yamada Y., Nakaji-ma Y., Nakayama O., Makishima M., Matsuda M., Shimomura I. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome // J Clin Invest 2004; 114: 1752-61.

69. Giannessi D., Maltinti M., Del Ry S. Adiponectin circulating levels: a new emerging biomarker of cardiovascular risk // Pharmacol Res 2007; 56(6): 459-67.

70. Godsland I.F., Crook D., Stevenson J.C., Collins P., Rosano G.M., Lees B., Sidhu M., Poole-Wilson P.A. Insulin resistance syndrome in postmenopausal women with cardiological syndrome X // Br Heart J 1995; 74(1): 47-52.

71. Grant P.J. Beneficial effects of metformin on haemostasis and vascular function in man // Diabetes Metab 2003; 29(4 Pt 2): 6S44-52.

72. Guzik T.J., Mangalat D., Korbut R. Adipocytokines novel link between inflammation and vascular function? // J Physiol Pharmacol 2006; 57(4): 505-28.

73. Hankey C.R., Lean M.E., Lowe G.D., Rumley A., Woodward M. Effects of moderate weight loss on anginal symptoms and indices of coagulation and fibrinolysis in overweight patients with angina pectoris // Eur J Clin Nutr 2002; 56(10): 1039-45.

74. Heilbronn L.K., Noakes M., Clifton P.M. Energy restriction and weight loss on very-low-fat diets reduce C-reactive protein concentrations in obese, healthy women // Arterioscler Thromb Vase Biol 2001; 21: 968-70.169

75. Hermann C., Assmus B., Urbich C., Zeiher A.M., Dimmeler S. Insulinmediated stimulation of protein kinase Akt: a potent survival signaling cascade for endothelial cells // Arterioscler Thromb Vase Biol 2000; 20: 402-9.

76. Heywood D.M., Mansfield M.W., Grant P.J. Factor VII gene polymorphisms, factor VII: C levels and features of insulin resistance in non-insulin-dependent diabetes mellitus // Thromb Haemost 1996; 75: 401-6.

77. Hidalgo L.A., Chedraui P.A., Morocho N., Alvarado M., Chavez D., Hue A. The metabolic syndrome among postmenopausal women in Ecuador // Gynecol Endocrinol 2006; 22(8): 447-54.

78. Hirosumi J., Tuncman G., Chang L., Gorgun C.Z., Uysal K.T., Maeda K., Karin M., Hotamisligil G.S. A central role for JNK in obesity and insulin resistance //Nature 2002; 420: 333-6.

79. Hittel D.S., Kraus W.E., Hoffman E.P. Skeletal muscle dictates the fibrinolytic state after exercise training in overweight men with characteristics of metabolic syndrome // J Physiol 2003; 548(Pt 2): 401-10.

80. Hotamisligil G.S. Mechanisms of TNF-alpha-induced insulin resistance// Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999; 107: 119-25.

81. Hotamisligil G.S., Arner P., Caro J.F., Atkinson R.L., Spiegelman B.M. Increased adipose tissue expression of tumor necrosis factor-alpha in human obesity and insulin resistance // J Clin Invest 1995; 95: 2409-15.

82. Hotamisligil G.S., Murray D.L., Choy L.N., Spiegelman B.M. Tumor necrosis factor alpha inhibits signaling from the insulin receptor // Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91:4854-8.

83. Hotamisligil G.S., Peraldi P., Budavari A., Ellis R., White M.F., Spiegelman B.M. IRS-1-mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF-alpha- and obesity-induced insulin resistance // Science 1996; 271: 665-8.

84. Hotamisligil G.S.: Inflammatory pathways and insulin action// Int J Obes Relat Metab Disord 2003; 27 Suppl 3.: S53-5.

85. Ibanez L., Lopez-Bermejo A., Diaz M., Marcos M.V., de Zegher F. Pubertal metformin therapy to reduce total, visceral, and hepatic adiposity // J Pediatr 2010; 156(1): 98-102.el.

86. Ihara H., Urano T., Takada A., Loskutoff D.J. Induction of plasminogen activator inhibitor 1 gene expression in adipocytes by thiazolidinediones // FASEB J 2001; 15: 1233-5.

87. Isoda K., Young J.L., Zirlik A., MacFarlane L.A., Tsuboi N., Gerdes N., Schonbeck U., Libby P. Metformin inhibits proinflammatory responses and nuclear factor-kappaB in human vascular wall cells // Arterioscler Thromb Vase Biol 2006; 26(3): 611-7.

88. Itani S.I., Ruderman N.B., Schmieder F., Boden G. Lipid-induced insulin resistance in human muscle is associated with changes in diacylglycerol, protein kinase C, and IkappaB-alpha // Diabetes 2002; 51: 2005-11.

89. Janssen I., Powell L.H., Crawford S., Lasley B., Sutton-Tyrrell K. Menopause and the metabolic syndrome: the Study of Women's Health Across the Nation//Arch Intern Med 2008; 168(14): 1568-75.

90. Jensen J., Nilas L., Christiansen C. Influence of menopause on serum lipids and lipoproteins // Maturitas 1990; 12: 321-31.

91. Jespersen J., Bertina R.M., Haverkate F. Laboratory techniques in thrombosis. A Manual // Dordrecht: Kluwer Academic Publishers BV, 1999. 308 c.

92. Jou H.J., Huang H.T. Metabolic syndrome: menopausal women and the health care challenge // Taiwan J Obstet Gynecol 2009; 48(3): 205-9.

93. Juhan-Vague I, Alessi MC, Mavri A, Morange PE. Plasminogen activator inhibitor-1, inflammation, obesity, insulin resistance and vascular risk // J Thromb Haemost 2003; 1: 1575-9.

94. Juhan-Vague I., Alessi M.C., Vague P. Increased plasma plasminogen activator inhibitor 1 levels. A possible link between insulin resistance and atheroth-rombosis // Diabetologia 1991; 34: 457-62.

95. Juhan-Vague I., Pyke S.D.M., Alessi M.C., Jespersen J., Haverkate F., Thompson S.G. Fibrinolytic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris // Circulation 1996; 94: 2057-63.

96. Kadowaki T., Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin receptors // En-docr Rev 2005; 26: 439-51.

97. Kahn B.B. Flier J.S. Obesity and insulin resistance // J Clin Invest 2000; 106: 473-81.

98. Kim H.M., Park J., Ryu S.Y., Kim J. The effect of menopause on the metabolic syndrome among Korean women: the Korean National Health and Nutrition Examination Survey, 2001// Diabetes Care 2007; 30(3): 701-6.

99. Kirpichnikov D., McFarlane S.I., Sowers J.R. Metformin: an update // Ann Intern Med 2002; 137(1): 25-33.

100. Koerner A., Kratzsch J., Kiess W. Adipocytokines: leptin the classical, resistin - the controversical, adiponectin - the promising, and more to come // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2005; 19: 525-46.

101. Kohler H.P. Insulin resistance syndrome: interaction with coagulation and fibrinolysis // Swiss Med Wkly 2002; 132(19-20): 241-52.

102. Kohler H.P., Grant P.J. Plasminogen-activator inhibitor type 1 and coronary artery disease //N Engl J Med 2000; 342: 1792-1801.

103. Kohler H.P., Mansfield M.W., Clark P.S., Grant P.J. Interaction between insulin resistance and factor XIIIVal34Leu in patients with coronary artery disease // Thromb Haemost 1999; 82: 1202-3.

104. Kopelman P.G. Obesity as a medical problem // Nature 2000; 404: 63543.

105. Kopp C.W., Kopp H.P., Steiner S., Kriwanek S., Krzyzanowska K., Bartok A., Roka R., Minar E, Schernthaner G. Weight loss reduces tissue factor in morbidly obese patients // Obes Res 2003; 11(8): 950-6.

106. Kotani K., Sakane N., Saiga K., Mu H., Kurozawa Y. Clustered components of the metabolic syndrome and platelet counts in Japanese females // Clin Chem Lab Med 2007; 45(3): 376-9.

107. Landin K., Tengborn L., Smith U. Treating insulin resistance in hypertension with metformin reduces both blood pressure and metabolic risk factors // J Intern Med 1991; 229(2): 181-7.

108. Lau D.C., Dhillon B., Yan H., Szmitlco P.E., Verma S. Adipokines: molecular links between obesity and atheroslcerosis // Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005; 288(5): H2031-41.

109. Lau D.C., Schillabeer G., Li Z.H., Wong K.L., Varzaneh F.E., Tough S.C. Paracrine interactions in adipose tissue development and growth // Int J Obes Relat Metab Disord 1996; 20, Suppl 3: S16-25.

110. Lee J.Y., Sohn K.H., Rhee S.H., Hwang D. Saturated fatty acids, but not unsaturated fatty acids, induce the expression of cyclooxygenase-2 mediated through Toll-like receptor 4 // J Biol Chem 2001; 276(20): 16683-9.

111. Leinonen E., Hurt-Camejo E., Wiklund O., Hulten L.M., Hiukka A., Taskinen M.R. Insulin resistance and adiposity correlate with acute-phase reactionand soluble cell adhesion molecules in type 2 diabetes // Atherosclerosis 2003; 166: 387-94.

112. Li S., Shin H.J., Ding E.L., van Dam R.M. Adiponectin levels and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis // JAMA 2009; 302(2): 179-88.

113. Li Z., McNamara J.R., Fruchart J.C., Luc G., Bard J.M., Ordovas J.M., Wilson P.W., Schaefer E.J. Effects of gender and menopausal status on plasma lipoprotein subspecies and particle sizes // J Lipid Res 1996; 37: 1886-96.

114. Lin Y., Raj ala M.W., Berger J.P., Moller D.E., Barzilai N., Scherer P.E. Hyperglycemia-induced production of acute phase reactants in adipose tissue // J Biol Chem 2001; 276: 42077-83.

115. Lindahl B., Asplund K., Eliasson M., Evrin P.-E. Insulin resistance syndrome and fibrinolytic activity: the Northern Sweden Monica study // Int J Epidemiol 1996; 25: 291-9.

116. Lobo R.A. Metabolic syndrome after menopause and the role of hormones //Maturitas 2008; 60(1): 10-8.

117. Lopez-Alemany R., Redondo J.M., Nagamine Y., Munoz-Canoves P. Plasminogen activator inhibitor type-1 inhibits insulin signaling by competing with alphavbeta3 integrin for vitronectin binding // Eur J Biochem 2003; 270: 814-21.

118. Mak K.H., Ma S., Heng D., Tan C.E., Tai E.S., Topol E.J., Chew S.K. Impact of sex, metabolic syndrome, and diabetes mellitus on cardiovascular events // Am J Cardiol 2007; 100(2): 227-33.

119. Mansfield M.W., Heywood D.M., Grant P.J. Circulating levels of factor VII, fibrinogen, and von Willebrand factor and features of insulin resistance in first-degree relatives of patients with NIDDM // Circulation 1996; 94: 2171-6.

120. Marfella R., Acampora R., Verrazzo G., Ziccardi P., De Rosa N, Giunta R., Giugliano D. Metformin improves hemodynamic and rheological responses to L-arginine in NIDDM patients // Diabetes Care 1996; 19(9): 934-9.

121. Martens F.M., Visseren F.L., Lemay J., de Koning E.J., Rabelink T.J. Metabolic and additional vascular effects of thiazolidinediones // Drugs 2002; 62(10): 1463-80.

122. McCarty M.F. De novo synthesis of diacylglycerol in endothelium may mediate the association between PAI-1 and the insulin resistance syndrome// Med Hypotheses 2005; 64(2): 388-93.

123. Mertens I., Van Gaal L.F. Obesity, haemostasis and the fibrinolytic system// Obes Rev 2002; 3(2): 85-101.

124. Miller G.J. Lipoprotein and thrombosis: effects of lipid lowering // Curr PinLipidol 1995;6:38-42.

125. Mohamed-Ali V., Pinkney J.H., Coppack S.W. Adipose tissue as an endocrine and paracrine organ // Int J Obes Relat Metab Disord 1998; 22: 1145-58.

126. Moller D.E. Potential role of TNF-alpha in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes // Trends Endocrinol Metab 2000; 11: 212-7.

127. Moyer M.P., Tracy R.P., Tracy P.B., van't Veer C., Sparks C.E., Mann K.G. Plasma lipoproteins support prothrombinase and other procoagulant enzymatic complexes // Arteriosclerosis Thromb Vase Biol 1998; 18: 458-65.

128. Nakamura T., Ushiyama C., Shimada N., Hayashi K., Ebihara I., Koide H. Comparative effects of pioglitazone, glibenclamide, and voglibose on urinary endothelin-1 and albumin excretion in diabetes patients // J Diabetes Complications 2000; 14(5): 250-4.

129. Neumeier M., Weigert J., Schaffler A., Wehrwein G., Muller-Ladner U., Scholmerich J., Wrede C., Buechler C. Different effects of adiponectin isoforms in human monocytic cells // J Leukoc Biol 2006; 79: 803-8.

130. Nieuwdorp M., Stroes E.S., Meijers J.C., Buller H. Hypercoagulability in the metabolic syndrome // Curr Opin Pharmacol 2005; 5(2): 155-9.

131. Ozcan U., Cao Q., Yilmaz E., Lee A.H., Iwakoshi N.N., Ozdelen E., Tuncman G., Gorgiin C., Glimcher L.H., Hotamisligil G.S. Endoplasmic reticulum stress links obesity, insulin action, and type 2 diabetes // Science 2004; 306: 45761.

132. Paoletti R., Bolego C., Poli A., Cignarella A. Metabolic syndrome, inflammation and atherosclerosis // Vase Health Risk Manag 2006; 2(2): 145-52.

133. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells // Circulation 2000; 102: 2165-8.

134. Pasceri V., Wu H.D., Willerson J.T., Yeh E.T. Modulation of vascular inflammation in vitro and in vivo by peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activators // Circulation 2000; 101: 235-8.

135. Petrazzi L., Grassi D., Polidoro L., D'Aurelio A., Croce G., Properzi G., Tiberti S., Desideri G., Ferri C. Cardiovascular risk and cardiometabolic protection: role of glitazones // J Nephrol 2008; 21(6): 826-35.

136. Peverill R.E., Teede H.J., Malan E., Kotsopoulos D., Smolich J.J., McGrath B.P. Relationship of waist and hip circumference with coagulation and fibrinolysis in postmenopausal women // Clin Sci (Lond) 2007; 113(9): 383-91.

137. Poehlman E.T., Toth M.J., Ades P.A., Rosen C.J. Menopause-associated changes in plasma lipids, insulin-like growth factor I and blood pressure: a longitudinal study // Eur J Clin Invest 1997; 27(4): 322-6.

138. Poehlman E.T., Toth M.J., Gardner A.W. Changes in energy balance and body composition at menopause: a controlled longitudinal study // Ann Intern Med 1995; 123(9): 673-5.

139. Pradhan A.D., Manson J.E., Rifai N., Buring J.E., Ridker P.M. C-reactive protein, interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus // JAMA 2001; 286: 327-34.

140. Qi Y., Takahashi N., Hileman S.M., Patel H.R., Berg A.H., Pajvani U.B., Scherer P.E., Ahima R.S. Adiponectin acts in the brain to decrease body weight// Nat Med 2004; 10:524-9.

141. Ragab A., Abousamra N.K., Higazy A., Saleh O. Relationship between insulin resistance and some coagulation and fibrinolytic parameters in patients with metabolic syndrome // Lab Hematol 2008; 14(1): 1-6.

142. Ramasamy R., Yan S.F., Schmidt A.M. The RAGE axis and endothelial dysfunction: maladaptive roles in the diabetic vasculature and beyond // Trends Cardiovasc Med 2005; 15: 237-43.

143. Ridker P.M. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention // Circulation 2003; 107: 363-9.

144. Ridker P.M., Buring J.E., Cook N.R., Rifai N. C-reactive protein, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular events: an 8-year follow-up of 14,719 initially healthy American women // Circulation 2003; 107: 391-7.

145. Rissanen P., Vahtera E., Krusius T., Uusitupa M., Rissanen A. Weight change and blood coagulability and fibrinolysis in healthy obese women // Int J Obes Relat Metab Disord 2001; 25(2): 212-8.

146. Sakkinen P.A., Wahl P., Cushmann M., Lewis M.R., Tracy R.P. Clustering of procoagulation, inflammation, and fibrinolysis variables with metabolic factors in insulin resistance syndrome // Am J Epidemiol 2000; 152: 897—907.

147. Salobir B., Sabovic M. A metabolic syndrome independent association between overweight, fibrinolysis impairment and low-grade inflammation in young women with venous thromboembolism // Blood Coagul Fibrinolysis 2006; 17(7): 551-6.

148. Savage D.B., Petersen K.F., Shulman G.I. Mechanisms of insulin resistance in humans and possible links with inflammation // Hypertension 2005; 45(5): 828-33.

149. Schuit A.J., Schouten E.G., Kluft C., de Maat M., Menheere P.P., Kok F.J. Effect of strenuous exercise on fibrinogen and fibrinolysis in healthy elderly men and women // Thromb Haemostas 1997; 78: 845-51.

150. Shoelson S.E., Lee J., Goldfine A.B. Inflammation and insulin resistance //J Clin Invest 2006; 116(7): 1793-801.

151. Skrha J., Prazny M., Hilgertova J., Kvasnicka J., Kalousova M., Zima T. Oxidative stress and endothelium influenced by metformin in type 2 diabetes mel-litus // Eur J Clin Pharmacol 2007; 63(12): 1107-14.

152. Skurk T., Hauner H. Obesity and impaired fibrinolysis: role of adipose production of plasminogen activator inhibitor-1 // Int J Obes Relat Metab Disord 2004; 28(11): 1357-64.

153. Smith S.A. Central role of the adipocyte in the insulin-sensitising and cardiovascular risk modifying actions of the thiazolidinediones // Biochimie 2003; 85(12): 1219-30.

154. Sobel B.E., Taatjes D.J., Schneider D.J. Intramural plasminogen activator inhibitor type-1 and coronary atherosclerosis // Arterioscler Thromb Vase Biol 2003; 23: 1979-89.

155. Solá E., Vayá A., Villa P., España F., Estellés A., García K., Hernández-Mijares A. Obesity and activated protein C resistance // Pathophysiol Haemost Thromb 2008; 36(2): 64-8.

156. Souza S.C., Yamamoto M.T., Franciosa M.D., Lien P., Greenberg A.S. BRL 49653 blocks the lipolytic actions of tumor necrosis factor-alpha: a potential new insulin-sensitizing mechanism for thiazolidinediones // Diabetes 1998; 47: 691-5.

157. Standeven K.F., Ariens R.A., Whitaker P., Ashcroft A.E., Weisel J.W., Grant P.J. The effect of dimethylbiguanide on thrombin activity, FXIII activation, fibrin polymerization, and fibrin clot formation // Diabetes 2002; 51(1): 189-97.

158. Summers S.A. Ceramides in insulin resistance and lipotoxicity // Prog Lipid Res 2006; 45: 42-72.

159. Swiatkowska-Stodulska R., Skibowska-Bielinska A., Bakowska A., Wisniewski P., Sworczak K. Assessment of selected haemostatic parameters in obese patients. // Endokrynol Pol 2007; 58(6): 505-9.

160. Szmitko P.E., Teoh H., Stewart D.J., Verma S. Adiponectin and cardiovascular disease // Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007; 292: HI655-63.

161. Tanita T., Miyakoshi H., Nakano Y. Performance of ELISA for specific measurement of high-molecular-weight (HMW) adiponectin // J Immunol Methods 2008; 333(1-2): 139-46.

162. Tchernof A., Nolan A., Sites C.K., Ades P.A., Poehlman E.T. Weight loss reduces C-reactive protein levels in obese postmenopausal women // Circulation 2002; 105: 564-9.

163. Tilg H., Moschen A.R. Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity // Nat Rev Immunol 2006; 6: 772-83.

164. Toth M.J., Tchernof A., Sites C.K., Poehlman E.T. Effect of menopausal status on body composition and abdominal fat distribution // Int J Obes Relat Me-tab Disord 2000; 24(2): 226-31.

165. Trolle B., Lauszus F.F., Frystyk J., Flyvbjerg A. Adiponectin levels in women with polycystic ovary syndrome: impact of metformin treatment in a randomized controlled study // Fertil Steril 2010; Epub ahead of print.

166. Trost S., Pratley R., Sobel B. Impaired fibrinolysis and risk for cardiovascular disease in the metabolic syndrome and type II diabetes // Curr Diab Rep 2006; 6: 47-54.

167. Tsigos C., Kyrou I., Chala E., Tsapagos P., Stavridis J.C., Raptis S.A., Katsilambros N.: Circulating tumor necrosis factor alpha concentrations are higher in abdominal versus peripheral obesity // Metabolism 1999; 48: 1332-5.

168. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet 1998; 352(9131): 854-65.

169. Unger RH. Lipid overload and overflow: metabolic trauma and the metabolic syndrome // Trends Endocrinol Metab 2003; 14(9): 398-403.

170. Uysal K.T., Wiesbrock S.M., Marino M.W., Hotamisligil G.S. Protection from obesity-induced insulin resistance in mice lacking TNF-a function // Nature 1997;389:610-4.

171. Velthuis-te Wierik E.J.M., Meijer P., Kluft C., Berg V.D., Weststrate J.A. Consumption of reduced-fat products, haemostatic parameters and oral glucose tolerance test//Fibrinolysis 1996; 10: 159-66.

172. Ventre J., Doebber T., Wu M., MacNaul K., Stevens K., Pasparakis M., Kollias G., Moller D.E. Targeted disruption of the tumor necrosis factor-alpha gene: Metabolic consequences in obese and nonobese mice // Diabetes 1997; 46: 1526-31.

173. Verma S., Li S.H., Badiwala M.V., Weisel R.D., Fedak P.W., Li R.K., Dhillon B., Mickle D.A. Endothelin antagonism and interleukin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein // Circulation 2002; 105: 1890-6.

174. Verma S., Wang C.H., Weisel R.D., Badiwala M.V., Li S.H., Fedak P.W., Li R.K., Mickle D.A. Hyperglycemia potentiates the proatherogenic effects of C-reactive portein: reversal with rosiglitazone // J Mol Cell Cardiol 2003; 35: 417-9.

175. Visser M., Bouter L.M., McQuillan G.M., Wener M.H., Harris T.B. Elevated C-reactive protein levels in overweight and obese adults // JAMA 1999; 282: 2131-5.

176. Vlek A.L., van der Graaf Y., Spiering W., Visseren F.L.; SMART study group. Effect of metabolic syndrome or type II diabetes mellitus on the occurrence of recurrent vascular events in hypertensive patients // J Hum Hypertens 2008; 22(5): 358-65.

177. Wang C.H., Li S.H., Weisel R.D., Fedak P.W., Dumont A.S., Szmitko P., Li R.K., Mickle D.A., Verma S. C-reactive protein upregulates angiotensin type 1 receptors in vascular smooth muscle // Circulation 2003; 107: 1783-90.185

178. Wang P., Ba Z.F., Chaudry I.H. Administration of tumor necrosis factor-alpha in vivo depresses endothelium-dependent relaxation // Am J Physiol Heart Circ Physiol 1994; 266: H2535-41.

179. Wannamethee S.G., Lowe G.D., Shaper A.G., Rumley A., Lennon L., Whincup P.H. The metabolic syndrome and insulin resistance: relationship to haemostatic and inflammatory markers in older non-diabetic men // Atherosclerosis 2005; 181(1): 101-8.

180. Warner D., Mansfield M.W., Grant P.J. Coagulation factor XIII and cardiovascular disease in UK Asians patients undergoing coronary angiography // Thromb Haemost 2001; 85: 408-11.

181. Weisberg S.P., McCann D., Desai M., Rosenbaum M., Leibel R.L., Ferrante A.W. Jr. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue//J Clin Invest 2003; 112: 1796-808.

182. Werner E.D., Lee J., Hansen L., Yuan M., Shoelson S.E. Insulin resistance due to phosphorylation of insulin receptor substrate-1 at serine 302 // J Biol Chem 2004; 279: 35298-305.

183. Wisse B.E. The inflammatory syndrome: the role of adipose tissue cytokines in metabolic disorders linked to obesity // J Am Soc Nephrol 2004; 15(11): 2792-800.

184. Wolf A.M., Wolf D., Rumpold H., Enrich B., Tilg H. Adiponectin induces the anti-inflammatory cytokines IL-10 and IL-1RA in human leukocytes // Bio-chem Biophys Res Commun 2004; 323: 630-5.

185. Wulffele M.G, Kooy A., de Zeeuw D., Stehouwer C.D., Gansevoort R.T. The effect of metformin on blood pressure, plasma cholesterol and triglycerides in type 2 diabetes mellitus: a systematic review // J Intern Med 2004; 256(1): 1-14.186

186. Xu A., Yin S., Wong L., Chan K.W., Lam K.S. Adiponectin ameliorates dyslipidemia induced by the human immunodeficiency virus protease inhibitor ritonavir in mice // Endocrinology 2004; 145: 487-94.

187. Yamaguchi N., Argueta J.G., Masuhiro Y., Kagishita M., Nonaka K., Sai-to T., Hanazawa S., Yamashita Y. Adiponectin inhibits Toll-like receptor fami-lyinduced signaling // FEBS Lett 2005; 579: 6821-6.

188. Yan H., Aziz E., Shillabeer G., Wong A., Shanghavi D., Kermouni A., Abdel-Hafez M., Lau D.C. Nitric oxide promotes differentiation of rat white adipocytes in culture // J Lipid Res 2002; 43: 2123-9.

189. Yki-Jarvinen H. Thiazolidinediones // N Engl J Med 2004; 351(11): 1106-18.

190. Yu J.G., Javorschi S., Hevener A.L., Kruszynska Y.T., Norman R.A., Sinha M., Olefsky J.M. The effect of thiazolidinediones on plasma adiponectin levels in normal, obese, and type 2 diabetic subjects // Diabetes 2002; 51: 2968-74.

191. Yuan M., Konstantopoulos N., Lee J., Hansen L., Li Z.W., Karin M., Shoelson S.E. Reversal of obesity- and diet-induced insulin resistance with salicylates or targeted disruption of Ikkbeta // Science 2001; 293: 1673-7.

192. Zick Y. Ser/Thr phosphorylation of IRS proteins: a molecular basis for insulin resistance // Sei STKE 2005; 268: e4.