Лучевая, патомофологическая и цитометрическая диагностика узловых дисплазий молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.19, кандидат медицинских наук Запирова, Самира Бадрузамановна

• Запирова, Самира Бадрузамановна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Запирова, Самира Бадрузамановна

Введение.4

Глава I. Современные тенденции в диагностике дисплазий молочной железы.

Обзор литературы.8

Глава И.Общая характеристика клинических наблюдений. Методы исследования.22

Глава III. Разработка симптомокомплексов, характерных для различных вариантов узловых дисплазий молочной железы на основе современных клинико - рентгено - соно - патоморфологических и радионуклидных методов исследования.33

Глава IV. Изучение прогностической ценности и исследование соотношения процессов апоптоза и пролиферации при различных патологических состояниях молочной железы.79

Глава V. Разработка оптимального алгоритма тактики обследования и показания к хирургическому лечению на основе анализа эффективности различных диагностических методов.87

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лучевая, патомофологическая и цитометрическая диагностика узловых дисплазий молочной железы»

Актуальность проблемы:

Благодаря бурному техническому прогрессу в последние десятилетия значительно увеличился объем знаний и возможностей в области диагностики и лечения заболеваний молочной железы.

Внедрение новых высоких технологий - трехмерной реконструкции изображения, интервенционной радиологии, позволяющей осуществлять одновременно диагностику и лечение заболеваний молочной железы, и прочих достижений, в том числе молекулярной биологии, дает возможность значительно повысить эффективность дооперационной диагностики даже при самых ранних проявлениях болезни (Зеленюк И.И.,2000; Харченко В.П.,1999; Hendrike J.H.,1999). Вместе с тем, до настоящего времени остается высокая частота запущенных форм заболеваний, что во многом определяется низким уровнем технического оснащения медицинских учреждений, неподготовленностью кадров, сложностью интерпретации результатов обследования, недостаточным использованием всех возможностей современных технологий (Демидов С.М., 2001; Рожкова Н.И.,2000).

Многообразие и сходство рентгенологических, сонографических и патоморфологических проявлений доброкачественных и злокачественных новообразований молочной железы затрудняет правильность постановки диагноза. Среди них в связи с неспецифичностью клинико-рентгено-сонографических признаков, наибольшие трудности в дооперационной диагностике представляют такие заболевания, которые симулируют клинически «узловую дисплазию» (Ли JI.A.,1998; Михайлова С.А., 1998; Desautels J.E., 2000).

Возможности современных диагностических технологий, возникших на стыке междисциплинарной интеграции, позволяют по-новому взглянуть на разработку путей повышения качества дооперационной диагностики доброкачественных дисплазий молочной железы. Это определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Совершенствование клинической, лучевой, патоморфологической и цитометрической дооперационной дифференциальной диагностики узловых дисплазий молочной железы.

Задачи исследования

1. Разработать симптомокомплексы, характерные для различных вариантов узловых дисплазий молочной железы на основе современных клинико-рентгено-соно-патоморфологических и цитометрических методов исследования.

2. Изучить прогностическую ценность и исследовать соотношение процессов апоптоза и пролиферации при различных узловых патологических состояниях молочной железы.

3. Разработать показания к хирургическому лечению и оптимальный алгоритм тактики обследования на основе анализа эффективности различных диагностических методов в распознавании дисплазий.

Положения, выносимые на защиту

1. Комплексное клинико - рентгено - сонно - патоморфологическое обследование обеспечивает высокие диагностические результаты при различных проявлениях узловых дисплазий молочной железы.

2. Ведущее место в комплексном обследовании при дифференциальной диагностике заболеваний молочной железы, симулирующих различные проявления доброкачественных дисплазий, занимает рентгенография.

3. Отношение уровня апоптоза и пролиферации, отражающее скорость обновления клеточной популяции, достоверно отличается в ткани рака молочной железы по отношению к доброкачественным дисплазиям молочной железы и неизмененной ткани.

4. Выявлена редкая форма фибросклероза (4,3%), имеющая характерную клинико - рентгенологическую картину без специфических изменений при ультразвуковом исследовании.

Научная новизна

Разработаны специфические симптомокомплексы, основанные на совокупности характерных признаков различных проявлений узловых дисплазий молочной железы, обеспечивающие повышение точности дооперационной диагностики.

Выявлена редкая форма фибросклероза (4,3%), имеющая характерную клинико - рентгенологическую картину без специфических изменений при ультразвуковом исследовании.

Уровень спонтанного апоптоза при различных заболеваниях показал увеличение его в ряду неизмененная ткань - доброкачественные дисплазии молочной железы - фиброаденома - рак.

Разработан рациональный алгоритм обследования и показания к хирургическому лечению данной группы больных, используя возможности современных методов лучевой диагностики.

Практическая значимость

На основании результатов обследования пациентов с различными вариантами доброкачественных дисплазий молочной железы, с помощью комплекса методов лучевой диагностики разработаны специфические симптомокомплексы, повышающие точность дооперационной-диагностики выявления ранних форм рака и увеличить использование щадящих методов лечения.

Относительная оценка процессов пролиферации и апоптоза может быть способом оценки скорости обновления ткани и отражать степень злокачественности. На основании соотношения показателей спонтанного апоптоза и пролиферации клеток опухоли, могут быть разработаны новые критерии прогноза при раке молочной железы.

Объект исследования.

Проанализированы результаты обследования 306 пациентов с различными проявлениями дисплазий в молочной железе, наблюдавшихся в Российском научном центре рентгенорадиологии г. Москвы с 1990 по 2004г.

Область применения

Разработанные дифференциально - диагностические симптомокомплексы, алгоритмы обследования и показания к различным видам лечения будут использованы в целях ранней диагностики и своевременного адекватного лечения заболеваний молочной железы при обследовании женщин в ЛПУ амбулаторно - поликлинического уровня и онкологических медицинских учреждениях.

Заключение диссертации по теме «Лучевая диагностика, лучевая терапия», Запирова, Самира Бадрузамановна

выводы

1. Современная дифференциальная диагностика узловых дисплазий молочной железы основана на использовании клинической, инвазивной и неинвазивной рентгенологической, ультразвуковой, радионуклидной диагностики, патоморфологических и молекулярно - биологических методов исследования, что обеспечивает точность дифференциальной диагностики пальпируемых образований до 98%, непальпируемых образований - до 88%.

2. Разработанные симптомокомплексы на основе лучевых, молекулярно — биологических, патоморфологических, радиоизотопных методов исследования позволяют на дооперационном этапе осуществить дифференциальную диагностику заболеваний молочной железы, входящих в синдром узлового образования при фиброаденомах с точностью до 90%, склерозирующем аденозе 89%, фибросклерозе 82%, олеогранулеме 79%, радиарном рубце Сэмба 63%, при кистах 98%, раке 89%.

3. Применение маммосцинтиграфии с 99т - Тс дополняет комплекс обследования и позволяет на дооперационном этапе выявить пролиферативную активность процесса у 60,8% больных.

4. Отношение уровня пролиферации и апоптоза, отражающее скорость обновления клеточной популяции, выше в ткани рака молочной железы (7,14%), достоверно ниже при доброкачественных дисплазиях молочной железы (4,23%) и в неизмененной ткани молочной железы (2,24%), что позволяет использовать метод для дооперационной дифференциальной диагностики.

5. У 4,3% пациентов выявлена редкая форма фибросклероза, имеющая характерную клинико-рентгенологическую картину без специфических изменений при УЗИ.

6. Анализ преимущества и ограничений различных методов рентгенологической, ультразвуковой, радионуклидной, патоморфологической диагностики и проточной цитофлурометрии позволили разработать оптимальную тактику обследования и показания к хирургическому лечению узловых дисплазий, обусловленных различными заболеваниями молочной железы.

Заключение

В настоящее время проблеме развития клинической маммологии посвящено много работ, в том числе раннего выявления рака молочной железы и изучению предраковых заболеваний молочной железы. Многие авторы пытались найти дифференциально - диагностические критерии между начальными проявлениями рака и различными формами доброкачественных дисплазий молочной железы, а также других доброкачественных заболеваний молочной железы, имеющих сходные проявления (Бельцевич Д.Г., 1996; Ветшев П.С., 1997; Зеленюк И.И., 2000; Somodyi R.,1999; Wolf С., 1999). Это обусловлено неспецифичностью клинико — рентгено- сонно -патоморфологических проявлений различных форм доброкачественных дисплазий, что представляет значительные трудности в дооперационной диагностике. Однако, несмотря на сходство признаков этих заболеваний, при комплексной диагностике имеется возможность выделить специфические критерии для того или иного заболевания, и найти отличительные особенности, сведения о которых в литературе довольно противоречивы. Необходимость в уточненной дооперационной диагностике заболеваний молочной железы возрастает в связи с расширением терапевтических возможностей: консервативного ~ лечения кист,"" внедрения методов интервенционной радиологии, органосохраняющей хирургии. В настоящее время, несмотря на большое число диагностических методов, не всегда используется рациональный комплекс методов, обеспечивающих эффективную диагностику в кратчайший срок с наименьшими экономическими затратами (Рожкова Н.И., Харченко В.П., 2000). Наиболее объективно и достоверно отражает характер морфологического субстрата при различных патологических состояниях молочной железы, применение комплексной диагностики, включающей клиническое обследование, весь спектр методов лучевой диагностики и новые возможности иммуногистохимических и молекулярно - биологических методов исследования. С целью поиска дифференциально - диагностических критериев, наряду с лучевыми и патоморфологическими методами исследования, мы попытались провести многопараметрический анализ показателей корреляции процессов пролиферации и апоптоза при различных нозологических формах заболеваний молочной железы.

Новые возможности современных диагностических технологии, возникающих на основе междисциплинарной интеграции, позволяют по-новому взглянуть на разработку путей повышения качества дооперационной диагностики доброкачественных дисплазий молочной железы. Это и определило цель и задачи настоящего исследования. Цель исследования

Совершенствование клинической, лучевой, патоморфологической и цитометрической дооперационной дифференциальной диагностики узловых дисплазий молочной железы. Задачи исследования

1. Разработать симптомокомплексы, характерные для различных вариантов узловых дисплазий молочной железы на основе современных клинико-рентгено-соно-патоморфологических и цитометрических методов исследования.

2. Изучить' прогностическую ценность и исследовать соотношение процессов апоптоза и пролиферации при различных узловых патологических состояниях молочной железы.

3. Разработать показания к хирургическому лечению и оптимальный алгоритм тактики обследования на основе анализа эффективности различных диагностических методов в распознавании дисплазий.

Для достижения поставленной цели были проанализированы результаты обследования 306 человек с различными проявлениями доброкачественных дисплазий молочной железы в возрасте от 20 до 70 лет, наблюдавшихся в динамике от 2 до 15 лет.

Обследование проводилось с помощью комплекса методов - клинического, неинвазивного и инвазивного рентгенологического и сонографического исследования с традиционной и цветовой допплерографией, цитологического и гистологического исследования с применением новейших цитометрических технологий.

Проанализированы результаты обследования 284 пациентов с установленным синдромом узлового образования в молочной железе. В результате патоморфологического исследования материала, полученного после хирургического лечения, в 89 (31,3 %) наблюдений подтвержден диагноз фибросклероза, в 71 (25 %) наблюдении - непролиферативной формы склероза, в 39 (13,7 %) - склерозирующего аденоза, в 14 (4,9 %) - радиарного рубеца Сэмба,, в 8 (2,8 %) - фиброаденомы, в 34 (11,9 %) - рака, в 8 (2,9 %) - кисты, в 9 (3,2 %) -олеогранулемы, в 9 (3,2 %) - внутрипротоковой папилломы, в 3 (1,1 %) - липомы.

Больные были оперированы в разные сроки после выявления образования: от одномоментного до 15 лет после выявления образования по различным показаниям.

Динамический контроль за выявленными образованиями осуществлялся раз в 3-6 месяцев, либо раз в год в зависимости от клинико-рентгено-сонографических проявлений.

При клиническом обследовании уплотнение в молочной железе было выявлено у 88% (250) женщин, а в 12% (34) - узловые образования в молочной железе не пальпировались.

Сравнительный анализ по возрасту от 17до 70 лет показал, чаще фибросклероз выявляются у женщин в возрастной группе 40-49лет (10537%), в группе 30 -39лет (81- 28,5%), в группе старше 50 лет (58-20,4%), 20 -29 лет (32 - 11,3 %), до 19 лет (8-2,8 %).

В зависимости от возраста женщины, от клинических проявлений, связанных с локализацией образования, размерами его, плотностью, характером контуров, связью с окружающими тканями, состоянием подкожной венозной сети, плотность окружающего фона были выделены две формы - локальная (284-92,8%), когда выявлялся один участок уплотнения, и диффузно-узловая (22-7,2%), когда на фоне диффузной перестройки структуры выявлялось множество уплотнений, чаще с обеих сторон. Последующее углубленное комплексное обследование уточнило природу этих уплотнений.

На основании данных осмотра и пальпации, дифференциальная диагностика была затруднительной, и проводилась между кистой, раком, липомой, фиброаденомой, олеогранулемой, участком склерозирующего аденоза, радиарным рубцом Сэмба, а таюке между • разными гистологическими вариантами фибросклероза: дольковые неоплазии, внутрипротоковые пролиферации (неоплазии), простая протоковая гиперплазия, «вялая» эпителиальная атипия: атипическая протоковая гиперплазия, протоковый рак in situ. Сложность диагностики объяснялась рядом причин, среди которых - плотный окружающий фон за счет выраженной диффузной мастопатии, не позволяющей четко отдифференцировать различные клинические критерии данных образований.

С целью уточнения диагноза проводилась маммография. При этом, разнообразие рентгенологической картины, обусловленное вариабельностью гистологического строения, затрудняло дифференциальную диагностику, вследствие чего в 20% случаев заключение носило предположительный характер. В частности, у женщин молодого возраста трудности диагностики были связаны с высокой плотностью окружающего фона (13%) - развитой железистой тканью. У данной категории больных наиболее информативно ультразвуковое исследование. Локальный фиброз, как одно из проявлений фибросклероза, отчетливо не дифференцировался на общем фоне эхографического структурного рисунка. У больных с синдромом узлового образования (284 пациентки) в 160 (56,3%) наблюдениях встречался локальный фиброз. Это состояние соответствует термину «локальная мастопатия», которая подтверждена рентгенологическими признаками в виде участка неправильной 70,6% или округлой 29,3% формы с нечеткими контурами 85,6%, сравнительно невысокой плотности уступающей по плотности раку, фиброаденоме, кисте и в 55,6% неоднородной структуры, на фоне которого в 46,5% наблюдений прослеживался структурный рисунок окружающих тканей без гиперваскуляризации вокруг. Изменение плотности участка фиброза в зависимости от фазы менструального цикла в 11,8% случаев являлся важным дифференциально - диагностическим признаком, исключающим* злокачественный процесс.

Болевой синдром при локальном фиброзе встречался редко - в 23 ± 3% наблюдениях.

Наиболее информативным методом выявления локального фиброза (91%) являлась рентгенография. Чаще локальный фиброз формировался на фоне диффузной мастопатии, из них в 14 (8,7%) наблюдениях он сформировался на фоне выраженной мастопатии, в 43 (26,8%) на фоне мастопатии средней степени выраженности, в 52 (32,5%) на фоне нерезко выраженной мастопатии, что затрудняло рентгенологическую диагностику, учитывая плотный фон. В 51 (31,8%) наблюдениях локальный фиброз встретился на фоне инвалютивных изменений, что значительно облегчало рентгенологическую диагностику. Характерные эхографические признаки, патогномичные для локального фиброза, практически отсутствуют. При допплерографии в 89% наблюдений васкуляризация не визуализировалась, характер кривых не отличался от окружающих тканей. В 11% отмечалось усиление васкуляризации, это касается пролиферативных процессов. В 7 (4,3%) наблюдениях мы встретились со своеобразным проявлением фибросклероза, которое распознается только по рентгенограммам. Это участок перестроенной структуры, как правило, более 3-4см с неравномерным чередованием жировой, фиброзной и железистой ткани в разных пропорциях, окруженный «пояском» просветления шириной до 24мм, состоящим из жировой ткани, заключенной между плотными стенками, практически не пальпирующийся и не имеющий характерных проявлений при ультразвуковом исследовании. При преобладании плотных структур в 28,5% на рентгенограмме это образование напоминало листовидную фиброаденому. Однако отсутствие пальпаторных и эхографических данных дало возможность отвергнуть наличие листовидной фиброаденомы. При гистологическом исследовании не отличалась от окружающих тканей. Результаты анализа клинического материала позволили нам выявить некоторые особенности проявлений пролиферативной мастопатии. В 31,3% наблюдений при клинико - рентгено - сонографическом обследовании фибросклероз представлял собой участок уплотненной структуры средней интенсивности неправильно-овоидной формы, местами с полициклическими (63%) и нечеткими (77%) контурами, несколько пониженной эхогенности. Более точные дооперационные данные о природе фибросклероза внесла цветная допплерография. В участке фибросклероза сосуды имели линейную направленность, отсутствуют признаки усиления или ослабления сосудистого рисунка, не выявляются участки локальной дилятации сосуда. При допплерографии сосудов участка фибросклероза МСС составляет в среднем 0,91±0,1м/с, МДС - 0,07±0,04м/с; ИП - 1,2±0,38 и ИР - 0,65±0,1. Повышение скорости кровотока до 0,17±0,05 м/с или концентрация сосудов в зоне фибросклероза могут свидетельствовать о возможной малигнизации, что является показанием к секторальной резекции.

В 39 (13,7%) случаях мы встретились с одним из проявлений фибросклероза, как локальная форма склерозирующего аденоза. Особенностью рентгенологической картины являлось скопление множества мельчайших известковых включений размером более 500 микрон, чаще правильной округлой формы с ровными краями, невысокой плотности, сгруппированных на ограниченном участке, что имело сходство с начальными проявлениями рака молочной железы и создавало трудности при дифференциальном диагнозе.

Распределение микрокальцинатов по локализации выявило тенденцию к большей их частоте в верхне - наружном квадранте в 27 (69,2%) случаях, как при злокачественном, так и при доброкачественных заболеваниях. Допплеросонография была проведена в 18 наблюдениях, но она не давала дополнительной информации из-за низкой степени васкуляризации данного участка. Анализ результатов исследования показал, что размеры микрокальцинатов в зависимости от нозологической формы заболевания имеют свои характерные особенности. Так для злокачественного процесса характерны мелкие от 50 до 500 микрон, неправильной формы, червеобразные, в сочетании с пылевидными известковые включения, скученные на единицу площади, не склонные к образованию конгломератов. Сонография в 78% случаев рака, позволяет выявить участок пониженной эхогенности неоднородной структуры с нечеткими контурами в месте скопления микрокальцинатов, при отсутствии опухолевого узла на маммограммах, где площадь их распространения не менее 1,5см. При сонографическом исследовании у 39 больных, склерозирующего аденоза отображения микрокальцинатов не обнаружено, что позволяет повысить эффективность дооперационной - - рентгено - сонографической ~ дифференциальной диагностики рака на 78%.

Таким образом, результаты комплексного рентгено - сонно — патоморфологического обследования позволили утверждать, что для доброкачественного заболевания молочной железы характерны крупные кальцинаты размером более 500 микрон с ровными краями и невысокой плотностью на единицу площади. Для злокачественного процесса характерны мелкие от 50 до 500 микрон, неправильной формы, червеобразные, пылевидные известковые включения, скученные на единицу площади.

Возраст больных, локализация микрокальцинатов в молочной железе и плотность фона, на котором они развивались, не могли служить дифференциально - диагностическими признаками заболеваний злокачественной и доброкачественной природы.

Другой разновидностью фибросклероза молочной железы являлся радиарный рубец Сэмба, по многим параметрам сходный с инфильтрирующим раком, так как склеротические изменения нарушают f строение дольки.

В наших исследованиях с данным заболеванием мы встретились в 14 наблюдениях. Рентгенологически это участок локальной перестройки структуры ткани, характерной звездчатой формы не имеющий отображения при ультразвуковом исследовании. Во всех наблюдениях была произведена пункция под контролем рентгенографии. В 42,8% материал, полученный при цитологическом исследовании, не отличался от окружающей ткани, в 57,1% при цитологическом исследовании обнаружены клетки кубического эпителия с пролиферацией. Данный вид фибросклероза представлял значительные трудности для предоперационной диагностики, так как имел очень сходную рентгенологическую картину с начальными проявлениями рака представленным участком локализованной перестройки структуры молочной железы, которая проявляется- в появлении тяжистости на рентгенограмме по периферии узла, обусловленной инфильтративным ростом.

В спорных случаях, где мы столкнулись с трудностями в дифференциальной диагностики между диагнозами фибросклероз и рак молочной железы проводилась радионуклидная диагностика маммосцинтиграфия с 99т Тс - технетрилом, что позволило нам, уточнить дооперационный диагноз при нетипично проявляющимся раке до 60%. Сцинтиграфия с 99т- Тс позволила в дооперационном периоде поставить 14 больным' (60,8 %), диагноз рак молочной железы, что было подтверждено послеоперационным гистологическим исследованием.

При локальной форме фибросклероза молочной железы, сопровождающейся выраженной пролиферацией в 3 (13%) случаях определяется неравномерное накопление РФП, однако оно не имеет четко выраженного очагового характера и менее интенсивно, по сравнению с раком. При раке молочной железы на сцинтиграммах в передней и боковых проекциях определяется очаг повышенного накопления РФП различной степени интенсивности. Участок сниженного накопления РФП в очагах поражения свидетельствует о наличии жидкостного компонента (содержимого кисты или полости распада). Дополнительным признаком злокачественности и распространенности процесса является определение участков гиперфиксации РФП в зонах регионарного метастазирования рака молочной железы.

Таким образом, использование радионуклидной диагностики в 60% случаев дополняет диагностическую информативность.

В сложных случаях с целью повышения точности дооперационной диагностики узловых дисплазий молочной железы мы использовали метод проточной цитофлуориметрии.

В настоящее время считается общепризнанным, что процесс малигнизации клетки включает нарушение двух механизмов: контроля клеточного деления и программированной клеточной гибели - апоптоза (Копин Б.П.,2004). Нарушение регуляции апоптоза характерно как для доброкачественных, так и злокачественных новообразований молочной железы. В литературе работы, посвященные исследованию уровня апоптоза при доброкачественных новообразованиях молочной железы единичны. Нам не встретилось сведений об исследовании апоптотических процессов при различных вариантах доброкачественных дисплазий молочной железы.

Приведенные результаты показали существенные отличия в уровнях спонтанного апоптоза в неизмененной ткани молочной железы по сравнению с патологически измененными вариантами. Сравнение уровня спонтанного апоптоза при различных заболеваниях показывает увеличение его в. ряду, патологически неизмененная ткань молочной железы — доброкачественные

106 дисплазии молочной железы - рак молочной железы. Учитывая результаты исследования, мы провели параллели между изменением уровня апоптоза и изменением активности пролиферации в неизмененной ткани молочной железы, при фибросклерозе и раке молочной железы. С этой целью были проанализированы разности величин, отражающих количество клеток в разных фазах клеточного цикла, уровня апоптоза, а также их отношения. Наиболее информативным является индекс разности интенсивности пролиферации,оцененный как сумма процента клеток в 8 и в2М фазах (8+ С2М) и уровня апоптоза в процентах к общему количеству цитокератин положительных клеток (АС). Данный индекс отражает соотношение процессов деления клеток и их гибели в процессе апоптоза в исследуемом участке ткани. Для неизмененной ткани молочной железы характерна наименьшая величина этого индекса, тогда как наибольшая величина отмечается при раке. При сравнении скорости пролиферации и апоптоза мы определяли разность процентного количества клеток в ОТ фазе и уровня цитокератинового апоптоза.

Этот показатель позволяет достоверно отличать неизмененную ткань молочной железы и ткани при доброкачественных патологиях (фиброаденома, фибросклероз). Этот показатель также достоверно отличается при раке молочной железы по сравнению с другими видами заболеваний. Хотя с биологической точки зрения сравнение пролиферативного пула (8+02М) и уровня апоптоза кажется более логичным, полученные достоверные отличия для показателя, учитывающего отношение 01 фазы клеточного цикла и апоптоза в группах с качественно отличающейся патологией ткани молочной железы, позволяют говорить о перспективности дальнейшего анализа и этого показателя. В целом, проведенные исследования дали возможность уточнить роль и место различных методов диагностики заболеваний, входящих в синдром узлового образования молочной железы.

Полученные результаты дали возможность разработать оптимальную тактику обследования больных с использованием комплекса методов, основываясь на преимущество и учитывая недостатки каждого из них. Так, обследование начинали с клинического осмотра и пальпации с целью определения дальнейшей программы. Оптимальным подходом к выявлению непальпируемых образований и дифференциальной диагностике их является использование комплексного подхода, который можно разделить на три этапа: предоперационный, интраоперационный и послеоперационный. Предоперационный этап: рентгенография молочных желез в прямой и боковой проекции для точной локализации. Дальнейшая тактика зависит от проявлений непальпируемого образования и его визуализации.

При выявлении непальпируемого рака в виде узла: УЗИ для уточнения природы; радис>нуклидное исследование; тонкоигольная аспирационная биопсия ТАБ под УЗ контролем для получения цитологического материала; при отсутствии материала - вакуумная аспирационная биопсия с диагностической целью для получения цитологического и тканевого материала для гистологического исследования, определения рецепторов гормонов и тканевых прогностических маркеров; проточная цитофлуориметрия; вакуумная аспирационная биопсия с лечебной целью как альтернатива секторальной резекции при доброкачественном образовании до 1,5см; внутритканевая маркировка перед операцией.

При выявлении локального скопления микрокальцинатов или локальной тяжистой перестройки структуры, невидимых при УЗИ: Предоперационный этап:

Тонкоигольная аспирационная биопсия под рентгенологическим контролем на стереотаксической установке, вакуумная аспирационная биопсия для получения клеточного и тканевого материала, для цитологического и гистологического исследований; проточная цитофлуориметрия; внутритканевая маркировка перед операцией; Интраоперационный этап: рентгенографии удаленного сектора молочной железы, что помогает в определении точности и полноты объема хирургического вмешательства; при необходимости проводилась повторная маркировка непальпируемого образования в удаленном секторе молочной железы; срочное гистологическое исследование операционного материала. Послеоперационный этап состоит из патоморфологических методов исследования.

При синдроме пальпируемого узлового образования в молочной железе: клиническое обследование; обзорная рентгенография молочных желез (в прямой и косой проекциях); при необходимости уточнения деталей - прицельная рентгенография с прямым увеличением рентгеновского изображения, УЗИ, допплеросонография, при необходимости ЗД реконструкция изображения; при подозрении на рак с целью поиска метастазов - УЗИ мягких тканей аксиллярной области; радионуклидное исследование; для дифференциальной диагностики кист и других узловых образований неясной природы, а также при обследовании женщин до 40 лет ультразвуковое исследование молочной железы с плотным фоном; аспирационная биопсия новообразований, цитологическое и гистологическое исследование биоптата в зависимости от находок. при получении жидкости по показаниям производится пневмокистография или склерозирование кисты по результатам цитограммы.

Анализ результатов комплексного обследования женщин с узловыми дисплазиями молочной железы позволил разработать показания к хирургическому лечению:

- наличие отрицательной динамики в процессе наблюдения узловых пролифератов;

-участки ткани молочной железы со скоплениями микрокальцинатов от 100 до 400 микрон на ограниченном участке, имеющие гипоэхогенное отображение при УЗИ;

- участки локальной тяжистой перестройки структуры при измененных клетках по данным цитологического исследования в виде различных вариантов дольковой или протоковой неоплазии;

- очаговое повышенное накопление радиофармпрепарата 99т-Тс;

- увеличенный уровень пролиферации эпителиальных клеток, при проточной цитофлуориметрии;

- отношение уровня апоптоза к уровню пролиферации менее 69%.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Запирова, Самира Бадрузамановна, 2006 год

1. Абелев Г.И. Механизмы дифференцировки и опухолевый рост // - Биохимия. - 2000.-т.65.-№ 1. -с. 127-128.

2. Агапова H.A., Белоцерковская Л.Д., Климова Н.В., Лечебно-диагностическая программа ведения больных с доброкачественными дисплазиями молочных желез. Сб. тез. Докл. Всероссийской научно -практической конференции. Сургут 2000г. с. 37-39.

3. Аксель Е.М., Летягин В.П. Статистика рака молочной железы в России// Маммология .-1998.-№4.-с.З -18.

4. Апанасевич В.И., Невожай В. И., Киселева С. М., Гулян С.Г., Лихобабин В. Я. Органосохраняющие операции при раке молочной железы.// Материалы научно-практической конференции // Кострома 1991г. с 63 - 64.

5. Ахмедова Л.Е., Кузин A.A., Нигматулин P.A., Фатхуллин A.C., Новые медицинские технологии в хирургической и терапевтической практике в Республике Башкорстан // Материалы республиканской научно-практической конференции // Уфа 2000г. с. 37-38).

6. Березин С.А., Демидов, С.М., Ханафаев Г.Х., Зотова И.Б. Содержание гормонов в кистах молочной железы. Высокие технологии в онкологии. // Материалы V всероссийского съезда онкологов.- Казань, 4-7 октября.-2000.- т.З.-с 110-112.

7. Богатырев В. Н. Анеуплоидные и диплоидные новообразования молочных желез и связь их с прогнозом заболевания// Лаб. Дело. 1989. №11. с. - 54 -56.

8. Боженко В.К., Гали-Оглы Г.А., Кудинова Е.А., Мельникова Н.В. Оценка уровня спонтанного апоптоза при доброкачественных и злокачественных новообразованиях молочной железы.//Вестник РНЦРР МЗ РФ.-2004. Вып.4

9. Божок A.A., Семиглазов В.В., Семиглазов В.Ф., Арзуманов A.C., Клетсель А.Е. Факторы прогноза при раке молочной железы. // Современная онкология. М., 2005. № 1 том 7. с. 4 - 9.

10. Бубликов И.Д. Гормональный статус и некоторые аспекты лечения больных диффузной мастопатией: Автореф. Дисс. Канд. Мед. наук. Рязань, 1998.-c.22.

11. Бурдина Л.М. Особенности состояния молочных желез и гормонального статуса у больных с доброкачественными гиперпластическими заболеваниями внутренних половых органов // Маммология. -1993. -№1. -С.15- 17.

12. Бурдина Л.М. Рентгеновские особенности состояния молочных желез при гиперпластических процессах репродуктивной системы. // Возможности современной лучевой диагностики в медицине. 1995.-с. 153 - 154.

13. Веснин А.Г., Орлов A.A., Черномордикова М.Ф., Зайцев А.Н. «Эхография и рентгенография молочных желез.// Новые методы лучевой диагностики в онкологии» Межреспубликанская конференция. Томск. 1992г. (стр. 20-21).

14. Веснин А.Г., Зайцев А.Н., Орлов A.A., Чебыкин И.А., Черномордикова М.Ф. «Комплексное исследование молочных желез с использованием маммографии и эхографии // Актуальные проблемы профилактики и лечения рака молочной железы. СПб. 1993г. с. 21 - 22.

15. Ветшев П.С., Кузнецов Н.С., Бельцевич Д.Г., Озеров С.К. Возможности ультразвукового исследования в дифференциальной диагностике доброкачественных узловых образований и рака молочной железы.-Хирургия.- 1997.-№6.-с.25 27.

16. Голубев O.A., Абросимов С.Ю., Шистерова O.A. Морфометрические и иммуногистохимические маркеры прогрессии рака молочной железы. // Архив. Патология 2001г. 4 том 63. с. 57 59.

17. Дашмир O.A. «Ультразвуковая компьютерная маммография в диагностике новообразований молочной железы» // Дисс. к.м.н. М. 1990г. — с. 185 -186.I

18. Демидов С.М. Оптимизация диагностики, хирургического и консервативного лечения больных с предраковыми заболеваниями молочных желез. // Автореферат докторской диссертации. Уфа. 2001г. - с.9 -13.

19. Денисов Л.Е., Панина И.Г. Применение ультразвукового исследования для диагностики патологических образований молочных желез.//Вестник рентгенологии и радиологии. -1987. -№1. с.50 -54.

20. Дмитриев A.A., Коткова Т.Н., Ли Л.А., К вопросу о показаниях к секторальной резекции молочной железы при узловой мастопатии. Избранные вопросы онкологии. Материалы международной конференции 20 -21 июля. Барнаул 1999г. с. 288-290.

21. Дьяченко А.И., Фисенко Е.П. и др. Применение динамической маммографии и ультразвуковых методов диагностики заболеваний молочной железы//Клиническая физиология. Диагностика новые методы. - М.,1998. -с.23 -24.

22. Епифанова О.И., Полуновский В.А. Тверских В.В. Регуляторные механизмы пролиферации клеток. // ВИНИТИ, Итоги науки и техники. -М.:1998. -Т.П.

23. Заболотская Н. В. Новые технологии ультразвуковогоисследования в диагностике заболеваний молочных желез.//дисс. д-ра мед. наук. -М. 2001.-с. 216-218.

24. Зальцман И. Н., Кулакова А. М. Рентгеноморфологическая характеристика микрокальцинации при доброкачественных процессах и раке молочной железы.// Вопросы онкологии., 1989. — Т.35. №6. с 668 675.

25. Зеленюк И.И., Кудина E.H., Кучиеру А.Г., Питух П.М., Рошкулец В.П., Доброкачественные заболевания и рак молочной железы. Высокие технологии в онкологии. Ростов на Дону 2000 г. с. 80.

26. Кирилов B.C., Даниленко Э.Н., Литвинов В.В. Клинико -морфологическая характеристика узловой формы фиброзно кистозной мастопатии//Маммология.-1995.- №2 .- с. 20-25.

27. Колганова И.П., Золотаревский В.Б., Колгина A.M. Выявление косвенных признаков пролиферации эпителия при мастопатии с помощью рентгеноморфологических сопоставлений. // Возможности современной лучевой диагностики в медицине. М., 1995. с. 169 -170.

28. Корчевская Л.Г. «Ультразвуковая диагностика, заболеваний молочной железы. // Диагностический центр.// Возможности современных методов диагностики. » Омск. 1993г. с. 81 83.

29. Краевский H.A., Смольянникова A.B., Саркисова Д.С. Опухоли и опухолеподобные процессы молочных желез.// Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. 1993. — Том 2. —с. 162-197.

30. Кудина E.H., Зеленюк И.И., Кучиеру А.Г. Питух П.М., , Рошкулец В.П., Доброкачественные заболевания и рак молочной железы. Высокие технологии в онкологии. Ростов на Дону — 2000г. с. 80.

31. Кудинова Е.А., Боженко В.К., Мельникова Н.В. Возможности метода проточной цитофлуорометрии для анализа показателей клеточного цикла по материалу парафиновых блоков рака молочной железы. Вестник РНЦРР МЗ РФ. -2004

32. Моджган Д.Ш., Медж Дейвид П. Шаммель, Фаттане А Тавассоли, Ян Гао Мэн., Фиброматоз молочной железы. Изучение морфофункциональных признаков у 33 пациенток с учетом возраста. Международный медицинский журнал № 4., с. 338 343.

33. Ли JI.A., Мартынюк В.В., Излечивает ли секторальная резекция молочной железы узловую мастопатию? Вестник хирургии. 157 № 6. 1998г. с. -77-79.

34. Линденбратен Л. Д., Бур дина Л.М., Пинхосевич Е.Г. Маммография. (Учебный атлас). М., 1997.

35. Лу кашина М.И. Сравнение иммуноцитохимического и иммуногистохимического методов- определения биомаркеров -при раке молочной железы. // Клиническая лабораторная диагностика 2002 г. 8 с. 37.

36. Лукашина М.И., Глухова E.H., Жукова Л.Г. Экспрессия Her 2/neu, Ki -67 и плоидность при раке молочной железы. // Архив, патология 2003г.5. том 65. с.25 - 29.

37. Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю. Сравнительная морфология апоптоза и некроза клеток опухолей. //Тезисы I Белорусского съезда патологоанатомов и судебных медиков. -Минск.- 1990-1991.-т.2.-с. 299-300.

38. Маль C.B., Маль Г.С., Значение раннего выявления и диспансерного наблюдения больных мастопатией в профилактике рака молочной железы у женщин. Актуальные вопросы экстренной специализированной мед. помощи.

39. К 75 летию Орловской гор. Больницы скор. мед. пом. им И.А.Семашко. -Орел- 1996г. с. 123-126.

40. Меских Е.В. Лучевая дифференциальная диагностика фиброаденом молочной железы различного гистологического строения: Автореф. Дисс. Канд. Мед. наук. М.,2000. - с.29.

41. Михайлова С. А. Диагностика и хирургическое лечение узловых образований молочной железы.// Автореферат. Урал. Гос. Мед. Академия. -1998.-с. 20.

42. Новик В.И., Красильникова JI.A., Шейко Е.В. Анализ результатов цитологической диагностики поражений молочных желез.//Клин. лаб. Диагностика. - 1997. - №7. - с 53 - 54. .

43. Нигматулин P.A., Раннее восстановление объёма, формы и функции молочной железы при хирургическом лечении мастита, узловых мастопатий и доброкачественных опухолей. // Дис. к.м.н.- Уфа 1998г. с. -216.

44. Ноговицына О.В., Глухих А.П., Чумакова С.С., Стыценко JI.A., Рудольская Л.И., Колосова Т.Л. Принципы диагностики и лечения фибрознокистозной мастопатии. // Актуальные вопросы маммологии. Ижевск.-1998. с. 167- 163.

45. Орлова С.М.,' Дегтярева И.А., Смирнова Т.И., Петрова В.Д. Опыт маммографического и ультразвукового—исследования молочных желез. Методы лучевой диагностики в клинической практике. М.- 1990.- с.20 22.

46. Ошмянская А.И., Голов А.Б., Шурыгин А.Ю. и др. Непальпируемые патологические образования в молочных железах. Диагностика. Показания к хирургическому лечению// Маммология. -1994. № 3. - с.26 — 31.

47. Портной Л.М., Жакова И.И., Будникова Н.В. и др. К вопросу огскрининговой диагностике рака молочной железы// Вестник рентгенологии и радиологии. 1995. - №1. - с. 45 -48.

48. Ратнер Л. М. Диагностические ошибки и ранняя диагностика рака грудной железы.// дис. д-ра наук. Свердловск., 1946. Свердловский Научно -исследовательский институт физических методов лечения.254 261.

49. Решетцова Г.В. Роль лучевых методов исследовании молочной железы и остеоденситометрии в дифференциальной диагностике заболеваний сопровождающихся кальцинатами. // Диссертация к.м.н. М.,2003. с. 105 — 117.

50. Рожкова Н.И., Семикопенко В.А., Фролов И.М. «Рентгеноэхографическая семиотика некоторых заболеваний молочных желез. // III съезд онкологов БССР» Минск. 1991г. с. 89 85

51. Рожкова Н.И., Якобе JI.B. Диагностика узловой мастопатии. МНИИ диагностики и хирургии МЗ и МП РФ // Возможности современной лучевой диагностики в медицине. М. -1995. - с.156 - 157.

52. Рожкова Н.И., Галил-Оглы Г.А., Цыпленкова Е.В., Лучевая и морфологическая диагностика диффузных фибро-кистозных мастопатий. М. 1995г. с. 167-169.'

53. Рожкова,Н.И., Харченко В.П.,-Прокопенко С.П. Система обследования молочных желез. Виртуальная маммология // Сб. тез. Докл.1 Всероссийской научно практической конференции маммологов. - Москва,2001. - с. 109 — 112.

54. Сандриков В.А., Фисенко Е.П. Оценка скорости кровотока в сосудах молочной железы при ее опухолевых поражениях// Вестник Российской Академии Мед. Наук. 1998.-№6.-С.49 - 52.

55. Семиглазов В.В., Крживицкий П.И. Лучевая диагностика минимального рака молочной железы// Вопросы онкологии. 2001. - том 47.-№1. - с.99 — 102.

56. Сидоренко JI.H. Молочная железа. Как уберечь себя от рака. М.,1998. -с.37

57. Смирнова H.A. Цветное картирование кровотока как метод дифференциальной диагностики при заболеваниях молочной железы//Возможности современной лучевой диагностики в медицине. — 1995.-c.163 -164. 50.

58. Смирнов М.В. Цветное картирование кровотока как метод дифференциальной диагностики при заболеваниях молочной железы // Возможности современной лучевой диагностики в медицине. 1995.-С.163 -164.

59. Солнцева Й.А., Трофимова Т.Н. Новые подходы к эхографии молочной железы при диффузной мастопатии.//Лучевая диагностика на рубеже столетий. Сборник статей, посвященный 80 -летию кафедры рентгенологии СПб МАЛО. СПб, 1999 - с. 199 -201.

60. Степанова Е.В., Загрекова Е.И., Ермилова В.Д., Турбин А.Д., Петровичев И.Н. Молекулярно биологические маркеры как факторы прогноза при раке молочной железы I -IIA стадии. Архив, патология 2003г. 3 том65. с. 14-16.

61. Трофимова Т.Н., Солнцева И.А. Эхографические критерии нормальной молочной железы.//Лучевая диагностика на рубеже столетий. Сборник статей, посвященный 80 -летию кафедры рентгенологии СПб МАПО. СПб, 1999-С.198- 199.

62. Упоров A.B., Семиглазов В.Ф. Иммуногистохимическое изучение рака молочной железы с использованием разных маркеров пролиферации.//Архив. Патология 2000г. 2 том62. с.26 -63.

63. Фоменко А.Л.,' Анализ морфогенеза дисплазий молочной железы. Дис. Канд. Мед. Наук. Воронеж 1996г. с. 88.

64. Фролов И.М., Харченко В.П., Рожкова Н.И.Новые технологии пункционной биопсии молочной железы. // Маммология .,1994. №4. с. 47 -52. 48.

65. Харченко В.П., Рожкова Н.И., Интервенционные методики исследования при заболеваниях молочной железы // Вестник рентгено радиологии. -1999. -№3.- с. 26 -30.

66. Харченко В.П., Рожкова Н.И. Лучевая диагностика заболеваний молочной железы, лечение и реабилитация.- Выпуск 1: Лучевая и инструментальная диагностика заболеваний молочной железы,- М.,2000,.-С.112.

67. Харченко В.П., Рожкова Н.И. Лучевая диагностика заболеваний молочной железы, лечение и реабилитация. Выпуск 3: Лучевая синдромная диагностика заболеваний молочной железы. — М., 2000. - с. 166.

68. Харченко В.П., Рожкова Н.И. Лучевая диагностика заболеваний молочной железы, лечение и реабилитация. — Выпуск 2: Организация, проектирование и оснащение маммографических кабинетов. - М., 2000. -с. 96.

69. Хурасев Б.Ф., Дисгормональная гиперплазия и рак молочной железы: Сборник: Человек и его здоровье.- Курск 1998г. с. 171-173.

70. Якобе Л.В. Комплексная лучевая диагностика узловой мастопатии. // Канд. Дис. Канд. Мед. наук. 1996. -с.96 - 101.

71. Ярицин С. С., Сидоренко JI. Н. Патогенетическая терапия мастопатий в профилактике рака молочной железы.// Вопр. онкологии. 1979г. Т 25. №3. с 52-55.

72. Яровая Н.Ю., Мельникова Н.В., Ренкова И.Ю. Возможности дооперационной цитологической диагностики патологических процессов молочных желез. // Архив патологии. 1999г. № 2., с. 9-1

73. Abdel-Moneim I., Melamed M.R., Darzynkiewicz Z., Gorczyca W. Proliferation and apoptosis in solid tumors. Analysis by laser scanning cytometry// Anal Quant Cytol Histol. 2001,- V. 23, № 1.- p.88.

74. Armstrong J.S., Dunne J., Hastrich O., Hronkova B. et al. Odd lesions prenalant in over 50's breast : Pathol. Soc. Gr. Brit. And Jrel. 164 th Meet., 8-10 Jan., 1992.// J. Pathol. 1992; Suppl.139.

75. Azavedo E. Fine needle versus core biopsy: Abstr. 11th European Congress of

76. Radiology, Vienna, March 7- 12. Eur. Radiol. 1999. V. 9. №1. C. S 181.

77. Bassett L.^., Kimme-Smith C. Breast sonography. Amer. J. Roentgenol. -1991.-Vol.156,№3. -P.449 -455.

78. Baum M. Why do we need clinical trials?// Breast cancer London, 1999. -P.27.

79. Ben-Hur H, Mordechay E, Halperin R, Gurevich P, Zandbank J, Herper M, Zusman I. Apoptosis-related proteins (Fas, Fas ligand, bcl-2 and p53) in different types of human breast tumors// Oncol Rep. 2002,- V. 9, № 5.- P. 977-80.

80. Bertho AL, Santiago MA, Coutinho SG. Flow cytometry in the study of cell death// Mem Inst Oswaldo Cruz. 2000.- V. 95, № 3.- P.429-33.

81. Berlin I., GQthlin J.H., Rydmark M. Training cases for early cancer detection from mammography screening : Abstr. 11th European Congress of Radiology, Vienna, March 7 12. Eur. Radiol. 1999. №1. .- P. 563.

82. Chamberlain J. Planning of screening programmes for evaluation and non -randomized approaches to exaenation// Screening for cancer. Eds. P. Prorok and A. Miller, Vicc.,Techn. Rep. Ser. Vol. 78. - Vicc, Geneva. - 1984. p. 5-17.

83. Cilotti A., Marini C., Michelotti P., Falleni A. Microcalcifications of the breast: The role of high resolution ultrasound. .: Abstr. 11th European Congress of Radiology, Vienna, March 7 - 12. Eur. Radiol. 1999. V. 9. №1. .- P. 412. .

84. Comez Comez A., Sabate Ampurnales J.M. Tecnicas de imagen en patologia mamaria. Clin e invest ginekol. y obstet. 1998. 25, Supl. №2. C 8 17.

85. Corsale I., Foglia E., Le lesioni clinicamente non palpabiti della mammella. Diagnosi e terapia. Acta chir. Ital. 1999. 55. №3. C. 175 182.

86. Cracin I.I. Failed stereotactic breast biopsy: Abstr. 11th European Congress of Radiology, Vienna, March 7 12. Eur. Radiol. 1999. V. 9. №1.- P. 149.

87. D arzynkiewicz ZB edner E. A nalysis of apoptotic c ells b y flow a nd laser scanning cytometry // Methods Enzymol. 2000.-Vol 322.-p. 151 -159.

88. Dean P.B. What ishte real benefit? Abstr. 11th European Congress of Radiology, Vienna, March 7 12. Eur. Radiol. 1999. Vol. 9. №1.- P. 127 - 128.

89. Deen S.A., Mckee G.T., Kissin M.W. Differential cytologic features of fibroepithelial lesions of the breast.: Diagn. Cytopathol. 1999. 20, №2. - C. 5356.

90. Del Favero C., Martgani A., Aiani L., Borghi C., Campi R. Results in 1000 patients using 3D reconstruction US system of the breast in supplement to mammography.: Abstr. 11th European Congress of Radiology, Vienna, March 7

91. Eur. Radiol. 1999. Vol 9. №1. C. S 412.i

92. Desautels J.E. Mudigonda Nada R., Rangayyan Rangaraj M., Gradient and texture analysis for the classification of mammografic m asses. Leo IEEE Trans. Med imag. 2000. 19, № 10. C 1032 1043.

93. Desensi A., De Palo G., Marubini E. et al.// A randomized trial of fenretinide a vitamin A analog to prevent second breast cance.r//Abstr. 1 st Milan Breast Cancer Conference. -Milan. -1999.-P. 33.

94. Elston C.W. The United Kindom national breast screening-programme: implications for pathology departments.// Mel. Lai. Sci. 1989. -.46. - №3. - P. 223 -229.

95. Feldman J.G., Garter A. C., Nicastre A.D., Hosat S.T. Breast self -examination, relationship to stage of breast cancer at diagnocis.//Cancer. -1981.-Vol. 47. -№11.- P. 2740 -2750.

96. Friedenreich C., Bryant H., Alexander .F et al. // Risk factors for benign proliferative breast disease. Int J Epidtmiol 2000. Aug. - 29(4) :637 - 644.

97. Gertig D. M., Stillman I.E., .Byrne C. et al. Association of age and reproductive factors with benign breast tissue composition .// Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1999.- Oct. 8 (10): 873-879.

98. Gonzalez-Campora R, Galera Ruiz MR, Vazquez Ramirez F, Rios Martin JJ, Fernandez Santos JM, Ramos Martos MM, Gomez Pascual A. Apoptosis in breast carcinoma// Pathol Res Pract. 2000.- V. 196, № 3.- P. 167-74.

99. Hendriks J.H.C.L., Karssemeijer N. Image chesker in breast cancer screening: Abstr. 11th European Congress of Radiology, Vienna, March 7-12. Eur. Radiol. 1999, Vol. 9. №1. C. S 61.

100. Jacobs T.W., Byrne C., Colditz G., Connolly G.L. et al. Rradial scars in benign breast — biopsy specimens and the risk of breast cancer (see comments).// Med.- 1999.-Feb. 11. 340(6): 430 -435.

101. Jordan J.D., Landau E.M., Liengar R. Signaling networks: The origins of cellular multitasking.// Cell.-V.103.- P. 193-200.

102. Kaizer L., Fishell E.K., Hunt J.W. Uttrasonographically defined parenchymal patterns of the breast; relationship to mammographic patterns and other risk factors for breast cancer//Br. J. Radiol. 1988 Vol. № 61 722. P.118-124.

103. Karp P.D. , Paley S., Romero P. The Pathway Tools software // Bioinformatics.-2002.- Vol. 18.- P.S225-S232

104. Khon K.W. Molecular Interaction map of the mammalian cell cycle control and DNA repair systems.-molecular biology of the cell.//1999.-V. 10.-P.2703-2734.

105. Kobayashi T. Diagnostic ultrasound in breast canctr: analisis of retrotumorous echo patterns correlated with sonic attenuation by cancerous connective tissue. // J Clin Ultrasound. 1979. Dec; 7 (6): 471 479.

106. Kolchanov N.A., Ignatieva E.V., Ananko E.A. Podkolodnaya O.A.,i

107. Stepanenko I.L., Merkulova T.I., Pozdnyakov D.Yu., Naumochkin A.N., Romashchenko A.G., Transcription regulatory regions database (TRRD): its status 2002 // Nucleic Acids Res.-2002.-V.30.-P.312-317.

108. Kumar S.Mechanisms mediating caspase activation in ceii death// Cell Death Diff/-1999,-Vol/6 p/1060 - 1066

109. Lottanzio V., Guerrieri A.M. Early detection and diagnosis. Alternative operative: Abstr. 11th European Congress of Radiology, Vienna, March 7-12. Eur. Radiol. 1999, Vol 9. №1. C. S 67.

110. Madjar H., Prompeler H.J., Sanerbrei W. et al. Color Doppler flow criteria of breast lesions.// Ultrasound Med. Biol.- 1994. -Vol. 20, № 9 P. 849 858.

111. Manrique D., Vilarrasa A., Rios J. Automatic Detection of microcalcifications for computer-aided diagnosis: Abstr. 11th European Congress of Radiology, Vienna, March 7 12. Eur. Radiol. 1999, Vol 9. №1. C. S 156.

112. Mark C. Willingham. Cytochemical methods for the detection of apoptosis// The Journal of Histochemistry and Cytochemistry.-1999.- V. 47, № 9.- P. 11011109.

113. Milde Langosch K., Goemann C., Methner C. Expression of Rb2/pl30 in breast and endometrial cancer: correlations with hormone receptor status// Br. J. Cancer. - 2001. - Vol. 85, N. 4.- P. 546-551.

114. Mushlin A.I. Diagnostic tests in breast cancer.// Ann. Intern. Med., 1985.-Vol. 103. - №1.- P.79 - 84.

115. O'Donovan N, Crown J, Stunell H, Hill AD, McDermott E, O'Higgins N, Duffy MJ. Caspase 3 in breast cancer// Clin Cancer Res. 2003.- V. 9, № 2.- P. 738-42

116. Opere E., Cintora E., Vela A., Mugica B., Grande D. Carcinoma in situ : Mammographic and histologic correlation. The value of core biopsy: Abstr. 11th European Congress (of Radiology, Vienna, March 7 12. Eur. Radiol. 1999.Vol 9. №1. C. S 407.

117. Otto R.Ch. Stereotaxy versus ultrasound guided biopsies: Abstr. 11th European Congress of Radiology, Vienna, March 7-12. Eur. Radiol. 1999. Vol 9. №1. C. S 181'.

118. Otte M Zafrakas M Riethdorf L et al MAGE -A gene expression pattern in primary breast cancer// Cancer Res Vol 61 N 18 P 6682 -6687.

119. Peng L, Jiang H, Bradely C. Detection of B lymphoma cells undergoing apoptosis by Annexin-V assay// Chin Med Sci J. 2002.- V. 17, № 1.- P. 17-21.

120. Peters Engl,C., Medl M., Leodolter S. The use of colour - coded and spektral Doppler ultrasound it the differentiation of benign and malignant breast lesions.//Br. J. Cancer. - 1995. - Vol. 71. №1. -P. 137 - 139.

121. Pirson I., Fortemaison N., Jacobs C., Dremier S., Dumont J.E., Maenhaut C. The visual display of regulatory information and networks. //Trends in cell biology.-2000.-V.10.-P.404-408.

122. Ramos I.M. Controversies in mammographic screening: Abstr. 11th European Congress of Radiology, Vienna, March 7 12. Eur. Radiol. 1999. Vol 9.№1. C. S 128.

123. Richard L. Ornberg. Proliferation and apoptosis measurements by color image analysis based on differential absorption// The Journal of Histochemistry and Cytochemistry. 2001.- V. 49, № 8.- P. 1059-1060.

124. Rosen P.P., Emsberger D. Mammary fibromatosis: a binign spindle- cell tumor with significant risk for local recurrence/ Cancer 1989; 63: 1363-1369.

125. Shoker B.S., Jarvis C., Clarke R.B. et al. Abnormal regulation of the oestrogen receptor in benign breast lesions// J. Clin. Pathol. 2000. - Vol. 53 ,N. 778 -783.-P. 778 -783.

126. Somodyi R., Milics M., Nady G. Ductal carcinoma in situ (DCIS) mammographic apperance of out cases: Abstr. 11th European Congress of Radiology, Vienna, March 7-12. Eur. Radiol. 1999. Vol 9. №1. C. S 407.

127. Somogyi R., Greller L.D. The dynamics of molecular networks: applications to therapeutic discovery.// Drug discovery today.- 2001.-V.6.-P. 1267-77.

128. Soo V. S., Kornguth P.J., Georgiade G.S., Sullivan D.S. Seromas in residual fibrous capsules after explantation: mammographic and sonogrphic appearances. // Radiology 1995.- Vol.194, № 3.- P. 863 - 866.

129. Stines J., Gresson R., Wolf D., Trouflean PH., Netler E. 3D reconstruction of clusters of microcalcifications: Abstr. 11th European Congress of Radiology, Vienna, March 7 12. Eur. Radiol. 1999. Vol 9. №1. C. S 407.

130. MO.Strax Philip. The rolle of the radiologist in mammography screening.// Cancer.- 1987.-Vol. 60.-№ 7.- P. 1675-1677.

131. Strausberg R.L., Greenhut S.F., Grouse L.H., Schaefer C.F., Buetow K.H. In silico analysis of cancer through the Cancer genome anatomy project.//Trends in Cell Biology.-200l.-V. 11 .-P.s66-70.

132. Tabar L. What has screening taught us about the natural history of breast cancer?: Abstr. 11th European Congress of Radiology, Vienna, March 7-12. Eur. Radiol. 1999. Vol 9. №1. C. S 127.

133. Tardivon A.A., Devie C., Guinebretiere J.M., Vanel D. Subareolar clistered microcalcifications: Abstr. 11th European Congress of Radiology, Vienna, March 7 12. Eur. Radiol. 1999. Vol 9. №1. C. S 407.

134. Toi M., Kondo S., Suzuki H. et al. Quantitativi analysis of vascular endothelial growth factor in primary breast cancer // Cancer 1996 a. - Vol. 77 ,N. 6.-P.1101 -1106.

135. Toi M., Hoshina S., Takayanagi T., Tominaga T., Association of vascular end othelial growth factor expression with tumor angiogenesis and with early relapse in primary breast cancer //Jpn. J. Cancer Res. -1994. Vol. 85. -P. 1045-1049.

136. Walsh J.S., Dixon J.M., Paterson D. Colour Doppler studies of axillary node metastases in breast carcinoma. // Clin. Radiol.- 1994. Vol. 49, №3. - P. - 189

137. Warnberg F.,Nordgren H., Bergkvist L., Holmberg L. Tumour markers in breast carcinoma correlate with grade rather than with invasiveness// Br. J. Cancer. -2001. -Vol.85, N. 6. -P. 869 -874.

138. Wolf G. Tehnical equiptent. Overview. Abstr. 11th European Congress of Radiology, Vienna, March 7-12. Eur. Radiol. 1999. Vol 9. №1. C. S 180 181.

139. Zhang SQ, Qiang SY, Yang WB, Jiang JT, Ji ZZ. Expression of survivin in different stages of carcinogenesis and progression of breast cancer.// Ai Zheng. -2004.- V. 23, № 6.- P. 697-700.a