Иммунологическая реактивность при экспериментальном воздействии лазерной гипертермии с наночастицами на опухолевые ткани тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.02, доктор биологических наук Терентюк, Георгий Сергеевич

• Терентюк, Георгий Сергеевич
• доктор биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор биологических наук Терентюк, Георгий Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Патоморфология опухолевого роста и морфологические эквиваленты иммунодефицитных состояний при злокачественных эпителиальных новообразованиях.

1.2. Нарушения эндокринной регуляции как предиктор иммунодефицита при опухолевом росте.

1.3. Изучение морфологических особенностей новообразований у собак как моделей в экспериментальной онкологии.

1.4. Методы воздействия на пролиферативные процессы опухолевых тканей и их иммуномодулирующие эффекты.

1.5. Биоинформационные подходы в опкоиммунологии.

1.6. Выводы.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объекты и материалы исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Иммунологические методы.

2.2.1.1. Иммуноферментные методы анализа.

2.2.1.2. Иммуногистохимические методы.

2.2.1.3. Методы трансплантации опухолевых клеток.

2.2.2. Морфологические методы исследования и микроскопия.

2.2.3. Биохимические и гематологические методы исследования.

2.2.4. Биофизические методы исследования.

2.2.4.1. Атомно-абсорбционный спектральный анализ и спектроскопия обратного диффузного светорассеяния.

2.2.4.2 Метод лазерной гипертермии биологических тканей.

2.2.4.3 Термографические методы контроля гипертермии и методы совмещения термографических изображений и фотографий.

2.2.5 Методы статистической обработки экспериментальных данных и математического моделирования.

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Частота и патоморфологические особенности спонтанных злокачественных новообразований у собак.

3.1.1. Патоморфологические особенности злокачественных новообразований молочных желез и рака яичника у собак.

3.1.2. Патоморфологические особенности злокачественных новообразований кожи и слизистой рта у собак.

3.1.3. Патоморфологические особенности злокачественных новообразований предстательной и параанальных желез у собак.

3.1.4. Выводы.

3.2. Анализ состояния иммунной и эндокринной систем у собак при спонтанных злокачественных новообразованиях.

3.2.1. Гормональный и иммунный статус собак при злокачественных новообразованиях молочных желез и раке яичника.

3.2.2. Гормональный и иммуиный статус собак при злокачественных новообразованиях кожи и слизистой рта.

3.2.3. Гормональный и иммунный статус собак при онкозаболеваниях предстательной и параанальных желез.

3.2.4. Выводы.

3.3. Нейросетевой классификатор типа эпителиальных опухолей по данным иммунного и гормонального статуса с патоморфологической верификацией.

3.4. Динамика иммуномологического и эндокринного статуса животных со злокачественными опухолями при воздействия разного типа модификаторов на первичную опухоль, метастазы и паранеопластические процессы.

3.4.1. Особенности динамики иммунной и эндокринной систем у собак при механическом удалении эпителиальных опухолей молочных желез.

3.4.2. Иммунологическая реактивность при применении модификаторов биологических реакций у животных.

3.4.3. Экспериментальная модификация иммунного и гормонального статуса при вторичном иммунодефиците и злокачественном остеолизе у собак при раке молочных желез.

3.4.4. Выводы.

3.5. Биологические и биофизические эффекты введения в организм животных золотых плазмонпо-резонансных наночастиц

3.5.1. Динамика циркуляции частиц в крови при внутривенном введении.

3.5.2. Распределение золотых наночастиц по органам и тканям, зависимость от размерности.

3.5.3. Морфологические изменения в органах и тканях, их зависимость от размерности частиц.

3.5.4. Оценка максимальной глубины визуализации наночастиц различными оптическими методами.

3.5.5. Влияние золотых наночастиц на показатели тромбообразования.

3.5.6. Иммунный ответ на введение золотых наночастиц и их конъюгатов с интерлейкином-2.

3.5.7. Выводы.

3.6. Биологические и биофизические эффекты экспериментальной лазерной гипертермии тканей животных с применением золотых плазмонно-резопансных наночастиц.

3.6.1. Теоретическое и экспериментальное исследование распределения температуры в модельных объектах с наночастицами при лазерном воздействии.

3.6.2 Экспериментальное исследование гипертермии с наночастицами на здоровых тканях лабораторных животных.

3.6.3. Патоморфология управляемого лазерного термолиза опухолевых тканей с использованием золотых плазмоно-резонансных наночастиц и его иммуномодулирующие эффекты.

3.6.4. Выводы.

3.7. Биоинформационная модель взаимодействия иммунной системы и опухолевого процесса в условиях воздействия биологических и биофизических эффектов управляемого лазерного фототермолиза с золотыми наночастицами.

3.7.1. Основные биологические закономерности взаимоотношения опухоли с иммунной системой организма, необходимые для построения адекватной математической модели.

3.7.2. Анализ поведения биологической системы на основе полученных с помощью модели фазовых портретов.

3.7.3. Выводы.

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунологическая реактивность при экспериментальном воздействии лазерной гипертермии с наночастицами на опухолевые ткани»

Актуальность проблемы. Проблема иммунологической реактивности организмов при опухолевом росте остаётся одной из важнейших научных проблем в современной биологии. Вопрос о том, почему на фоне достаточной иммунологической реактивности возникают и растут опухолевые клетки, резко отличающиеся по своим морфологическим и функциональным параметрам, способные не только подавлять, но и стимулировать иммунологические свойства организма, является не только центральным вопросом иммунобиологии и экспериментальной онкологии, но и биологии развития, молекулярной биологии и генетики [7].

Иммунобиологические исследования взаимодействия организмов с опухолевыми клетками и тканями показывают, что определяющим фактором в предупреждении возникновения и развития, в эффективной элиминации опухолевых клеток является стимуляция как специфических, так и неспецифических защитных систем организма и иммунитета в целом. Такая " стимуляция предполагает воздействие на все компоненты противоопухолевой системы, в том числе - блокирование поздних этапов развития опухоли для предупреждения распространения опухолевых клеток в организме и возникновения вторичного опухолевого роста [76]. Несмотря на значительные успехи экспериментальной онкологии и молекулярной биологии, проблемы стимуляции иммунитета при опухолевом росте не решены. Опухолевый рост является системным иммунобиологическим процессом, поражающим весь организм, все звенья его иммуногенетической и нейроэндокринной регуляции, поэтому проблема стимуляции иммунитета и изучения взаимоотношений в системе «организм-опухоль» важна не только в плане предотвращения потенциального опухолевого роста, но и с точки зрения изучения динамики развития этих процессов, особенно на поздних этапах опухолевого процесса [9]. Взаимоотношение опухоли с иммунной системой организма имеет два аспекта - специфический, ассоциированный преимущественно с цитотоксическими лимфоцитами, и неспецифический, определяемый как часть системного взаимодействия опухоли и организма. Системные иммунобиологические процессы при опухолевом росте достаточно сложны и трудно поддаются тривиальному анализу.

Большая вариабельность различных показателей состояния иммунной системы не позволяет достаточно четко определить состояние иммунологической недостаточности при опухолевом росте [37, 1]. Проблема описания и прогнозирования системных взаимоотношений между организмом и опухолью может быть решена на основе биоинформационного моделирования. В основу адекватной математической модели взаимодействия опухоль-иммунитет должны быть заложены экспериментальные параметры, для которых существуют хорошо отработанные, воспроизводимые методы определения состояния иммунологической реактивности. Не последнюю роль в обеспечении адекватной иммунологической реактивности в отношении опухолевого роста играет эндокринная система. Ряд гормонов является одним из важнейших звеньев регуляции иммунореактивности организма и может вызывать как иммуносупрессию и стимуляцию роста опухолевых тканей, так и его подавление. В * современной экспериментальной онкологии отсутствуют эффективные информационные модели, отражающие максимально возможный спектр ;> разнонаправленных взаимодействий иммунной и эндокринных систем в динамике опухолевого роста.

Традиционными направлениями экспериментальной онкологии и биологии противоопухолевых защитных систем организма является их стимуляция с помощью фармакологических агентов, естественных механизмов и продуктов жизнедеятельности иммунокомпетентных клеток [317], интерферонов [157], лимфокинов [306], направленной лимфоцитарно-клеточной и генной терапии [307]. Иммуномодулирующие эффекты биофизических методов воздействия на опухолевые ткани практически не исследованы. В этом смысле наиболее перспективными представляются методы лазериндуцированной гипертермии, при которых возможно не только разрушение опухолевой ткани, но и стимуляция апоптоза [353, 314, 8], системных и локальных механизмов иммунного ответа [123]. Существенно повысить их эффективность позволяет использование золотых плазмонно-резонансных наночастиц, селективно накапливающихся в опухолевой ткани [218, 96, 193, 363]. Селективное накопление наночастиц в опухоли обусловлено повышенной васкуляризацией и проницаемостью эндотелия кровеносных сосудов и капилляров опухоли. Фенестрация эндотелия, обилие трансэндотелиальных каналов, неполноценность или отсутствие базальной мембраны эндотелия, дисфункции лимфатической системы приводят к пассивному накоплению в опухолевой ткани наночастиц, введённых в системный кровоток. Биологические особенности воздействия золотых наночастиц на организм и иммунологическая реактивность при лазерной гипертермии биотканей с их использованием не изучены.

Цель исследования — установить закономерности иммуномодулиругощих эффектов и тканевых реакций при управляемой локальной лазерной гипертермии опухолей с использованием золотых плазмонно-резонансных наночастиц. Задачи исследования:

- определить статистические закономерности возникновения, динамику развития и гистологические типы наиболее часто встречающихся спонтанных опухолей у экспериментальных животных;

- создать базу данных основных параметров иммунитета и уровня гормонов в динамике развития спонтанного опухолевого процесса, эффективных для построения нейросетевого классификатора;

- установить основные тканевые и иммуномодулирующие эффекты локальной лазерной гипертермии поверхностных тканей у животных с использованием золотых плазмонно-резонансных наночастиц;

- установить тканевые и иммуномодулирующие эффекты золотых плазмонно-резонансных наночастиц при их системном введении и локальной лазерной гипертермии тканей спонтанных и перевитых опухолей животных;

- разработать биоинформационную модель биологической системы «иммунитет-опухоль» при экспериментальной системной и локальной иммуномодуляции.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Экспериментальный управляемый локальный лазерный термолиз опухолевых тканей у животных с использованием золотых плазмонно-резонансных наночастиц оказывает системные иммуномодулирующие эффекты.

2. Использование золотых нанооболочек при локальной лазерной гипертермии биотканей позволяет увеличить скорость нагрева и сократить время выхода на стационарный управляемый температурный режим до 100 сек. Динамика температуры биотканей при локальной лазерной гипертермии in vivo с золотыми наночастицами имеет характерные особенности, обусловленные эффектами терморегуляции.

3. Биологические тканевые реакции при системном введении золотых наночастиц зависят от их размера: максимально накапливаются в тканях частицы диаметром 160 нм, а наиболее значительные морфологические изменения в органах наблюдаются для частиц диаметром 50 нм. Уменьшение концентрации золота в крови экспериментальных животных происходит нелинейно, зависимость концентрации от времени может быть аппроксимирована экспоненциальным законом.

4. Биоинформационная модель описания нелинейной динамики взаимодействия «иммунная система-опухоль» с учетом внешнего воздействия и нейросетевой подход к оценке состояния экспериментальных животных являются эффективными методами анализа иммунологической реактивности.

Настоящее диссертационное исследование выполнено при поддержке РФФИ (грант № 07-02-01434 «Теоретическое и экспериментальное исследование контрастирования новообразований в биотканях при низкокогерентной оптической томографии с помощью золотых наночастиц») и Министерства науки и инноваций РФ (госконтракт № 02.512.11.2034 «Разработка нанотехнологии лазерного селективного фототермолиза и контрастирования злокачественных новообразований на основе использования плазмонно-резонансных наночастиц»).

Научная новизна исследования состоит в том, что впервые на основе репрезентативного объёма рандомизированных наблюдений определены статистические закономерности по частоте возникновения и органному распределению спонтанных опухолей эпителиальной тканевой природы, их патоморфологическая характеристика и пролиферативные свойства в длительном эксперименте, установлена закономерная динамика параметров общего иммунитета, биохимических показателей и уровня гормонов в организме животных. На основе полученной базы данных выявлены наиболее эффективные параметры иммунологической реактивности в динамике развития спонтанного опухолевого процесса, реализовано обучение нейросетевого классификатора и построение нелинейной биоинформационной модели взаимодействия «иммунная система организма - опухоль», выявлены основные биологические закономерности взаимоотношения опухоли с иммунной системой организма, необходимые для построения адекватной математической модели. Автором проведен анализ требований к математической модели коррекции противоопухолевого иммунодефицита и впервые, на основе предложенной математической модели, получены фазовые портреты систем, описывающие динамику количества опухолевых клеток в организме животного, противоопухолевых антител и концентрации интерлейкина-2 при лазерной гипертермии. Впервые на примере опухолей эпителиальной природы с различной степенью антигенности и скоростью пролиферации реализованы различные сценарии динамики исследуемой системы «иммунитет - опухоль» при иммуномодуляции с использованием фармакологических агентов и лазерной гипертермии. Впервые установлены биологические закономерности распределения в организме экспериментальных животных золотых наночастиц в различных тканях и органах и определены биофизические аспекты их действия при лазерной гипертермии. Показано, что при системном введении золотых наночастиц в организм экспериментальных животных, пораженных опухолевым процессом, наблюдается статистически значимое более высокое пассивное накопление наночастиц в опухолевых тканях по сравнению с неизменёнными, а временная динамика повышения их концентрации в опухолевой ткани имеет два выраженных максимума. Впервые с использованием разработанной биоинформационной модели установлен иммуномодулирующий эффект золотых наночастиц при их введении в системный кровоток экспериментальных животных и усиление элиминирующего воздействия локальной лазерной гипертермии на опухоли эпителиальной тканевой природы.

Научно-практическая значимость. Полученные в работе результаты численного моделирования пространственного распределения температуры и экспериментальные термограммы модельных объектов и реальных биологических тканей in vivo при различной глубине локализации золотых плазмонно-резонансных наночастиц и различных режимах лазерного воздействия необходимы для разработки методов лазерного фототермолиза и определения его системных и локальных тканевых биологических эффектов. Результаты проведенных модельных экспериментов позволяют оценить, на какой максимальной глубине залегания области повышенной концентрации наночастиц можно добиться существенной величины поглощенной энергии, достаточной для повышения в этой области температуры на заданную величину, и указывают направление развития и совершенствования лазерных технологий и приборов, используемых в биологии и медицине. Исследования системных и локальных тканевых биологических реакций при лазерной гипертермии на экспериментальных животных, включая лазерную гипертермию с использованием золотых наночастиц, могут быть положены в основу создания новых методов малоинвазивного лечения поверхностных опухолевых заболеваний эпителиальной природы животных и человека. Разработанная автором методика проведения термографических исследований у животных с использованием компьютерного моделирования является эффективным инструментом в оценке различных физиологических и патологических процессов в биологических экспериментах. Разработанная автором биоинформационная модель нелинейного взаимодействия иммунной системы экспериментальных животных с опухолями эпителиальной природы является математической основой для построения адекватных моделей развития пролиферативных процессов и оценки иммуномодулирующих воздействий биологических, фармакологических, и биофизических агентов в экспериментальной иммунологии, онкологии и патологии животных.

Внедрение результатов исследования. Материалы диссертации используются при проведении научных исследований в ИБФРМ РАН, НИИ естественных наук ГОУ ВПО «Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского» Федерального агентства по образованию РФ, а также в учебном процессе этого учреждения на кафедре биохимии и биофизики биологического факультета, на кафедре оптики и биомедицинской физики физического факультета при чтении спецкурсов по дисциплинам «биофизика» и «лазерные методы в медицине» для студентов специальностей «биохимическая физика» и «медицинская физика». Материалы диссертации внедрены в учебный процесс на кафедре патологической анатомии ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет» Росздрава РФ при обучении студентов специальности «лечебное дело» и клинических ординаторов по дисциплине «патологическая анатомия». По материалам диссертационного исследования изданы пособия

Практические рекомендации по иммуноферментной диагностике онкологических заболеваний органов размножения у животных» (2005), «Применение метода клинической цитологии в ветеринарной практике» (2006), утвержденные секцией «Патологии, фармакологии и терапии животных» ОВМ РАСХН в качестве научно-практических рекомендаций.

В процессе выполнения диссертационного исследования разработаны оригинальные методики в области экспериментальной онкологии, защищенные действующими патентами РФ: на изобретение № 2298421 (2005) «Способ дренирования области удаленного подмышечного лимфоузла у собак при мастэктомии первой пары молочных желез с лимфанодэктомией», на изобретение № 2299738 (2005) «Способ лечения остеолизиса при метастазировании злокачественного образования в кости у собак», на изобретение № 2320293 (2006) «Способ коррекции иммунной недостаточности при лечении верифицированных форм рака молочной железы и меланомы собак», на изобретение № 2338472 (2007) «Способ овариогистерэктомии при раке левого яичника с экстирпацией метастаз из забрюшинного пространства у животных», на изобретение № 2329074 (2008) «Способ лазерной деструкции меланомы слизистой оболочки у собак», на изобретение №2342102 (2007) «Способ расширенной мастэктомии пятой молочной железы с первичной опухолью при наличии метастазов в поверхностный паховый лимфоузел у собак».

Апробация работы. Результаты диссертационного исследования доложены на II Троицкой конференции "Медицинская физика и инновации в медицине" (Троицк, 2006), II Всероссийской конференции по вопросам онкологии и анестезиологии мелких домашних животных (Москва, 2006), VI Всероссийской научно-практическая конференции «Ветеринарная медицина: современные проблемы и перспективы развития (Саратов, 2006), Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы диагностики, терапии и профилактики болезней домашних животных» (Воронеж, 2006), Full Meeting «Optical Technologies in Biophysics and Medicine» (Саратов, 2006, 2007, 2008), «27-th Annual Conference ASLMS» (Грапевайн, Техас, США, 2007), «International Congress of Toxicology ICT XI» (Монреаль, Канада, 2007), «Congress Optics and Photonics» (Сан Диего, США, 2007), XVI Московском международном ветеринарном Конгрессе (Москва, 2008), «Photonics West BiOS «Complex Dynamics and Fluctuations in Biomedical Photonics V» (Сан Хосе, Калифорния, США, 2008), «BiOS 2008 - Plasmonics in Biology and Medicine V» (Сан Хосе, Калифорния, США, 2008), VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2008), Международной научно-технической конференции «Актуальные проблемы электронного машиностроения» (Саратов, 2008), V Съезде Российского фотобиологического общества (Пущино, 2008), «Photonics life 4 European network of excellence for Biophotonic» (Брюссель, Бельгия, 2008), «PIBM 2008 - 7th International Conference on Photonics and Imaging in Biology and Medicine» (Ухань, Китай, 2008), «Нанотехнологии в онкологии - 2008» (Москва, 2008).

Личный вклад автора в работах, выполненных в соавторстве, состоит в обосновании и разработке концептуальной модели исследования, проведении экспериментальных исследований, обобщении результатов и формулировании выводов. Автором лично проведены экспериментальные работы в рамках выполнения гранта РФФИ и Госконтракта Министерства науки и инноваций. Использованные в исследовании золотые наночастицы синтезированны в лаборатории биосенсоров и наноразмерных структур ИБФРМ РАН (рук-ль - д.ф.-м.н. проф. Н.Г. Хлебцов), электронно-микроскопические фотографии получены в лаборатории электронной микроскопии НИИ «Микроб» (рук-ль - к.б.н. Н.П. Коннов), измерения на атомно-абсорбционном микроскопе проводились в Центральной лаборатории ООО «Саратоворгсинтез» (рук-ль - д.х.н., проф. A.B. Шантроха), разработка математического обеспечения для компьютерного моделирования светорассеяния в биотканях и численного анализа дифференциальных уравнений выполнялась в ГОУ ВПО Саратовский государственный университет па кафедре оптики и биомедицинской физики (рук-ль - д.ф.-м.н. проф. В.В. Тучип) и кафедре нелинейной физики (рук-ль - член-корр РАН д.ф.-м.н. проф. Д.И. Трубецков), гистологические препараты изготовлены на кафедре патологической анатомии ГОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет Росздрава РФ (зав. кафедрой - д.м.н. проф. Г.Н. Маслякова).

Публикации. Основные результаты исследования, выводы и положения диссертации опубликованы в 52 научных работах, из них 11 - в отечественных и иностранных журналах, рекомендованных ВАК РФ, 6 - являются патентами РФ.

Заключение диссертации по теме «Патология, онкология и морфология животных», Терентюк, Георгий Сергеевич

Выводы

1. Частота встречаемости исследованных опухолей у животных зависит от пола: у животных женского пола преобладает рак молочных желез, мужского - рак параанальных желез и меланома слизистой оболочки ротовой полости. Низкодифференцированные формы рака составляют 10 % всех эпителиальных злокачественных опухолей. Основными гистологическими типами опухолей у собак являются протоковый рак молочных желез высокой и средней степени дифференцировки, высокодифференцированные цистокарцинома и аденокарцинома яичников, солидные формы базальноклеточного рака кожи, высокодифференцированные аденокарциномы предстательной и параанальных желез, эпителиоподобный и невусоподобный варианты меланомы слизистой оболочки ротовой полости.

2. Развивающееся в динамике опухолевого процесса иммунодефицитное состояние животных, выражается в снижении содержания иммуноглобулинов классов ^О и IgM, процентного содержания !^К-клеток и общей лимфоцитопении и сопровождается таким дисбалансом эндокринной системы, как повышение уровня кортизола, эстрадиола, прогестерона, кальцитонипа и паратгормоноподобного белка.

3. На основе сравнительного анализа установлено, что по эффективности воздействия на гуморальное звено иммунитета при опухолях у экспериментальных животных иммуностимуляторы располагаются в следующей последовательности: миелопид, Т-активин, полиоксидоний. При супрессии циклофосфамидом выработки иммуноглобулинов класса параллельная стимуляция цитотоксических Т-лимфоцитов позволяет преодолеть явление экранирования опухолевых клеток, при этом наиболее выраженный эффект был получен при применении полиоксидония.

4. Сформирована база данных и впервые реализовано успешное обучение нейросетевого классификатора для определения наличия злокачественного процесса по эндокринным, иммунным и биохимическим показателям с верификацией на основе морфологического анализа. В результате контрастирования нейросети установлено, что наибольшими весовыми коэффициентами обладают следующие параметры крови уровень кальция в сыворотке крови, активность аспартат- и аланин трансаминаз, уровень кальцитонина и иммуноглобулинов класса

5. Системные биологические и локальные тканевые эффекты при введении золотых наночастиц в организм экспериментальных животных имеют размерно-обусловленный характер. Частицы диаметром 160 нм воздействуют на стенку кровеносных сосудов, что приводит к вакуольной дистрофии эндотелиальных клеток, сепарации клеток крови и плазмы, незначительной дистрофии клеток паренхиматозных внутренних органов. Частицы диаметром 50 нм приводят к более выраженным изменениям внутренних органов, менее выраженной сепарации крови, умеренной дистрофии паренхиматозных клеток внутренних органов и нарушениям кровообращения. Специфические изменения в головном мозге отсутствуют.

6. Использование золотых плазмонно-резонансных наночастиц для лазерной гипертермии неизменённых и опухолевых биологических тканей повышает скорости их нагрева и выхода на стационарный управляемый температурный режим в диапазоне 46-60°С, стимулирует в них процессы апоптоза опухолевых клеток и оказывает системные иммуномодулирующие эффекты. Пространственное распределение температуры биологических тканей при лазерной гипертермии с наночастицами коррелирует с возникающими в них морфологическими изменениями.

7. Количественная динамика пассивного накопления золотых наноочастиц в перевитых опухолях имеет два временных интервала максимального повышения концентрации золота в опухоли. Первый максимум, обусловленный васкуляризацией опухоли, соответствует максимальной концентрации наночастиц в циркулирующей крови, второй максимум обусловлен фенестрацией эндотелия сосудов опухоли и наблюдается спустя 24 часа после системного введения золотых наночастиц. Локальная лазерная гипертермия с плазмонно-резонансными золотыми наночастицами приводит к регрессии и ингибированию роста перевитых опухолей у экспериментальных животных.

8. Быстрая и эффективная деструкция опухолевых клеток без повреждения вышележащих тканей возможна на глубине до 8 мм при согласовании длины волны лазерного излучения, соответствующей окну прозрачности биоткани и пика поглощения золотых плазмонно-резонансных наночастиц. Клетки ороговевающего плоскоклеточного рака имеют более высокую устойчивость к такому воздействию, чем клетки неороговевающего.

9. Многократная лазерная гипертермия с использованием золотых плазмонно-резонансных наночастиц приводит к усилению иммунного отклика организма животного на пролонгированную стимуляцию опухолевыми антигенами и проявляется в повышении процентного содержания натуральных киллеров, уровней ^М и интерлейкина-2, снижении соотношения С04/С08. Сочетание фармакологической иммуномодуляции и локальной гипертермии с использованием золотых плазмонно-резонансных наночастиц усиливает общую иммунореактивность организма экспериментальных животных.

Заключение

Таким образом, в основе концептуальной схемы проведённого исследования реализован вариант системного информационного подхода к анализу иммунобиологического равновесия в системе «иммунитет-опухоль» в динамике спонтанных опухолевых процессов эпителиальной тканевой природы и в условиях эксперимента трансплантации культуры клеток рака почки. На разных этапах развития сложного многокомпонентного взаимодействия между специфическими и неспецифическими системами иммунологического надзора с опухолевыми клетками его динамика может быть представлена в виде биоинформационной модели нестабильного состояния между отдельными, в первую очередь ведущими, компонентами системы, переключение на стимуляцию или подавление которых осуществляют биологические триггеры двунаправленного действия (рис. 103). Факторы внешнего воздействия на систему на молекулярно-генетическом, тканевом и организменном уровнях запускают разные по направленности и неоднозначные по конечному эффекту процессы в зависимости от переключающего эффекта триггеров, смещая нестабильное равновесие системы в ту или иную сторону. Специфика опухолевых процессов эпителиальной природы определяется в значительной степени гормональным фоном организма и чувствительностью клеток опухоли и иммунной системы к сигналам гормонов, причём продуцентами гормонов могут выступать, в том числе и сами опухолевые ткани. Модификаторами гормонального фона и иммунной системы, стимулирующей направленности могут выступать фармакологические агенты и иммуномодуляторы естественной природы, совокупные эффекты которых проанализированы нами отдельно для определения их роли в изменении ключевых показателей иммунитета. Эта группа факторов представляет один из векторов системы стремящегося остановить процесс развития опухоли и элиминировать их из организма животного. Аналогичным по направленности, но отличным по механизмам действия является вектор другой группы модификаторов. В качестве такой группы модификаторов выступают физические воздействия на опухоль (хирургическое удаление, облучение, термолиз). Их иммуномодулирующие эффекты также разнонаправлены и неоднозначны по конечным эффектам на нестабильное равновесие системы. Одними из важнейших временных факторов при этом выступает динамика многоэтапного процесса развития опухоли и её чувствительность к физическим воздействиям с одной стороны, и время физического воздействия, как фактор, определяющий развитие конечных биологических эффектов и переключение триггеров на стимуляцию или подавление иммунитета с другой.

Биофизические эффекты: селективный нагрев тканей на I заданной глубине, повышение скорости их нагрева, динамика уменьшения объёма опухоли " +

Управляемый лазерный фототермолиз с наночастицами Ф

Биологические эффекты: ожоговый стресс, воспаление, стимуляция а по птоз а, стимуляция иммунитета продуктами биодеградации тканей

Рис. 103. Концептуальная биоинформационная модель анализа взаимодействия иммунной системы и опухолевого процесса эпителиальной природы в условиях воздействия биологических и биофизических эффектов управляемого лазерного фототермолиза.

В этом смысле поиск наиболее быстрых по времени воздействия, точных по его направленности и естественных по конечным эффектам способов удаления опухолей эпителиальной природы представляет собой важнейшую научную проблему экспериментальной онкологии. На основе полученной в настоящем исследовании базы данных разработана и экспериментально верифицирована биоинформационная модель системы «иммунная система-опухоль». Обучение на полученной базе данных бинарного нейросетевого классификатора полностью подтвердило возможность эффективного использования ряда ключевых показателей иммунной системы, биохимических параметров сыворотки крови для анализа и прогнозирования возможных исходов опухолевых процессов эпителиальной природы. Разработанная биоинформационная модель нелинейной динамики нестабильного равновесия системы «иммунитет-опухоль», основанная на реальных экспериментальных данных демонстрирует 4 основных вида её состояния в виде графических портретов фазовых переходов: а) - неустойчивое равновесие, высокая скорость нарастания концентрации опухолевых антигенов, низкая реактивность иммунной системы и гибель организма независимо от

Модификаторы биологических реакций нестабильное равновесие

1 1 1 активация \

Биологический подавление триггер исходных условий состояния системы, б) - неустойчивое равновесие с высокой скоростью нарастания опухолевых антигенов и высокой реактивностью иммунной системы с исходом в зависимости от условий начального состояния системы, в) -устойчивое равновесие динамики перехода в хроническое заболевание, выздоровление или гибель в зависимости от исходных условий состояния системы, г) - неустойчивое равновесие динамики полного выздоровления и регистрации процесса в иммунологической памяти организма. На основе разработанной биоинформационной модели теоретически предсказана и экспериментально подтверждена возможность стимуляции иммунного ответа при локальной лазерной гипертермии, причём эффективность такого воздействия многократно возрастает при использовании золотых плазмонно-резонансных наночастиц. Использованный в настоящем исследовании лазерный фототермолиз с применением золотых плазмонно-резонансных наночастиц по своим биофизическим эффектам (селективный нагрев тканей на заданной глубине, повышение скорости их нагрева, динамика уменьшения объёма опухоли) и биологическим эффектам реакций на термовоздействие (ожоговый стресс, воспаление, стимуляция апоптоза, стимуляция иммунитета продуктами послеожоговой биодеградации тканей) обладает комплексным иммуномодулирующим действием. В исследовании экспериментально доказано, что при согласовании длины волны лазерного излучения, соответствующей окну прозрачности биоткани и пика поглощения плазмонно-резонансных золотых наночастиц возможна точная, высокоэффективная и быстрая деструкция опухолевых тканей эпителиальной природы на глубине до 8 мм без повреждения вышележащих слоёв неизменённых тканей.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Терентюк, Георгий Сергеевич, 2009 год

1. Абелев Г.И. Иммунология рака. //Вестник Российской академии медицинских наук. 1999, №4, С.21-25.

2. Ален В.Э. Полный курс акушерства и гинекологии собак. Пер. с англ., -Москва, Аквариум, 2002, 448 с.

3. Алехин А. И., Ляпунов И. С., Ляпунов С. И. и др. Термоскрининг //Альманах клинической медицины. 2006, T.XII, С.5.

4. Анисимов В.В., Гельфонд М.Л., Барчук A.C. Значение хирургического и лазерного удаления доброкачественных новообразований кожи в амбулаторной практике. //Амбулаторная хирургия, 2001, №1, С.24-29.

5. Аничков Н.М. Учение об апоптозе на современном этапе //Ученые записки СПб ГМУ им.акад. И.П.Павлова, 1999, 4, С.31-40.

6. Аничков Н.М. Биологические и клинико-морфологические аспекты учения о метастазировании злокачественных опухолей. //Медицинский академический журнал, 2003, 1, С.3-12

7. Аничков Н.М., Квитной И.М., Коновалов С.С. Биология опухолевого роста (молекулярно-медицинские аспекты) СПб., «Прайм-Еврознак», 2004. -224с.

8. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. -Москва, Эдиториал УРСС, 2002, 318с.

9. Барышников А.Ю. Взаимоотношение опухоли и иммунной системы организма.//Практическая онкология. 2003. - Т.4, №3 - С. 127-130.

10. Бережная Н.М. Иммунология и иммунотерапия злокачественных новообразований. //Журн. практ. врача 1997; 4, С.11-14.

11. Бернет Ф. Клеточная иммунология (пер. с англ.). Москва: Мир, 1971. - 542 с.

12. Билынский Б.Т., Володько H.A., Шпарик Я.В. Иммунологические механизмы естественной противоопухолевой резистентности. Львов, 1989, 63 с.

13. Васильев Д.Б., Соловьев Ю.Н., Митин В.Н. Опухоли костей у рептилий, //Вопросы онкологии, 2003, Т. 49, №1, С. 81-84.

14. Васильев Н.В., Городилова В.В., Мандрик Э.В. Вопросы иммунологии опухолей. Томск, 1986, - 240 с.

15. Владимиров Ю.А., Потапенко А.Я. Физико-химические основы фотобиологических процессов. 2-е издание, М., Дрофа. 2006, - 286 с

16. Владимирская Е.Б., Масчан A.A., Румянцев А.Г. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста. //Гематология трансфузиология 1997; №5, С.4-9.

17. Волянский Ю.Л., Телепнева Л.Г., Васильев Н.В. Анализ некоторых клинико-иммунологических феноменов с позиций предлагаемой модели антигенраспознающего комплекса Т-хелперов. //Усп. совр. биол., 1994. вып.2, Т. 114, С.225-238.

18. Гейниц A.B., Елисеенко В.И. Особенности взаимодействия излучения полупроводникового лазера с биологическими тканями //Тез. докл. Ш-го Международ, семин. "Полупроводниковые и твёрдотельные лазеры в медицине 2000". СПб.: 2000

19. Глинка Е.М., Эдельвейс Э.Ф., Деев С.М. Эукариотические экспрессирующие векторы и иммуноконыогаты для терапии рака. //Биохимия. 2006, Т.71, С.597-606.

20. Горбань А.Н., Дунин-Барковский В. Л., Кирдин А.Н., Миркес А.Н., Новоходько А.Ю., Россиев Д.А., Терехов С.А., Сенашова М.Ю., Царегородцев В.Г. Нейроинформатика. Новосибирск: Наука. Сибирское предприятие РАН, 1998. - 296с.

21. Гриневич Ю.А., Каменец Л.Я. Основы клинической иммунологии опухолей. -Киев: Здоров'я, 1986, 160 с.

22. Грунтенко Е.В. Иммунитет и возникновение злокачественных опухолей. -Новосибирск, Наука, 1977, 272с.

23. Данилова Т.В., Мантуров А.О. Предварительная обработка фотоизображений //Материалы научной конференции «Актуальные проблемы электронного приборостроения», 2002г., Саратов, С. 295-300.

24. Деревнипа H.A. Нарушения в системе иммунитета при доброкачественных изменениях и раке молочной железы. //Вопросы онкологии, 1989, №7 С.810-815.

25. Дильман В. М. Эндокринологическая онкология. Изд. 2-е,- JL: Медицина, 1983.-408 с.

26. Дыкман Л.А., Богатырев В.А., Щеголев С.Ю., Хлебцов Н.Г. Золотые наночастицы: Синтез, свойства, биомедицинское применение. М.: Наука, 2008,-319 с.

27. Евстигнеев А.Р. Применение полупроводниковых лазеров и светодиодов в медицине (научно-методический материал). Калуга, ЛАН РФ, 2000. - 57 с.

28. Забродский П.Ф. Иммунотропные свойства ядов и лекарственных средств. -Саратов, Изд-во СГМУ, 1998, 214с.

29. Забродский П.Ф., Лим В.Г., Мальцева Г.М., Молотков А. О. Иммунотропные свойства холинергических веществ / Под редакцией П.Ф. Забродского. -Саратов: Издательство «Научная книга», 2005. 251 с

30. Кавецкий P.E. Взаимодействие организма и опухоли. Киев: Наук, думка, 1977.-235 с.

31. Кветной И.М., Рахлин Н.Т., Южакова В.В., Ингель И.Э. Экстрапинеальный мелатонин: место и роль в нейроэндокринной регуляции гомеостаза. //Бюллетень экспер. биол. мед., 1999, №127(4), С.364-370.

32. Кветной И.М., Ингель И.Э. Гормональная функция неэндокринных клеток: роль нового биологического феномена в регуляции гомеостаза. //Бюллетень экспер. биол. мед., 2000, №130(11), С.483-487.

33. Кондратьев В.Б., Мартынюк В.В., Ли Л.А. Метастазы в кости: осложненные формы, гиперкальциемия, синдром компрессии спинного мозга, медикаментозное лечение // Практическая онкология, 2000, № 2, С. 41-45.

34. Лазеры в клинической медицине: руководство для практических врачей. Под ред. С.Д. Плетнева. М. Медицина, 1996 - 432 с.

35. Лаковников Е.Л., Кудряшов A.A. Анализ исследований биоптатов от собак и кошек//Ветеринарная Практика, 1999, № 1(7), С. 16-19.

36. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунограмма в клинической практике. М.: Наука, 1990.- 224 с.

37. Лекции по фундаментальной и клинической онкологии. Под. ред. Моисеенко В.М., Урманчеевой А.Ф., Хансона К.П. СПб.ЮОО «Издательство II-Л». -2004, - 704с.

38. Манько В.М. Патология иммунной системы у бестимусных животных. //ИНиТ-сер. Иммунология, 1979, Т .8, С.40.

39. Матэ Ж. Активная иммунотерапия рака, иммунопрофилактика и иммунореабилитация (пер. с фран.). Москва: Медицина, 1980. - 422 с.

40. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление. М.: Медицина, 1991. - 272с.

41. Медуницын В.М. Повышенная чувствительность замедленного типа, М., Мед., 1983, - 160 стр.

42. Митин В.Н., Козловская Н.Г., Арнопольская A.M. Нейтрон-захватная терапия опухолей ротовой полости у собак, //Российский ветеринарный журнал мелкие домашние и дикие животные, 2006, №1, С. 9-10.

43. Мищенко А.И., Фоменко И.И., Бурнов H.H. Опыт применения экстрактов эндокринных желез при экспериментальном бластоматозном росте. //Вопр. Онкологии, 1930, Т.З.-КН.2.

44. Модников О.П., Новиков Г.А., Родионов В.В. Костные метастазы рака молочной железы (патогенез, клиника, диагностика и лечение). М., 2001. -256с.

45. Молчанов O.E., Попова И.А., Козлов В.К., Карелин М.И. Современные тенденции иммунотерапии злокачественных опухолей. Изд-во СпбГУ. 2001.- 88с.

46. Москвин C.B., Буйлин В.А. Механизмы терапевтического действия низкоинтенсивного лазерного излучения. Основы лазерной терапии. Тверь: «Триада», 2006. - 256 с.

47. Недоспасов С.А., Купраш Д.В. Онкоиммунология: некоторые фундаментальные проблемы иммунотерапии рака. //Молекулярная биология, 2007, Т. 41, №2, С. 355-368.

48. Нестерова И.В. Стратегия и тактика иммунотерапии вторичных иммунодефицитных состояний с инфекционным синдромом. // Аллергология и иммунология, 2005, Т.6, № 2, С. 139-140.

49. Ниманд Х.Г., Сутер П.Ф., Болезни собак. Пер. с нем., Москва, «Аквариум», 1998,- 816 с.

50. Новиков Д.К. Противоопухолевые реакции лейкоцитов. -Минск, "НиТ", 1988.,-175с.

51. Новожилова А.П., Плужников H.H., Новиков B.C. и др. Программированная клеточная гибель. -СПб: Наука 1996; -276с.

52. Опухоли мелких домашних животных клиника, диагностика, лечение. Под ред. В.Ф. Чехуна и А.И: Мазуркевича, - ООО «ДИА», 2001, - 207с.

53. Орлова Р.В., Тюкавина Н.В. Бисфосфонаты в системе паллиативного лечения костных метастазов. //Материалы VII Российской онкологической конференции. М., 2003.

54. Передерий* В.Г., Земсков A.M., Бычкова Н.Г, Земсков В.М. Иммунный статус, критерии его оценки и коррекция иммунных нарушений. Киев, 1995.-210 с.

55. Петров Р.В. Иммунология. М.: Медицина, 1982. - 368 с.

56. Поворознюк В.В., Евтушенко O.A. Миакальцик в профилактике и лечении метаболических заболеваний скелета. //Проблемы остеологии, 1999, Т.2, № 3, С.21-28.

57. Попович A.M., Смирнов М.Н., Карелин М.И. Иммунотерапия Ронколейкином® в онкологии. Материалы симпозиума "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2000", С.8-12.

58. Прикладная и лазерная медицина. Учебное и справочное пособие. Под. ред. X. П. Берлиена, Г. Й. Мюллера: Пер. с нем. М: АО "Интерэксперт", 1997. -356 с.

59. Пупышева Т.Л., Демин A.B. Возможности нейросетевой технологии при дифференциальной диагностике фолликулярных пролифератов щитовидной железы. //Новости клинической цитологии России, 2003, Т.7, № 1-2, С.4-8.

60. Пупышева Т.Д., Демин A.B. Применение искусственных нейронных сетей в цитологической диагностике фолликулярных пролифератов щитовиднойжелезы. //Системный анализ и управление в биомедицинских системах, 2003,Т.2, №1, С.38-42.

61. Роит А. Основы иммунологии. М., Мир, 1991, - 328 с.

62. Роит А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. Пер. с англ.- М.: Мир, 2000. -5 82с.

63. Романенко A.M. Апоптоз и рак. //Архив патологии, 1996; №3, С. 18-22.

64. Романовский Ю.М, Степанова Н.В, Чернавский Д.С. Математическая биофизика. Москва «Наука» 1984, - 303 с.

65. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Под ред. Петрова C.B., Райхлина Н.Т. Казань, 2000. - 264с.

66. Семенова А.И. Гиперкальциемия и синдром распада опухоли. //Практическая онкология, 2006, Т. 7, № 2, С. 101-107

67. Суслов А.П. Макрофаги и противоопухолевый иммунитет" //ИНИТ,-1990.-Т. 19.

68. Терентюк Г.С., Черванев В.А., Трояновская Л.П., Пальцев С.С., Практические рекомендации по иммуноферментной диагностике онкологических заболеваний органов размножения у животных. Воронеж, Изд-во ВГАУ, 2005, 35с

69. Тучин В. В. Лазеры и волоконная оптика в биомедицинских исследованиях. -Саратов, 1998-384с.

70. Уигиадзе Г.В., Поддубный Б.К., Белоусова Н.В., Концевая А.Ю. Эндоскопическая диагностика и лазерная деструкция рака гортани. //Современная онкология, 2005, Т. 7, №3 www.consilium-medicum.com/media/onkology/0503/122.shtml

71. Федоров Ю.Н., Верховский O.A., Слугин И.В. Основы иммунологии и иммунопатологии собак, Москва, 2000, - 237 с.

72. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные представления о механизме действия полиоксидония. //Иммунология, 2005, Т. 26, №4, С. 197-201.

73. Хлебцов Н. Г., Богатырев В. А., Дыкман Л. А., Хлебцов Б. Н. Золотые наноструктуры с плазмонным резонансом для биомедицинских исследований // Российские нанотехнологии. 2007, Т. 2, № 3-4, С. 69-86.

74. Шебиц X., Брасс В. Оперативная хирургия собак и кошек. /Пер. с нем. М.: ООО «Аквариум ЛТД», 2001,- 512с.

75. Якубовская Р.И. Современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза и опухолевой прогрессии как основа для разработки новых методов терапии злокачественных новообразований. //Российский онкологический журнал, 2000, №6, С.42.

76. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. - 608 с.

77. Acland Н.М: Reproductive System Male. In McGavin, Calton, Zachary (eds) Thomson's Special Veterinary Pathology, 3rd ed. Philadelphia, Mosby Inc, 2001, P. 635-644.

78. Albanese F., Salerni F. L., Giordano S., Marconato L. Extragenital transmissible venereal tumour associated with circulating neoplastic cells in an immunologically compromised dog. //Veterinary and Comparative Oncology 2006 ,4(1), P.57-62.

79. Almeida J.M., Cotovio M., Fontes M.E. Computer with software more than a typewriter as an aiding tool for teaching pharmacology and toxicology. //Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 2003, 26, P.240-241.

80. Andrawiss M, Opolon P, Benihoud K, et al. Adenovirus-mediated gene transfer in dog prostate: a preclinical study of a relevant model system for gene therapy of human prostatic cancer. //Prostate Cancer Prostatic Dis. 1999; 2(1), P. 25-35.

81. Angele MfC, Knoferl MW, Ayala A, et al. Trauma-hemorrhage delays wound healing potentially by increasing pro-inflammatory cytokines at the wound site. //Surgery. 1999; 126, P.279-285.

82. Aquilina JW, McKinney L, Pacelli A, Richman LK, Waters DJ, Thompson I, Burghardt WF, Jr, Bostwick DG. High grade prostatic intraepithelial neoplasia in military working dogs with and without prostate cancer. //Prostate. 1998; 136(3), P.189-193.

83. Arora PK, Fride E, Petitto J, Waggie K, Skolnick P. Morphine-induced immune alterations in vivo. //Cell Immunol 1990; 126: P.343-353

84. Aynsley M., Hofland A., Morris A J. et al. Artificial intelligence and the supervision of bioprocesses (real-time knowledge-based systems and neural networks) //Adv. Biochem. Eng. Biotechnol, 1993, N.48, P.l-27.

85. Azzazy H.M.E., Mansour M.M.H., Kazmierczak S.C., Nanodiagnostics: A New Frontier for Clinical Laboratory Medicine, //Clin. Chem, 2006, 52, P. 1238-1246.

86. Bakhshandeh A., Bruns I. Chemotherapie in Kombination mit Ganzkorperhyperthermie bei fortgeschrittenem ma-lignem Pleuramesotheliom. //Deutsch Med Wochenschr 2000, 17;125(11), P.317-319.

87. Balkwill F.R., Burke F. The cytokine network, //Immunol. Today., 1989, V. 10, N.9, P.299-304.

88. Bamberger A.M., Schulte H.M., Thuneke I. et al. Expression of the apoptosis-inducing Fas ligand (FasL) in human first and third trimester placenta and choriocarcinoma cells. //J. Clin Endocrinol Metab, 1997; 82: 9, P. 3173-3175.

89. Banchereau J, Briere F, Caux C, et al. Immunobiology of dendritic cells. //Annu Rev Immunol. 2000; 18, P.767-811.

90. Baron R., Wilner B., Wilner I. Biomolecule-Nanoparticle Hybrids as Functional Units for Nanobiotechnology, //Chem. Commun. 2007, P.323-332. (DOI: 10.1039/b610721b)

91. Bergman PJ, McKnight J, Novosad A, et al. Long-term survival of dogs with advanced malignant melanoma after DNA vaccination with xenogeneic human tyrosinase: a phase I trial. //Clin Cancer Res. 2003, 9(4), P. 1284-1290.

92. Bergman P. J., Canine oral melanoma. //Clin Tech Small Anim Pract, 2007, V. 22, Iss 2, P. 55-60.

93. Berlien H.-P., Mueller G. J., Applied Laser Medicine, Springer-Verlag, Berlin, 2003 - 740p.

94. Bernardi R.J., Lowery A.R., Thompson P.A., Blaney S.M., West J.L. Immunonanoshells for targeted photothermal ablation in medulloblastoma and glioma: an in vitro evaluation using human cell lines. //J. Neurooncol., 2008, 86, P.165-172.

95. Berrocal,A., Vos,J.H., VanderIngh,T.S., Molenbeek,.F., VanSluijs,F.J. Canine perianal tumors. //Zentalbl Veterinarmeda, 1989, 36 (10), P.739-749.

96. Bikram M., Gobin A.M., Whitmire R.E., West J.L. Temperature-sensitive hydrogels with Si02-Au nanoshells for controlled drug delivery. //Journal of Controlled Release, 2007, 123, P.219-227.

97. Biller BJ, Elmslie RE, Burnett RC, Avery AC, Dow SW. Use of FoxP3 expression to identify regulatory T cells in healthy dogs and dogs with cancer. //Vet Immunol Immunopathol. 2007, 15;116(1-2), P.69-78.

98. Blackwood L., Dobson J.M. Radiotherapy of oral malignant melanomas in dogs. //J Am Vet Med Assoc. 1996, V. 209, Iss. 1, P. 98-102.

99. Boozer A. L., Behrend E. N., Kemppainen R. J., Whitley E. M., Smith A. N., Busch K. A. Pituitary-adrenal axis function in dogs with neoplasia. //Veterinary and Comparative Oncology, 2005, V.3, Iss.4, P. 194-202.

100. Bowler K. Cellular heat injury: Are membranes involved? //Symp Soc Exp Biol. 1987;41, P.157-185.

101. Brodey R. S., Goldschmidt M. A., Roszel J. R, Canine mammary gland neoplasms. //Journal of the American Animal Hospital Association, 1983, 19, P.61-90.

102. Bradley R.L., MacEwen E.G., Loar A.S., Mandibular resection for removal of oral tumors in 30 dogs and six cats. //J Am Vet Med Assoc., 1983, 184: P.460-463.

103. Bradley R.L., Sponenberg D.P., Martin R.A. Oral neoplasia in 15 dogs and 4 cats. //Small Anim Vet Med Surg, 1986,1, P. 33-42.

104. Bronson R. T. Variation in age at death of dogs of different sexes and breeds. //American Journal of Veterinary Research, 1982, 43, P.2057-2059.

105. Burnet F.M. The concept of immunological surveillance. //Prog. Exp. Tumor Res. 1970. 13, P.1-27.

106. Byrne KM, Kim HW, Chew BP, Reinhart GA, Hayek MG A standardized gating technique for the generation of flow cytometry data for normal canine and normal feline blood lymphocytes, //Vet Immunol Immunopathol, 2000, 25;73(2), P.167-182.

107. Cairns R.A., Khokha R., Hill R.P. Molecular mechanisms of tumor invasion and metastasis: an integrated view. //Curr. Mol. Med., 2003, 3, P.659-671.

108. Capparelli C., Kostenuik P.J., Morony S. et al. Osteoprotegerin prevents and reverses hypercalcemia in a murine model of humoral hypercalcemia of malignancy // Cancer Res. 2000,'V. 60, P. 783.

109. Carpenter J. L., Andrews L. K., Holzworth J. Tumors and tumor-like lesions. In: Diseases of the Cat: Medicine and Surgery, V.l, ed. J. Holzworth, W. B. Saunders, Philadelphia, 1987, - P.527-538.

110. Catchpole B., Gould S.M., Kellett-Gregory L.M, Dobson J.M. Immunosuppressive cytokines in the regional lymph node of a dog suffering from oral malignant melanoma. //J. Small Anim. Pract, 2002, V.43, Iss. 10, P.464-467.

111. Catchpole B, Gould SM, Kellett-Gregory LM, et al. Development of a multiple-marker polymerase chain reaction assay for detection of metastatic melanoma in lymph node aspirates of dogs. //Am. J. Vet. Res. 2003, 64(5), P.544-549.

112. Cave T.A., Hine R., Howie F., Thompson F., Argyle D. J. Unerine carcinoma in a 10-month-old golden retriever. //Journal of Small Animal Practice, 2002, 43, P.133-135.

113. Cave T. A., Norman P., Mellory D. Cytotoxic drug use in treatment of dogs and cats with cancer by UK veterinary practices (2003 to 2004). //Journal of Small Animal Practice, 2007 48, P.371-377.

114. Chang S., Chang C., Chang T., Wong M. Prognostic factors associated with survival two years after surgery in dogs with malignant mammary tumors: 79 cases (1998-2002). //J Am Vet Med Assoc. 2005, 227 (10), P.1625-1629.

115. Chaudhuri K. Morphological changes in tumor microvasculature following hematoporphyrin derivative sensitized photodynamic therapy. //Photochemistry and Photobiology, 1987, 46, P.823-827.

116. Chen J., Wang D., Xi J., Au L., Siekkinen L., Warsen A., Li Z.-Y., Zhang H., Xia Y., Li X. Immuno Gold Nanocages with Tailored Optical Properties for Targeted Photothermal Destruction of Cancer Cells. //Nano Lett. 2007, 7, P. 1318-1322.

117. Chen W. R., Adams R. L., Higgins A. K., Bartels K. E., Nordquist R. E. Photothermal effects on murine mammary tumors using indocyanine green and an 808-nm diode laser: an in vivo efficacy study. //Cancer Lett. 1996, 98, P.169-173.

118. Chen W.R., Nordquist R.E. Control of metastatic mammary tumor by laser immunotherapy through local treatment. //Proc. SPIE, 1998, 3548, P.75-82.

119. Chen W.R., Zhu W.-G., Dynlacht J.R., Liu H., Nordquist R.E. Long-term tumor resistance induced by laser photo-immunotherapy. //International Journal of Cancer, 1999, 81 P.808-812.

120. Chen W. R., Liu H., Ritchey J. W., Battels K. E., Lucroy M. D., Nordquist R. E. Effect of Different Components of Laser Immunotherapy in Treatment of Metastatic Tumors in Rats, //Cancer Research, 2002, 62, P.4295-4299.

121. Chen W. R., Bartels K. E., Liu H., Nordquist R. E. Induction and detection of immune responses by photoimmunotherapy. //Progress in biomedical optics and imaging. 2004, V. 6, N. 34, P. 1-7.

122. Christophi C., Winkworth A. et al. The treatment of malignancy by hyperthermia. //Surg Oncol. 1998; 7(1-2), P.83-90.

123. Chrousos G.P. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated inflammation. //N.Engl.J. Med., 1995, 332, P. 1351-1362.

124. Cullen J.M., R. Page, Misdorp W. An overview of cancer pathogenesis, diagnosis and management. In: Tumors in Domestic Animals, ed. D. J. Meuten, Blackwell Publishing Company, Iowa State Press, USA, 2002, - P.3-45.

125. Cummings M.C., Winterford C.M., Walker N.I. Apoptosis (see comments). //Am J Surg Pathol. 1997, 21, P.88-101.

126. Conti M., Tazzari V., Baccini C., Pertici G., Serino L. P., De Gior U., Anticancer Drug Delivery with Nanoparticles. //In vivo, 2006, 20, P.697-702.

127. Davis R. Effects of photosensitizer (Hematoporphyrin derivative-HPD) and light dose on vascular targets in albino mouse ear. //Laryngoscope, 1988, 98, P.1-4.

128. Dayer J.M., Beutler B., Cerami A. Cachectin/tumor necrosis factor (TNF) stimulates collagenase and PGE2 production by human cynovialcells and dermal fibroblasts. //J.exp.Med. 1985, V.I62, P.2163-2168.

129. Dees C., Harkins J., Petersen M.G., Fisher W.G., Wachter E.A. Treatment of murine cutaneous melanoma with near infrared light. //Photochemistry and Photobiology, 2002, V. 75, Iss. 3, P.296-301.

130. Dennis M.M., Ehrhart N., Duncan C.G., Barnes A.B., Ehrhart E.J. Frequency of and risk factors associated with lingual lesions in dogs: 1196 cases (1995-2004). //J Am Vet Med Assoc. 2006, 15;228(10), P.1533-1537.

131. Dobson J. M., Samuel S., Milstein H., Rogers K., Wood J. L. N. Canine neoplasia in the UK: estimates of incidence rates from a population of insured dogs. // Journal of Small Animal Practice, 2002, 43, P.240-246.

132. Dodds W.J. Immune deficiency diseases: Genetically based immune disorders, //Veterinary Practice STAFF, 1992, 4 (5), P. 19-21.

133. Donaldson K, Stone V, Clouter A, Renwick L, MacNee W. Ultrafine particles. //Occup Environ Med. 2001; 58, P.211-216.

134. Dong J., Liu P., Zhang A. Immunological Response Induced by Alternated Cooling and Heating of Breast Tumor. Engineering in Medicine and Biology Society, 2007. EMBS 2007. 29th Annual International Conference of the IEEE, -P.1491-1494

135. Donnay I., Rauis J., Devleeschouwer N., Wouters-Ballman P., Leclercq G, Verstegen J. Comparison of estrogen and progesterone receptor expression innormal and tumor mammary tissues from dogs. //Am J Vet Res. 1995, 56, P.l 1881194.

136. Dow S.W., Olson P.N., Rosychuk R.A., Withrow S. J. Perianal adenomas and hypertestosteronemia in a spayed bitch with pituitary dependent hyperadrenocorticism . //J.Am.Vet.Med.Assoc. 1988, 15; 192(10), P.1439-1441.

137. Dranoff G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy. //Nat Rev Cancer, 2004, 4, P. 11-22.

138. Dunn G.P., Old L.J., Schreiber R.D. The immunobiology of cancerimmunosurveillance and immunoediting. //Immunity. 2004. 21, P. 137-148.i

139. Eliopoulos A.G., Kerr D.J., Herod J. et al. The control of apoptosis and drug resistance in ovarian cancer: influence of p53 and bcl-2. //Oncogene 1995; 11:7, P.1217-1228.

140. El-Sayed I.H., Huang X., El-Sayed M.A. Surface plasmon resonance scattering and absorption of anti-EGFR antibody conjugated gold nanoparticles in cancer diagnostics: applications in oral cancer. //Nano Lett; 2005, 5, P.829 834.

141. Ercal F., Chawla A., Stoeker W.V. et al. Neural network diagnosis of malignant melanoma from color images. //IEEE Trans. Biomed. Eng. 1994, V.41, N.9, P.837-845.

142. Ettinger S. J., Feldman, E.C. Textbook of Veterinary Internal Medicine, 4th ed., -W.B. Saunders Company, 1995, 948p.

143. Fearon E.R., Pardoll D.M., Itaya T. et al IL-2 production by tumor cells by passes T-helper function in the generation of antitumor responce.//Cell. 1990, V.60, N.3, P.397-403.

144. Feng Y., Fuentes D., Hawkins A., Bass J., Rylander M. N., Elliott A., Shetty A., Stafford R.J., Oden J. T. Nanoshell-Mediated Laser Surgery Simulation for Prostate Cancer Treatment. //Engineering with Computers, 2008, doi: 10.1007/s00366-008-0109-y

145. Fichera G. Letzte Beobachtungen und neue Tatsachen über die Versuche einer biologischen Behandlung der bösartigen Geschwuelste. //Ztschr. f. Krebsforsch., 1932, Bd.36, H.I.

146. Floyd C.E.Jr., Lo J.Y., Yun A.J. et al. Prediction of breast cancer malignancy using an artificial neural network. //Cancer, 1994, V.74, N.l 1, P.2944-2948.

147. Former M., Norton L. Dose-dense adjuvant chemotherapy for primary breast cancer. // Breast Cancer Res. 2005, V.7, P.64-69.

148. Fransen L, Van der Heyden, Ruysschaert R. et al. Recombinant tumor necrosis factor: its effect and its synergism with interferon-garama on a variety of normal and transformed human cell lines. //Eur.J.Cancer Clin, oncol. 1986, V.22, P.419.

149. Gallucci S., Lolkema M., Matzinger P. Natural adjuvants: endogenous activators of dendritic cells. //Nat Med. 1999;5, P. 1249-125 5.

150. Gao Y., Yang W., Pan M., Scully E., Girardi M., Augenlicht L.H., Craft J., Yin Z. Gamma delta T cells provide an early source of interferon gamma in tumor immunity. //J. Exp. Med., 2003,198, P.433-442.

151. Gardner, D. G. Spontaneous squamous cell carcinomas of the oral region in domestic animals: a review and consideration of their relevance to human research. //Oral Diseases, 1996, 2, P. 148-154.

152. Garnick M.B., Fair W.R. Prostate cancer: emerging concepts. Parts I and II. //Ann. Intern. Med., 1996, 125: P.l 18-125, P.205-212.

153. Geraldes M., Gartner F., Schmitt F: Immunohistochemical study of hormonal receptors and cell proliferation in normal canine mammary glands and spontaneous mammary tumours. //Vet Ree., 2000, 146, P.403-406.

154. Gobin A.M., Lee M.H., Halas N.J., James W.D., Drezek R.A., West J.L. Near-infrared resonant nanoshells for combined optical imaging and photothermal cancer therapy. //Nano Lett. 2007, 7, P.1929-1934.

155. Gonzalez R.C., Woods R.E. Digital Image Processing, 2nd ed., Prentice Hall Upper Saddle River, New Jersey, 2002, - 1070 p.

156. Greish, K. J. Enhanced permeability and retention of macromolecular drugs in solid tumors: a royal gate for targeted anticancer nanomedicines. //J.Drug Targeting, 2007,15 (7-8), P.457-464.

157. Grône A., Werkmeister J., Steinmeyer C., Capen C., Rosol T. Parathyroid hormone-related protein in normal and neoplastic canine tissues: immunohistochemical localization and biochemical extraction. //Vet Pathol. 1994, 31 (3), P.308-315.

158. Guzman E., Langowski J. L., Owen Schaub L. Mad dogs, Englishmen and apoptosis: The role of cell death in UV-induced skin cancer. //Apoptosis, 2003, 8, N. 4, P.315-325.

159. Halin K.A. Veterinary oncology, Butterworth Heinemann, Boston, 2002, - 318p.

160. Hahn G.M. The heat-shock response: Effects before, during and after Gene activation. In : Biological basis of oncologic thermotherapy. Gautherie M, editor. -Springer verlag: Berlin; 1990, P.135-159

161. Hanahan D., Weinberg N.A. The hallmarks of cancer. //Cell, 2000, V.343, P. 15661570.

162. Hansen K., Khanna C. Spontaneous and genetically engineered animal models: use in preclinical cancer drug development. //Eur. J. Cancer. 2004, 40(6), P.858-880.

163. Hargis A.M., Thomassen R.W. Animal model: solar dermatosis (keratosis) and solar dermatosis with squamous cell carcinoma. //Am J Pathol. 1979; 94(1), P.193-196.

164. Harmon B.V., Takano Y.S., Winterford C.M, Gobé G.C. The role of apoptosis in the response of cells and tumours to mild hyperthermia, //Int. J. Radiat. Biol., 1991,59, P.489-501.

165. Harper D.L. Thermography in veterinary medicine. //InfraMation, 2000, V. 1, Iss. 4, P.l-6.

166. Harris A. L. Hypoxia a key regulatory factor in tumour growth, //Nat. ReV. Cancer, 2002, 2(1), P.38-47.

167. Harris N., Ford M.J., Cortie M.B. Optimization of plasmonic heating by gold nanospheres and nanoshells, //J. Phys. Chem. B; 2006, V.l 10, P. 10701-10707.

168. Hart D.N.J. Dendritic cells: unique leucocyte populations which control the primary immune response. //Blood. 1997; 90, P.3245-3287.

169. Hashizume H.; Baluk P.; Morikawa S.; McLean J. W.; Thurston G.; Roberge S.; Jain R. K.; McDonald D. M. Openings between defective endothelial cells explain tumor vessel leakiness. //Am. J. Pathol. 2000,156 (4), P. 1363-1380.

170. Hauck T.S., Chan W.C.W. Gold nanoshells in cancer imaging and therapy: Towards clinical application. //Nanomedicine, 2007, 2, P.735-738.

171. Henderson B.W., Dougherty T.J. How does photodynamic therapy work? //Photochemistry and Photobiology, 1992, 55, P. 145-157.

172. Hillyer J.F., Albrecht R.M. Gastrointestinal persorption and tissue distribution of differently sized colloidal gold nanoparticles. //J. Pharm. Sci. 2001; 90, P. 19271936.

173. Hirsch L.R., Gobin A.M., Lowery A.R., Tam F., Drezek R.A., Halas N.J., West J.L. Metal nanoshells. //Ann Biomed Eng, 2006, 34, P. 15-22.

174. Hockel M.; Vaupel P. Tumor Hypoxia: Definitions and Current Clinical, Biologic, and Molecular Aspects. //J. Natl. Cancer Inst. 2001, 93 (4), P.266-276.

175. Hofer S.O., Molema G., Hermens R.A., Wanebo H.J., Reichner J.S., Hoekstra H.J. The effect of surgical wounding on tumour development. //Eur J Surg Oncol 1999; 25, P.231-243.

176. Holmgren L., O'Reilly M.S., Folkman J. Dormancy of micrometastases: balanced proliferation and apoptosis in the presence of angiogenesis suppression. //Nat Med 1995;1, P.149-153.

177. Horsman M.R.; Overgaard J. Can mild hyperthermia improve tumour oxygenation. //Int. J. Hyperthermia 1997, 13 (2), P. 141-147

178. Hoyt R.F., Withrow S.J. Oral malignancy in the dog. //J Am Anim Hosp Ass. 1982,20(1), P.83-92.

179. Huang X., El-Sayed I.H., Qian W., El-Sayed M. A. Cancer cell imaging and photothermal therapy in the near-infrared region by using gold nanorods. //J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, P.2115-2120

180. Huang X., Jain P.K., El-Sayed I.H., El-Sayed M.A. Gold nanoparticles: interesting optical properties and recent applications in cancer diagnostics and therapy, //Nanomedicine, 2007, V. 2, N. 5, P.681-693.

181. Huang, X. , Jain, P.K. , El-Sayed, I.H. , El-Sayed, M.A. Plasmonic photothermal therapy (PPTT) using gold nanoparticles, //Lasers in Medical Science, 2008, 23, P.217-228.

182. Huff T.B., Tong L., Zhao Y., Hansen M.N., Cheng J.-X., Wei A., Hyperthermic Effects of Gold Nanorods on Tumor Cells, //Nanomedicine, 2007, 2, P.125-132.

183. Hunt K.K., Deng J., Liu T.J. et al. Adenovirus-mediated overex-pression of the transcription factor E2F-1 induces apoptosis in human breast and ovarian carcinoma cell lines and does not require p53. //Cancer Res. 1997; V.57, 21, P.4722-4726.

184. Hupp T.R., Meek D.W., Midgley C.A., Lane D.P. Regulation of the specific DNA binding function of p53. //Cell 1992;71, P.875-886.

185. Isaeva O.G., Osipov V.A., Different strategies for cancer treatment: mathematical modeling. http://arxiv.org/abs/q-bio.CB/0605046

186. Ivarsson K., Myllymaki L., Jansner K., Bruun A., Stenram U., Tranberg K.G. Heat shock protein 70 (HSP70) after laser thennotherapy of an adenocarcinoma transplanted into rat liver. //Anticancer Res 2003, 23, P. 3703-3712.

187. Ivarsson K., Myllymaki L., Jansner K., Stenram U., Tranberg K.-G. Resistance to tumour challenge after tumour laser thermotherapy is associated with a cellular immune response. //British Journal of Cancer, 2005, 93, P.43 5-440.

188. Jabara A. G. Induction of canine ovarian tumours by diethylstilboestrol and progesterone, //Australian Journal of Experimental Biology and Medical Science, 1962, 40, P.139-152.

189. Jain R.K. Transport of molecules, particles, and cells in solid tumors. //Annu. ReV. Biomed. Eng. 1999, 1,P.241-263.

190. Jain P.K., El-Sayed I.H., El-Sayed M.A. Au nanoparticles target cancer, //Nano Today (Elsevier), Invited review, 2007, 2(1), P. 18-29.

191. Ji Z.Q., Sun H., Wang H., Xie Q., Liu Y., Wang Z. Biodistribution and tumor uptake of C60(OH)x in mice. //J Nanopart Res. 2006;8, P.53-63.

192. Joe E.K., Wei X., Anderson R.R., Lin C.P. Selective cell targeting with light-absorbing microparticles and nanoparticles, //Biophys J. 2003, 84, P.4023- 4032.

193. Jonez B.F. A reappraisal of the use of infrared thermal image analyzer in medicine. //IEEE. Med. Imaging, 1998, V. 17, N.6, P. 1019-1027.

194. De Jong W.H., Hagens W.I., Krystek P., Burger M.C., Sips A.J.A.M., Geertsma R.E. Particle size-dependent organ distribution of gold nanoparticles after intravenous administration. //Biomaterials, 2008, 29, P. 1912-1919.

195. Kadar E., Rush J., Wetmore L., Chan D. Electrolyte disturbances and cardiac arrhythmias in a dog following pamidronate, calcitonin, and furosemide administration for hypercalcemia of malignancy. //J. Am. Anim. Hosp. Assoc. 2004, 40(1), P.75-81.

196. Kalland T. Physiology of natural killer cells. In vivo regulation of progenitors by interleukin-3. //J.Immunol. 1987, V.139, P.3671-3675.

197. Kappel M., Poulsen T.D. et al. Somatostatin attenuates the hyperthermia induced increase in neutrophil concentration. //Eur J Appl Physiol. 1998; 77(1-2), P.149-156.

198. Kato M., Watarai S., Nishikawa S, Iwasaki T., Kodama H. A novel culture method of canine peripheral blood lymphocytes with concanavalin a and recombinant human interleukin-2 for adoptive immunotherapy. //J Vet Med Sci. 2007;69(5), P.481-486.

199. Kawasaki T., Ogata M., Kawasaki C., Okamoto K., Sata T. Effects of epidural anaesthesia on surgical stress-induced immunosuppression during upper abdominal surgery. //British Journal of Anaesthesia, 2007, 98(2), P. 196-203.

200. Keller E.T., Burkholder J.K., Shi F., Pugh T.D., McCabe D., Malter J.S., MacEwen E.G., Yang N.S., Ershler W.B. In vivo particle-mediated cytokine gene transfer into canine oral mucosa and epidermis. //Cancer Gene. Ther. 1996; 3(3), P.186-191.

201. Kennedy P.C., Cullen J.M., Edwards J.F., Goldschmidt M.H., Larsen S., Munson L., Nielson S: Histological Classification of Tumors of the Genital System of Domestic Animals. Washington DC, Armed Forces Institute of Pathology, 1998, - P.15-20.

202. Khanna C., Anderson P.M., Hasz D.E., Katsanis E., Neville M., Klausner J.S.: Interleukin-2 liposome inhalation therapy is safe and effective for dogs with spontaneous pulmonary metastases. //Cancer, 1997, 79:7,1409-1421.

203. Khlebtsov B.N., Zharov V.P., Melnikov A.G., Tuchin V.V., Khlebtsov N.G. Optical amplification of photothermal therapy with gold nanoparticles and nanoclusters, //Nanotechnology, 2006, 17(20), P.5167-5179.

204. Kiefhaber P., Huber F., Kiefhaber K. Endoscopic use of the neodymium YAG laser in the upper and lower gastrointestinal tract. //Langenbecks Arch. Chir. Suppl. II Verh. Dtsch. Ges. Chir, 1989; P.331-336.

205. Kiefhaber P., Kiefhaber K., Huber F. Endoscopic neodymium YAG laser therapy of colorectal adenomas and cancers. //Langenbecks Arch. Chir. Suppl. II Verh. Dtsch. Ges. Chir. 1990; P.193-196

206. Kirschner D., Panetta J.C., Modeling immunotheraphy of the tumor immune interaction. //J. of Mathematical Biology, 1998, V.37, P.235-252.

207. Kogan B.Ya., Yakubovskaya R.I., Pankratov A.A., Andreeva T.N., Kvacheva L.D., Titov A.A., Puchnova V.A., Feysulova R.A., Vorozhtsov G.N. Laser Heating of Sulphuretted Carbon Nanoparticles Inhibits Tumor Growth. //Nanotech 2006, V. 2, Ch. 1, P. 71-74.

208. Kosovsky J.K., Matthiesen D.T., Marretta S.M., Patnaik A.K. Results of partial mandibulectomy for the treatment of oral tumors in 142 dogs. //Vet. Surg., 1991, 20, 6, P.397-401.

209. Kurzman I.D., Gilbertson S.R: Prognostic factors in canine mammary tumors. //Semin. Vet. Med. Surg. 1986, 1, P.25.

210. Ladd P.W: The male genital system. In Jubb KVF, Kennedy PC, and Palmer N (eds) Pathology of Domestic Animals, 4th ed. San Diego, Academic Press, 1993, -P.504-511.

211. Lamb D. J., Zhang L. Challenges in Prostate Cancer Research: Animal Models for Nutritional Studies of Chemoprevention and Disease Progression, //J. Nutr. 2005, 135, P.3009S-3015S.

212. Lassam N., Jay G. Supression of MHC class I RNA in higly oncogenic cells occurs at the level of transcription initiation. //J. Immunol. 1989, V.143, N.l, P.3792-3797.

213. Li J., Wang X., Wang C., Chen B., Dai Y., Zhang R., Song M., Lu G., Fu D. The Enhancement Effect of Gold Nanoparticles in Drug Delivery and as Biomarkers of Drug-Resistant Cancer Cells. //ChemMedChem., 2007, 2(3), P.374-378.

214. Lips C.J.M., Landsvater R.M., Hoppener J.W.M. Clinical screening as compared with DNA analysis in families with multiple endocrine neoplasia type 2A. //N.Engl. J. Med., 1994, 331, P.828-835.

215. Loo C., Lin A., Hirsch L., Lee M., Barton J., Halas N., West J., Drezek R. Nanoshell-enabled photonics-based imaging and therapy of cancer, //Technol. Cancer Res. Treat., 2004, 3(1), P.33-40.

216. Loo-C., Lowery A., Halas N., West J., Drezek R. Immunotargeted Nanoshells for Integrated Cancer Imaging and Therapy. //Nano Letters, 2005, V.5, N.4, P.709-711.

217. Lucas P.; Lacoste H.; de Lorimier L.-P.; Fan T. M. Treating paraneoplastic hypercalcemia in dogs and cats. //Veterinary Medicine, 2007, 102 (5), P.314-331.

218. Lucroy M.D., Chen W.R., Ridgway T.D., Higbee R.G., Bartels K.E. Selective laser-induced hyperthermia for the treatment of spontaneous tumors in dogs. //Journal ofX-Ray Science and Technology , 2002, V.10, N. 3-4, P.237-243.

219. MacEwen E.G., Patnaik A.K., Harvey H.J., Hayes A.A., Matus R. Canine oral melanoma: comparison of surgery versus surgery plus Corynebacterium parvum. //Cancer Invest. 1986, V. 4, Iss. 5, P.397-402.

220. MacEwen E.G., Withrow S.J: Small Animal Clinical Oncology, 3rd ed. -Philadelphia, W.B. Saunders Company, 2001, P.478-483.

221. Manfra M.S., Matthiesen D.T., Matus R., Patnaik A. Surgical management of oral neoplasia. In Bojrab MJ, Tholen M (eds.): Small Animal Oral Medicine and Surgery. Philadelphia, Lea & Febiger, 1990, - P.96-120

222. Mathe G. Tactics and Strategy in Cancer Treatment. —Berlin: Springer Verlag, 1999, 96p.

223. McDonald, D.M.; Choyke, P.L. Imaging of angiogenesis: from microscope to clinic. //Nat. Med. 2003, 9 (6), P.713-725.

224. Melcher A., Todryk S., Hardwick N., Ford M., Jacobson R. G. Tumor immunogenicity is determined by the mechanism of cell death via induction of heat shock protein expression. //Vile Nature Medicine, 1998, 4, P.581-587.

225. The Merck Veterinary manual. 7th edition, Rahway, N.J., USA, 1991, - 1832 p.

226. Meuten D.J: Tumors in Domestic Animals, 4th ed. Ames, Iowa State Press, 2002,-P. 561-567.

227. Miklavcic D., Pavselj N., Hart F.X. Electric properties of tissues. Wiley Encyclopedia of Biomedical Engineering. John Wiley and Sons Inc, New York 2006,-47 lp.

228. Milner R.J., Salute M., Crawford C., Abbot J.R., Farese J. The immune response to disialoganglioside GD3 vaccination in normal dogs: a melanoma surface antigen vaccine. //Vet. Immunol. Immunopathol. 2006, 15;114(3-4), P.273-284.

229. Misdorp W: Tumors of the mammary gland. In: Tumors in Domestic Animals, ed. Meuten DJ, 4th ed., pp 575-606, - Iowa State Press, Ames, Iowa 2002.

230. Misdorp W. Progestagens and mammary tumours in dogs and cats. //Acta Endocrinol (Copenh), 1991, 125: Suppl 1, P.27-31.

231. Misdorp W., Else R.W., Hellmim E., Lipscomb T.P. Histological Classification of Mammary Tumors of the Dog and the Cat, 2nd series, vol. VII. WHO International Histological Classification of Tumors of Domestic Animals. AFIP, Washington, DC, 1999.

232. Möller P.H., Ivarsson K., Stenram U., Radneil M., Tranberg K.-G. Comparison between interstitial laser thermotherapy and excision of an adenocarcinoma transplanted into rat liver. //Br. J. Cancer, 1998, 77, P. 1884-1892.

233. Morris J.S., Dobson J.M., Bostock D.E., O'Farrel E: Effect of ovariohysterectomy in bitches with mammary neoplasia. //Vet. Ree. 1998, 142, P.656-658.

234. Morris J.S. Advances in small animal oncology. //Journal of Small Animal Practice, 2006, V.47,P.501.

235. Moulton J.E. Tumors in Domestic Animals, 3rd edn. University of California Press, Berkeley, 1990, P.518-543; 547-552.

236. Müller G., Roggan A. Laser-Induced Interstitial Thermotherapy, vol. PM25, -SPIE Press, Bellingham, WA, 1995.

237. Munford R.S., Pugin J. Normal responses to injury prevent systemic inflammation and can be immunosuppressive. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 163, P.316-321.

238. Navone N.M., Logothetis C.J., von Eschenbach A.C., Troncoso P. Model systems of prostate cancer: uses and limitations. //Cancer Metastasis Rev. 1998;17(4), P.361-371.

239. Nelson C.J., Lysle D.T. Severity, time, and beta-adrenergic receptor involvement in surgery-induced immune alterations. //J Surg Res 1998; 80, P. 115-122.

240. Nelson J. Tumor destruction in photodynamic therapy. //Photochemistry and Photobiology, 1987, 46, P.829-835.

241. Nemmar A., Hoet P.H., Vanquickenborne B., Dinsdale D., Thomeer M, Hoylaerts M.F., et al. Passage of inhaled particles into the blood circulation in humans. //Circulation 2002; 105, P.411-414.

242. Nieto A.; Pena L.; Silvan G.; Perez-Alenza M.D., Illera J.C. Serum Hormone Profile of Canine Inflammatory Carcinoma. Proceedings of the 27th World Congress of the World Small Animal Veterinary Association, 2002.

243. Niidome T., Yamagata M., Okamoto Y., Akiyama Y., Takahishi H., Kawano T., et al. PEG-modified gold nanorods with a stealth character for in vivo application. //J. Control Release, 2006, 114, 343-447.

244. Nikfarjam M., Muralidharan V., Christophi C. Mechanisms of Focal Heat Destruction of Liver Tumors. //Journal of Surgical Research , 2005, V. 127, Iss.2, P.208-223.

245. Noguez C. J. Surface Plasmons on Metal Nanoparticles: The Influence of Shape and Physical Environment, //J. Phys. Chem. C, 2007, 111, P.3806-3819.

246. Oakes M.G., Lewis D.D., Hedlund C.S., Hosgood G. Canine oral neoplasia. //Comp Cont Ed Pract Vet. 1993, 15(1), P.15-29.

247. Oberdorster G., Sharp Z., Atudorei V., Elder A., Gelein R., Lunts A., et al. Extrapulmonary translocation of ultrafine carbon particles following whole-body inhalation exposure of rats. //J. Toxicol Environ Health A 2002;65, P. 1531-1543.

248. Oberdorster G., Oberdorster E., Oberdorster J. Nanotoxicology: an emerging discipline evolving from studies of ultrafine particles. //Environ Health Perspect 2005;113, P.823-839.

249. O'Garra A., Vieira P. Regulatory T cells and mechanisms of immune system control. //Nat. Med. 2004, 10, P.801-805.

250. Oglesbee M.J., Diehl K. et al. Whole body hyperthermia: effects upon canine immune and hemostatic functions. //Vet Immunol Immunopathol, 1999, 2;69(2-4), P.185-199.

251. Ohnishi H., Okuno K., Yasutomi M. Successful in vivo generation of canine lymphokine-aktivated killer cells by continuous recombinant interleukin-2 infusion through the splenic artery. //Cancer Biother, 1993, 8:3, P.213-222.

252. Oldenburg S., Averitt R.D., Westcott S., Halas N.J. Nanoengineering of optical resonances, //Chem. Phys. Lett. 1998, 288, P.243-247.

253. O'Neal D.P, Hirsch L., Halas N., Payne J ., West J. Photo-thermal tumor ablation in mice using near infrared-absorbing nanoparticles. //Cancer Lett., 2004, V. 209 , Iss. 2, P.171 -176.

254. Overley B., Shofer F., Goldschmidt M., Sherer D., Sorenmo K. Association between ovarihysterectomy and feline mammary carcinoma. //J Vet Intern Med., 2005,19 (4), P.560-563.

255. Owen-Schaub L.B. Fas/APO-1: A cell surface protein mediating apoptosis. //Cancer Bull, 1994; 46: 2: P. 141-145

256. Paciotti G.F., Myer L., Weinreich D., Goia D., Pavel N., McLaughlin R.E., Tamarkin L. Colloidal gold: a novel nanoparticle vector for tumor directed drug delivery. //Drug Delivery; 2004, 11, P. 169-183.

257. Paciotti G.F., Kingston D.G.I., Tamarkin L. Colloidal gold: a novel nanoparticle vector for tumor directed drug delivery. //Drug Development Research, 2006, 67, P.47-54.

258. Palme C.E., Gullane P.J., Gilbert R.W. Current treatment options in squamous cell carcinoma of the oral cavity. //Surgical Oncology Clinics of North America, 2004, 13, P.47-70.

259. Panjehpour M., Overholt B.F., Frazier D.L., Klebanow E.R. Nd:YAG laser-induced hyperthermia treatment of spontaneously occurring veterinary head and neck tumors. //Lasers Surg Med. 1991 ;11(4), P.351-355.

260. Pass H.I. Photodynamic therapy in oncology: mechanisms and clinical use. //Journal of National Cancer Institute, 1993, 85, P.443-456.

261. Payan-Carreira R., Santos C., Pinto M. L., Carvalho P. Ferreira L., Pires M.A. Primary ovarian tumours in the bitch. //Reproduction in Domestic Animals, 2006, 41, P.360.

262. Perez Alenza M.D., Rutteman G, Pena L, Beynen A, Cuesta P. Relation between habitual diet and canine mammary tumors in a case-control study. //J. Vet. Intern. Med. 1998,12 (3), P.132-139.

263. Phillips J.H., Gemlo G.T., Myers W.W. et al. In vivo and in vitro activation of natural killer cells in advanced cancer patients undergoing combined recombinant interleukin-2 and LAK cell therapy. //J.Clin.Oncol. 1987, V.5, P. 1933

264. Pissuwan D., Valenzuela S.M., Cortie M. B. Therapeutic possibilities of plasmonically heated gold nanoparticles. //Trends Biotechnol. 2006, 24, P.62-67.

265. Plechner A. J., Pets at Risk: From Allergies to Cancer, Remedies for an Epidemic. NewSage Press (www.newsagepress.com).

266. Portney N.G., Ozkan M. Nano-oncology: drug delivery, imaging, and sensing. //Anal. Bioanal. Chem., 2006, 384, P.620-630.

267. Priester W.A., McKay F.W: The occurrence of tumors in domestic animals. //National Cancer Institutes 1980; 54, P.l-210.

268. Priester W. A. Skin tumors in domestic animals. Data from 12 United States and Canadian colleges for veterinary medicine. //Journal of the National Cancer Institute, 1973, 50, P.457-466.

269. Price G.S., Page R.L. et al. Effect of whole-body hyperthermia on lonidamine and doxorubicin pharmacokinetics and toxicity in dogs. //Int. J. Hyperthermia, 1995; 11(4), P.545-559.

270. Punyiczki M., Fesus L. Heat shock and apoptosis: The two defense systems of the organisms may have overlapping molecular elements. //Ann. NY Acad. Sci. 1998; 851, P.67-74.

271. Queiroga F.L., Perez-Alenza M.D., Silvan G., Pena L., Lopes C., Illera J.C. Role of steroid hormones and prolactin in canine mammary cancer. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 2005, 94, P.181-187.

272. Regezi J.A., Sciubba J. Ulcerative conditions neoplasms. In: Oral Pathology: Clinical-Pathologic correlations. Philadelphia: WB Saunders, 1993, - P.77-90.

273. Rodriguez-Lecompte J.C., Kruth S., Gyorffy S., Wan Y.H., Gauldie J. Cell-based cancer gene therapy: breaking tolerance or inducing autoimmunity? //Anim Health Res Rev. 2004, 5(2), P.227-234.

274. Rosol T.J., Tannehill-Gregg S.H., LeRoy B.E., Mandl S., Contag C.H. Animal models of bone metastasis. //Cancer. 2003, 97(3 Suppl), P.748-757.

275. Rossiev D.A., Savchenko A.A., Borisov A.G., Kochenov D.A. The employment of neural-network classifier for diagnostics of different phases of immunodeficiency //Modelling, Measurement & Control. 1994, V.42, N.2, P.55-63.

276. Rutterman G.R., Winthrow S. J., Mac Ewen E. G. Tumors of the mammary gland. In: Small Animal Clinical Oncology, 3rd edn, eds S.J. Winthrow & E.G. Mac Ewen, W.B. Saunders Co, Philadelphia, 2000, - P.450-467.

277. Sakaguchi Y., Stephens L.C. et al. Apoptosis in tumors and normal tissues induced by whole body hyperthermia in rats. //Cancer Res. 1995 15, 55(22), P.5459-5464.

278. Salisbury K.S., Richardson D.C., Lantz G.C. Partial maxillectomy and premaxillectomy in the treatment of oral neoplasia in the dog and cat. //Vet. Surg. 1986,15, 1, P.16-26.

279. Sapozhnikov A.M., Ponomarev E.D., Tarashenko T.N., Telford W.G. Spontaneous apoptosis and expression of cell-surface het-shock proteins in cultured EL-4 lymphoma cells. //Cell Prolif 1999, 32, P.363-378.

280. Sarraf C.E., Bowen I.D. Kinetic studies on a murine sarcoma and an analysis of apoptosis. //Br J Cancer 1986; 54, P.989-998.

281. Sartin E.A., Barnes S., Toivio-Kinnucan M., Wright J.C., Wolfe L.G: Heterogenic properties of clonal cell lines derived from canine mammary carcinomas and sensitivity to tamoxifen and doxorubicin. //Anticancer Res. 1993, 13, P.229-236.

282. Shah J., Aglyamov S.R., Sokolov K., Milner T.E., Emelianov S.Y. Ultrasound imaging to monitor photothermal therapy Feasibility study. //Optics Express, 2008, V.16, N. 6, P.3776-3785.

283. Shaw C. Frank I. Gold. Metals and Their Compounds Environ.: Occurrence, Analysis, and Boil. Relevance. Weinheim etc, 1991. -P.931-938.

284. Schafer K., Kelly G., Schrader R., Griffith W., Muggenburg B., Tierney L., Lechner J., Janovitz E., Hahn F. A canine model of familial mammary gland neoplasia. //Vet. Pathol. 1998, 35 (3), P.168-177.

285. Schreiber H. How antigenic cancer cells take advantage of their host to escape destruction. 3-rd Intern. ConT. AIDS, Cancer and Related Problems, St.Petersburg, 1995, - P.26.

286. Schultheiss P.C. Histologic features and clinical outcomes of melanomas of lip, haired skin, and nail bed locations of dogs. //J. Vet. Diagn. Invest. 2006;18(4), P.422-425.

287. Schwarz P.D., Withrow S.J., Curtis C.R., Powers B.E. and Straw R.C., Mandibular resection as a treatment for oral cancer in 81 dogs. //J. Amer. Anim. Hosp. Assoc., 1991, 27, P.601-610.

288. Shakhar G., Ben-Eliyahu S., Potential Prophylactic Measures Against Postoperative Immunosuppression: Could They Reduce Recurrence Rates in Oncological Patients? //Annals of Surgical Oncology, 2003, 10, P.972-992.

289. Shankaran V., Ikeda H., Bruce A.T., White J.M., Swanson P.E., Old L.J., Schreiber R.D. IFNgamma and lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumour immunogenicity. //Nature. 2001, 410, P. 1107-1 111.

290. Sheets E.E., Yeh J. The role of apoptosis in gynaecological malignancies. //Ann Med 1997, 29, 2, P.121-126.

291. Sirivaidyapong S. Dogs with Mammary Gland Tumors and the Feeding Dietary Types. //Proceedings of the 28th World Congress of the World Small Animal Veterinary Association, 2003.

292. Smyth M.J., Godfrey D.I., Trapani J.A. A fresh look at tumor immunosurveillance and immunotherapy. //Nat. Immunol. 2001; 2, P.293-299.

293. Spain C.V., Scarlett J.M., Houpt K.A. Long-term risks and benefits of pediatric gonadectomy in dogs. //Journal of the American Veterinary Medical Association. 2004, 224(3), P.380-387.

294. Sobczak-Filipiak M., Malicka E. Estrogen receptors in canine mammary gland tumours. //Polish Journal of Veterinary Science, 2002, V.5, N.l, P. 1-5.

295. Sonavane G., Tomoda K., Makino K. Biodistribution of colloidal gold nanoparticles after intravenous administration: Effect of particle size. //Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 2008, 66, P.274-280.

296. Sorenmo K: Canine mammary gland tumors. //Vet. Clin. Small Anim. 2003, 33, P.573-596.

297. Spugnini E.P., Dragonetti E., Vincenzi B., Onori N., Citro G., Baldi A. Pulsemediated chemotherapy enhances local control and survival in a spontaneous canine model of primary mucosal melanoma. //Melanoma Res. 2006, V. 16, Iss.l, P.23-27.

298. Srivastava P. Roles of heat-shock proteins in innate and adaptive immunity. //Nat. Rev. Immunol. 2002, 2, P. 185-194.

299. Stephen J., Withrow E., MacEwen G. Small animal clinical oncology 3rd ed, 2001, - P.305-308.

300. Stewart M.E., Anderton C.R., Thompson L.B., Maria J., Gray S.K., Rogers J.A., N117.7.0 R.G. Nanostructured Plasmonic Sensors (Review), //Chem. Rev. 2008, 108(2), P.494-521.

301. Streffer C. Biological Basis of Thermotherapy (with special reference to Oncology). In : Biological basis of oncologic thermotherapy. Gautherie M, editor. Springer Verlag: Berlin; 1990, - P. 1-72

302. Sulaimon S.S., Kitchell B.E. The basic biology of malignant melanoma: molecular mechanisms of disease progression and comparative aspects. //J. Vet. Intern. Med. 2003, 17(6), P.760-772.

303. Subramani K. Applications of nanotechnology in drug delivery systems for the treatment of cancer and diabetes, //Int. J. Nanotechnology, 2006, 3(4), P.557-580.

304. Suzuki T., Kurokawa K., Suzuki K., Matsumoto K., Yamanaka H. Histological and immunohistochemical changes after transurethral balloon laser hyperthermia in the canine prostate. //Tohoku J. Exp. Med. 1995, 177(1), P.39-48.

305. Swoboda I., Bommhardt U., Schimpl A. Regulation of lymphokine expression in T-cell activation. 1.Rapid loss of interleukinspecific RNA after removal of the stimulating signal. IIEur. J. Immunol. 1991, V.21, N.7, P. 1691-1695.

306. Szasz A., Vincze G. Dose concept of oncological hyperthermia: Heat-equation considering the cell destruction. //J. Can. Res. Ther. 2006; 2, P. 171-181.

307. Tamura K., Yamada M., Isotani M., Arai H., Yagihara H., Ono K., Washizu T., Bonkobara M. Induction of dendritic cell-mediated immune responses against canine malignant melanoma cells. //Vet. J. 2008, 175(1), P. 126-129.

308. Tech A.P., Rodriguez C., Madewell B.R. Analysis of prognostic factors and patterns of failure in dogs with malignant oral tumors treated with megavoltage radiation. //JAVMA, 1997, 210 (6), P.778-784.

309. Teske E., Naan E.C., van Dijk E.M. et al. Canine prostate carcinoma: epidemiologic evidence of an increased risk in castrated dogs. //Molecular and Cellular Endocrinology. 2002, 197, P.251-255.

310. Thomson A.W., Whiting P.H., Simpson J.G. Cyclosporine: Immunology, toxicity and pharmacology in experimental animals, //Inflammation Research, 1984, V.15, N.3-4, P.306-327.

311. Tobin K.M., Waldow S.M. Effects of interstitial heating on the RIF-1 tumor using an Nd:YAG laser with multiple fibers. //Lasers Surg Med. 1996;19(2), P.216-223.

312. Todorova I. Prevalence and etiology of the most common malignant tumours in dogs and cats. //Bulg. J. Vet. Med., 2006, V.9, N.2, P.85-98.

313. Toft P., Tonnesen E., Helbo-Hansen H.S., Lillevang S.T., Rasmussen J.W., Christensen N.J. Redistribution of granulocytes in patients after major surgical stress. //APMIS. 1994; 102, P.43-48.

314. Tranberg K.-G., Möller P.H., Hannesson P., Stenram U. Interstitial laser treatment of malignant tumours: initial experience. //Eur J Surg Oncol 1996, 22, P.47-54.

315. Tranberg K.-G., Myllymäki L., Möller P.H., Ivarsson K., Sjögren H.O. Interstitial laser thermotherapy of a rat liver adenocarcinoma. //J X-ray Sei Technol. 2002, 10, P.177—185.

316. Trichopoulos D., Li F.P., Hunter D.J. What Causes Cancer //Sci.Amer. 1996, N.9, P. 80-87.

317. Tuchin V.V. Tissue Optics: Light Scattering Methods and Instruments for Medical Diagnosis, second edition, PM 166, Bellingham, WA, USA, 2007, - 840 p.

318. Tunley B.V., Henson F.M. Reliability and repeatability of thermographic examination and the normal thermographic image of the thoracolumbar region in the horse. //Equine Vet. J. 2004, V. 36, N.4, P.306-312.

319. Van der Kvast T.H., Otthof J.G., Benner J. Primary and secondary delayed-type hypersensitivity to minor histocompatibility antigensin the mouse. //Cell. Immunol. 1979, V.47, P.182-191.

320. Venugopal B., Luckey T.D. Metal toxity in mammals. V.2, New York : Plenum press, 1978, — 409p.

321. Visaria R., Bischof J.C., Loren M., Williams B., Ebbini E., Paciotti G., Griffin R. Nanotherapeutics for enhancing thermal therapy of cancer, //Int. J. Hyperthermia, 2007, 23(6), P.501-511.

322. Vlasin M., Rauser P., Fichtel T., Necas A. Subtotal intracapsular prostatectomy as a useful treatment for advanced-stage prostatic malignancies. //Journal of Small Animal Practice, 2006, 47, P.512-516.

323. Wakui S., Muto T., Yokoo K., Yokoo R., Takahashi H., Masaoka T., Hano H., Furusato M. Prognostic status of p53 gene mutation in canine mammary carcinoma. //Anticancer Res. 2001, 21, P.611-616.

324. Wallace J., Matthiesen D.T., Hemimaxillectomy for the treatment of oral tumors in 69 dogs. //Vet. Surg. 1992, 21, 5, P.337-341.

325. Walton B. Effects of anaesthesia and surgery on immune status. //Br J Anaesth. 1979; 51, P.37-43.

326. Wang Y., Qian W. and Tan Y. A label-free biosensor based on gold nanoshell monolayers for monitoring biomolecular interactions in diluted whole blood. //Biosensors and Bioelectronics, 2008, 23(7), P.l 166-1170.

327. Waters D.J., Hayden D.W., Bell F.W., et al. Prostatic intraepithelial neoplasia in dogs with spontaneous prostate cancer. //Prostate. 1997, 1; 30(2), P.92-97.

328. Waters D.J., Honeckman A., Cooley D., DeNicola D. Skeletal metastasis mammary carcinoma: case report and literature review. //J. Am. Anim. Hosp. Assoc. 1998, V. 34 (2), P.103-108.

329. Weishaupt K.R., Gomer C.J. and Dougherty T.J. Identification of singlet oxygen as the cytotoxic agent in photodynamic inactivation of a murine tumor. //Cancer Research, 1979, 36, P.2326-2329.

330. Westermann A.M., Grosen E.A. et al. A pilot study of whole body hyperthermia and carboplatin in platinum-resistant ovarian cancer. //Eur J Cancer 2001; 37 (9), P.1111-1117.

331. Westcott S.L., Oldenburg S.J., Lee T.R., Halas N.J. Formation and Adsorption of Gold Nanoparticle-Cluster on Functionalized Silica Nanoparticle Surfaces, //Langmuir. 1998, 14, P.5396-5401.

332. Williams L.E., Packer R.A. Association between lymph node size and metastasis in dogs with oral malignant melanoma: 100 cases (1987-2001). //J. Am. Vet. Med. Assoc. 2003, V.222, Iss.9, P.1234-1236.

333. Woods J.P., Bartels K.E., Davidson E.B., Ritchey J., Lehenbauer T.W., Nordquist R.E., Chen W.R. Laser immunotherapy of canine and feline neoplasia, //Proc. SPIE, 1998, V. 3245, P.432-440.

334. Wust P., Hildebrandt B., Sreenivasa G et al., Hyperthermia in combined treatment of cancer. //Lancet Oncol. 2002, V.3, P.487-497.

335. Xie H., Gill-Sharp K.L., O'Neal D.P. Quantitative estimation of gold nanoshell concentrations in whole blood using dynamic light scattering. //Nanomedicine 2007,3(1), P.89-94.

336. Yamagami T., Kobayashi T., Takahashi K., Sugiyama M. Prognosis for canine malignant mammary tumors based on TNM and histologic classification. //J. Vet. Med. Sci., 1996, 58, P.1079-1083.

337. Yokota T., Uehara K., Nomoto Y. Intrathecal morphine suppresses NK cell activity following abdominal surgery. //Canadian Journal of Anesthesia, 2000, 47, P.303-308.

338. Yonzon C.R., Zhang X., Zhao J., van Duyne R.P. Surface-enhanced nanosensors. //Spectroscopy, 2007, 22, P.42.

339. Yunehara S., Nishimura Y., Kishi S., Ishii A. Expression and function of apoptosis antigen Fas on T cells in thymus and peryphery. //Tiss antigens 1993; 42, 4, P.253.

340. Zharov V.P., Galitovsky V., Viegas M. Photothermal detection of local thermal effects during selective nanophotothermolysis, //App. Phys. Lett, 2003, 83, P.4897- 4899.

341. Zharov V.P., Galitovsly V., Viegas M. Photothermal guidance of selective photothermolysis with nanoparticles, //Proc SPIE, 2004, 5319, P.291- 300.