Компьютерное моделирование биомиметических макромолекул тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.06, кандидат физико-математических наук Чертович, Александр Викторович

• Чертович, Александр Викторович
• кандидат физико-математических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Чертович, Александр Викторович

Содержание.

Введение.

1. Обзор литературы.

1.1. Биологические макромолекулы и биомиметика.

1.2. Сворачивание биологических макромолекул в уникальную пространственную структуру.

1.3. Гетерополимер со случайной последовательностью как модель глобулярного белка.

1.4. Белковоподобные АВ-сополимеры: пример конформационно-зависимого синтеза.

1.5. Эволюционные алгоритмы синтеза первичных последовательностей.

1.6. Сополимер с насыщающимися связями как пример

V РНК-подобных полимеров.

1.7. Строение и вторичная структура макромолекул РНК.

1.8. Компьютерная модель полимерной цепи с флуктуирующей длиной связи.

2. Зависимость статистических свойств белковоподобной последовательности от условий проведения эксперимента.

2.1. Описание модели.

2.2. Статистические свойства первичных последовательностей белковоподобных сополимеров.

2.3. Итерационный механизм конформационно-зависимого синтеза.

2.3. Влияние относительного состава сополимера на статистику первичной последовательности.

2.5. Влияние компактности материнской конформации.

3. Моделирование глобул с активным центром.

3.1. Простейшая модель ABC-глобулы с активным центром.

3.2. Восстановление активного центра

3.2.1. Сборка ядра активного центра при коллапсе из клубка.

3.2.2. Восстановление ранее разрушенного активного центра внутри глобулы.

3.3. Влияние первичной последовательности на структуру глобулы.

4. АВ-сополимеры с насыщающимися связями.

4.1. Метод мультиканонического моделирования.

4.2. Модель сополимера с насыщающейся А-В связью г и кооперативными свойствами.

4.3. Свойства сополимера со случайной последовательностью.

4.4. Свойства сополимера со специально приготовленными последовательностями: переходы клубок-глобула-шпилька.

4.5. Влияние жесткости на переходы клубок-глобула-шпилька.

4.6. Вырожденность вторичной структуры в основном состоянии.

4.7. Влияние флуктуации на свойства сополимеров с насыщающимися связями.

5. Эволюционные процедуры для оптимизации и синтеза сополимерных последовательностей, f 5.1. Биоэволюционный подход к конформационно-зависимому синтезу.

5.2. Эволюционный синтез белковоподобных последовательностей.

5.3. Эволюция РНК-подобных сополимеров.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Компьютерное моделирование биомиметических макромолекул»

в настоящее время все большее внимание научного мира привлекают пограничные области физики, химии и биологии. Значительная часть научных открытий последних десятилетий произошла именно в таких смежных областях науки. Зачастую прогресс в решении той или иной проблемы связан с применением подходов, хорошо развитых в совершенно, на первый взгляд, другой области науки. Примерами могут служить применение модели Изинга к описанию популяционной эволюции, или отображения Пуанкаре - к описанию сердечной аритмии.Цели настоящей работы также лежат в смежных областях физики, биологии и химии макромолекул. Исследуются вопросы корреляции между первичной последовательностью и свойствами макромолекул. Строятся простые модели, которые, с одной стороны, могут служить моделями сложных биологических макромолекул, с другой стороны - прообразом синтетических функциональных макромолекул. Наконец, предложенные эволюционоподобные процедуры синтеза могут в принципе служить как инструментом для создания новых сополимеров, так и моделью добиологической эволюции на Земле.Несколько лет назад в работе [1] был предложен новый метод для создания сополимеров со специальными свойствами - конформационно-зависимый синтез. Этот метод был реализован в компьютерном эксперименте для целого ряда систем: белковоподобные глобулы, сополимеры, «настроенные» на адсорбцию на плоской поверхности или слое конечной толйдины (мембране) и др. Приготовленные таким методом сополимеры способны в дальнейшем проявлять в новых условиях некоторые свойства «материнской» конформации. В настоящее время разрабатывается теория, описывающая свойства таких последовательностей и структуру соответствующих конформации [2], активно ведутся лабораторные эксперименты в этой области [3-5].В настоящей диссертационной работе предлагается дальнейшее развитие этой тематики. Метод конформационно-зависимого синтеза реализован для АВС-сополимеров, имеющих в своем составе три типа звеньев. Разработан и опробован более реалистичный итерационный алгоритм конформационно-зависимого синтеза, учитывающий тот факт, что синтез и модификация в лабораторных экспериментах происходят не мгновенно, а «растянуты» во времени.Помимо свойств образующихся сополимеров, большое внимание уделялось статистическому анализу первичных последовательностей, сравнению их с предыдущими результатами и теоретическими предсказаниями. Кроме сравнения новых и старой методик, в работе проводится анализ влияния материнской конформации на синтезированные последовательности белковоподобных глобул и зависимости этих последовательностей от процентного соотношения звеньев разного сорта.Взаимодействия частей полимерной цепи друг с другом и с частицами растворителя делятся на два качественно различных класса: насыщающиеся связи (ковалентные, водородные) и ненасыщающиеся (ван-дер-ваальсовы, мультипольные и т.д.). Известно, что ненасащающиеся связи приводят в общем случае к образованию глобул того или иного вида при понижении температуры. В случае же насыщающихся связей возникающая структура будет существенно зависеть от характера и расположения функциональных (способных образовывать связи) мономерных звеньев вдоль по цепи. Насыщающиеся связи чрезвычайно важны во всех биологических макромолекулах: сульфидные мостики и водородные связи играют ключевую роль в формировании уникальной пространственной структуры белков. Образование двойной спирали ДНК и комплементарное связывание участков РНК также обязано наличию насыщающихся водородных связей.В работе [6] рассматривался вопрос о структуре низкотемпературных конформации гомополимера с редкими функциональными звеньями, обладающих насыщающимся потенциалом и могущих связываться попарно (функциональность равна двум). Было показано, что при понижении температуры такая цепь формирует структуру глобулярного типа с нерегулярным сцеплением функциональных звеньев. Такая система может служить грубой моделью для, например, глобулярных белков с большим содержание сульфидных мостиков, или полинуклеотидной цепи, способной спирализоваться «на себя». Однако, большинство биологических макромолекул далеки от этой модели. Дело в том, что биологические макромолекулы - гетерополимеры, и образование насыщающихся связей, как правило, происходит между мономерными звеньями разных типов. Именно за счет этого достигается такое разнообразие структур в белках и РНК. Причем, если в случае белков образование вторичной и третичной структуры происходит за счет многих типов взаимодействий (водородные связи, гидрофобные, кулоновские взаимодействия и т.д.), то при формировании вторичной структуры РНК основную роль играет именно образование насыщающихся водородных связей. Остальные взаимодействия малы и могут быть исключены из рассмотрения формирования вторичной структуры РНК. Именно поэтому Ч сополимеры с насьпцающимися связями были названы РНК-подобными сополимерами.Открытие в последние десятилетия все возрастающего количества функций РНК, наряду с относительной простотой их строения, обострили внимание научного мира к этим объектам [7]. Получается, что сополимер, состоящий из четырех типов мономерных звеньев и обладающий лишь насыщающимися взаимодействиями, способен реализовывать почти всю гамму функций биологических макромолекул. Вообще, на сегодняшний день распостранено представление о так называемом "мире РНК" [8]: первые автокаталитические молекулярные системы и наиболее ранние формы жизни были основаны именно на РНК, а не на белках и ДНК. РНК выполняла все необходимые функции, начиная от хранения генетической информации и заканчивая синтезом биокатализаторов. Только в результате длительного процесса эволюции произошло, по всей видимости, разделение этих функций на более приспособленные для этого ДНК и белки.В этой работе предлагается новая простая модель РНК-подобных сополимеров, учитывающая, тем не менее, такие немаловажные факторы как кооперативность и направленность формирования спаренных участков цепи. Помимо случайных последовательностей, рассматривались последовательности диблока, а также специально приготовленные случайно-комплементарные последовательности. Исследовано влияние флуктуации и жесткости на свойства конформационных переходов в РНК-подобных макромолекулах, в том числе, оценено дополнительное влияние первичной последовательности при у^ете этих факторов. Наконец, приведены оценки вырожденности вторичной структуры макромолекулы в основном состоянии для различных типов первичной последовательности и внешних условий.Большое внимание в работе уделяется также попыткам создать и проверить простейшие модели возможных ранних шагов эволюции современных биологических макромолекул. Биологическая жизнь на Земле не могла зародится без предварительного приготовления (отбора) последовательностей, так называемой добиологической эволюции [9]. Этот предварительный отбор требует огромного количества времени, по некоторым оценкам -10^ лет, и является принципиально важным шагом к возникновению жизни. Как же происходила эта добиологическая эволюция? Этот вопрос тесно связан с созданием искусственных катализаторов и белков. Пытаясь ответить на него, мы сможем лучше понять принципы создания функциональных макромолекул. Однако, имеет право на существование и другая постановка задачи: задавая правила эволюции (отбора) и выбирая в качестве начальной некоторую случайную последовательность, попытаться получитьв результате применения этой эволюционной процедуры структуры, подобным биологическим. Такой подход к синтезу последовательностей получил впоследствии название «биоэволюционный». В настоящей работе предложено несколько новых алгоритмов для такого «биоэволюционного» синтеза, как для синтеза новых последовательностей с конформационно-зависимыми свойствами, так и в качестве простейших моделей возможных путей добиологической эволюции молекул РНК. Интерес к данной тематике обусловлен несколькими причинами. Во-первых, методами конформационно-зависимого синтеза и биоэволюционного подхода мы разрабатываем аппарат для конструирования специальных первичных последовательностей. Когда станет доступным химический синтез полимеров с заранее определенными последовательностями, у нас уже будет аппарат конструирования последовательностей для создания функциональных полимеров с требуемыми свойствами.Во-вторых, важную роль играет создание моделей, пока простейших, для сложных биологических макромолекул. Лабораторные исследования таких систем чрезвычайно сложны и громоздки, компьютерное моделирование точных моделей затруднительно в связи с недостатком вычислительных мощностей. Создавая простые, огрубленные модели, мы можем оценить важность влияния тех или иных факторов, получить общее представление о поведении таких систем. Кроме того, такие модели могут служить «мостиками» для построения аналитических теорий сложных биологических макромолекул. Наконец, анализируя и «перенимая» принципы создания, функционирования и эволюции биологических макромолекул, мы можем выйти на качественно новый уровень создания синтетических макромолекул, приближаясь к уровню миниатюризации и функциональности, достигнутому природой за все время эволюции.Результаты работы представлены на нескольких крупных международных конференциях и опубликованы в печати [10-17].

Заключение диссертации по теме «Высокомолекулярные соединения», Чертович, Александр Викторович

Заключение

В настоящей диссертационной работе с помощью метода компьютерного моделирования были исследованы статистические свойства некоторых типов биомиметических последовательностей, полученных в результате конформационно-зависимого синтеза, проведено сопоставление данных компьютерного моделирования и аналитического рассмотрения белково-подобных глобул.

В работе получены следующие новые результаты:

1. С помощью метода компьютерного моделирования разработан и применен к белково-подобным глобулам более реалистичный метод конформационно-зависимого синтеза, учитывающий временную протяженность процессов химической модификации мономерных звеньев. Полученные при помощи него сополимеры обладают специфичными последовательностями, чем при использовании первоначально предложенного "мгновенного" метода синтеза. Исследовано влияние степени компактности материнской конформации на статистику конформационно-зависимой последовательности. Выявлена особенность постоянства статистики у конформационно-зависимых последовательностей при варьировании относительного состава сополимера. При получении статистических свойств белково-подобных последовательностей получено хорошее соответствие между теоретической моделью, результатами компьютерного эксперимента и данными из анализа последовательности реального белка.

2. Создана модель ABC-сополимера, обладающая некоторыми простейшими свойствами белка с активным центром. Сконструированная в ходе конформационно-зависимого синтеза первичная последовательность АВС-сополимера образует существенно более крупные кластеры звеньев «активного центра» внутри глобулы, чем статистическая случайная, при прочих равных условиях.

3. Предложена модель РНК-подобных сополимеров - АВ-сополимеров с возможностью образовывать насыщающиеся А-В связи. В модели учтены такие особенности биологических аналогов как кооперативность образования комплементарных участков, направленность и жесткость основной цепи. С помощью такой модели были исследованы свойства сополимеров с различными типами первичной последовательности. Для последовательностей, «настроенных» на формирование конформации «шпильки», на диаграмме состояний в переменных температура-кооперативность существуют как область глобулы, так и устойчивой «шпильки».

4. Показано, что жесткость в таких системах играет роль эффективной кооперативности и способствует переходу клубок-шпилька для специальных типов последовательностей даже при отсутствии кооперативности. Проведена оценка вырожденности вторичной структуры состояний с минимальной энергией. Показано, что вторичная структура основного состояния уникальна только для сополимера со случайно-комплементарной последовательностью при наличии кооперативности. Введение жесткости в систему во много раз понижает вырожденность основного состояния. Проведен анализ влияния флуктуаций энергии взаимодействия на поведение сополимера со случайной последовательностью.

5. Предложен и реализован в компьютерном эксперименте новый метод оптимизации первичной структуры для получения устойчивых конформаций при заданных внешних условиях.

6. Предложено несколько моделей эволюции РНК-подобных макромолекул. Задавая простые правила мутаций, а также вводя в модель жесткость и кооперативность, от начальной случайной последовательности удается прийти к структурам типа «шпилька» за небольшое количество мутаций.

Благодарности

Автор выражает глубокую благодарность своему научному руководителю, Рамбиди Николаю Георгиевичу, за понимание и чуткое руководство в процессе работы над диссертацией. Автор чрезвычайно признателен Иванову Виктору Александровичу за постоянный интерес и помощь в работе, Хохлову Алексею Ремовичу, за постановку интересной задачи, полезные консультации и советы. Автор признателен Говорун Елене Николаевне и Халатуру Павлу Геннадиевичу за проявленный интерес и консультации. Также хочется выразить благодарность всем студентам, аспирантам и сотрудникам кафедры физики полимеров и кристаллов, дискуссии с которыми чрезвычайно плодотворно отражались на понимании и анализе научной деятельности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Чертович, Александр Викторович, 2003 год

1. A.R. Khokhlov, P.G. Khalatur, Protein-like copolymers: computer simulation, Physica A 249, (1998) 253

2. E.N. Govorun, V.A. Ivanov, A.R. Khokhlov, P.G. Khalatur, A.L. Borovinsky, A.Yu. Grosberg, Primary sequences of proteinlike copolymers: Levy-flight-type long-range correlations, Physical Review E, 64 (2001) 040903

3. J. Virtanen, H. Tenhu, Grafting of Poly(N-isopropylacrylamide) with Poly (ethylene oxide) under Various Reaction Conditions, Macromolecules, 33 (2000) 336

4. V.I. Lozinsky, I.A. Simenel, E.A. Kurskaya, V.K. Kulakova, V.Ya. Grinberg, A.S. Dubovik, I.Yu. Galaev, B. Mattiasson, A.R. Khokhlov, Synthesis of N-vinylcaprolactam polymers in water-containing media, Rep. Russ. Acad. Sci., 375 (2000) 637

5. M.-H. Siu, G. Zhang, C. Wu, Effect of Comonomer Distribution on the Coil-to-Globule Transition of a Single AB Copolymer Chain in Dilute Solution, Macromolecules, 35 (2002) 2723

6. I.M. Lifshitz, A.Yu. Grosberg and A.R. Khokhlov, Structure of a Polymer Globule Formed by Saturating Bonds, Sov. Phys. JETP 44 (1976) 855

7. J.R. Wyatt and I. Tinoco, RNA structural elements and RNA Functions, The RNA world, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY, (1993) p.465

8. R.F. Gesteland, T.R. Cech and J.F. Atkins (eds.) The RNA World: the nachure of modern RNA suggest a prebiotic RNA, 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY, (1999)

9. V.I. Abkevich, A.M. Gutin, E.I. Shakhnovich, How the first biopolymers could have evolved, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, (1996) 839

10. V.A. Ivanov, A.V. Chertovich, A.A. Lazutin, N.P. Shusharina, P.G. Khalatur, A.R. Khokhlov, Computer Simulation of Globules with Microstructure, Macromol. Symposia 146, (1999) 259

11. A.V. Chertovich, V.A. Ivanov, A.A. Lazutin, A.R. Khokhlov, Sequence design of biomimetic copolymers: modeling of membrane proteins and globular proteins with active enzymatic center, Macromol. Symp. 160 (2000), 41

12. A.R. Khokhlov, P.G. Khalatur, V.A. Ivanov, A.V. Chertovich, A.A. Lazutin, Conformation-Dependent Sequence Design: a Review of the Method and Recent Theoretical and Computer Simulation Results, SIMU Newsletter, 4 (2002), 79

13. A.V. Chertovich, V.A. Ivanov, B.G. Zavin and A.R. Khokhlov, Conformation-Dependent Sequence Design of HP-Copolymers: Algorithm, Based on Sequential Modifications of Monomer Units, Macromol.Theory and Simul., 11 (2002), 751

14. A.V. Chertovich, VA Ivanov, AR Khokhlov and Jakob Bohr, Monte Carlo simulation of AB-copolymers with saturating bonds, J. Phys.: Condens. Matter 15 (2003), 3013

15. A.V. Chertovich, E.N. Govorun, V.A. Ivanov, P.G. Khalatur, A.R. Khokhlov, Conformation-Dependent Sequence Design: Evolutionary Approach, submitted fori publication in: European Physical Journal E Soft Matter.

16. B.A. Кабанов, Успехи химии и физики полимеров, Москва, "Наука", 1973

17. M.V. Volkenstein General Biophysics, I. and II., Academic Press, 1983

18. A.Yu. Grosberg, A.R. Khokhlov, Giant Molecules: Here and There and Everywhere., Academic Press, New York, 1997

19. C. Anfinsen, Principles that govern the folding of protein chains, Science 181 (1973), 223

20. V.S. Pande, A.Yu. Grosberg, T. Tanaka, Freezing transition of random heteropolymers consisting of an arbitrary set of monomers, Phys. Rev. E 51, (1995) 3381

21. J.N. Onuchic, N.D. Socci, Z. Luthey-Schulten, P.G. Wolynes, Protein folding funnels: the nature of the transition state ensemble, Fold. Des. 1, (1996) 441

22. V.I.Abkevich, A.M.Gutin, E.I.Shakhnovich, Specific nucleus as the transition state for protein folding: evidence from the lattice model, Biochem. 33, (1994) 10026

23. V.S. Pande and D.S. Rokhsar, Folding pathway of a lattice model for proteins, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, (1999) 1273

24. A.R. Fersht, L.S. Itzhaki, N.F. ElMasry, J.M. Matthews, D.E. Otzen, Single Versus Parallel Pathways of Protein Folding and Fractional Formation of Structure in the Transition State, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 91, (1994) 10426

25. А.Ю. Гросберг, Неупорядоченные полимеры, УФН 167, (1997) 129

26. V.S. Pande, A.Yu. Grosberg, T. Tanaka, Heteropolymer freezing and design: Towards physical models ofprotein folding, Rev. Mod. Phys., 72(1), (2000) 259

27. B. Derrida, Random-Energy Model: Limit of a Family of Disordered Models, Phys. Rev. Lett. 45,(1980) 79

28. E. Shakhnovich, A. Gutin, Formation of unique structure in polypeptide chains. Theoretical investigation with the aid of a replica approach, Biophys. Chem. 34(3), (1989) 187

29. J.D. Bryngelson, When is a potential accurate enough for structure prediction? Theory and application to a random heteropolymer model of protein folding, J. Chem. Phys. 100, (1994) 6038

30. E. Shakhnovich, A. Gutin, Engineering of stable and fast-folding sequences of model proteins, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 90, (1993) 7195

31. V.S. Pande, A.Yu. Grosberg, T. Tanaka, Nonrandomness in protein sequences: evidence for a physically driven stage of evolution, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 91, (1994) 12976

32. D.Bryngelson and P.G. Wolynes, Spin glasses and the statistical mechanics of protein folding, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, (1987) 7524

33. K.Yue and K.A.Dili, Inverse Protein Folding Problem: Designing Polymer Sequences, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, (1992) 4163

34. E.I. Shakhnovich, A.M. Gutin, A new approach to the design of stable proteins, Protein Eng. 6, (1993) 793

35. D. Klimov and D. Thirumalai, Criterion that Determines the Foldability of Proteins, Phys. Rev. Lett. 76 (1996) 4070

36. J.M. Deutsch and T. Kurosky, New Algorithm for Protein Design, Phys. Rev. Lett. 76, (1996) 323

37. H Li, R Helling, С Tang and N Wingreen, Emergence of preferred structures in a simple model of protein folding, Science 273, (1996) 666

38. E I Shakhnovich, Theoretical studies of protein-folding thermodynamics and kinetics, Curr. Opin. Struct. Biol. 7, (1997) 29

39. R I Dima, J R Banavar, M Cieplak and A Maritan, Statistical mechanics of protein-like heteropolymers, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, (1999) 4904

40. A.M.Gutin, V.I.Abkevich, E.I.Shakhnovich, Evolution-like selection offast-folding model proteins, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, (1995) 1282

41. J. Bohr Molecular Morphology and Crystallization in the Quantum Limit, J. Macromol.Sci,. В 41,(2002)787

42. V.S. Pande, A.Yu. Grosberg and T. Tanaka, Statistical mechanics of simple models of protein folding and design, Biophysical Journal 73, (1997) 3192

43. V.S. Pande, A.Yu. Grosberg and T. Tanaka, How accurate must potentials be for successful modeling of protein folding, J.Chem.Phys. 103 (21), (1995) 9482

44. E.I. Shakhnovich, A strategy for detecting the conservation of folding-nucleus residues in protein superfamilies, Fold. Des. 3, (1998) R45

45. A. Irback, C. Peterson, F. Potthast, E. Sandelin, Monte Carlo procedure for protein design, Phys. Rev. E 58, (1998) R5249

46. A. Irback, C. Peterson, F. Potthast, E. Sandelin, Design of sequences with good folding properties in coarse-grained protein models Structure Fold Des. 7, (1999) 347

47. R.A. Broglia, G. Tiana, S. Pasquali, H.E. Roman, E. Vigezzi, Folding and aggregation of designed proteins, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, (1998) 12930

48. P. Gupta, C.K. Hall, A.C. Voegler, Effect of denaturant and protein concentrations upon protein refolding and aggregation: a simple lattice model, Protein Sci. 7, (1998) 2642

49. S. Istrail, R. Schwartz, J. King, Lattice simulations of aggregation funnels for protein folding, J. Comput. Biol. 6, (1999) 143

50. G. Giugliarelli, C. Micheletti, J. R. Banavar, A. Maritan, Compactness, aggregation, and prionlike behavior of protein: A lattice model study, J. Chem. Phys. 113, (2000) 5072

51. A.Li, V. Dagget, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 91, (1994) 10430

52. A.R. Khokhlov, P.G. Khalatur, Conformation-Dependent Sequence Design (Engineering) of А В Copolymers, Phys. Rev. Lett. 82, (1999) 3456

53. E.A. Zheligovskaya, P.G. Khalatur, A.R. Khokhlov, Properties of AB Copolymers with a Special Adsorption-Tuned Primary Structure, Phys. Rev. E. 59, (1999) 3071

54. J. Virtanen, H. Tenhu, Thermal Properties ofPoly(N-isopropylacrylamide)-g-poly(ethylene oxide) in Aqueous Solutions: Influence of the Number and Distribution of the Grafts, Macromolecules, 33, (2000) 5970

55. P.-O. Wahlund, I.Yu. Galaev, S.A. Kazakov, V.I. Lozinsky, B. Mattiasson, Protein-Like Copolymers: Effect of Polymer Architecture on the Performance in Bioseparation Process, Macromol. Biosci., 2, (2002) 33

56. P. G. Khalatur, V. V. Novikov, A. R. Khokhlov, Conformation-Dependent Evolution of Copolymer Sequences, Phys. Rev. E, 67, (2003) 051901

57. Grosse, H. Herzel, S.V. Buldyrev, H.E. Stanley, Species independence of mutual information in coding and noncoding DNA, Phys. Rev. E 61, (2000) 5624

58. S.I. Kuchanov, A.R. Khokhlov, Copolymers with Designed Protein-Like Sequence Obtained by Polymer analogous Transformations of Homopolymer Globule, J. Chem. Phys., 118(10), (2003) 4684

59. И.М. Лифщиц, Некоторые вопросы статистической теории биополимеров, ЖЭТФ 55,(1968) 2408

60. F. Tanaka and Н. Ushiki, Internal condensation of a polymer molecule induced by saturating bonds, J. Chem. Phys. 84, (1986) 5925

61. M.S. Waterman, Secondary structure of single-stranded nucleic acids, Adv. Math. Suppl. Stud. 1,(1978) 167

62. M. Zuker and P. Stiegler, Optimal computer folding of large RNA sequences using thermodynamic and auxiliary information, Nucl. Acid Res. 9, (1981) 133

63. M. Zuker and D. Sankoff, RNA secondary structures and their prediction, Bull. Math. Biol. 46,(1984) 591

64. F.J. Dyson, Existence of a phase-transition in one-dimentional Ising ferromagnet, Commun. Math. Phys., 12, (1969) 91

65. D. Poland and H.A. Scheraga, The theory of helix-coil transitions in biopolymers, Academic press, NY, 1970

66. J.S. McCaskill: The equilibrium partition function and base pair binding probabilities for RNA secondary structure, Biopolymers 29, (1990) 1105

67. S.-J. Chen and K.A. Dill, Statistical thermodynamics of double stranded polymer molecules, J. Chem. Phys. 103, (1995) 5802

68. Carmesin, K. Kremer, The bond fluctuation method: a new effective algorithm for the dynamics of polymers in all spatial dimentions, Macromolecules 21, (1988) 2819

69. K. Binder, Application of Monte Carlo methods to statistical physics, Rep. Prog. Phys. 60, (1997)487

70. W. Paul, K. Binder, D.W. Heermann, K. Kremer, Crossover scaling in semidilute polymer solutions: a Monte Carlo test, J.Phys (Paris) 1, (1991) 37

71. W. Paul, K. Binder, D.W. Heermann, K. Kremer, Dynemics of polymer solutions and melts. Reptation predictions and scaling of relaxation times, J.Chem.Phys. 95, (1991) 7726

72. N. Metropolis, A.W. Rosenbluth, M.N. Rosenbluth, A.H. Teller, E. Keller, Equation of state calculations by fast computing mashines, J. Chem. Phys. 6, (1953) 1087

73. A.L. Leninger, D.L. Nelson and M.M. Cox Principles of Biochemistry, Second Edition. Worth Publishers, New York, 1993

74. A.Yu. Grosberg, A.R. Khokhlov, Statistical Physics of Macromolecules, NY, American Institute of Physics, 1994

75. P.G. Higgs, RNA secondary structure: physical and computational aspects, Quart. Rev. Biophys. 33(3), (2000) 199

76. L.L. Gatlin Information Theory and the Living System, Columbia Univ. Press, New York, 1972

77. C.K. Peng, S.V. Buldyrev, A.L. Goldberger, S. Havlin, F. Sciortino, M. Simon, H.E. Stanley, Long-range correlations in nucleotide sequences, Nature (London), 356, (1992) 168

78. Л.Д. Ландау, E.M. Лифшиц, Теоретическая физика, m.5: Статистическая физика ч.1, Москва "Наука", 1994

79. X. Гулд, Я. Тобочник, Компьютерное моделирование в физике, Москва, "Наука", 1990

80. Д.В. Хеерман, Методы компьютерного моделирования в физике, Москва, "Наука", 1990

81. К. Binder, Monte Carlo and molecular Dynamics Simulations in Polymer Science, Oxford University Press, 1995

82. A.P. Lyubartsev, A.A. Martsinovskii, S.V. Shevkunov and P.N. Vorontsov-Velyaminov, New approach to Monte Carlo calculation of the free energy: Method of expanded ensembles, J.Chem.Phys. 96,(1992) 1776

83. B.A. Berg and T. Neuhaus, Multicanonical ensemble: A new approach to simulate first-order phase transitions, Phys. Rev. Lett 68, (1992) 9

84. F.A. Escobedo and J.J. de Pablo, Expanded grand canonical and Gibbs ensemble Monte Carlo simulation of polymers, J.Chem.Phys. 105, (1996) 4391

85. U.H.E. Hansmann and Y. Okamoto, Numerical comparison of three recently proposed algorithms in the protein folding problem, J.Comp.Chem. 18, (1997) 920

86. G.A. Jeffrey, An Introduction to Hydrogen Bonding, Oxford University Press, Oxford, 1997

87. C.E. Shannon, Mathematical Theory of Communication, University of Illinois Press, Urbana, 1949

88. C.E. Shannon, A Mathematical Theory of Communication, Bell Syst. Tech. J. 27, (1948) 379

89. C.E. Shannon, A Mathematical Theory of Communication, Bell Syst. Tech. J. 27, (1948) 623

90. M.L. Rosenzweig, Species Diversity in Space and Time, Cambridge University Press, New York, 1995

91. S.Kuchanov (ed.) Mathematical methods in contemporary chemistry, Gordon & Breach 1996

92. M. Lifshitz, A.Yu. Grosberg, A.R. Khokhlov, Some problems of the statistical physics of polymer chains with volume interaction, Rev. Mod. Phys. 50, (1978) 683

93. P.J. Flory Principles of Polymer Chemistry, Cornell Univ. Press, Ithaca, N.Y., 1953