Контактные взаимодействия и пролиферативная активность клеток в легком у мышей in vivo тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат биологических наук Касаткина, Наталия Николаевна

• Касаткина, Наталия Николаевна
• кандидат биологических наук
• 1984

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Касаткина, Наталия Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Регуляция пролиферации в нормальных тканях

1.1.1. Контактнор торможение размножения клеток о

1.1.2. Кейлоны*-*тканёспёцифйчёскиё*йнгйбй1* торы деления клеток.

1.1.3. Эндогенные стимуляторы деления клеток

1.2. Свойства межклеточных контактов и реакция на уретан тканей мышей инбредных линий, отличающихся по генетической предрасположенности к возникновению ои спонтанных опухолей.

1.2.1. Предрасположенность мышей инбредных линии к возникновению опухолей.

1.2.2. Свойства межклеточных контактов в тканях, отличающихся по генетической предрасположенности

1.2.3. Реакция на уретан тканей, отличающихся по генетической предрасположенности к возникновению спонтанных опухолей

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Экспериментальные животные.

2.2. Объекты исследования: печень и легкие мышей инбредных линий.

2.3. Препараты.

2.3.1. Уретан.

2.3.2. Контактин.

2.4. Методы.

2.4.1. Метод измерения силы сцепления клеток.

2.4.2. Метод диспергирования.

2.4.3. Метод радиоавтографии

2.4.4. Индукция опухолей уретаном

2.5. Примечание, математическая обработка.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Изменение механических свойств клеток в стенках альвеол у мышей чувствительной А и резистентной С57В1 линий в ответ на однократное введение уретана

3.3. Пролиферативная активность легкого в чувствительной А/Не и резистентной С57В1 линии после введения уретана.

3.6. Действие контактина из легкого на силу сцепления и пролиферативную активность клеток стенки альвеолы in vivo

3.6.1. Определение активных концентраций препаратов контактина

3.6.2. Действие контактина на синтез ДНК in vivo

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Оценка изменений прочности межклеточных контактов и клеточной поверхности по силе сцепления клеток и числу выделяемых ядер.

4.2. Связь между сцеплением клеток и интенсивностью го in

3.2. Изменения силы сцепления клеток и числа выделяемых ядер в печени у мышей линии . А/Не и СВА в ответ на введение уретана.

3.5, Динамика реакции на уретан лимфоидных -органов мышей линии А/Не.

3.4, Корреляционный анализ изменений механических свойств и пролиферативной активное-ти легких у мышей. ностью пролиферации клеток в ткани легко

4.3. Отличия в динамике пролиферативной активности клеток и механических свойств тканей, генетически предрасположенных и устойчивых к возникновению спонтанных опухолей, после введения уретана

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Контактные взаимодействия и пролиферативная активность клеток в легком у мышей in vivo»

У многоклеточных животных способность клеток делиться определяет такие важные для жизни процессы, как нормальный рост, регенерация и репарация повреждений. В многоклеточном организме деление клеток подчинено общей цели - сохранению и росту целого организма. Необходимое для организма поддержание постоянного состава и структуры тканей и органов решается целой системой механизмов регуляции деления клеток.

Контроль деления осуществляется на разных уровнях организации; тканевом, органном, организменном и клеточном.

Как осуществляется регуляция деления клеток, постоянство состава на тканевоорганном уровнях? Каковы элементарные клеточные механизмы, и что представляют собой молекулярные носители этого уровня регуляции?

К настоящему времени на разных экспериментальных моделях выявлены эндогенные тканеспецифические факторы, ответственные за специфическую адгезию клеток в эмбриональных (агрегационные факторы) и взрослых (контактины) тканях, и регуляцию пролиферации клеток в тканях (кейлоны, контактины), а также изучена роль контактных взаимодействий клеток в регуляции пролиферации в культурах (явление контактного торможения размножения).

Место действия реальных тканеспецифических ингибиторов деления клеток остается неясным.

В настоящее время трудно понять взаимоотношения между разными элементами регуляции размножения клеток, поскольку они установлены для качественно разных систем (контактное торможение размножения - соединительно-тканные клетюг в культуре; адгезионные факторы - губки и эмбриональные клетки; ограничение деления в кусочке ткани - эпителиальные культуры; кейлоны - различные ткани взрослых организмов). Почти не исследовано действие факторов агрегации на пролиферацию и не изучены морфогенетическая активность и другие свойства кейлонов. Из всех выделенных к настоящему времени факторов только дня контактинов были найдены отчетливые корреляции между изменением контактных взаимодействий клеток и их пролиферативной активностью. На основании этих данных Маленковым и соавт. было высказано предположение, что регуляция пролиферативной активности эпителиальных тканей осуществляется путем изменения контактных взаимодействий клеток, которое проявляется в изменении прочности сцепления их друг с другом. Эксперименты с контактинами были проведены in vitro. Однако, существование той или иной регуляции в условиях in vitro еще не означает, что она будет наблюдаться и in vivo. Исследования in vitro выявляют только потенциальные возможности клеток или тканей реагировать на те воздействия, которым они подвергаются. In vivo, где условия существования клеток и тканей стабилизированы значительно лучше, таких изменений может не происходить, а, следовательно, и соответствующие потенции клеток могут не проявляться.

Целью настоящей работы является выяснение следующих вопросов:

- Возможна и происходит ли в эпителиальных тканях регуляция пролиферативной активности клеток путем изменения контактных взаимодействий клеток?

- Имеются ли различия такого рода регуляции в тканях, отличающихся по прочности сцепления клеток и соответственно по предрасположенности к возникновению спонтанных опухолей?

В качестве объекта исследований мы выбрали легкое мышей. Эпителий легкого является обновляющейся тканью и в нормальных условиях в ней поддерживается определенный уровень пролиферативной активности клеток, что дает возможность изучать влияние различных факторов на этот процесс.

В качестве воздействий, изменяющих контактные взаимодействия клеток в легком были выбраны: контактин из легкого и уретан. Было известно, что введение препаратов контактина мышам вызывает временное изменение силы сцепления клеток (32, 43), а уретан в первые часы после введения ослабляет механическую прочность ткани легкого (33)»

Дополнительный интерес представляло сопоставление изменений контактных взаимодействий и пролиферативной активности клеток в легких мышей инбредных линий, отличающихся по механической прочности межклеточных контактов, что коррелирует с генетической предрасположенностью к возникновению спонтанных и индуцированных опухолей. Линия А/Не характеризуется низкой силой сцепления клеток и высоким уровнем возникновения спонтанных аденом легких, а однократное введение уретана приводит к более быстрому возникновению множественных аденом. Мыши линии С57В1 /б - высокорезистентны, аденомы легких у них могут возникнуть только при многократном введении уретана (25, 26, 27, 20) и они характеризуются большой величиной силы сцепления клеток легкого (30).

Процесс химического бластомогенеза включает в себя как непосредственное действие канцерогена на орган-мишень, так и подавление системы иммунитета. Уретан, способный индуцировать аденомы легких у чувствительной линии А/Не, оказывает ингибирующее действие на иммунную систему, в частности, - вызывает повреждение тимуса (63). Для выявления роли динамических изменений прочности сцепления клеток и пролиферативной активности ткани в развитии процесса бластомогенеза интересно было сопоставить реакцию на уретан в чувствительной линии А/Не органе-мишени - легких и лимфоидных органов.

Основные задачи исследования заключались в следующем:

- Изучить влияние на пролиферативную активность легкого in vivo введения разных доз контактина и временные соотношения между эффектами этого препарата на механическую прочность межклеточных контактов и индексом меченных клеток,

- Изучить реакцию на уретан печени и легких у мышей инбред-ных линий, отличающихся по силе сцепления клеток и предрасположенности этих органов к возникновению спонтанных и индуцированных опухолей.

- Изучить динамику и коррелятивные связи между изменением механических свойств и пролиферативной активностью клеток стенки альвеолы у мышей А/Не и С57В1 /б в ответ на однократное введение уретана.

- У чувствительной линии А/Не сравнить динамическое поведение после введения уретана органа-мишени - легких и лимфоидных органов.

Научная новизна.

В результате настоящего исследования впервые проведен анализ коррелятивных связей в условиях in vivo между изменением механических свойств эпителиальных тканей и пролиферативной активностью клеток.

Показано, что временное увеличение силы сцепления клеток в легком in vivo, вызванное введением контактина из легкого, сопровождается также временным обратимым снижением доли ДНК-синтезирующих клеток в стенке альвеолы.

После введения уретана в легких у мышей чувствительной А/Не и резистентной С57В1 /б линий были обнаружены изменения прочности сцепления и пролиферативной активности клеток в стенках альвеол. Между изменением этих показателей наблюдается обратная зависимость. Показано, что наблюдаемое снижение средней величины силы сцепления клеток в легких А и С57В1 и высокоамплитудные колебания этой характеристики (с периодом в 5-7 суток) определяются разными механизмами. Тем не менее оба эти изменения отражаются на дож ДНК-синтезирующих клеток в ткани.

Выявлено неизвестное ранее отличие в реакции на уретан органов, предрасположенных (легкие мышей А, печень мышей СБА) и резистентных (печень мышей А, легкие мышей С57В1 ) к возникновению спонтанных опухолей. Оно состоит в возникновении высокоамплитудных "околонедельных" колебаний прочности сцепления клеток в чувствительных тканях.

Научно-практическая ценность работы состоит в том, что полученные результаты способствуют пониманию механизмов регуляции пролиферативной активности клеток в эпителиальных тканях щ vivo и открывает новый подход к поиску веществ» обладающих рострегули-рующей активностью на основе их действия на механическую прочность межклеточных контактов.

Появление высокоамплитудного 5-7 суточного ритма, обнаруженного нами в органе предрасположенном к патологии при воздействии на него внешнего фактора, провоцирующего развитие патологии, может быть использовано для разработки новых подходов к ранней диагностике развития патологических процессов. На основе анализа динамического поведения различных удобных для диагностики параметров, отражающих состояние данного органа (уровень гормонов в моче, биофизических свойств кожи в зонах по инервации соответствующих внутренних органов и т.п.).

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Касаткина, Наталия Николаевна

ВЫВОДЫ

1. Найдены отличия в изменении механических свойств легких и печени мышей инбредных линий после однократного введения уретана.

- В органах, предрасположенных к возникновению опухолей (легкие мышей А, печень мышей СВА), наблюдается возникновение хорошо воспроизводимых высокоамплитудных колебаний силы сцепления клеток и числа ядер, выделяемых из ткани при стандартной процедуре диспергирования, с периодом 5-7 суток. В органах, резистентных к возникновению опухолей (печень мышей А, легкие С57В1 ), периодические колебания механических характеристик ткани отсутствуют, .

- В легких обнаружено снижение средней величины силы сцепления клеток в линии А с I по 21 сутки, в линии С57В1 с 5 по II сутки после введения уретана, В печени снижения средней величины силы сцепления клеток обнаружено не было.

2. Показано, что в легких у мышей линии А/Не и С57В 1/6 после введения уретана наблюдаются изменения не только механических свойств ткани, но и доли ДНК-синтезирующих клеток в стенках альвеол.

- Между изменениями этих свойств наблюдается обратная зависимость.

- Периодические колебания механических свойств и индекса метки легкого мышей линии А/Не происходят синхронно, а у линии С57В1/6 снижение силы сцепления клеток опережает (на I сутки) увеличение индекса метки,

3. Установлена высокая степень корреляции между наблюдаемыми изменениями механических свойств ткани и долей ДНК-синтезирующих клеток в стенке альвеол.

4. Получены данные, указывающие на то, что снижение средней величины силы сцепления клеток в стенке альвеол легких и периодические колебания этой характеристики определяются разными механизмами.

- В обоих случаях наблюдается корреляция между состоянием механической прочности и числом ДНК-синтезирующих клеток в ткани.

5. Показано, что вызываемое препаратами контактина из легкого временное увеличение силы сцепления клеток в стенке альвеол мышей линии А/Не in vivo сопровождается обратимым снижением доли ДНК-синтезирующих клеток.

6. Полученные факты говорят о том, что регуляция пролифера-тивной активности клеток в эпителиальных тканях может осуществляться путем изменения состояния системы, обеспечивающей механическую интеграцию клеток в ткань.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изучение динамики механических свойств печени и легких мышей инбредных линий, отличающихся по генетической предрасположенности к возникновению опухолей этих локализаций, при действии уретана, провоцирующего развитие опухолей, привело к выявлению высокоампли-тудных"околосешсуточных"колебаний механической прочности в предрасположенных органах. В органах, имеющих силу сцепления клеток выше критического и устойчивых к бластомогенезу к бластомогенному действию уретана, колебания не возникают.

В работе представлены данные, указывающие на то, что регуляция пролиферативной активности клеток в эпителиальных тканях в целостном организме может осуществляться через изменения прочности сцепления клеток. Так, обнаружена обратная корреляция между изменением силы сцепления и долей ДНК-синтезирующих клеток в стенках альвеол легких у мышей линий А/Не и С57В1/6 после введения уретана.

Показано, что введение препаратов контактина мышам, приводящее к увеличению силы сцепления клеток, сопровождается уменыпешем доли ДНК-синтезирующих клеток в стенке альвеол. Однако, картина влияния контактина на пролиферативную активность клеток легкого т 1Д1го существенно сложнее таковой гп. \jiifo , где на регуляцию де ления клеток, изучаемую нами на тканевом уровне, накладывается регуляция, осуществляемая на организменном уровне.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Касаткина, Наталия Николаевна, 1984 год

1. Алякринский Б.С. Адаптация в аспекте биоритмологии.

2. В кн.: Проблемы временной организации живых систем. М., "Наука", 1979, с. 8-36.

3. Архипенко В.И., Чуич Г.А. Способ количественной оценки адгезии клеток в тканях. Авторское свидетельство, й 261643, 1968.

4. Архипенко В.И., Чуич Г.А. Новый способ и устройство для определения величины адгезии клеток. В кн.: Международный конгресс анатомов. 9-й. Тезисы. Л., 1970, с. II.

5. Архипенко В.И., Чуич Г.А., Ушаков В.Ф. Количественная оценка величины сцепленности клеток в тканях методом жидкостной дезинтеграции. Цитология, 1974, т. 16, № 4, с. 491-496.

6. Балаж А., Блажек И. Эндогенные ингибиторы клеточной пролиферации. М., "Мир", 1982, 302 с.

7. Боннинг Э. Ритмы физиологических процессов. М., "Иностр. литер.", 1961, 1&Чс>

8. Васильев Ю.М., Гельфанд И.М. Взаимодействие нормальныхи неопластических клеток со средой. М., "Наука", 1981, 220 с.

9. Васильев Ю.М., Гельфанд И.М., Ерофеева 1.В. Поведение фибробластов в клеточной культуре при удалении части монослоя. ДАН СССР, 1966, т. 177, с. 721-724.

10. Волков Е.И., Чернавский Д.С. Биологические следствия физической организации плазматических мембран нормальных и опухолевых клеток. Извест.АН СССР, сер.Биол., 1981, $ I, с. 29-45.

11. Высокоактивные тканеспецифические адгезионные факторы печени и легкого крыс. (В.П.Ямскова, Е.А.Модянова, М.М.Резникова и др.) Молек.биология, 1977, т.II, вып.5, с.1147-1154.

12. Гельштейн В.И. Регуляция пролиферации нормальных и опухолевых клеток в культуре. В кн.: Явления индукции и дифферен-цировки при опухолевом росте, ред.Н.Г.Хрущев. М., "Наука", 1981, с. II9-170.

13. Гублер Е.В., Генкин А.А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. -Л., "Медицина", 1973, 141 с.

14. Дубров А.П. Геомагнитное поле и жизнь. Л., "Гидроме-теоиздат", 1974,

15. Епифанова О.И., Терских В.В., Захаров А.Ф. Радиоавтография. М., "Высшая школа", 1977, 246 с.

16. Клеточное обновление (ред.Л.Д.Лиознер). Ленингр.отдел., "Медицина", 1966, 269 с.

17. Колесниченко Т.О. Пролиферативная активность эпителия органных культур эмбриональных легких мышей в норме и при действии уретана. Бюлл.эксп.биол.и мед., 1980, $ 8, с.220-222.

18. Конев C.B., Мажуль В.М. Межклеточные контакты. Минск, "Наука и техника", 1977, 288 с.

19. Конев C.B., Аксенцев С.Л., Черницкий Е.А. Кооперативные переходы белков в клетке. Минск, 1970,

20. Левенталь В.И., Чуич Г.А. Влияние рН на выделение клеток печени крыс. Биофизика, 1976, т.21, № 2, с. 330-333.

21. Лобанова З.й., Бландова З.К. Онкологическая характеристика мышей инбредных линий. В сб.: Биология.лабораторных животных (ред.В.А.Душкин). M., 1971, вып. 3, с. 20-22.

22. Маленков А.Г., Модянова Е.А., Ямскова В.П. Тканеспеци-фические факторы адгезии кейлоны g, . - Биофизика, 1977,т. 22, № I, с. 156-157.

23. Маленков А.Г., Модянова Е.А., Ямскова В.П. Тканеспецифическое ингибирование синтеза ДНК контактинами факторами, обладающими тканеепецифической адгезионной активностью. - Цитология, 1978, т. 20, № 8, с. 957-961.

24. Маленков А.Г., Модянова Е.А., Ушаков В.Ф. Влияние адгезионного фактора печени контактина на механические свойства ультраструктурных элементов контакта гепатацитов. Биофизика, 1979, т.24, вып. 6, с. 1054-1055.

25. Маленков А.Г., Чуич Г.А. Межклеточные контакты и реакции ткани. М., "Медицина", 1979, 135 с.

26. Медведев H.H. Практическая генетика. М., "Наука", 1966, 175-238 с.

27. Медведев H.H. Линейные мыши, справочное руководство. Л., "Медицина", 1964, 180 с.

28. Медведев H.H., Дьякова A.M. К онкологической характеристике мышей низкораковой линии G57 черные. Вопр.онкол., 1956, т.2, ¡Ь 2, с. 201-203.

29. Меликянц А.Г. Межклеточные контакты эпителиальных пластов: физиологическое значение и возможности их регуляции. -Успехи совр.биологии, 1981, т. 92, вып. 2/5/, с. 278-293.

30. Модянова Е.А. Изучение контактов паренхиматозных клеток печени методом диспергирования ткани. Цитология, 1968, т.10, № 9, с. I08I-I086.

31. Модянова Е.А. Сила сцепления клеток в ткани легкого у мышей разных линий и их чувствительность к индукции опухолей легких уретаном. Вопр.онкол., 1973, т. 19, $ 6, с. 83-87.

32. Модянова Е.А., Бочарова O.A., Ушаков В.Ф. Механические свойства межклеточных контактов гепатоцитов у мышей инбредных линий и предрасположенность к спонтанным гепатомам. Бюлл. эксп.биол.и мед., 1980, В 4, с. 459-462.

33. Модянова Е.А., Маленков А.Г. Тканеспецифическое угнетение синтеза ДНК бескальциевыми солевыми экстрактами из печени и легкого, обладающими способностью увеличивать прочность сцепления клеток. Цитология, 1975, т.17, № 10, с. II55-II59.

34. Модянова Е.А., Маленков А.Г., Шабад Л.М. Влияние ткане-воспецифического легочного адгезивного фактора на индукцию уре-таном аденом легких у мышей. Бюлл. эксп.биол. и мед., 1977, №8, с. 193-196.

35. Орбели Л,А. О взаимоотношениях эволюционной физиологии и.медицины. Избранные труды, M-I, Изд. АН СССР, 1961, т.1, с. 446-455. .

36. Петров Р.В. Иммунология. М., "Медицина", 1983, 368 с.

37. Радкевич Л.А. Динамика биофизических характеристик клеток печени при активации пролиферативного процесса. Биофизика, 1981, т. 26, с. 906.

38. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических.и медицинских исследованиях. М., "Медицина", 1975, с.198-200.

39. Ушаков В.Ф. Метод исследования механических свойств ультраструктурных элементов контактов гепатоцитов. Автореф. дисс.канд.биол.наук, М., 1977, 25 с.

40. Фетисова Е.К. Исследование факторов, стимулирующих синтез ДНК в стационарных культурах нормальных и опухолевых фиб-робластов. Автореф.дисс.канд.биол.наук, М., ОНЦ АМН СССР, 1973, 23 с.

41. Фонбрюн П. Методы микроманипуляции. М-1., 1951, 183 с.

42. Чуич Г.А., Маковецкий Ю.В., Черненко Ю.П. Изменение ультраструктуры контактов гепатоцитов при механических деформациях ткани печени.- Цитология, 1979, т.21, $ 7, с. 775-779.

43. Шимкин М. Опухоли легких у экспериментальных животных.

44. В сб.: Успехи в изучении рака (ред. Л.М.Шабад). Изд. Иностр. литер., М., 1957, т.Ш, о.67-112.

45. Ямскова В.П., Модянова Е.А., Левенталь В.И. Тканеспеци-фические макромолекулярные факторы из печени и легкого: очистка и действие на механическую прочность ткани и клеток. Биофизика, 1977, т.22, В I, с. I68-I7I.

46. Ямскова В.П. Мембраны эффекты некоторых кейлонов. В кн.: Кейлоны. М., "Наука", 1981, с. 60-67.

47. Acardal N.P., Laerum O.D., Paukovits W.R. Inhibition of agar colony formation by partially purified granulocyte extracts (chalone). Virchows Archiv (Cell Path.), 1977, 24, p. 27-39.

48. Baker J.В., Humphreys T. Serum stimulated release of cell contacts and the initiation of growth in contact inhibited chick fibroblasts. Proc.Nat.Acad.Sci.USA, 1971, 68, p.2161-2164.

49. Barfod N.M., Bichel P. Characterization of a G1 inhibitor from old JB-1 ascites tumor fluid. Interaction with polyons and ion exchangers. Yirchows Archiv (Cell Pathol.), 1976, 21, p. 249-259.

50. Berenblum J., Kaye A.M., Irainin N. In vivo tests fora carcinogenic metabolite in plasma of animals given injections of ethil carbamate (urethan). Cancer Res., 1960, v.20, 1, p. 38-43.

51. Bullough W.S., Laurence Б.В. The role of glucocorticoid hormones in the control of epidermal mitosis. Cell Tissue Kinet. 1968, 1, p. 5-10.

52. Carcia N. Intake of tritiated thymidine by epidermal cells of new born mice ireated with 7,12-Dimethylbenz(a)anthracene. Exptl.Сell Res., 1962, 27, p. 182-185.

53. Circaseptan (about 7-day) rhythin in human kidney allograft in different geographie locations, (de Vecchi A., Cara-dente F., Fryd D.S. et al.) Chronopharmacology. In: Advances in the biosciences. Pergamon press, 1979, v.19, p. 193-202.

54. Coman D.R. Decreased mutual adhesiveness, a property of cell from squamous carcinomas. Cancer Res., 1944, v.4,p. 625-629.

55. Cowen P.N. Strain difference in mice to carcinogenic actions of urethan and its noncarcinogenicy in chicks and guinea pigs. Brit.J.Cancer, 1950, 4, p. 245-253.

56. Dulbecco R. Topoinhibition and serum requirement of transformed and untrasformed cells. Nature, 1970, 227, p.802-806.

57. Dux A., Muhlbock 0. Susceptibility of mammary tissue of different strains of mice to tumor development. J.Nat. Cancer Inst., 1968, v.40, p. 1259-1265.

58. Elgjo K., Laerum 0.D,, Edgehill W. Growth regulation in mouse epidermis. I. Gg-inhibitor present in the basal cell layer. Virchows Arch. Abt.B., 1971, v.8, p. 277-283.

59. Elgjo K. Chalone inhibition of cellular proliferation. J.Invest.Derm., 1972, v. 59, p. 81-83.

60. Elgjjo K., Laerum 0.D,, Edgehill W. Growth regulation in mouse epidermis. II. G^-inhibitor present in the differentiating cell layer. Yirchows Arch.Abt.B., 1972, v.10, p. 229-236.

61. Exley D., Corker C.S. The human male cycle of urinary oestrone and 17-oxosteroids. J.of Endocrinology, 1966, 35, p. 83-99#

62. Empson J. Periodicity in body temperature in man. -Experientia, 1977, 33, p. 342-343.

63. Ponte V.G. The effect of dihydrocytochalasin B on the cytoskeleton of NRK cells and embryonic chick epithelial cells in culture.-- J.Cell Biol., 1978, v.79, p. 74a.

64. Gaggi R. Hicerche sul meccanismo della azione cortico-stimolante nel ratto di alcuni farmaci anestetici ed ipnotici. -Arch.Sci. Biol., 1975, 59, N 1-4, p. 57-63.

65. Haran-Ghera N., Kaplan H.S. Significance of thymus and marrow injury in urethan leukemogenesis. Cancer Res., 1964, v. 24, N 11, p. 1926-1931.

66. Heston W.E. Inheritance of susceptibility of spontaneous pulmonary tumours of mice. Am.J.Human Genetics, 1952, v.4,p. 314-331.

67. Heston W.E., Dunn T.B. Tumor development in susceptible strain A and resistant strain L lung transplantants in LAF.J hosts. J.Nat.Cancer Inst., 1961, v. 11, N 5, p. 1057-1071.

68. Heston W.E., Steffee C.H.»Development of tumors in fetal and adult lung transplantants. J.Natl.Cancer Inst.,1957, v. 18, N 6, p. 779-793.

69. Houck J.C. Putative bronchial chalone. In: Houck J.C. (ed.)î Chalones. North-Holland and American Elsevier, Amsterdam-Oxford-New-York, 1976, p. 394-400.

70. Houck J.C., Sharma V.K., Cheng R.F. Fibroblast chalone and serum mitogen (anti-chalone). Nature New Biol., 1973, 246, p. 111-113.

71. Houck J.C., Weil R.L., Sharma V.K. Evidence for a fibroblast chalone. Nature New Biol., 1972, 240, p. 210-211.

72. Husebly R.A., Bittner J.J. Eifferences in adrenal responsiveness to postcastrational alteration as evidenced by transplanted adrenal tissue. Cancer Res., 1951, v.11, p. 954-961.

73. Iversen O.H. The history of chalones. Ins Chalones. Houck J.C. (ed.), Amsterdam, Oxford, New York; North-Holland and American Elsevier, 1976, p.37-70.

74. Iversen O.H. A homeostatic mechanism regulating the cell number in epidermis. In: Medicine Cibernetica, Proc.Ist. Congr.Int.Cybernetic Med.Masturzo, A. (ed.), Naples: Gianno, 1960, p. , 420-430.

75. Iversen O.H. The chalones. In: Handbook of Experimental Pharmacology. (ed.Baserga R.) Spring-Verlag, Berlin Heidelberg, N.Y., 1981, v.57, chapter 17, p. 491-550.

76. Kaye A.H. A study of the relationship between the rate of ethyl carbamate (Urethan catabolism and urethan carcinogenesis) Cancer Res., 1960, 20, 99, p. 232-237.

77. Knecht M.E., Lipkin G. Biochemical studies of a protein which restores contact inhibition of growth to malignant melyno-cytes. Exp.Cell Res., 1977, 108, p. 15-22.

78. Laurence E.B., Randers-Hausen E. An in vitro study of epidermal chalone and stress hormones on mitotis in tongue epithelium and ear epidermis of the mouse. ! Yirchows Arch., Abt.B. (Cell Pathol.), 1971, 9, p. 271-279.

79. Laurence E.B., Randers-Hausen E. Regional specificty of the epidermal chalone extracted from two different body sites. Virchows Archiv (Cell Pathol.), 1972, 11, p.34-42.

80. Macieira-Coelho A. Relationship between DNA synthesis and cell density in normal. Cancer, 1967, 2, p.297-303.

81. Marks F. The epidermal chalones. In: Houck J.C. (ed.): Chalones. Worth-Holland and American Elsevier, Amsterdam-Oxford-17 ew York, 1976, p. 173-227.

82. Marks F., Grimm W., Krieg 1». Disturbance by tumor promoters of epidermal growth control (chalone mechanism). -Hoppe-Seylers Z.physiol.Chem., 1972, 353 p.1970-1972.

83. McCutoheon M., Coman D.R., Moore F.B. Stadies on invasi-venes of cancer. Adhesiveness of malignant cells in various human adenocarcinomas. Cancer Res., 1948, v. 1, p. 460-467.

84. Mintz B. Neoplasia and gene activity in allophenic mice.- In: Genetic concepts and neoplasia, Annual Symposium on Fundamental Cancer Res., Baltimore: Williams and Y/ilkins, 1970, p. 477-517.

85. Mirvish S.S. The carcinogenic action and N-Hydroxy-urethan. In: advances in Cancer Research, 1968, v. 11, p.1-43.

86. Modjanova E.A., Halenkov A.G., Bocharova O.A. The long-term effects of lung contactin on urethane-induced adenomatosis. Abstr.Xth meeting Eur.Study Group Cell Prolif., p. 24. Oxford: Blackwell Sci.Publ., 1979.

87. Muller-Berat C.H., Laerum O.D., Maurer H.R. Chalone inhibition of the committed stem cell to granulopoiesis in vitro. -Abstracts 6-th meeting European Study Group Cell Prolif., Moscow, 1971, p. 41.

88. ITeustroev G.V., Effect of erythrocytic chalone on electrophoretic mobility of mouse bone marrow. Bull.Exp.Biol.Med., 1978, 85, p. 8-11.

89. Paukovits W.R., Paukovits J.B. Mechanism of action of granulopoiesis inhibiting factor (chalone). I. Evidence for a receptor protein on bone marrow cells. Exp.Pathol., 1975, 10, p. 348-352.

90. Protein measurement with Folin phenol reagent (Lowry O.H., Rosenbrought N.J., Parr A.L. et al.). J.Biol.Chem., 1951, v. 193, p. 265-272.

91. Randers-Hansen E. Mitotic activity and mitotic duration in tongue and gingival epithelium of mice. Odontolog.Tidskr. (Denmark.), 1967, 75, p. 480-487. .

92. Relation of thymidine index to pulmonary tumor response in mice receiving urethan and other carcinogens. (Shimkin M.B., Sasaki T., McDonough M. et al.) Cancer Res., 1969, v.29, N 5, p. 994-998.

93. Salas J., Green H. Proteins binding to DNA and their relation to growth in cultured mammalian cells. Nature, 1971, 229, p. 165-169.

94. Shapiro I.R., Kirshbaum A. Intrinsic tissue response to induction of pulmonary tumors. Cancer Res., 1951, v.11, N 8, p. 644-647.

95. Shimkin M.B., Polissar M.J. Some quantitative observations on the induction and growth of the primary pulmonary tumors in strain A mice receiving urethan. J.Nat .Cancer Inst., 1955, v. 16, N 1, p. 75-97.

96. Simnett J.D., Fisher J.M., Heppleston A.G. Tissue-specific inhibition of lung alveolar cell mitosis in organ culture.- Nature, 1969, v. 213, p. 944-946.

97. Spectral resulution of low-frequency, small-amplitude rhythins in excreted 17-ketosteroids. (Halberg P., Engeli M., Humberger C. et al.). Acta Endocr.Copenh.Suppl., 1965, v.103, H 1, p. 1-54.

98. Stoker M.G.P., Rubin H. Density dependent inhibition of cell growth in culture. Nature, 1967, 215, p. 171-172.

99. Tannenbaum A., Silverstone H. Urethane (ethylcarbamate) as a multipotential carcinogen. Cancer Res., 1958, v.18,p. 1225-1231.

100. Trentin J.J., Gardner W.V. Site of gene action in susceptibility of estrogen induced testicular intenstitial cell tumors of mice. Cancer Res., 1958, v. 18, p. 110-112.

101. Tsuboi A., Baserga R. Synthesis of nuclear acidic proteins in density inhibited fibroblasts stimulated to proliferate. J.Cell Physiol., 1972, 80, p. 107-118.

102. Vasiliev Ju.M., Gelfand I.M. Morfogenetic reactions and locomotory behaviour of transformed cells in culture. In: Fundamental aspects of metastasis (ed.L.Weiss). Amsterdam, 1976, p. 71-98.

103. Yollrath L., Kantarian A., Howe C. Mammalian pineal gland: 7-day rhythmic activity? Experientia, 1975, v.31, H 4, p. 458-460.

104. Wessels N.K., Spooner B.S., Luduena M.A. Surface movemo-ments, microfilaments and cell locomotion. In: Locomotion of tissue cells: Ciba Foundation Symposium (ed.M.Abercrombie), Amsterdam: Assoc.Sci.Tubl., 1973, v.14, p. 53-77.

105. X-ray inhibition of urethan-stimulated. Proliferation of lung cells of the mouse as estimated by incorporation of tritiated thymidine (Foley W.A., Cole L.J., Ingram B.J. et al.) -Nature, 1963, 189, p. 1267-1268.

106. Кетлинский С.А., Парфёнова Е.Б. Изучение биологической активности кейлонов, выделенных из нормальной и регенерирующей печени. -Бюлл. экспер. биол. и мед., 1981, т. 92, й 7, с. 73-76.

107. Das: М., Epidermal growth factor: mechanisms of action. -Inter.Rev.Cytol., 1982, v.78, p.233-256.

108. Inhibition of cell-cell conimunication by tumor promoters. (Trosko J.E.,, Jotti L.P., Warren S.T., et al.) In: Carcinogenesis. A comp-rehensive survey. (Eds.: E.Hecker, N.E.Fusenig,et al.), 1982, v.7, p.565-587.